Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Kventiax 25 mg tabletta: Halványpiros, kerek, metszett élű filmtabletta. Kventiax 100 mg tabletta: Sárga, kerek, mindkét oldalán domború filmtabletta. Kventiax 200 mg tabletta: Fehér, kerek, mindkét oldalán domború filmtabletta. Kventiax 300 mg tabletta: Fehér, kapszula alakú színű filmtabletta. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Kventiax 25 mg filmtabletta 25 mg kvetiapint tartalmaz filmtablettánként (kvetiapin-hemifumarát formájában). Kventiax 100 mg filmtabletta 100 mg kvetiapint tartalmaz filmtablettánként (kvetiapin-hemifumarát formájában). Kventiax 200 mg filmtabletta 200 mg kvetiapint tartalmaz filmtablettánként (kvetiapin-hemifumarát formájában). Kventiax 300 mg filmtabletta 300 mg kvetiapint tartalmaz filmtablettánként (kvetiapin-hemifumarát formájában). Ismert hatású segédanyag: Kventiax 25 mg filmtabletta 4,5 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként. Kventiax 100 mg filmtabletta 18 mg, laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként. Kventiax 200 mg filmtabletta 36 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként. Kventiax 300 mg filmtabletta 54 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tabletta mag: laktóz-monohidrát kalcium-hidrogén-foszfát-dihidrát mikrokristályos cellulóz povidon K25 karboximetilkeményítő-nátrium (A típus) magnézium-sztearát Filmbevonat: hipromellóz makrogol 4000 titán-dioxid (E171) vörös vas-oxid (E172) - csak a 25 mg tablettában sárga vas-oxid (E172) - csak a 25 mg és 100 mg tablettában Javallat4.1 Terápiás javallatok A Kventiax javasolt: - a schizophrenia kezelésére. - a bipoláris zavar kezelésére: - bipoláris zavar közepesen súlyos vagy súlyos mániás epizódjainak kezelésére - bipoláris zavar major depressziós epizódjainak kezelésére. - mániás vagy depressziós epizódok kiújulásának megelőzésére olyan bipoláris zavarban szenvedő betegeknél, akik korábban reagáltak a kvetiapinnal végzett kezelésre. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Az egyes indikációkhoz különböző adagolási rendek tartoznak, ezért meg kell győződni arról, hogy a betegek egyértelmű tájékoztatást kapnak a saját betegségükre vonatkozó megfelelő adagolásról. Felnőttek Schizophrenia kezelése Schizophrenia kezelésére a Kventiax-ot naponta kétszer kell alkalmazni. A teljes napi dózis a terápia első négy napján: 50 mg az 1. napon, 100 mg a 2. napon, 200 mg a 3. napon és 300 mg a 4. napon. A 4. naptól kezdődően az adagot az általában hatásos dózisra, napi 300-450 mg-ra kell titrálni. A terápiás eredménytől és a betegek egyéni toleranciájától függően a dózis napi 150 mg és 750 mg közötti tartományban állítható. A bipoláris zavar közepesen súlyos vagy súlyos mániás epizódjainak kezelésére Bipoláris zavarral járó mániás epizódok kezelésére a Kventiax-ot naponta kétszer kell alkalmazni. A napi dózisok a terápia első négy napjára: 100 mg az 1. napon, 200 mg a 2. napon, 300 mg a 3. napon és 400 mg a 4. napon. A 6. napra maximálisan 800 mg/nap beállításához legfeljebb napi 200 mg-os léptékkel emelhető a Kventiax dózisa. A terápiás eredménytől és a betegek egyéni toleranciájától függően a dózis napi 200 és 800 mg közötti tartományban alkalmazható. Az általánosan hatékony dózis 400-800 mg/nap. A bipoláris zavar major depressziós epizódjainak kezelésére Naponta egyszer, lefekvés előtt kell bevenni a tablettát. Az adagolás a kezelés első négy napján a következő: 50 mg az első, 100 mg a második, 200 mg a harmadik és 300 mg a negyedik napon. Klinikai vizsgálatokban további előny a 600 mg-mal kezelt betegcsoportnál a 300 mg-mal kezelt csoporthoz képest nem volt tapasztalható (lásd. 5.1 pont). Egyes betegeknél előnyös lehet a 600 mg-os dózis alkalmazása. 300 mg-nál nagyobb dózist csak a bipoláris zavar kezelésében jártas orvos írhat fel. Toleranciaproblémák esetén egyes betegeknél a klinikai vizsgálatok szerint mérlegelni kell a minimum 200 mg-ra történő dóziscsökkentést. A bipoláris zavar kiújulásának megelőzésére A bipoláris zavar mániás, kevert vagy depressziós epizódjai kiújulásának megelőzésére azoknál a betegeknél, akiknél a bipoláris betegség akut kezelésében a kvetiapin hatásosnak bizonyult, ugyanazzal a dózissal folytatandó a terápia. A Kventiax dózisa a terápiás eredménytől és a betegek egyéni toleranciájától függően napi 300 mg és 800 mg közötti tartományban alkalmazható, napi kétszeri adagolással. Fontos, hogy a fenntartó terápiára a legalacsonyabb hatásos dózist kell alkalmazni. Idősek Egyéb antipszichotikumokhoz és antidepresszánsokhoz hasonlóan a kvetiapint is óvatosan kell alkalmazni időskorú betegek esetében, különösen az adagolás kezdeti időszakában. Az idős betegek klinikai reakciójának és tűrőképességének ismeretében a dózismódosítás üteme lassabb, a napi terápiás dózis pedig alacsonyabb lehet, mint a fiatalabb betegek esetén. A kvetiapin átlagos plazma clearance-e idősebb korban 30-50%-kal kisebb volt, mint fiatal betegek esetén. Bipoláris betegség depressziós epizódjainak kezelésében 65 év feletti betegeknél a hatásosságot és a biztonságosságot még nem értékelték. Gyermekek és serdülők A kvetiapin nem ajánlott 18 év alatti gyermekek és serdülők kezelésére az ezen korcsoportban történő alkalmazásra vonatkozó alátámasztó adatok hiánya miatt. A placebokontrollos klinikai vizsgálatok alapján rendelkezésre álló bizonyítékok a 4.4, 4.8, 5.1 és 5.2 pontban találhatók. Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegek esetén dózismódosítás nem szükséges. Májkárosodás A kvetiapin főleg a májban nagymértékben metabolizálódik. Emiatt ismert májelégtelenség fennállása esetén - különösen a kezelés kezdeti időszakában - óvatosan kell alkalmazni. Májelégtelenségben a kezdő dózis 25 mg/nap. Az adagemelés napi 25-50 mg-mal történjen a hatásos dózis eléréséig, az adott egyén klinikai reakciójának és tűrőképességének függvényében. Az alkalmazás módja A Kventiax étkezéstől függetlenül bevehető. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A citokróm P450 3A4 inhibitorok együttadása, mint pl. a HIV-proteáz inhibitorok, azol-típusú gombaellenes szerek, eritromicin, klaritromicin és nefazodon ellenjavallt (lásd 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Mivel a kvetiapin számos indikációban javallt, ezért biztonságos alkalmazását mindig a beteg egyéni diagnózisának és gyógyszer adagolásának megfelelően kell megítélni. Gyermekek és serdülők A kvetiapin nem javasolt 18 év alatti gyermekek és serdülők kezelésére az ezen korcsoportban történő alkalmazásra vonatkozó alátámasztó adatok hiánya miatt. A kvetiapinnal folytatott klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a felnőtt betegeknél meghatározott biztonságossági profil (lásd 4.8 pont) mellett bizonyos mellékhatások nagyobb gyakorisággal jelentkeztek gyermekek és serdülők esetén, mint a felnőtteknél (étvágynövekedés, szérum prolaktinszint emelkedés, hányás, rhinitis és syncope), vagy gyermekeknél és serdülőknél más következményekkel járhatnak (extrapiramidális tünetek és ingerlékenység), valamint egy olyan mellékhatást tapasztaltak, amelyet korábban a felnőtt betegekkel folytatott vizsgálatokban nem (vérnyomás-emelkedés). A pajzsmirigyhormonok szintjének változását szintén megfigyelték gyermekeknél és serdülőknél. Ezen kívül a kvetiapin-kezelés hosszú távú biztonságosságát a növekedés és a testi fejlődés tekintetében 26 hétnél hosszabb ideig nem vizsgálták. A gondolkodás és a viselkedés fejlődésére vonatkozó hosszú távú hatások nem ismertek. Kvetiapinnal schizophrenia és bipoláris mánia és bipoláris depresszió kezelésében, gyermekek és serdülők részvételével folytatott placebokontrollos klinikai vizsgálatokban a kvetiapin mellett megemelkedett az extrapiramidális tünetek (EPS) incidenciája a placebóhoz képest (lásd 4.8 pont). Öngyilkosság/szuicid gondolatok vagy klinikai romlás A depresszió bipoláris zavar esetén fokozott az öngyilkossági gondolatok, az önkárosító magatartás és az öngyilkosság (öngyilkossággal kapcsolatos események) megjelenésének veszélye. A kockázat mindaddig fennáll, amíg jelentős remisszió nem következik be. Mivel előfordulhat, hogy a kezelés első néhány hete alatt, vagy még később sem történik javulás, a betegeket állapotuk javulásáig szoros ellenőrzés alatt kell tartani. Általános klinikai tapasztalat, hogy az öngyilkosság veszélye a gyógyulás korai szakaszában fokozódhat. Emellett az orvosnak figyelembe kell vennie az öngyilkossággal kapcsolatos események lehetséges kockázatát a kvetiapin-kezelés hirtelen abbahagyása esetén a kezelt betegség ismert rizikófaktorai miatt. Más olyan pszichiátriai állapotok is összefüggésbe hozhatók az öngyilkossággal kapcsolatos események megnövekedett kockázatával, melyek kezelésére a kvetiapin szintén rendelhető. Ráadásul ezek az állapotok major depresszióval is együtt járhatnak. Ezért az egyéb pszichiátriai kórképekkel kezelt betegek esetén ugyanazokra az elővigyázatossági intézkedésekre van szükség, mint a major depresszióval kezelt betegeknél. Azok a betegek, akiknek kórelőzményében öngyilkossággal kapcsolatos események szerepelnek, vagy akiket jelentős mértékben foglalkoztatnak öngyilkossági gondolatok a terápia megkezdése előtt, az öngyilkossági gondolatok és kísérletek fokozott kockázatának vannak kitéve, ezért a kezelés alatt gondos megfigyelést igényelnek. A pszichiátriai betegségben szenvedő felnőttek bevonásával végzett, antidepresszánsokat vizsgáló, placebokontrollos klinikai vizsgálatok metaanalízise kimutatta, hogy a 25 évnél fiatalabb betegekben az öngyilkos magatartás kockázata az antidepresszánst szedőkben fokozottabb, mint a placebót szedőkben. A betegeket, különösen a magas kockázati csoportba tartozókat a gyógyszeres kezelés során gondos felügyelet alatt kell tartani, főként a terápia kezdetén és a dózismódosításokat követően. A betegeket (és gondviselőiket) figyelmeztetni kell arra, hogy figyeljék a klinikai rosszabbodás, az öngyilkos magatartás vagy öngyilkossági gondolatok, vagy szokatlan magatartásbeli változások bármilyen megjelenését, és ha a felsorolt tünetek valamelyikét észlelik, sürgősen forduljanak orvoshoz. Bipoláris betegség major depressziós epizódjainak kezelésében folytatott rövid távú klinikai vizsgálatokban megfigyelték, hogy a kvetiapinnal kezelt 25 év alatti fiatal betegeknél megemelkedett a szuicid veszélyeztetettség kockázata a placebóhoz képest (3% vs. 0%). Egy major depressziós zavarokkal küzdő, kvetiapinnal kezelt betegek körében végzett népesség alapú retrospektív vizsgálat az önkárosítás és az öngyilkosság emelkedett kockázatát mutatta azon 25-64 éves kor közötti betegek körében, akiknek kórtörténetében nem szerepelt önkárosítás, miközben a kvetiapint egyéb antidepresszánsokkal együtt alkalmazták. Metabolikus kockázat A metabolikus profil romlásának - beleértve a testtömeg, a vércukor (lásd: hyperglykaemia) és a lipidek változásait - klinikai vizsgálatokban megfigyelt kockázata miatt a betegek metabolikus paramétereit a kezelés megkezdésekor fel kell mérni, és a paraméterek változásait a kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell. E paraméterek romlása a klinikai gyakorlatnak megfelelően kezelendő (lásd még 4.8 pont). Extrapiramidális tünetek Bipoláris megbetegedés major depressziós epizódjainak kezelésében végzett placebokontrollos klinikai vizsgálatokban az extrapiramidális (EPS) tünetek előfordulási gyakorisága nagyobb volt a kvetiapinnal kezelt csoportban, mint a placebocsoportban (lásd 4.8 és 5.1 pont). A kvetiapin-kezelést kapcsolatba hozták az akathisia jelentkezésével (kellemetlen vagy aggasztó nyugtalanság, mozgáskényszer, az egyhelyben ülésre vagy állásra való képtelenség), amely legnagyobb valószínűséggel a kezelés első pár hetében fordul elő. A dózisemelés ártalmas lehet azon betegek esetében, akiknél előfordul ez a tünet. Tardiv dyskinesia A tardiv dyskinesia jeleinek és tüneteinek jelentkezésekor fontolóra kell venni a dózis csökkentését, vagy a kvetiapin-kezelés leállítása ajánlott. A tardiv dyskinesia tünetei súlyosbodhatnak vagy akár a kezelés megszakítását követően is felléphetnek (lásd 4.8 pont). Somnolentia és szédülés A kvetiapin-kezelést kapcsolatba hozták a somnolentiával, illetve az ezzel összefüggő tünetekkel, pl. a sedatióval (lásd 4.8 pont). Bipoláris depresszió kezelésében végzett klinikai vizsgálatokban a tünetek általában a kezelés első 3 napján jelentkeztek, főként enyhe vagy közepes intenzitással. Azoknál a betegeknél, akiknél súlyos somnolentia lép fel, legalább 2 hétig, illetve a tünetek enyhüléséig gyakoribb kapcsolattartásra lehet szükség, és a kezelés felfüggesztése is megfontolandó. Orthostaticus hypotonia A kvetiapin-kezelést kapcsolatba hozták az orthostaticus hypotoniával és az ezzel kapcsolatos szédüléssel hozták összefüggésbe (lásd 4.8 pont), amely a somnolentiához hasonlóan általában az adagolás kezdeti időszakában lép fel. Ez megnövelheti a véletlen sérülés (elesés) előfordulását, különösen idős betegeknél. Ezért a betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy fokozott óvatossággal járjanak el, amíg meg nem ismerik a gyógyszer lehetséges hatásait. A készítményt óvatosan kell alkalmazni ismert cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegségben, ill. alacsony vérnyomásra való hajlam esetén. A kvetiapin orthostaticus hypotoniát válthat ki, különösen az adagolás kezdeti időszakában; ilyen esetekben fontolóra kell venni a dózis csökkentését vagy a kisebb dózisokban emelkedő titrálást, különösen cardiovascularis alapbetegségben szenvedő betegeknél. Alvási apnoe szindróma Alvási apnoe szindrómát jelentettek kvetiapint szedő betegeknél. A kvetiapint óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknek a kórtörténetében alvási apnoe szerepel vagy fennáll annak kockázata, mint például a túlsúlyos/elhízott betegek és a férfiak, és egyidejűleg a központi idegrendszerre ható nyugtatószert kapnak. Epilepsziás rohamok Placebokontrollos klinikai vizsgálatokban a kvetiapinnal és a placebóval kezelt betegek között a rohamok előfordulásában nem volt különbség. Olyan betegek esetén, akik anamnézisében epilepsziás roham szerepel, nem áll rendelkezésre adat a rohamok előfordulását illetően. Mint egyéb antipszichotikumok alkalmazásakor, a kvetiapin-kezelés során is óvatosság ajánlott az anamnézisben szereplő epilepsziás roham esetén (lásd 4.8 pont). Neuroleptikus malignus szindróma A neuroleptikus malignus szindrómát az antipszichotikus (beleértve a kvetiapint is) kezeléssel társítják (lásd 4.8 pontban). Klinikai tünetei közé tartozik a hyperthermia, a megváltozott mentális státusz, az izommerevség, a vegetatív instabilitás, valamint a megnövekedett kreatin-foszfokináz szint. Ilyen tünetek jelentkezése esetén a kvetiapin-kezelést abba kell hagyni és a beteget adekvát módon kell ellátni. Súlyos neutropenia és agranulocytosis A kvetiapinnal végzett klinikai vizsgálatok során súlyos neutropenia (neutrophil granulocyta szám < 0,5 × 109/l) előfordulásáról számoltak be. A súlyos neutropenia legtöbb esetben a kvetiapin-terápia megkezdését követő néhány hónapon belül jelentkezett, és nem mutatott dózisfüggést. A forgalomba hozatal utáni időszakban néhány halálos kimenetelű eset is előfordult. A neutropenia lehetséges kockázati tényezői a már korábban is fennálló alacsony fehérvérsejtszám és gyógyszer-indukált neutropenia az anamnézisben. Néhány eset azonban előzetesen fennálló kockázati tényezőkkel nem rendelkező betegeknél fordult elő. Azon betegek esetében, akiknél a neutrophil granulocyta szám 1,0 × 109/l-nél alacsonyabb, a kvetiapin alkalmazását le kell állítani. Az ilyen betegeket megfigyelés alatt kell tartani, figyelni kell a fertőzés jeleit és tüneteit, valamint követni kell a neutrophil granulocyta számot (amíg az meg nem haladja az 1,5 × 109/l sejtszámot) (lásd 5.1 pont). Fertőzéssel vagy lázzal jelentkező betegeknél - különösen, ha nincs nyilvánvaló hajlamosító tényező - neutropeniára kell gyanakodni, és az állapotot klinikailag megfelelő módon kell kezelni. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a Kventiax-kezelés alatt fellépő, az agranulocytosisra vagy fertőzésre utaló jelekről/tünetekről (például láz, gyengeség, letargia vagy torokfájás) azonnal számoljanak be. Az ilyen betegeknél minél hamarabb meg kell határozni a fehérvérsejtszámot és az abszolút neutrophilszámot - különösen hajlamosító tényezők hiányában. Antikolinerg (muszkarin) hatások A norkvetiapinnak, a kvetiapin aktív metabolitjának, közepes-magas az affinitása számos muszkarinreceptor-altípushoz. Ez hozzájárul az antikolinerg hatásokat tükröző mellékhatások megjelenéséhez, ha a kvetiapint az ajánlott dózisban alkalmazzák, ha más, antikolinerg hatású gyógyszerrel együtt alkalmazzák, valamint túladagolás esetén. A kvetiapint óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akik antikolinerg (muszkarin) hatású gyógyszereket szednek. A kvetiapint óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknél jelenleg fennáll vagy korábban előfordult vizeletretenció, klinikailag jelentős prosztata hypertrophia, intestinalis obstructio vagy ezzel összefüggő állapotok, megemelkedett szemnyomás vagy szűk zugú glaucoma (lásd 4.5, 4.8, 5.1 és 4.9 pont). Interakciók Lásd még 4.5 pont. Erős májenzim induktorok, mint karbamazepin vagy fenitoin együttes adása lényegesen csökkenti a kvetiapin plazmakoncentrációját, és ez hatással lehet a kvetiapin-terápia hatékonyságára. A kvetiapin-kezelés kizárólag akkor kezdhető el májenzim induktorokat szedő betegeknél, ha az orvos megítélése szerint a kvetiapin-kezeléstől várható előny meghaladja a májenzim-induktor kezelés abbahagyásával járó kockázatot. Fontos, hogy a májenzim induktor-kezelés bármilyen változtatása fokozatosan történjen. Szükség esetén olyan gyógyszerrel kell helyettesíteni, amelynek nincs enziminduktor hatása (pl. nátrium-valproát). Testtömeg Kvetiapinnal kezelt betegeknél testtömeg-növekedésről számoltak be. Folyamatos ellenőrzés és a klinikai gyakorlatnak megfelelő, az antipszichotikumok alkalmazásával kapcsolatos iránymutatásokkal összhangban álló kezelés szükséges (lásd 4.8 és 5.1 pont). Hyperglykaemia Hyperglykaemiáról és/vagy ketoacidosissal vagy kómával alkalmanként együtt járó diabetes kialakulásáról vagy súlyosbodásáról ritkán számoltak be, beleértve néhány halálos kimenetelű esetet is (lásd 4.8 pont). Néhány esetben testtömeg-növekedést tapasztaltak, ami hajlamosító tényező lehet. Az antipszichotikum alkalmazással kapcsolatos iránymutatásoknak megfelelő klinikai ellenőrzés javasolt. Az antipszichotikumokkal - beleértve a kvetiapint is - kezelt betegnél figyelni kell a hyperglykaemia jeleit és tüneteit (mint például polydipsia, polyuria, polyphagia és gyengeség), valamint diabetes mellitus vagy kockázati tényezőinek fennállása esetén a beteget rendszeresen ellenőrizni kell a glükóz-kontroll romlása miatt. A testtömeget rendszeresen ellenőrizni kell. Lipidek A kvetiapinnal végzett klinikai vizsgálatokban a trigliceridek és az összkoleszterin szintjének emelkedését, valamint a HDL-koleszterin szintjének csökkenését figyelték meg (lásd 4.8 pont). Ezek az eltérések a klinikai gyakorlatnak megfelelően kezelendők. QT-szakasz megnyúlás Klinikai vizsgálatokban és az alkalmazási előírásnak megfelelően alkalmazva a kvetiapin nem eredményezte az abszolút QT-szakasz következetes megnyúlását. A posztmarketing alkalmazás során néhány esetben QT-szakasz megnyúlást jelentettek terápiás dózis mellett (lásd 4.8 pont) és túladagoláskor (lásd 4.9 pont). Egyéb antipszichotikumokhoz hasonlóan a kvetiapin felírásakor is óvatosan kell eljárni azon betegek esetében, akiknél cardiovascularis betegség vagy a családi anamnézisben megnyúlt QT-szakasz mutatható ki. Fokozott óvatosság szükséges azokban az esetekben is, amelyekben a kvetiapint egyéb, a QT-szakaszt ismerten megnyújtó gyógyszerekkel együtt alkalmazzák, egyidejűleg adott neuroleptikumok esetében, különösen idős betegeknél, congenitalis "hosszú/megnyúlt QT szindrómában", pangásos szívelégtelenségben, szívizom hypertrophiában, hypokalaemiában és hypomagnesaemiában szenvedő betegek esetében (lásd 4.5 pont). Cardiomyopathia és myocarditis A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő időszakban cardiomyopathiás és myocarditises esetekről számoltak be (lásd 4.8 pont). Cardiomyopathia vagy myocarditis gyanúja esetén mérlegelni kell a kvetiapin-kezelés felfüggesztését. Súlyos, bőrt érintő nemkívánatos reakciók A kvetiapin-kezeléssel összefüggésben nagyon ritkán súlyos, életveszélyes vagy halálos kimenetelű, bőrt érintő nemkívánatos reakciókat (severe cutaneous adverse reactions, SCARs) jelentettek, beleértve a Stevens-Johnson-szindrómát (SJS), a toxicus epidermalis necrolysist (TEN), az akut generalizált exanthemás pustulosist (AGEP), az erythema multiformét (EM) és az eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszer okozta bőrkiütést /drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS)/. A súlyos, bőrt érintő nemkívánatos reakciók általában a következő tünetegyüttes egy vagy több tünetével jellemezhetők: kiterjedt bőrkiütés, ami lehet viszkető vagy pustulákkal járó bőrkiütés, exfoliatív dermatitis, láz, lymphadenopathia és lehetséges eosinophilia vagy neutrophilia. Ezeknek a reakcióknak a legtöbbje a kvetiapin-kezelés elkezdését követően 4 héten belül alakult ki, néhány DRESS-reakció a kvetiapin-kezelés elkezdését követően 6 héten belül jelentkezett. Amennyiben ezekre a súlyos bőrreakciókra utaló jelek és tünetek mutatkoznak, a kvetiapin-kezelést azonnal fel kell függeszteni és fontolóra kell venni egyéb terápiás lehetőséget. Megvonás A kvetiapin-kezelés hirtelen felfüggesztésekor akut megvonási tünetekről számoltak be, mint pl. hányinger, hányás, álmatlanság, fejfájás, hasmenés, szédülés és ingerlékenység. Fokozatos, legalább egy-két héten át tartó megvonás ajánlott (lásd 4.8 pont). Demenciához társuló pszichózisban szenvedő idősek A Kventiax-ot a demenciához társuló pszichózis kezelésére nem engedélyezték. Megközelítőleg háromszor nagyobb a cerebrovascularis megbetegedések kialakulási kockázata néhány, atípusos antipszichotikumokkal kezelt demenciában szenvedő betegek körében végzett, randomizált, placebokontrollos klinikai vizsgálat szerint. A fokozott kockázat mechanizmusa még nem ismert, annak lehetősége egyéb antipszichotikum alkalmazásakor és egyéb betegpopulációban sem zárható ki. A kvetiapint elővigyázatossággal kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknél a stroke előfordulási kockázata nagyobb az átlagosnál. A vizsgálatok metaanalízise kimutatta, hogy az atípusos antipszichotikummal kezelt, időskori demenciához társuló pszichózisban szenvedő betegek mortalitási kockázata magasabb volt, mint a placebocsoportnál. Két különböző, 10 hetes, placebokontrollos vizsgálatban, ugyanebben a betegpopulációban (n=710; átlagos életkor: 83 év, tartomány: 56-99 év) a kvetiapinnal kezelt betegek mortalitási aránya 5,5% volt, szemben a placebocsoport 3,2%-os arányával. E vizsgálatokban különböző, az adott betegpopulációban várható halálokok szerepeltek. Parkinson-kóros idősek/parkinzonizmus Egy major depressziós zavarokkal küzdő, kvetiapinnal kezelt betegek körében végzett népesség alapú retrospektív vizsgálat az elhalálozás emelkedett kockázatát mutatta a 65 éves kor feletti betegek körében. Ez az összefüggés nem volt megfigyelhető akkor, amikor a Parkinson-kóros betegeket kivették az elemzésből. Körültekintéssel kell eljárni, amikor a kvetiapint Parkinson-kóros betegeknek rendelik. Dysphagia Dysphagiát (lásd 4.8 pont) jelentettek a kvetiapinnal kapcsolatban. A kvetiapint óvatossággal kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknél az aspirációs pneumónia kockázata fennáll. Székrekedés és bélelzáródás A székrekedés a bélelzáródás kockázati tényezője. A kvetiapin alkalmazása mellett székrekedésről és bélelzáródásról is beszámoltak (lásd 4.8 pont "Nemkívánatos hatások, mellékhatások"). Ezek közt halállal végződő esetek is előfordultak olyan betegeknél, akik a bélelzáródás magasabb kockázatának vannak kitéve, köztük azoknál, akik több, bélmotilitást csökkentő gyógyszert is szednek, és/vagy nem számolnak be a székrekedés tüneteiről. A bélelzáródást/ileust mutató betegeket szoros ellenőrzés alatt kell tartani, és sürgősen ellátásban kell részesíteni. Vénás thromboemboliás esetek (VTE) Antipszichotikumok alkalmazása kapcsán vénás thromboemboliás (VTE) eseteket jelentettek. Mivel az antipszichotikumokkal kezelt betegek esetében gyakoriak a vénás thromboembolia szerzett rizikófaktorai, a kvetiapinnal történő kezelés előtt és közben minden lehetséges rizikófaktort meg kell határozni, és megelőző intézkedéseket kell tenni. Pancreatitis Klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően is jelentették pancreatitis előfordulását. A forgalomba hozatalt követő beszámolók alapján sok betegnél olyan kockázati faktor állt fenn, amely ismerten összefüggésbe hozható a pancreatitis-szel, mint például emelkedett trigliceridszint (lásd 4.4 pont Lipidek résznél), epekövesség vagy alkoholfogyasztás. Helytelen gyógyszeralkalmazás és gyógyszerrel történő visszaélés Helytelen gyógyszeralkalmazással és gyógyszerrel történő visszaélésekkel kapcsolatos eseteket jelentettek. A kvetiapint óvatossággal kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknek kórtörténetükben alkohollal vagy kábítószerrel kapcsolatos visszaélés szerepel. Egyéb információk Akut mérsékelt és súlyos mániás epizódok kezelésében a kvetiapin valproáttal vagy lítiummal való együttes alkalmazására vonatkozóan nem áll rendelkezésre elegendő adat, de a kombinációs terápiát a betegek jól tolerálták (lásd 4.8 és 5.1 pont). A vizsgálatok szerint a hatások a kezelés 3. hetére összeadódnak. Laktóz A készítmények laktóz-monohidrátot tartalmaznak, ezért ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Nátrium Ez a készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.9 Túladagolás Tünetek A leírt klinikai panaszok és tünetek általában a gyógyszer ismert farmakológiai hatásainak fokozódásából (álmosság, szedáció, tachycardia, hypotonia és antikolinerg hatások) származtak. A túladagolás QT-megnyúláshoz, görcsrohamokhoz, status epilepticushoz, rhabdomyolysishez, légzésdepresszióhoz, vizelet retencióhoz, konfúzióhoz, delíriumhoz és/vagy agitáltsághoz, kómához és halálhoz vezethet. A már meglévő súlyos cardiovascularis megbetegedés megemelkedett kockázati tényezőt jelenthet a túladagolás során kialakuló hatásokban (lásd 4.4 pont Orthostaticus hypotonia). Kezelés A kvetiapinnak specifikus antidotuma nincs. Súlyos mérgezés jelei esetén gondolni kell arra, hogy azt többféle gyógyszer egyidejű hatása is okozhatja. Intenzív terápia (légutak átjárhatóságának biztosítása, megfelelő oxigenizálás és lélegeztetés, a cardiovascularis rendszer működésének monitorozása és gyógyszeres támogatása) javasolt. A szakirodalom alapján a delíriumot és agitatiót, valamint egyértelműen antikolinerg szindrómát mutató betegek 1-2 mg fizosztigminnel kezelhetők (folyamatos EKG-monitorozás mellett). Ez standard kezelésként nem javasolt, mivel a fizosztigmin hátrányosan befolyásolhatja a szív ingerületvezetését. A fizosztigmin akkor alkalmazható, ha nincsenek EKG-rendellenességek. Szívritmuszavarok, bármilyen fokú blokk, illetve kiszélesedett QRS esetén a fizosztigmin nem alkalmazható. Bár a túladagolt gyógyszer felszívódásának megelőzését nem vizsgálták, súlyos mérgezés esetén megfontolandó a gyomormosás, amennyiben az a bevételt követő egy órán belül kivitelezhető. Aktív szén alkalmazása megfontolandó. Kvetiapin túladagolás esetén a refrakter hypotoniát megfelelő módon kell kezelni, például intravénás infúzió és/vagy szimpatomimetikumok adagolásával. Adrenalin és dopamin alkalmazása kerülendő, mivel a béta-stimuláció súlyosbíthatja a hypotoniát a kvetiapin-indukálta alfa-blokádban. A szoros orvosi felügyelet és megfigyelés mindaddig szükséges, míg a beteg állapota nem rendeződik. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Tekintettel a kvetiapin primer központi idegrendszeri hatásaira, a kvetiapin óvatossággal alkalmazható egyéb központi idegrendszerre ható gyógyszerekkel együtt, valamint alkohollal. Óvatosan kell eljárni azoknál a betegeknél, akik egyéb antikolinerg (muszkarin) hatású gyógyszereket is szednek (lásd 4.4 pont). A kvetiapin citokróm P450 által történő metabolizmusáért elsősorban a CYP3A4 felelős. Egészséges önkénteseken végzett klinikai vizsgálatban, amikor a kvetiapin (25 mg dózis mellett) farmakokinetikáját vizsgálták a CYP3A4 gátló ketokonazollal együttadva, a kvetiapin AUC értéke 5-8-szorosára emelkedett. Ennek alapján a kvetiapin CYP3A4 inhibitorokkal való együttadása ellenjavallt. Hasonló okok miatt nem ajánlott grépfrútlé fogyasztása kvetiapin terápia mellett. Abban a klinikai vizsgálatban (ismételt adagolás), amelyben a kvetiapin farmakokinetikáját vizsgálták karbamazepin-kezelés (májenzim-induktor) előtt és közben, a karbamazepin együttadása szignifikánsan megnövelte a kvetiapin clearance-ét. Ennek következtében a szisztémás kvetiapin expozíció (AUC) átlagosan az önmagában adott kvetiapin érték 13%-ára csökkent, noha egyes betegeknél a hatás nagyobb volt. Az interakció következményeként a plazmakoncentráció alacsonyabb lehet, amely befolyásolhatja a Kventiax-terápia hatékonyságát. Kventiax és fenitoin (mikroszomális enzimindukáló) együttes alkalmazása a kvetiapin clearance-ének nagyfokú, megközelítőleg 450%-os növekedését okozta. A Kventiax-kezelés kizárólag akkor kezdhető el májenzim induktorokat szedő betegeknél, ha az orvos megítélése szerint a Kventiax-kezeléstől várható előny meghaladja a májenzim induktorok elhagyásának kockázatát. Fontos, hogy a májenzim induktor-kezelés bármilyen változtatása fokozatosan történjen, és ha szükséges a helyettesítés, az olyan szerrel történjen, amelynek nincs enziminduktor hatása (pl. nátrium-valproát, lásd 4.4 pont). A kvetiapin farmakokinetikáját az antidepresszáns hatású imipramin (CYP 2D6 inhibitor) és fluoxetin (CYP 3A4 és CYP 2D6 inhibitor) együttadása jelentősen nem befolyásolja. Riszperidonnal vagy haloperidollal (antipszichotikumok) való együttadás nem befolyásolta szignifikánsan a kvetiapin farmakokinetikáját. Kvetiapin és tioridazin együttes alkalmazása azonban a kvetiapin clearance megközelítőleg 70%-os növekedését okozta. A kvetiapin farmakokinetikáját a cimetidin egyidejű adása nem befolyásolja. A kvetiapin nem befolyásolta a lítium farmakokinetikáját. Egy 6 hetes, randomizált vizsgálat során, amelyben lítium és kvetiapin retard tabletta kombinációját placebo és kvetiapin retard tabletta kombinációjával hasonlították össze akut mániában szenvedő felnőtt betegek kezelésében, a lítiumot is kapó csoportban az extrapiramidális rendszerrel kapcsolatos események (különösen a tremor), a somnolentia és a testtömeg-gyarapodás magasabb incidenciáját figyelték meg, mint a placebót is kapó csoportban (lásd 5.1 pont). Együttadás során sem a nátrium-valproát, sem a kvetiapin farmakokinetikája nem változott klinikailag jelentős mértékben. Gyermekek és serdülők bevonásával végzett retrospektív vizsgálatban, ahol valproátot, kvetiapint vagy mindkettőt kaptak a betegek, nagyobb incidenciával fordult elő leukopenia és neutropenia a kombinációval kezeltek csoportjában, mint a monoterápiában részesültek csoportjában. A gyakran alkalmazott cardiovascularis szerekkel nem végeztek formális interakciós vizsgálatokat. Fokozott óvatosság szükséges a kvetiapin és más, az elektrolit-egyensúlyt ismerten felborító vagy a QTc-intervallumot megnyújtó gyógyszerek együttes alkalmazásakor. Fals pozitív eredmény fordult elő enzim immunoassay vizsgálat során metadon és triciklusos antidepresszánsok esetén olyan betegnél, akik kvetiapint szedtek. A kérdéses immunoassay vizsgálati eredményeket ajánlott megfelelő kromatográfiás technikával megerősíteni. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 pont "Nemkívánatos hatások, mellékhatások"). Ezek közt halállal végződő esetek is előfordultak olyan betegeknél, akik a bélelzáródás magasabb kockázatának vannak kitéve, köztük azoknál, akik több, bélmotilitást csökkentő gyógyszert is szednek, és/vagy nem számolnak be a székrekedés tüneteiről. A bélelzáródást/ileust mutató betegeket szoros ellenőrzés alatt kell tartani, és sürgősen ellátásban kell részesíteni. Vénás thromboemboliás esetek (VTE) Antipszichotikumok alkalmazása kapcsán vénás thromboemboliás (VTE) eseteket jelentettek. Mivel az antipszichotikumokkal kezelt betegek esetében gyakoriak a vénás thromboembolia szerzett rizikófaktorai, a kvetiapinnal történő kezelés előtt és közben minden lehetséges rizikófaktort meg kell határozni, és megelőző intézkedéseket kell tenni. Pancreatitis Klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően is jelentették pancreatitis előfordulását. A forgalomba hozatalt követő beszámolók alapján sok betegnél olyan kockázati faktor állt fenn, amely ismerten összefüggésbe hozható a pancreatitis-szel, mint például emelkedett trigliceridszint (lásd 4.4 pont Lipidek résznél), epekövesség vagy alkoholfogyasztás. Helytelen gyógyszeralkalmazás és gyógyszerrel történő visszaélés Helytelen gyógyszeralkalmazással és gyógyszerrel történő visszaélésekkel kapcsolatos eseteket jelentettek. A kvetiapint óvatossággal kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknek kórtörténetükben alkohollal vagy kábítószerrel kapcsolatos visszaélés szerepel. Egyéb információk Akut mérsékelt és súlyos mániás epizódok kezelésében a kvetiapin valproáttal vagy lítiummal való együttes alkalmazására vonatkozóan nem áll rendelkezésre elegendő adat, de a kombinációs terápiát a betegek jól tolerálták (lásd 4.8 és 5.1 pont). A vizsgálatok szerint a hatások a kezelés 3. hetére összeadódnak. Laktóz A készítmények laktóz-monohidrátot tartalmaznak, ezért ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Nátrium Ez a készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Tekintettel a kvetiapin primer központi idegrendszeri hatásaira, a kvetiapin óvatossággal alkalmazható egyéb központi idegrendszerre ható gyógyszerekkel együtt, valamint alkohollal. Óvatosan kell eljárni azoknál a betegeknél, akik egyéb antikolinerg (muszkarin) hatású gyógyszereket is szednek (lásd 4.4 pont). A kvetiapin citokróm P450 által történő metabolizmusáért elsősorban a CYP3A4 felelős. Egészséges önkénteseken végzett klinikai vizsgálatban, amikor a kvetiapin (25 mg dózis mellett) farmakokinetikáját vizsgálták a CYP3A4 gátló ketokonazollal együttadva, a kvetiapin AUC értéke 5-8-szorosára emelkedett. Ennek alapján a kvetiapin CYP3A4 inhibitorokkal való együttadása ellenjavallt. Hasonló okok miatt nem ajánlott grépfrútlé fogyasztása kvetiapin terápia mellett. Abban a klinikai vizsgálatban (ismételt adagolás), amelyben a kvetiapin farmakokinetikáját vizsgálták karbamazepin-kezelés (májenzim-induktor) előtt és közben, a karbamazepin együttadása szignifikánsan megnövelte a kvetiapin clearance-ét. Ennek következtében a szisztémás kvetiapin expozíció (AUC) átlagosan az önmagában adott kvetiapin érték 13%-ára csökkent, noha egyes betegeknél a hatás nagyobb volt. Az interakció következményeként a plazmakoncentráció alacsonyabb lehet, amely befolyásolhatja a Kventiax-terápia hatékonyságát. Kventiax és fenitoin (mikroszomális enzimindukáló) együttes alkalmazása a kvetiapin clearance-ének nagyfokú, megközelítőleg 450%-os növekedését okozta. A Kventiax-kezelés kizárólag akkor kezdhető el májenzim induktorokat szedő betegeknél, ha az orvos megítélése szerint a Kventiax-kezeléstől várható előny meghaladja a májenzim induktorok elhagyásának kockázatát. Fontos, hogy a májenzim induktor-kezelés bármilyen változtatása fokozatosan történjen, és ha szükséges a helyettesítés, az olyan szerrel történjen, amelynek nincs enziminduktor hatása (pl. nátrium-valproát, lásd 4.4 pont). A kvetiapin farmakokinetikáját az antidepresszáns hatású imipramin (CYP 2D6 inhibitor) és fluoxetin (CYP 3A4 és CYP 2D6 inhibitor) együttadása jelentősen nem befolyásolja. Riszperidonnal vagy haloperidollal (antipszichotikumok) való együttadás nem befolyásolta szignifikánsan a kvetiapin farmakokinetikáját. Kvetiapin és tioridazin együttes alkalmazása azonban a kvetiapin clearance megközelítőleg 70%-os növekedését okozta. A kvetiapin farmakokinetikáját a cimetidin egyidejű adása nem befolyásolja. A kvetiapin nem befolyásolta a lítium farmakokinetikáját. Egy 6 hetes, randomizált vizsgálat során, amelyben lítium és kvetiapin retard tabletta kombinációját placebo és kvetiapin retard tabletta kombinációjával hasonlították össze akut mániában szenvedő felnőtt betegek kezelésében, a lítiumot is kapó csoportban az extrapiramidális rendszerrel kapcsolatos események (különösen a tremor), a somnolentia és a testtömeg-gyarapodás magasabb incidenciáját figyelték meg, mint a placebót is kapó csoportban (lásd 5.1 pont). Együttadás során sem a nátrium-valproát, sem a kvetiapin farmakokinetikája nem változott klinikailag jelentős mértékben. Gyermekek és serdülők bevonásával végzett retrospektív vizsgálatban, ahol valproátot, kvetiapint vagy mindkettőt kaptak a betegek, nagyobb incidenciával fordult elő leukopenia és neutropenia a kombinációval kezeltek csoportjában, mint a monoterápiában részesültek csoportjában. A gyakran alkalmazott cardiovascularis szerekkel nem végeztek formális interakciós vizsgálatokat. Fokozott óvatosság szükséges a kvetiapin és más, az elektrolit-egyensúlyt ismerten felborító vagy a QTc-intervallumot megnyújtó gyógyszerek együttes alkalmazásakor. Fals pozitív eredmény fordult elő enzim immunoassay vizsgálat során metadon és triciklusos antidepresszánsok esetén olyan betegnél, akik kvetiapint szedtek. A kérdéses immunoassay vizsgálati eredményeket ajánlott megfelelő kromatográfiás technikával megerősíteni. 4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Első trimeszter A készítmény hatásának kitett terhességekkel kapcsolatban publikált mérsékelt mennyiségű adat (vagyis 300 és 1000 közötti számú terhesség kimenetele), ideértve egyéni beszámolókat és néhány megfigyeléses vizsgálatot, nem utal a fejlődési rendellenességek kezelés miatt megnövekedett kockázatára. A rendelkezésre álló összes adat alapján azonban nem vonható le végleges következtetés. Állatkísérletekben reproduktív toxicitást figyeltek meg (lásd 5.3 pont). A kvetiapin ezért terhesség alatt csak akkor alkalmazható, ha az előnyök ellensúlyozzák a potenciális kockázatokat. Harmadik trimeszter Ha az antipszichotikumokat (beleértve a kvetiapint) a terhesség harmadik trimesztere alatt alkalmazzák, a szülést követően az újszülöttben fennáll a mellékhatások, például változó súlyosságú és idejű extrapiramidális és/vagy megvonási tünetek kialakulásának kockázata. Előfordultak agitációval, fokozott-, vagy csökkent izomtónussal tremorral, aluszékonysággal, respiratorikus distresszel járó esetek, valamint táplálkozási zavarral kapcsolatos mellékhatás-jelentések. Az újszülötteket emiatt alapos megfigyelés alatt kell tartani. Szoptatás A kvetiapin humán anyatejbe való kiválasztódásával kapcsolatos publikált beszámolók rendkívül korlátozott adatai alapján a kvetiapin kiválasztódása terápiás dózis mellett inkonzisztensnek tűnik. Robusztus adatok hiányában a szoptatás abbahagyásáról vagy a Kventiax-terápia leállításáról a szoptatás gyermek számára jelentett előnyeinek, illetve a terápia anya számára jelentett előnyeinek mérlegelésével kell dönteni. Termékenység A kvetiapin humán termékenységre gyakorolt hatását még nem értékelték. Noha patkányokban emelkedett prolaktinszinttel kapcsolatos hatásokat figyeltek meg, ezek nem relevánsak közvetlenül az emberek szempontjából (lásd 5.3 pont). 4.7 A készítmény hatásai gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A központi idegrendszerre gyakorolt primer hatása miatt a kvetiapin befolyásolhatja a szellemi éberséget igénylő tevékenységeket. Ezért a betegeket figyelmeztetni kell, hogy nem vezethetnek gépjárművet és nem kezelhetnek gépeket, amíg egyéni érzékenységük nem tisztázott. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A kvetiapinnal történő kezelés során leggyakrabban jelentett mellékhatások (az esetek ? 10%-ában) a következők: aluszékonyság, szédülés, fejfájás, szájszárazság, megvonási tünetek, a szérum emelkedett trigliceridszintje, emelkedett összkoleszterinszint (túlnyomóan az LDL-koleszteriné), csökkent HDL-koleszterinszint, testtömeg-gyarapodás, csökkent hemoglobinszint és extrapiramidális tünetek. A kvetiapin-kezeléssel kapcsolatos súlyos bőrreakciókat jelentettek, beleértve a Stevens-Johnson-szindrómát (SJS), a toxikus epidermalis necrolysist (TEN), és az eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó, gyógyszer okozta kiütést (DRESS szindrómát). A kvetiapin-terápiával összefüggő mellékhatások incidenciáját az alábbi táblázat (1. táblázat) foglalja össze. A kvetiapin mellékhatás táblázata a Council for International Organizations of Medical Sciences CIOMS III Munkacsoport formai ajánlása alapján készült. 1. táblázat: Kvetiapinnal összefüggő mellékhatások A mellékhatásokat a következő szempontok alapján rangsorolják: Nagyon gyakori (? 1/10), Gyakori (? 1/100 - < 1/10), Nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), Ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), Nagyon ritka (< 1/10 000) és Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek: Nagyon gyakori Csökkent hemoglobinszint22 Gyakori Leukopenia1,28, csökkent neutrophil granulocytaszám, eosinophilia27 Nem gyakori Thrombocytopenia, anaemia, vérlemezkeszám csökkenés13, neutropénia1 Ritka Agranulocytosis26 Immunrendszeri betegségek és tünetek: Nem gyakori Túlérzékenység (beleértve az allergiás bőrreakciókat) Nagyon ritka Anafilaxiás reakció5 Endokrin betegségek és tünetek: Gyakori Hyperprolactinaemia15, teljes T4-szint csökkenés24, szabad T4-szint csökkenés24, teljes T3-szint csökkenés24, TSH-szint növekedés24 Nem gyakori Szabad T3-szint csökkenés24, hypothyreoidizmus21 Nagyon ritka Rendellenes ADH kiválasztás Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek: Nagyon gyakori Szérum trigliceridszint emelkedés10,30, össz-koleszterinszint emelkedés (elsősorban LDL)11,30, HDL-koleszterinszint csökkenés17,30, testtömeg-növekedés8, 30 Gyakori Étvágynövekedés, vércukorszint növekedése hyperglikaemiás szintre6,30 Nem gyakori Hyponatraemia19, diabetes mellitus1, 5, már meglévő diabetes súlyosbodása Ritka Metabolikus szindróma29 Pszichiátriai kórképek: Gyakori Kóros álmok, rémálmok, szuicid gondolatok és viselkedés20 Ritka Alvajárás és egyéb aktivitás alvó állapotban, pl.: beszéd és alvással kapcsolatos táplálkozási zavar Idegrendszeri betegségek és tünetek: Nagyon gyakori Szédülés4,16, aluszékonyság2,16, fejfájás, extrapiramidális tünetek1, 21 Gyakori Dysarthria Nem gyakori Epilepsziás roham1, nyugtalan lábak szindróma (Restless Legs Syndrome, RLS), tardiv dyskinesia1,5, syncope 4,16 , zavart állapot Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek: Gyakori Tachycardia4, palpitatio23 Nem gyakori Nem ismert QT-szakasz megnyúlás1 Bradycardia32 Cardiomyopathia, myocarditis Szembetegségek és szemészeti tünetek: Gyakori Homályos látás Érbetegségek és tünetek: Gyakori Orthostaticus hypotonia4,16 Ritka Vénás thromboembolia1 Nem ismert Stroke33 Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek: Gyakori Dyspnoe23 Nem gyakori Rhinitis Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: Nagyon gyakori Szájszárazság Gyakori Székrekedés, dyspepsia, hányás25 Nem gyakori Dysphagia7 Ritka Pancreatitis1, bélelzáródás/ileus Máj- és epebetegségek, illetve tünetek: Gyakori Szérum glutamát-piruvát-transzaminázszint-emelkedés (SGPT)3, gamma-GT emelkedett szintje3 Nem gyakori Szérum glutamát-oxálacetát-transzaminázszint-emelkedés (SGOT) 3 Ritka Icterus5, hepatitis Bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: Nagyon ritka Angiooedema5, Stevens-Johnson-szindróma5 Nem ismert Toxicus epidermalis necrolyis, erythema multiforme, akut generalizált exanthemás pustulosis (AGEP), eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó, gyógyszer okozta bőrkiütés (DRESS), cutan vasculitis A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei: Nagyon ritka Rhabdomyolysis Vese- és húgyúti betegségek és tünetek: Nem gyakori Vizeletretentio A terhesség, a gyermekágyi és a perinatális időszak alatt jelentkező betegségek és tünetek: Nem ismert Újszülöttkori megvonási tünetek32 A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek: Nem gyakori Szexuális diszfunkció Ritka Priapismus, galactorrhoea, emlőduzzanat, menstruációs zavarok Általános tünetek az alkalmazás helyén fellépő reakciók: Nagyon gyakori Megvonási tünetek1,9 Gyakori Enyhe gyengeségérzés, perifériás ödéma, ingerlékenység, láz Ritka Neuroleptikus malignus szindróma1, hypothermia Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei: Ritka A vér kreatin-foszfokináz szintjének emelkedése14 (1) Lásd 4.4 pont. (2) A kezelés első két hetében enyhe aluszékonyság jelentkezhet, amely a készítmény további alkalmazása során általában megszűnik. (3) Egyes betegeknél a szérum transzamináz (SGPT, SGOT) vagy a gamma-GT szintjeinek tünetmentes növekedését figyelték meg (normál értékről > 3-szoros ULN-re bármely alkalommal). Ezek az eltérések a kvetiapin-kezelés folytatásakor is általában reverzibilisnek bizonyultak. (4) Egyéb, alfa1-adrenerg blokkoló hatással rendelkező antipszichotikumokhoz hasonlóan, különösen a terápia megkezdésekor, a Kventiax is kiválthat orthostaticus hypotoniát, ami szédüléssel, tachycardiával és egyes betegeknél ájulással járhat együtt (lásd 4.4 pont), különösen a kezdeti dózistitrálási időszakban. (5) E mellékhatások gyakoriságának meghatározása csak forgalomba hozatal utáni adatokból történt. (6) Éhgyomri vércukor szint ? 126 mg/dl (? 7,0 mmol/l) vagy a nem éhgyomri vércukor szint ? 200 mg/dl (? 11,1 mmol/l) legalább egy alkalommal. (7) A dysphagia előfordulási gyakoriságának emelkedését kvetiapin-kezelés mellett csak a bipoláris betegség depressziós fázisára irányuló klinikai vizsgálatokban figyelték meg. (8) Testtömeg-növekedés > 7% a kiindulási értékhez képest. Főleg a kezelés első heteiben jelentkezik. (9) A következő megvonási tüneteket figyelték meg leggyakrabban akut placebokontrollos, monoterápiás klinikai vizsgálatokban: álmatlanság, hányinger, fejfájás, hasmenés, hányás, szédülés, ingerlékenység. A tünetek előfordulása egy héttel a kezelés megszakítása után jelentősen csökkent. (10) Trigliceridszint ? 200 mg/dl (? 2,258 mmol/l) (18 év feletti betegek) vagy ? 150 mg/dl ( ? 1,694 mmol/l) (18 év alatt) legalább egy alkalommal. (11) Koleszterinszint ? 240 mg/dl (? 6,2064 mmol/l) (18 éves vagy idősebb betegek) vagy ? 200 mg/dl (? 5,172 mmol/l) (18 év alatt) legalább egy alkalommal. Nagyon gyakori volt a ? 30 mg/dl (? 0,769 mmol/l) LDL-koleszterinszint növekedés. Azoknál a betegeknél, akiknél ezt a növekedést tapasztalták, az átlagos változás 41,7 mg/dl (31,07 mmol/l) volt. (12) Lásd az alábbi szöveget. (13) Thrombocytaszám ? 100 x 109/l legalább egy alkalommal. (14) A klinikai vizsgálatokból származó mellékhatás-jelentések alapján a megemelkedett kreatin-foszfokináz szint nem hozható kapcsolatba neuroleptikus malignus szindrómával. (15) Prolaktinszint (18 év feletti betegeknél) > 20 µg/l (> 869,56 pmol/l ) férfiaknál; >30 µg/l (> 1304,34 pmol/l ) nőknél bármely alkalommal. (16) Eleséshez vezethet. (17) HDL-koleszterinszint < 40 mg/dl (1,025 mmol/l) férfiaknál; < 50 mg/dl (1,282 mmol/l) nőknél, bármely alkalommal. (18) QTc megnyúlás incidenciája (< 450 msec-ról ? 450 msec-ra, ? 30 msec növekedéssel). A kvetiapinnal végzett placebokontrollos vizsgálatokban a klinikailag jelentős QT megnyúlást mutató betegek incidenciájának változása és az átlagos változás mértéke hasonló volt a kvetiapin és a placebocsoportban. (19) Legalább egyszer előfordult > 132 mmol/l-ről ? 132 mmol/l-re csökkenés. (20) Szuicid gondolatokat és viselkedést jelentettek a kvetiapin-terápia alatt vagy nem sokkal a terápia befejezése után (lásd 4.4 és 5.1 pontban). (21) Lásd az 5.1 pontban. (22) Hemoglobinszint férfiak esetén ? 13 g/dl-re (8,07 mmol/l), nők esetén ? 12 g/dl-re (7,45 mmol/l) csökkent, legalább egy esetben a kvetiapint szedő betegek 11%-ban, mindegyik klinikai vizsgálatban, beleértve a nyílt klinikai szakaszt is. Ezen betegek esetén a hemoglobinszint átlagos maximum csökkenése bármely esetben -1,5 g/dl volt. (23) Ez gyakran tachycardiával, szédüléssel, orthostaticus hypotoniával és/vagy cardialis/légzőszervi alapbetegséggel járt együtt. (24) A normál kiindulási értéktől a kiindulás utáni bármelyik időpontban potenciálisan klinikailag fontos értékre való eltérés alapján, az összes vizsgálatot tekintve. A teljes T4, szabad T4, teljes T3 és szabad T3 eltérésének definíciója: < 0,8 x alsó normálérték (pmol/l), a TSH eltérése pedig > 5 mNE/l bármelyik időpontban. (25) Idős betegnél (? 65 év) a hányás gyakoribb előfordulása alapján. (26) A neutrophilszám >=1,5 × 10^9/l kiindulási értékéről a kezelés alatt bármelyik időpontban < 0,5 × 109/l értékre történő csökkenése alapján, valamint a súlyos neutropeniát (< 0,5 × 109/l) és fertőzést mutató betegek alapján a kvetiapin összes klinikai vizsgálatában (lásd 4.4 pont). (27) A normál kiindulási értéktől a kiindulás utáni bármelyik időpontban potenciálisan klinikailag fontos értékre való eltérés alapján, az összes vizsgálatot tekintve. Az eozinofilszám eltérésének definíciója: > 1 × 109 sejt/l bármelyik időpontban. (28) Minden vizsgálatra vonatkozóan a kiindulási értékről a potenciálisan klinikailag jelentős értékre történő, a kiindulás után bármikor bekövetkező változáson alapulóan. Fehérvérsejtszám megváltozása: ? 3x109 sejt/l, bármely alkalommal. (29) A kvetiapin klinikai vizsgálatai során metabolikus szindrómával kapcsolatosan jelentett nemkívánatos események alapján. (30) Néhány beteg esetén több mint egy metabolikus faktor (testtömeg, vércukor- és lipidérték) rosszabbodását figyelték meg a klinikai vizsgálatok során (lásd 4.4 pont). (31) Lásd 4.6 pont. (32) Előfordulhat a kezelés kezdetén és összefüggésbe hozható hypotoniával és/vagy syncopeval. A gyakorisága a bradycardia és az ahhoz kapcsolódó mellékhatások összes klinikai vizsgálatban történő említésén alapszik. (33) Retrospektív, nem randomizált epidemiológiai vizsgálat alapján. QT-idő meghosszabbodást, kamrai arrhythmiát, hirtelen megmagyarázhatatlan halálesetet, szívmegállást és torsades de pointes-et jelentettek neuroleptikumok alkalmazása során, amelyek a gyógyszercsoportra jellemző mellékhatásoknak tekintendők. Gyermekek és serdülők A fent leírt mellékhatások megjelenésére lehet számítani a gyermekek és serdülők kezelésekor is. A következő táblázat azokat a mellékhatásokat foglalja össze, amelyek a gyermekek és serdülők (10-től 17 éves korig) között nagyobb gyakorisággal fordultak elő, mint a felnőtteknél, vagy amelyeket felnőtteknél nem tapasztaltak. 2. táblázat: A kvetiapinnal összefüggő azon mellékhatások, amelyek gyakrabban fordulnak elő gyermekeknél és serdülőknél, mint felnőtteknél, illetve amelyeket felnőtteknél nem tapasztaltak A mellékhatásokat a következő szempontok alapján rangsorolták: Nagyon gyakori (? 1/10), Gyakori (? 1/100 - ? 1/10), Nem gyakori (? 1/1000 - ? 1/100), Ritka (? 1/10000 - ? 1/1000), Nagyon ritka (< 1/10000) Endokrin betegségek és tünetek: Nagyon gyakori Emelkedett prolaktinszint1 Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek: Nagyon gyakori Étvágynövekedés Idegrendszeri betegségek és tünetek: Nagyon gyakori Extrapiramidális tünetek3,4 Gyakori Ájulás Érbetegségek és tünetek: Nagyon gyakori Emelkedett vérnyomás2 Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis zavarok: Gyakori Rhinitis Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: Nagyon gyakori Hányás Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: Gyakori Ingerlékenység3 (1) Prolaktinszint (18 év alatti betegek) > 20 mikrogramm/l (> 869,56 pikomol/l) férfiaknál és > 26 mikrogramm/l (> 1130,428 pikomol/l) nőknél bármely alkalommal. A betegek kevesebb mint 1%-ánál emelkedett >100 mikrogramm/l-nél magasabbra a prolaktinszint. (2) A vérnyomás (a nemzeti egészségügyi hatóságok kritériumai alapján meghatározott) klinikailag szignifikáns küszöbérték fölé tolódása, vagy 20 Hgmm-nél nagyobb szisztolés illetve 10 Hgmm-nél nagyobb diasztolés emelkedés bármely alkalommal, két akut (3-6 hetes), placebokontrollos, gyermekek és serdülők körében végzett klinikai vizsgálat adatai alapján. (3) Megjegyzés: a gyakoriság megegyezik a felnőtteknél megfigyelttel, de az ingerlékenység más klinikai képhez társulhat gyermekeknél és serdülőknél, mint felnőtteknél. (4) Lásd 5.1 pont. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Antipszichotikumok, diazepinek, oxazepinek és tiazepinek. ATC kód: N05AH04. Hatásmechanizmus A kvetiapin atípusos antipszichotikum. A kvetiapin és aktív plazma metabolitja, a norkvetiapin, számos neurotranszmitter receptorral lép interakcióba. A kvetiapin és a norkvetiapin az agy szerotonin (5HT2a)- és dopamin D1- és D2-receptoraihoz egyaránt affinitást mutat. Valószínűleg ez a receptorantagonizmus-kombináció (amely az 5HT2-receptorok irányában nagyobb szelektivitást mutat, mint a D2-receptorok felé) járul hozzá a kvetiapin antipszichotikus hatásához, és ahhoz, hogy az a típusos antipszichotikumokhoz képest kevesebb extrapiramidális mellékhatással (EPS) jár. A kvetiapinnak és a norkvetiapinnak nincs értékelhető affinitása a benzodiazepin-receptorokhoz, viszont magas affinitással kötődik a hisztaminerg és az adrenerg alfa-1 receptorokhoz, közepes affinitással az adrenerg alfa-2 receptorokhoz. A kvetiapinnak szintén nincs értékelhető vagy csak kis affinitása van a muszkarinreceptorokhoz, míg a norkvetiapinnak közepes-magas az affinitása többféle muszkarinreceptorhoz, ami megmagyarázhatja az antokolinerg (muszkarin) hatásokat. A NET gátlása és a norkvetiapin 5HT1A-receptorokra kifejtett részleges agonista hatása hozzájárulhat a kvetiapin antidepresszáns terápiás hatásosságához. Farmakodinámiás hatások A kvetiapin hatását antipszichotikus aktivitási tesztek, például a kondicionált elkerülési teszt bizonyítja. Mind funkcionális, mind elektrofiziológiai vizsgálatok során kimutatták, hogy gátolja a dopamin-agonisták hatását, növeli a dopamin anyagcsere-termékek koncentrációját, mely a D2-receptor blokád neurokémiai indexe. Preklinikai vizsgálatok során, amikor a kvetiapin esetleges EPS-t okozó hatását vizsgálták, a típusos antipszichotikumoktól eltérő atípusos hatásprofilt észleltek. Tartós alkalmazás során sem észleltek dopamin D2-receptor hiperszenzitivitást. Hatékony dopamin D2-receptor gátlás esetén is csak gyenge catalepsiát vált ki. A kvetiapin hatása szelektív a limbikus rendszerre, mert krónikus szedését követően az A10 mesolimbikus neuronok depolarizációjának gátlását hozza létre, míg az A9 nigrostriatalis dopamin tartalmú neuronokban ez a hatás nem jön létre. A kvetiapin akut, illetve krónikus szedés során csekély mértékben okoz dystoniát mind haloperidollal szenzitizált, mind gyógyszerrel még nem kezelt Cebus majmokban (lásd 4.8 pont). Klinikai hatásosság Schizophrenia Három, placebokontrollos klinikai vizsgálatban - különböző kvetiapin dózisok esetén - a kvetiapin- és a placebo-csoportban az EPS előfordulásában, illetve az antikolinergikumok együttes alkalmazásában nem volt különbség. Egy placebokontrollos vizsgálatban, amelyben a kvetiapint fix dózisban (75-750 mg/nap) alkalmazták, nem észlelték sem az EPS fokozott jelentkezését, sem az antikolinergikumok alkalmazásának gyakoribbá válását. A kvetiapin azonnali hatóanyag-leadású tabletta hosszú távú hatásosságát a schizophreniás relapszusok megelőzésében nem vizsgálták vak elrendezésű klinikai vizsgálatokban. Schizophreniás betegek részvételével végzett nyílt vizsgálatokban a kvetiapin a terápia folytatásakor hatásosan fenntartotta a klinikai javulást olyan betegeknél, akik kezdeti választ mutattak a kezelésre, ami bizonyos hosszú távú hatásosságra utal. Bipoláris zavar Bipoláris megbetegedés mániás fázisának kezelésére négy placebokontrollos vizsgálatot végeztek 800 mg-os maximális napi kvetiapin dózissal. Kettőben monoterápiaként, kettőben adjuváns terápiaként hasonlították össze a kezeléseket lítium, illetve nátrium-valproát terápiával. Az EPS előfordulásában, illetve az antikolinerg gyógyszerek együttadásában nem volt szignifikáns különbség a kvetiapinnal és placebóval kezelt csoportok között. Két vizsgálatban, amelyekben a kvetiapint monoterápiaként alkalmazták mérsékelt és súlyos mániás epizódok kezelésére 3, illetve 12 héten át, a kvetiapin hatékonyabbnak bizonyult a placebónál a mániás tünetek enyhítésében. Nem állnak rendelkezésre hosszú távú vizsgálatokból származó adatok annak bizonyítására, hogy a kvetiapin hatásosan előzi meg a későbbi mániás vagy depressziós epizódokat. Mániás epizódok kezelésében a kvetiapin nátrium-valproáttal vagy lítiummal való 3 és 6 hetes együttes alkalmazására vonatkozóan nem áll rendelkezésre elegendő adat, de a kombinációs terápiát a betegek jól tolerálták. A vizsgálatok szerint a hatások a kezelés 3. hetére összeadódnak. Egy második vizsgálatban nem mutattak ki additív hatást a 6. héten. A kvetiapin előző heti átlagos medián dózisa a kezelésre reagálóknál körülbelül 600 mg/nap volt, és a kezelésre reagálóknak körülbelül 85%-a a napi 400 és 800 mg közötti dózistartományban volt. Négy klinikai vizsgálatban, amelyekben 8 héten át bipoláris I vagy bipoláris II zavar közepesen súlyos vagy súlyos depressziós epizódjában szenvedő betegek vettek részt, a 300 mg és 600 mg kvetiapin azonnali hatóanyagleadású tablettára a vonatkozó végpontok (a MADRS közepes javulása és a válasz, azaz a kiindulási értékhez képest legalább 50%-os javulás a MADRS összpontszámban) tekintetében jelentősen jobb volt a placebónál. A hatás intenzitása tekintetében nem volt különbség a 300 mg és a 600 mg kvetiapin azonnali hatóanyagleadású tabletta dózisa között. A fenti vizsgálatok közül kettő esetében lefolytatott kiterjesztett fázisban igazolódott, hogy a kvetiapin azonnali hatóanyagleadású tabletta 300 vagy 600 mg dózisának alkalmazására reagáló betegek hosszú távú kezelése hatásos volt a placebo kezeléshez képest a depressziós tünetek tekintetében, de nem volt hatásos a mániás tünetek vonatkozásában. Két, relapszus megelőzésre indított klinikai vizsgálatban értékelték a kvetiapin hatását hangulat-stabilizáló szerekkel kombinálva, mániás, depresszív és kevert epizódok kezelésében. A kombináció minden esetben hatékonyabbnak bizonyult a visszaesésig eltelt idő tekintetében, mint a hangulat-stabilizáló monoterápia. A kvetiapin napi dózisa 400-800 mg volt, amelyet naponta kétszer adagoltak, lítiummal vagy valproáttal kombinálva. Egy 6 hetes, randomizált vizsgálat során, amelyben lítium és kvetiapin retard tabletta kombinációját placebo és kvetiapin retard tabletta kombinációjával hasonlították össze akut mániában szenvedő felnőtt betegek kezelésében, az YMRS átlagos javulásában lévő különbség a lítiummal is, illetve a placebóval is kezelt csoportok között 2,8 pont volt, a választ (vagyis az YMRS-ben a kiinduláshoz képest 50%-os javulást) mutatók százalékos arányában mutatkozó különbség pedig 11% (79% a lítiumot is, 68% pedig a placebót is kapó csoportban). Egy hosszú távú (legfeljebb 2 év kezelést tartalmazó) klinikai vizsgálatban, amelyben a kvetiapin hatását a mániás, depressziós vagy kevert epizódok megelőzésben vizsgálták bipoláris I betegségben szenvedőknél, a kvetiapin hatásosabbnak bizonyult a visszaesésig (mániás, kevert vagy depressziós tüntetek) eltelt időtartam meghosszabbítása tekintetében, mint a placebo. Azon betegek száma, akiknél a hangulattal kapcsolatos esemény történt 91 (22,5%) volt a kvetiapin-csoportban, 208 (51,5%) a placebocsoportban és 95 (26,1%) a lítiummal kezelt csoportokban. Azon betegeknél, akik reagáltak a kvetiapin-terápiára, a kvetiapin-kezelés folytatásához képest a lítiumra váltás eredményei szerint a lítium-kezelés nem növelte a hangulati esemény kiújulásáig eltelt időt. A klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a kvetiapin napi kétszer alkalmazva is hatásos a schizophrenia és a mánia kezelésében, annak ellenére, hogy a kvetiapin farmakokinetikai felezési ideje kb. 7 óra. Ezt egy pozitronemissziós tomográfiás (PET) vizsgálatsorozat adatai is alátámasztották, amiben megállapították, hogy a kvetiapin 5-HT2 és D2-receptor blokkoló hatása 12 óráig fennmarad. A 800 mg/napnál nagyobb dózisok biztonságosságát és hatásosságát nem értékelték. Klinikai biztonságosság Schizophrenia és bipoláris mánia indikációban, felnőttek körében végzett rövid távú, placebokontrollos klinikai vizsgálatokban az extrapiramidális tünetek előfordulása hasonló volt a placebóhoz (schizophrenia: 7,8% a kvetiapin és 8% a placebo esetén; bipoláris mánia: 11,2% a kvetiapin és 11,4% a placebo esetén). Nagyobb gyakorisággal figyeltek meg extrapiramidális tüneteket kvetiapinnal kezelt betegeknél a placebóval kezeltekhez képest, MDD-vel és bipoláris depresszióval kapcsolatos rövid távú, placebokontrollos klinikai vizsgálatokban. Bipoláris depresszió kezelésében végzett rövid távú, placebokontrollos vizsgálatokban az extrapiramidális tünetek kvetiapin-kezelés mellett 8,9%-ban, míg placebo alkalmazása esetén 3,8%-ban fordultak elő. Major depresszió | 
