Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta. Clozapine Gerot 25 mg tabletta: Sárga, kerek, lapos, metszett élű tabletta, mindkét oldalán bemetszéssel és az egyik oldalán "CPN 25" jelöléssel. A tabletták egyenlő adagokra oszthatók. Clozapine Gerot 100 mg tabletta: Sárga, kerek, lapos, metszett élű tabletta, mindkét oldalán bemetszéssel és az egyik oldalán "CPN 100" jelöléssel. A tabletták egyenlő adagokra oszthatók. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Clozapine Gerot 25 mg tabletta: 25 mg klozapint tartalmaz tablettánként. Ismert hatású segédanyag: 48 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz tablettánként. Clozapine Gerot 100 mg tabletta: 100 mg klozapint tartalmaz tablettánként. Ismert hatású segédanyag: 192 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Magnézium-sztearát, vízmentes kolloid szilícium-dioxid, talkum, kukoricakeményítő, povidon, hidegen duzzadó keményítő, laktóz-monohidrát. Javallat4.1 Terápiás javallatok Terápiarezisztens schizophrenia A Clozapine Gerot azoknak a terápiarezisztens schizophren betegeknek a kezelésére javallt, akiknél súlyos, kezelhetetlen neurológiai mellékhatásokat okoztak az egyéb antipszichotikus gyógyszerek, az atípusos antipszichotikumokat is beleértve. Terápiarezisztenciáról akkor beszélünk, ha kielégítő klinikai javulás legalább két különböző antipszichotikus gyógyszer adekvát dózisainak alkalmazása ellenére sem jön létre, beleértve egy megfelelő ideig adott atípusos antipszichotikus gyógyszert is. Pszichózis a Parkinson-kór lefolyása alatt A Clozapine Gerot alkalmazása javasolt azoknál a pszichotikus zavarokkal járó Parkinson-betegségben szenvedő betegeknél is, akiknél a standard kezelés sikertelen volt. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Az adagolást egyénileg kell beállítani. Minden betegnél a legkisebb hatásos dózist kell alkalmazni. Arra az esetre, ha az adagolás ezzel a hatáserősséggel nem valósítható meg vagy nem praktikus, a készítmény rendelkezésre áll más hatáserősségben is. A hypotonia, a görcsrohamok és a sedatio kockázatának minimálisra történő csökkentése érdekében óvatos titrálás és osztott adagokban történő adagolás szükséges. A Clozapine Gerot-kezelés csak azoknál a betegeknél kezdhető el, akiknek a fehérvérsejtszáma (WBC-szám) ? 3500/mm3 (3,5 × 109/L), és az abszolút neutrofilszáma (ANC) ? 2000/mm3 (2,0 × 109/L) és a standardizált normál határokon belül van. A dózis módosítása azoknál a betegeknél javasolt, akik olyan gyógyszereket szednek, amelyek farmakodinámiás vagy farmakokinetikai kölcsönhatásba lépnek a klozapinnal, mint például a benzodiazepinek vagy a szelektív szerotonin-visszavétel-gátlók (lásd 4.5 pont). Egy korábbi antipszichotikus kezelésről Clozapine Gerot-ra történő átállítás Általános ajánlás, hogy a klozapint nem szabad más antipszichotikummal kombinációban alkalmazni. Amikor a klozapin-kezelést olyan betegnél kezdik el, aki per os antipszichotikus kezelést kap, először a másik antipszichotikum dózisának fokozatos leépítése javasolt. A következő adagolás javasolt: Terápiarezisztens schizophren betegek A kezelés elkezdése Az első napon egyszer vagy kétszer 12,5 mg (25 mg-os tabletta fele), amit a második napon egyszer vagy kétszer 25 mg követ. Ha a beteg jól tolerálja, a napi dózis lassan tovább emelhető 25-50 mg-os lépésekben, hogy 2-3 héten belül elérjék a legfeljebb 300 mg napi dózist. Ezt követően, ha szükséges, a napi dózis tovább emelhető 50-100 mg-os lépésekben 3-4 napos, de inkább egy hetes intervallumokban. Terápiás dózistartomány A legtöbb betegnél az antipszichotikus hatásosság az osztva adott 200-450 mg/nap közötti adagokkal elérhető. A teljes napi dózis elosztható egyenlőtlenül is, a nagyobb dózist kell lefekvéskor alkalmazni. Maximális dózis A teljes terápiás cél eléréséhez néhány betegnél nagyobb dózisok lehetnek szükségesek, ilyen esetben a dózis 900 mg/napig emelhető megfontolt (100 mg-nál nem nagyobb) lépésekben. Ugyanakkor a 450 mg/nap feletti dózisok esetén a mellékhatások (különösen az epilepsziás görcsök) fokozódásának lehetőségét figyelembe kell venni. Fenntartó dózis A maximális terápiás eredmény elérését követően sok beteg a hatásosság fenntartása mellett alacsonyabb dózison tartható. Ezért a dózis óvatos csökkentése javasolt. A kezelést legalább 6 hónapig kell fenntartani. Ha a napi dózis nem haladja meg a 200 mg-ot, akkor a napi egyszeri, esti adagolás megfelelő lehet. A kezelés befejezése A Clozapine Gerot-kezelés tervezett befejezése esetén a dózist 1-2 hét alatt ajánlott fokozatosan csökkenteni. Ha a kezelés hirtelen leállítása szükséges, a betegnél gondosan figyelni kell a megvonási tünetek megjelenését (lásd 4.4 pont). A kezelés újraindítása Azoknál a betegeknél, akiknél az előző Clozapine Gerot dózis óta 2 napnál több telt el, a kezelést ismét az első napon egyszer vagy kétszer adott 12,5 mg-mal (25 mg-os tabletta fele) kell újrakezdeni. Ha ezt a dózist a beteg jól tolerálja, a dózis gyorsabban titrálható a terápiás szintre, mint a kezdő kezelésnél. Azonban azoknál a betegeknél, akiknél a kezdő adagolás során légzés- vagy keringésleállás jelentkezett (lásd 4.4 pont), de ezt követően sikeresen kititrálták a terápiás dózist, az ismételt titrálás során rendkívüli óvatosságra van szükség. Pszichotikus zavarokban szenvedő, Parkinson-kóros betegek, akiknél a standard kezelés sikertelen volt A kezelés elkezdése A kezdő dózis nem haladhatja meg az este bevett 12,5 mg/nap (25 mg-os tabletta fele) dózist. Ezt követően a dózis 12,5 mg-onként emelhető, hetente maximálisan két lépésben, maximum 50 mg-ig, és ezt a dózist csak a második hét végére lehet elérni. A teljes napi dózist lehetőleg egyszerre, este kell adni. Terápiás dózistartomány Az átlagos hatékony dózis általában 25-37,5 mg/nap. Abban az esetben, ha az 50 mg-mal végzett legalább egyhetes kezelés nem hoz kielégítő terápiás eredményt, a dózist óvatosan tovább lehet emelni hetenként 12,5 mg-os lépésekben. Maximális dózis Az 50 mg/nap dózis csak kivételes esetekben haladható meg, és a 100 mg/nap dózist sosem szabad túllépni. A dózis emelését korlátozni kell, vagy fel kell függeszteni, ha orthostaticus hypotonia, túlzott mértékű sedatio vagy zavartság jelentkezik. A vérnyomást a kezelés első hetében monitorozni kell. Fenntartó dózis Ha a pszichotikus tünetek legalább két hete teljes mértékben megszűntek, a Parkinson-kór ellen szedett gyógyszer dózisa növelhető, ha azt a motoros státusz szükségessé teszi. Ha ilyenkor a pszichotikus tünetek visszatérnek, a klozapin dózisa hetenként 12,5 mg-os lépésekben emelhető, maximum 100 mg napi dózisig, egy vagy két részletben bevéve (lásd fent). A kezelés befejezése Javasolt, hogy a dózist fokozatosan, 12,5 mg-os lépésekben csökkentsék legalább egy (de lehetőleg két) hét alatt. A kezelést azonnal le kell állítani, ha neutropenia vagy agranulocytosis alakul ki (lásd 4.4 pont). Ebben az esetben a beteg gondos pszichiátriai monitorozása alapvetően fontos, mivel a tünetek gyorsan visszatérhetnek. Különleges betegcsoportok Májkárosodás A májkárosodásban szenvedő betegeknek a májfunkciós vizsgálatok rendszeres ellenőrzése mellett óvatosan kell kapniuk a klozapint (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők Gyermekgyógyászati betegekkel vizsgálatokat nem végeztek. A klozapin biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és 16 évesnél fiatalabb serdülők esetében még nem igazolták. Ezért a gyógyszer ebben a betegcsoportban nem alkalmazható, amíg további adatok nem állnak rendelkezésre. 60 éves és annál idősebb betegek A kezelés megkezdése különösen alacsony dózisokkal (egyszer 12,5 mg az első napon) javasolt, és ezt követően a dózis legfeljebb 25 mg/nap lépésekben emelhető. Az alkalmazás módja A Clozapine Gerot-ot szájon át kell alkalmazni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. * Azok a betegek, akiknél rendszeres vérvizsgálat nem végezhető. * Toxikus vagy idiosyncrasiás granulocytopenia/agranulocytosis az anamnézisben (kivéve korábbi kemoterápia miatti granulocytopenia/agranulocytosis esetén). * Clozapine Gerot által kiváltott agranulocytosis az anamnézisben. * A Clozapine Gerot-kezelés nem kezdhető egyidejűleg olyan hatóanyaggal, amely jelentős valószínűséggel szintén agranulocytosist okoz; depot antipszichotikumok egyidejű alkalmazása ellenjavallt. * Károsodott csontvelőfunkció. * Nem megfelelően kezelt epilepszia. * Alkoholos vagy egyéb toxikus pszichózis, gyógyszer-intoxikáció, komatózus állapotok. * Bármilyen hátterű keringésösszeomlás és/vagy központi idegrendszeri depresszió. * Súlyos vese- vagy szívrendellenesség (pl. myocarditis). * Hányással, étvágytalansággal vagy sárgasággal járó aktív májbetegség; progresszív májbetegség, májelégtelenség. * Paralyticus ileus. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Agranulocytosis A Clozapine Gerot agranulocytosist okozhat. Az agranulocytosis előfordulása, valamint a már kialakult agranulocytosis fatális kimenetelének gyakorisága jelentősen csökkent a fehérvérsejtszám és az abszolút neutrophilszám monitorozásának bevezetése óta. Ezért a hivatalos javaslatokkal összhangban a következő óvintézkedések megtétele kötelező. A Clozapine Gerot-tal összefüggő kockázatok miatt annak alkalmazását azokra a betegekre kell korlátozni, akiknél a kezelés a 4.1 pont alapján javallt, valamint: - akiknél a kiindulási fehérvérsejt-értékek normálisak (WBC-szám ? 3500/mm3 (3,5×109/L), és ANC ? 2000/mm3 (2,0×109/L), valamint - akiknél a rendszeres WBC-szám és ANC ellenőrzés elvégezhető a kezelés első 18 hetében hetente, és ezt követően legalább 4 hetenként. A monitorozást a kezelés teljes időtartama alatt, valamint a Clozapine Gerot-kezelés teljes leállítását követő 4 héten át folytatni kell. A klozapin-kezelés megkezdése előtt a betegeknél vérvizsgálatot kell végezni (lásd "agranulocytosis"), fel kell venni az anamnézist, és fizikális vizsgálatot kell végezni. Azokat a betegeket, akiknek anamnézisében szívbetegség vagy kóros kardiológiai elváltozás szerepel, szakorvoshoz kell utalni további vizsgálat elvégzésére - amely EKG-t is magában foglalhat -, és a beteg csak akkor kezelhető, ha a várható előny egyértelműen felülmúlja a kockázatot (lásd 4.3 pont). A kezelőorvosnak kell döntenie a kezelés előtti EKG szükségességéről. A kezelőorvosnak teljes mértében be kell tartania a szükséges biztonsági óvintézkedéseket. A kezelés megkezdése előtt az orvosnak legjobb tudása szerint meg kell bizonyosodnia arról, hogy a betegnél korábban nem jelentkezett a kezelés megszakítását szükségessé tevő, a klozapin hatására kialakult hematológiai mellékhatás. Recept a két vérvétel közötti intervallumnál hosszabb időre nem írható. A Clozapine Gerot-kezelést azonnal le kell állítani, ha a WBC-szám alacsonyabb mint 3000/mm3 (3,0 × 109/L), vagy az ANC kevesebb mint 1500/mm3 (1,5 × 109/L) a klozapin-kezelés során bármikor. Azoknál a betegeknél, akiknél a klozapin-kezelést a WBC vagy az ANC csökkenése miatt kellett leállítani, a kezelést nem szabad újra elkezdeni. A Clozapine Gerot tablettát szedő betegeket minden vizsgálat alkalmával figyelmeztetni kell, hogy azonnal keressék fel kezelőorvosukat, ha bármilyen fertőzést észlelnek. Különös figyelmet kell fordítani az influenzaszerű tünetekre, mint amilyen a láz vagy torokfájás, valamint a fertőzésre utaló bármilyen tünetre, amely neutropeniára utalhat. A betegeket és gondozójukat tájékoztatni kell arról, hogy e tünetek bármelyikének megjelenése esetén azonnal ellenőrizni kell a vérsejtszámokat. A kezelőorvosnak kartont kell vezetnie minden beteg vérvizsgálati eredményéről, és meg kell tennie a szükséges lépéseket, hogy ezen betegek jövőbeli ismételt expozícióját megelőzze. Azok a betegek, akiknek az anamnézisében primer csontvelő-rendellenesség szerepel, csak akkor kezelhetők, ha a terápiás előny felülmúlja a kockázatokat. Ezeket a betegeket a Clozapine Gerot-kezelés megkezdése előtt hematológusnak kell felülvizsgálnia. Azok a betegek, akiknek alacsony a WBC-számuk, mert benignus etnikai neutropeniában szenvednek, különleges mérlegelést igényelnek, és a Clozapine Gerot-kezelés csak a hematológus egyetértésével kezdhető el. Fehérvérsejtszám (WBC-szám) és az abszolút neutrophilszám (ANC) monitorozása A Clozapine Gerot-kezelés megkezdése előtt 10 napon belül WBC-szám és minőségi vérképvizsgálatot kell végezni, hogy a Clozapine Gerot-ot csak olyan beteg kapja, akinek a WBC-száma és az abszolút neutrophilszáma normális (WBC-szám ? 3500/mm3 (3,5×109/L), és az ANC ? 2000/mm3 (2,0×109/L). A Clozapine Gerot-kezelés elkezdése után az első 18 hétben a WBC-szám és ANC értékeket rendszeresen hetente, ezt követően pedig legalább négyhetente kell monitorozni. A monitorozást a kezelés teljes időtartama alatt, valamint a Clozapine Gerot-kezelés befejezését követő 4 hétben, vagy a teljes hematológiai gyógyulásig kell folytatni (lásd alább: "Alacsony WBC-szám/ANC"). A betegeket minden vizsgálat alkalmával figyelmeztetni kell, hogy azonnal keressék fel kezelőorvosukat, ha bármilyen fertőzést, lázat, torokfájást, vagy más influenzaszerű tüneteket észlelnek. Azonnal WBC-szám és minőségi vérképvizsgálatot kell végezni, ha fertőzésre utaló bármilyen tünet jelentkezik. Alacsony WBC-szám/ANC Ha a Clozapine Gerot-kezelés alatt a WBC-szám 3500/mm3 (3,5 × 109/L) és 3000/mm3 (3,0 × 109/L) közé, vagy az ANC 2000/mm3 (2,0 × 109/L) és 1500/mm3 (1,5 × 109/L) közé csökken, legalább hetente kétszer hematológiai vizsgálatot kell végezni, amíg a beteg WBC-száma nem stabilizálódik a 3000-3500/mm3 (3,0-3,5 × 109/L), illetve az ANC a 1500-2000/mm3 (1,5-2,0 × 109/L), vagy magasabb tartományban. A Clozapine Gerot-kezelés azonnali leállítása szükséges, ha a WBC-szám alacsonyabb mint 3000/mm3 (3,0 × 109/L), vagy az ANC alacsonyabb mint 1500/mm3 (1,5 × 109/L) a klozapin-kezelés alatt. Ezt követően naponta kell WBC-szám és minőségi vérkép vizsgálatot végezni, és a betegnél gondosan monitorozni kell az influenzaszerű tünetek, vagy az egyéb, infekcióra utaló tünetek megjelenését. A hematológiai értékek megerősítése érdekében két egymást követő napon kell vérképvizsgálatot végezni; azonban a Clozapine Gerot-kezelést már az első eredmény után le kell állítani. A Clozapine Gerot leállítását követően a hematológiai gyógyulásig hematológiai ellenőrzés javasolt. 1. táblázat Vérsejtszám Szükséges intézkedés WBC/mm3 (/L) ANC/mm3 (/L) ? 3500 (? 3,5 × 109) ? 2000 (? 2,0 × 109) Folytassa a Clozapine Gerot-kezelést 3000-3500 (3,0 × 109-3,5 × 109) 1500-2000 (1,5 × 109-2,0 × 109) Folytassa a Clozapine Gerot-kezelést, vegyen vért hetente kétszer, amíg az értékek stabilizálódnak vagy nőnek < 3000 (<3,0 × 109) < 1500 (<1,5 × 109) Azonnal állítsa le a Clozapine Gerot-kezelést, naponta vegyen vért, amíg a kóros hematológiai értékek rendeződnek, monitorozza a fertőzés tüneteit. A betegnél ne kezdje újra a kezelést. Ha a Clozapine Gerot-kezelés leállítása ellenére a WBC-szám tovább csökken 2000/mm3 (2,0 × 109/L) alá, vagy az ANC 1000/mm3 (1,0 × 109/L) alá esik, akkor a beteget gyakorlott hematológusnak kell kezelnie. A kezelés megszakítása hematológiai okból Azok a betegek, akiknél a Clozapine Gerot-kezelést a WBC-szám vagy az ANC súlyos csökkenése miatt kellett leállítani (lásd fent), nem kaphatnak többször klozapint. A kezelőorvosnak kartont kell vezetnie minden beteg vérvizsgálati eredményéről, és meg kell tennie a szükséges lépéseket, hogy ezen betegek jövőbeli ismételt expozícióját megelőzze. A kezelés megszakítása más okból Azoknál a betegeknél, akik a Clozapine Gerot tablettát 18 hétnél hosszabb ideig kapták, és a kezelést 3 napnál hosszabb, de 4 hétnél rövidebb időre szakították meg, a WBC-számot és az ANC-t további 6 hétig hetente kell ellenőrizni. Ha hematológiai változást nem észlelnek, a 4 hétnél nem hosszabb monitorozási időhöz vissza lehet térni. Ha a Clozapine Gerot-kezelést 4 hétnél hosszabb időre szakították meg, a kezelés következő 18 hetében heti monitorozás szükséges, és a dózist újra be kell állítani (lásd 4.2 pont). Egyéb óvintézkedések Ez a gyógyszer laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Eosinophilia Eosinophilia esetén akkor javasolt a Clozapine Gerot-kezelés leállítása, ha az eosinophilszám 3000/mm3 (3,0 × 109/L) fölé emelkedik; a kezelést csak akkor lehet újra elkezdeni, ha az eosinophilszám 1000/mm3 (1,0 × 109/L) alá csökken. Thrombocytopenia Thrombocytopenia esetén a Clozapine Gerot-kezelés leállítása akkor javasolt, ha a thrombocytaszám 50 000/mm3 (50 × 109/L) alá csökken. Cardiovascularis betegségek A Clozapine Gerot-kezelés alatt syncope-val járó, vagy anélkül jelentkező orthostaticus hypotonia fordulhat elő. A kollapszus ritkán súlyos lehet, és keringés- és/vagy légzésleállás kísérheti. Ilyen események nagyobb valószínűséggel fordulnak elő benzodiazepinek vagy egyéb pszichotrop gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén (lásd 4.5 pont), vagy gyors dózisemeléssel végzett kezdeti dózistitrálás esetén; de rendkívül ritkán az első dózist követően is jelentkezhetnek. Ezért a klozapint kapó betegek szoros orvosi felügyeletet igényelnek. Parkinson-betegségben szenvedő betegeknél a kezelés első heteiben az állva és fekve mért vérnyomás monitorozása szükséges. A biztonsági adatbázisok elemzése arra utal, hogy a klozapin alkalmazása esetén fokozott a myocarditis kockázata, különösen, de nem csak erre korlátozva, a kezelés első két hónapja során. Néhány esetben a myocarditis halálos kimenetelű volt. A klozapin alkalmazásával kapcsolatban pericarditist/pericardialis folyadékgyülemet és cardiomyopathiát is jelentettek; ezekben a jelentésekben is szerepelt halálos kimenetel. Myocarditisre vagy cardiomyopathiára azoknál a betegeknél kell gondolni, akiknek perzisztáló tachycardiájuk van nyugalomban, különösen a kezelés első két hónapja során, és/vagy akiknél palpitatio, ritmuszavarok, mellkasi fájdalom és a szívelégtelenség egyéb jelei (pl. ismeretlen eredetű fáradtság, dyspnoe, tachypnoe) vagy myocardialis infarctusra emlékeztető tünetek észlelhetők. Egyéb, előforduló tünetek közé tartoznak a fentieken kívül az influenzaszerű tünetek. Myocarditis vagy cardiomyopathia gyanúja esetén a klozapin-kezelést azonnal le kell állítani, és a beteget kardiológushoz kell küldeni. Azoknál a betegeknél, akiknél a Clozapine Gerot-kezelés során cardiomyopathiát diagnosztizálnak, fennáll a mitralis billentyűelégtelenség kialakulásának kockázata. A Clozapine Gerot-kezeléssel kapcsolatos cardiomyopathiás esetekben mitrális billentyűelégtelenséget jelentettek. Ezekben a mitrális billentyűelégtelenség-esetekben enyhe vagy közepesen súlyos mitralis regurgitatióról számoltak be kétdimenziós echocardiographiás (2D Echo) vizsgálatokban (lásd 4.8 pont). Azok a betegek, akiknél klozapin által kiváltott myocarditis vagy cardiomyopathia alakul ki, a későbbiekben sem kaphatnak klozapint. Myocardialis infarctus Voltak forgalomba hozatalt követő beszámolók myocardialis infarctusról, köztük halálos kimenetellel végződő esetek is. Ezeknek az eseteknek a többségében az ok-okozati összefüggés értékelése a súlyos, már meglévő szívbetegség és valószínűsíthető alternatív okok miatt nehéz volt. A QT-távolság megnyúlása Más antipszichotikumokhoz hasonlóan, azoknál a betegeknél, akiknek ismert szív- és érrendszeri megbetegedésük van, vagy a családi anamnézisükben a QT-távolság megnyúlása szerepel, elővigyázatosság szükséges. Más antipszichotikumokhoz hasonlóan elővigyázatosság szükséges, ha a klozapint a QTc-távolságot ismerten megnyújtó gyógyszerekkel együtt rendelik. Cerebrovascularis nemkívánatos események Néhány atípusos antipszichotikummal dementiában szenvedő populáción végzett randomizált, placebokontrollos klinikai vizsgálatban a cerebrovascularis nemkívánatos események megközelítőleg 3-szor magasabb kockázatát észlelték. A fokozott kockázat kialakulásának a mechanizmusa nem ismert. A fokozott kockázatot más antipszichotikumok vagy más betegpopulációk esetén sem lehet kizárni. A klozapint a stroke kockázati tényezőivel bíró betegeknél óvatosan kell alkalmazni. A thromboembolia kockázata Mivel a klozapin összefüggésben lehet thromboemboliás megbetegedésekkel, kerülni kell a beteg immobilizációját. Antipszichotikumok alkalmazása kapcsán vénás thromboemboliás (VTE) eseteket jelentettek. Mivel az antipszichotikumokkal kezelt betegek esetében gyakoriak a vénás thromboembolia szerzett rizikófaktorai, a Clozapine Gerot-kezelés előtt és közben minden lehetséges rizikófaktort meg kell határozni, és megelőző intézkedéseket kell tenni. Görcsrohamok Azokat a betegeket, akinek az anamnézisében epilepszia szerepel, a Clozapine Gerot-kezelés alatt szoros megfigyelés alatt kell tartani, mivel dózisfüggő convulsiókat jelentettek. Ilyen esetben a dózist csökkenteni kell (lásd 4.2 pont), és ha szükséges, antikonvulzív kezelést kell kezdeni. Antikolinerg hatások A klozapinnak antikolinerg hatása is van, amely teljes szervezetet érintő nemkívánatos hatásokat okozhat. Szoros ellenőrzésre van szükség prostata-megnagyobbodás és szűkzugú glaucoma esetén. Valószínűleg az antikolinerg tulajdonságok miatt a klozapin összefüggésbe hozható a bélperisztaltika különböző mértékű károsodásával, a székrekedéstől a bélelzáródásig, scybala kialakulásáig, paralyticus ileusig, megacolonig és bélinfarktusig/ischaemiáig (lásd 4.8 pont). Ritka esetekben ezek fatális kimenetelűek voltak. Különleges elővigyázatosság szükséges azon betegek esetében, akik egyidejűleg egyéb, székrekedést okozó gyógyszert is kapnak (különösen az antikolinerg tulajdonságokkal rendelkező készítmények, pl. bizonyos antipszichotikumok, antidepresszívumok és Parkinson-kór ellen szedett gyógyszerek), valamint azoknál, akiknek az anamnézisében vastagbélbetegség vagy alhasi műtét szerepel, mivel ezek az állapotok fokozhatják a problémák kialakulását. Létfontosságú, hogy a székrekedést felismerjék, és aktívan kezeljék. Láz A Clozapine Gerot-kezelés alatt a betegek átmeneti, 38 °C értéket meghaladó testhőmérséklet-emelkedést észlelhetnek; ez a kezelés első 3 hetében a leggyakoribb. Ez a láz általában jóindulatú. Esetenként összefüggésben lehet a WBC-szám növekedésével vagy csökkenésével. A lázas betegeket gondosan meg kell vizsgálni, hogy az esetleges fertőzés lehetőségét vagy az agranulocytosis kialakulását kizárják. Magas láz esetén a neuroleptikus malignus szindróma (NMS) lehetőségére is gondolni kell. Ha az NMS diagnózisa megerősítésre került, akkor a Clozapine Gerot adását azonnal abba kell hagyni, és megfelelő orvosi intézkedéseket kell tenni. Elesések A Clozapine Gerot görcsöket, álmosságot, posturalis hypotoniát, motoros és szenzoros instabilitást okozhat, amely elesésekhez és következményes csonttörésekhez és egyéb sérülésekhez vezethet. Az ezen hatásokat súlyosbító betegségekben, állapotokban szenvedő vagy gyógyszereket szedő betegek esetében az antipszichotikus kezelés kezdetén, illetve hosszú időtartamú antipszichotikus terápiában részesülő betegeknél időnként elesési kockázatértékelést kell végezni. Metabolikus változások Az atípusos antipszichotikumok, köztük a klozapin alkalmazása metabolikus változásokkal jár, amelyek növelhetik a cardiovascularis/cerebrovascularis kockázatot. Ezek közé a metabolikus változások közé tartozik a hyperglykaemia, dyslipidaemia és a testtömeg-növekedés. Miközben az atípusos antipszichotikumok bizonyos metabolikus változásokat idézhetnek elő, a gyógyszercsoportba tartozó minden gyógyszer specifikus profillal rendelkezik. Hyperglykaemia A Clozapine Gerot-kezelés esetén ritkán csökkent glükóztoleranciát és/vagy diabetes mellitus kialakulását vagy felborulását észlelték. Ennek a lehetséges összefüggésnek a mechanizmusa még nem tisztázott. Nagyon ritkán jelentettek ketoacidosissal vagy hyperosmolaris kómával járó súlyos hyperglykaemiás eseteket olyan betegeknél, akiknek korábban nem volt hyperglykaemiája, és ezek közül néhány eset fatális kimenetelű volt. Ahol az utánkövetéses adatok hozzáférhetőek voltak, a klozapin leállítása után a csökkent glükóztolerancia rendeződött, és a klozapin ismételt adását követően újból jelentkezett. Azoknál a diabetes mellitus igazolt diagnózisával bíró betegeknél, akiknél atípusos antipszichotikumok alkalmazását kezdik, rendszeresen ellenőrizni kell a szénhidrát-anyagcsere romlását. Azoknál, az atípusos antipszichotikum-kezelést kezdő betegeknél, akiknél fennállnak a diabetes mellitus kockázati tényezői (pl. elhízás, a családi anamnézisben szereplő diabetes), a kezelés kezdetén és a kezelés alatt rendszeres időközönként éhomi vércukorszint vizsgálatot kell végezni. Azoknál a betegeknél, akiknél az atípusos antipszichotikumokkal végzett kezelés alatt a hyperglykaemia tünetei alakulnak ki, éhomi vércukorvizsgálatot kell végezni. Bizonyos esetekben a hyperglykaemia elmúlt, ha az atípusos antipszichotikum adását abbahagyták. Ugyanakkor a betegek egy részénél a gyanított gyógyszer adásának abbahagyása ellenére is szükséges az antidiabetikus kezelés folytatása. Azoknál a betegeknél, akiknél a hyperglykaemia gyógyszeres kezelése sikertelen volt, a Clozapine Gerot leállítását fontolóra kell venni. Dyslipidaemia A lipidek nemkívánatos eltéréseit figyelték meg az atípusos antipszichotikumokkal, köztük a klozapinnal kezelt betegeknél. A klozapint alkalmazó betegeknél klinikai monitorozás, köztük a lipidek kezelés megkezdése előtti, valamint időszakos ellenőrzése javasolt. Testtömeg-növekedés Az atípusos antipszichotikumok, köztük a klozapin alkalmazása mellett testtömeg-növekedést észleltek. A testtömeg klinikai monitorozása javasolt. Rebound, megvonási tünetek Akut megvonási tünetekről számoltak be a klozapin alkalmazásának hirtelen megszakítása után, ezért a készítmény fokozatos leállítása javasolt. Ha azonnali leállításra van szükség (például leukopenia miatt), a beteget gondosan monitorozni kell a pszichotikus tünetek, valamint a kolinerg rebound tünetek, például a nagyfokú verejtékezés, fejfájás, hányinger, hányás és hasmenés tekintetében. Különleges betegcsoportok Májkárosodás A korábbról fennálló, stabil májbetegségben szenvedő betegek kaphatnak klozapint, de rendszeres májfunkciós vizsgálatokra van szükség. Azoknál a betegeknél, akiknél a Clozapine Gerot-kezelés alatt a hepatikus diszfunkció lehetséges tünetei, mint például a hányinger, hányás és/vagy étvágytalanság alakulnak ki, májfunkciós vizsgálatokat kell végezni. Ha az értékek emelkedése klinikailag jelentős (a normálérték felső határának több mint 3-szorosa), vagy ha a sárgaság tünetei alakulnak ki, akkor a Clozapine Gerot-kezelést abba kell hagyni. A kezelés csak akkor kezdhető újra (lásd a "A kezelés újraindítása", 4.2 pont), ha a májfunkciós vizsgálatok eredményei normálisak. Ilyen esetekben a klozapin ismételt elkezdése után a májfunkciót szorosan monitorozni kell. A 60 éves és annál idősebb betegek A kezelés elkezdése a 60 éves és annál idősebb betegeknél alacsony dózisokkal javasolt (lásd 4.2 pont). A Clozapine Gerot-kezeléssel összefüggésben orthostaticus hypotonia alakulhat ki, jelentettek tachycardiát is, amely akár tartós is lehet. Az idősebb betegek, és különösen azok, akiknek a cardiovascularis funkciója károsodott, érzékenyebbek lehetnek ezekre a hatásokra. A 60 éves és annál idősebb betegek különösen érzékenyek lehetnek a klozapin antikolinerg hatásaira is, például a vizeletretencióra és a székrekedésre. Megnövekedett mortalitás demenciában szenvedő idős betegeknél Két nagy, megfigyelésen alapuló vizsgálat adatai azt mutatták, hogy az antipszichotikumokkal kezelt, demenciában szenvedő idős betegek körében kissé magasabb a halálozás kockázata szemben a kezelésben nem részesülő betegekkel. Az adatok nem elégségesek ahhoz, hogy a kockázat pontos nagyságát megbecsüljék, és a fokozott kockázat oka is ismeretlen. A klozapin alkalmazása nem engedélyezett a demenciákhoz társuló viselkedési zavarok kezelésére. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Mivel a Clozapine Gerot szedációt okozhat és csökkenti a görcsküszöböt, a gépjárművezetést és a gépek kezelését kerülni kell, különösen a kezelés első heteiben. 4.9 Túladagolás Azoknál a szándékos vagy véletlen klozapin túladagolási eseteknél, amelyek kimeneteléről rendelkezésre állnak információk, a mortalitás körülbelül 12%. A halálos kimenetelű esetek többsége szívelégtelenséggel vagy aspiráció miatt kialakult pneumoniával volt összefüggésben, és 2000 mg feletti dózisoknál fordultak elő. Érkeztek jelentések 10 000 mg-ot meghaladó mennyiséggel történt túladagolást követő gyógyulásról. Azonban néhány felnőttnél, akik korábban nem kaptak klozapint, már 400 mg-os adag bevétele is életet veszélyeztető kómás állapot kialakulásához, és egy esetben halálhoz vezetett. Fiatal gyermekeknél 50-200 mg bevétele mély szedációt vagy kómát okozott, halálos kimenetel nélkül. Jelek és tünetek Álmosság, aluszékonyság, areflexia, kóma, zavartság, hallucinációk, izgatottság, delírium, extrapiramidális tünetek, hyperreflexia, convulsiók, fokozott nyálelválasztás, mydriasis, homályos látás, thermolabilitás; hypotonia, kollapszus, tachycardia, szívritmuszavarok, aspirációs pneumonia, dyspnoe, légzésdepresszió vagy légzéselégtelenség. Kezelés A Clozapine Gerot-nak nincsenek specifikus antidotumai. Gyomormosás és/vagy aktív szén adása a gyógyszer bevételét követő 6 órán belül. A peritonealis dialízis vagy hemodialízis valószínűleg nem hatékony. Tüneti kezelés folyamatos EKG-monitorozás mellett, a légzés támogatása, az elektrolit- és sav-bázis egyensúly monitorozása. A hypotonia kezelése során az adrenalint kerülni kell a "fordított adrenalin"-hatás lehetősége miatt. A késői reakciók miatt szoros orvosi felügyelet szükséges legalább 5 napig. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az egyidejű alkalmazás ellenjavallt: Azok a hatóanyagok, amelyek jelentős csontvelő-depressziót okozhatnak, nem alkalmazhatók a Clozapine Gerot-tal egyidejűleg (lásd 4.3 pont). A hosszú hatású, depot antipszichotikumok (amelyeknek csontvelő-károsító hatásuk lehet), nem alkalmazhatók a klozapinnal egyidejűleg, mivel ezek nem távolíthatók el gyorsan a szervezetből olyan helyzetekben, amikor az szükséges lenne, pl. neutropenia esetén (lásd 4.3 pont). Alkohol a Clozapine Gerot-tal egyidejűleg nem fogyasztható a szedáció esetleges fokozódása miatt. A dózismódosításra vonatkozó óvintézkedések A Clozapine Gerot fokozza a központi idegrendszeri depresszánsok, például a narkotikumok, antihisztaminok és benzodiazepinek központi hatásait. Különleges elővigyázatosság javasolt, ha a klozapin-kezelést olyan betegeknél kezdik el, akik benzodiazepint vagy egyéb pszichotrop gyógyszert szednek. Ezeknél a betegeknél fokozott lehet a keringésösszeomlás kockázata, ami ritkán súlyos is lehet, és szív- és/vagy légzésleálláshoz vezethet. Nem ismert, hogy a keringés- vagy légzésösszeomlás megelőzhető-e a dózis módosításával. Az additív hatások lehetősége miatt fokozott elővigyázatosság szükséges antikolinerg tulajdonságú, hypotenzív vagy légzésdeprimáló hatású gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén. Anti-?-adrenerg tulajdonságai miatt a klozapin csökkentheti a noradrenalin vagy az egyéb, döntően ?-adrenerg-agonista szerek vérnyomásemelő hatását és és visszafordítja az adrenalin presszorhatását. Olyan hatóanyagok egyidejű alkalmazása, amelyek bizonyos citokróm P450-izoenzimek aktivitását gátolják, emelhetik a klozapin szérumszintjét, a nemkívánatos hatások elkerülése érdekében a klozapin dózisának csökkentésére lehet szükség. Ez különösen a CYP1A2-inhibitorok, például a koffein (lásd az alábbiakban), perazin és a szelektív szerotonin-visszavétel-gátló fluvoxamin esetében fontos. Néhány egyéb szelektív szerotonin-visszavétel-gátló, mint például a fluoxetin, a paroxetin és kisebb mértékben a szertralin, a CYP2D6 inhibitorai, ennek következtében jelentős farmakokinetikai kölcsönhatás a klozapinnal kevésbé valószínű. Hasonlóképpen, farmakokinetikai kölcsönhatás nem valószínű a CYP 3A4-inhibitorokkal, mint például az azol típusú antimikotikumok, a cimetidin, az eritromicin és a proteázinhibitorok, bár néhány esetben jelentettek ilyet. A hormonális fogamzásgátlók (beleértve az ösztrogén és progeszteron kombinációkat vagy a csak progeszteront tartalmazó készítményeket is) CYP1A2-, CYP3A4- és CYP2C19-inhibitorok. Ezért a hormonális fogamzásgátlók elkezdése vagy abbahagyása az egyén egészségi állapotának megfelelően a klozapin dózisának módosítását teheti szükségessé. Mivel a klozapin plazmakoncentrációját a koffeinfogyasztás növeli, és csaknem 50%-kal csökken a koncentráció 5 napos koffeinmentes időszak után, a klozapin dózisának módosítására lehet szükség, ha a beteg koffeinfogyasztási szokásai változnak. A dohányzás hirtelen abbahagyása esetén a klozapin plazmakoncentrációja emelkedhet, és az a mellékhatások fokozódásához vezethet. Jelentettek eseteket a citaloprám és a klozapin közötti kölcsönhatásról, amely fokozhatja a klozapinnal kapcsolatos mellékhatások kockázatát. E kölcsönhatás természete nem teljesen tisztázott. A citokróm P450-enzimek ismert induktorainak egyidejű adása csökkentheti a klozapin plazmaszintjeit, és ez csökkentheti a hatásosságot. A citokróm P450-enzim aktivitását indukáló, és a klozapinnal ismerten kölcsönhatásba lépő hatóanyagok közé tartozik például a karbamazepin (csontvelőkárosító potenciálja miatt nem adható együtt a klozapinnal), a fenitoin és a rifampicin. A CYP1A2 ismert induktorai, például az omeprazol, csökkenthetik a klozapin-szintet. Gondolni kell a csökkent hatásosság eshetőségére, ha ezekkel a hatóanyagokkal kombinálva kapja a beteg a klozapint. Egyéb A lítium és egyéb, a központi idegrendszerre ható gyógyszer egyidejű alkalmazása fokozhatja a neuroleptikus malignus szindróma (NMS) kialakulásának kockázatát. Olyan esetekben, amikor a klozapint valproátsavval adták együtt, beszámoltak súlyos görcsökről, görcsök jelentkezéséről nem epilepsziás betegeknél, valamint izolált esetekben delíriumot is észleltek. Ezek a hatások valószínűleg a farmakodinámiás kölcsönhatás következményei, aminek mechanizmusát nem sikerült meghatározni. Elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akiket más, a citokróm P450-izoenzimek inhibitoraival vagy induktoraival kezelnek. A citokróm P4502D6-hoz ismerten kötődő triciklusos antidepresszánsok, fenotiazinok és Ic-típusú antiarrhythmiás gyógyszerek esetében mindeddig klinikailag jelentős kölcsönhatást nem figyeltek meg. Hasonlóan más antipszichotikumokhoz, elővigyázatosság szükséges, ha olyan betegnek írják fel a klozapint, aki ismerten QTc-intervallum megnyúlást vagy az elektrolit-háztartás felborulását okozó gyógyszert is kap. A klozapin szempontjából legfontosabbnak gondolt kölcsönhatásokat foglalja össze a 2. táblázat (a felsorolás nem teljes). 2. táblázat A leggyakoribb gyógyszerkölcsönhatások a klozapinnal Gyógyszer Kölcsönhatás Megjegyzés Csontvelő-károsító gyógyszerek (pl. karbamazepin), klóramfenikol, szulfonamidok (pl. kotrimoxazol), pirazolon analgetikumok (pl. fenilbutazon), penicillamin, citotoxikus gyógyszerek és tartós hatású injekciós depot antipszichotikumok A csontvelő szupresszió kockázatát és/vagy súlyosságát fokozza a kölcsönhatás. A klozapin nem alkalmazható egyidejűleg egyéb olyan gyógyszerekkel, amelyek ismerten károsítják a csontvelő működését (lásd 4.3 pont) Benzodiazepinek Az egyidejű alkalmazás fokozza a keringésösszeomlás kockázatát, ami keringés és/vagy légzésleálláshoz vezethet. Mivel az előfordulás ritka, elővigyázatosság szükséges, ha ezt a két gyógyszert együtt alkalmazzák. A jelentések szerint a légzésdepresszió és kollapszus valószínűbb a kombináció alkalmazásának kezdetekor, vagy ha klozapint adják hozzá a már beállított benzodiazepin kezeléshez. Antikolinerg gyógyszerek A klozapin additív antikolinerg hatásán keresztül fokozza ezen gyógyszerek hatását. A betegeknél figyelni kell az antikolinerg mellékhatásokat, pl. obstipatiot, különösen akkor, ha a gyógyszert a fokozott nyálelválasztás kezelésére alkalmazzák. Vérnyomáscsökkentők A klozapin fokozhatja ezen gyógyszerek vérnyomáscsökkentő hatását szimpatomimetikus antagonista hatásai miatt. Elővigyázatosság szükséges, ha a klozapint vérnyomáscsökkentőkkel adják együtt. A beteget tájékoztatni kell a hypotonia kockázatáról, különösen a kezdeti dózisbeállítás időszakában. Alkohol, MAOI-k, centrális depresszánsok, beleértve a narkotikumokat és benzodiazepineket A központi idegrendszeri hatás fokozódik. Ezekkel a szerekkel kombinációban alkalmazva additív központi idegrendszeri depresszió, valamint a kognitív és a motoros teljesítmény zavara fordulhat elő. Elővigyázatosság szükséges, ha a klozapint egyéb, központi idegrendszerre ható gyógyszerrel adják együtt. A beteget tájékoztatni kell a lehetséges additív szedatív hatásról, és figyelmeztetni kell, hogy ne vezessen, vagy kezeljen gépeket. Nagy fehérjekötő képességű hatóanyagok (pl. warfarin, digoxin) A klozapin növelheti ezeknek a hatóanyagoknak a plazmakoncentrációját a fehérjekötésből történő kiszorítás miatt. A betegeknél figyelni kell e hatóanyagokkal összefüggő mellékhatások kialakulását, és a fehérjéhez kötődő hatóanyag dózisát módosítani kell, ha szükséges. Fenitoin A fenitoin hozzáadása a beállított klozapin-kezeléshez csökkentheti a klozapin plazmakoncentrációját. Ha a fenitoin alkalmazása feltétlenül szükséges, a betegnél szorosan kell monitorozni a pszichotikus tünetek romlását vagy ismételt kialakulását. Lítium Az egyidejű alkalmazás fokozza a neuroleptikus malignus szindróma (NMS) kockázatát. Figyelni kell a NMS jeleit és tüneteit. CYP1A2-induktorok (pl. omeprazol) Egyidejű alkalmazása csökkenti a klozapin-szintet. Figyelembe kell venni a klozapin csökkent hatékonyságát. CYP1A2-gátlók, pl. fluvoxamin, koffein, ciprofloxacin, perazin vagy hormonális fogamzásgátlók (CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19) Egyidejű alkalmazása növelheti a klozapin-szintet. Fokozhatja a mellékhatásokat. Az egyidejű CYP1A2- vagy CYP3A4-gátló-kezelés leállításakor is óvatosság szükséges, ugyanis csökkenhet a klozapin-szint. A CYP2C19-gátlás hatása minimális lehet. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A klozapin mellékhatásprofilja nagy részben megjósolható farmakológiai tulajdonságaiból. Fontos kivétel az a sajátsága, hogy agranulocytosist okozhat (lásd 4.4 pont). Ezen kockázat miatt a készítmény alkalmazása azokra a betegekre korlátozódik, akiknél a schizophrenia és a Parkinson-betegség kezelése során jelentkező pszichózis standard kezelése sikertelen volt. Míg a klozapinnal kezelt betegek gondozásának alapvető része a vérkép monitorozása, a kezelőorvosnak tisztában kell lennie azokkal a ritka, de súlyos mellékhatásokkal is, amelyek korai stádiumban csak gondos megfigyeléssel és a beteg kikérdezésével diagnosztizálhatók, hogy a megbetegedést és a halálos szövődményt megelőzzék. A klozapin mellett tapasztalt legsúlyosabb mellékhatások az agranulocytosis, a görcsrohamok, a cardiovascularis hatások és a láz (lásd 4.4 pont). A leggyakoribb mellékhatások az álmosság/sedatio, a szédülés, a tachycardia, a székrekedés és a fokozott nyáltermelés. A klinikai vizsgálati tapasztalatokból származó adatok azt mutatták, hogy a klozapinnal kezelt betegek különböző aránya (7,1-15,6%-a) hagyta abba a kezelést egy nemkívánatos esemény miatt, de csak azokat beleértve, amelyek nagy valószínűséggel a klozapinnak tulajdoníthatók. A kezelés abbahagyásához vezető, leggyakoribb eseményeknek a leukopeniát, a somnolentiát, a szédülést (a vertigót kivéve) és a pszichotikus kórképeket tartották. Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek A klozapin-kezeléssel együtt jár a granulocytopenia és az agranulocytosis kialakulásának kockázata. Bár a kezelés leállítása után általában reverzibilis, az agranulocytosis szepszist okozhat, és akár halálos is lehet. Mivel az életet veszélyeztető agranulocytosis kialakulásának megelőzéséhez a gyógyszer azonnali leállítása szükséges, a WBC-szám monitorozása elengedhetetlen (lásd 4.4 pont). A 3. táblázat összefoglalja az agranulocytosis becsült gyakoriságát az egyes klozapin kezelési periódusok szerint. 3. táblázat Az agranulocytosis becsült gyakorisága1 Kezelési periódus Az agranulocytosis gyakorisága 100 000 személyhetenként2 a megfigyelés során 0-18. hét 32,0 19-52. hét 2,3 53. hét és utána 1,8 1 Az UK Clozaril Patient Monitoring Service egész életet felölelő nyilvántartás 1989. és 2001. közötti tapasztalatai alapján. 2 A személyidő annak az időnek egységekben az egyénre számolt összege, amíg a nyilvántartásban szereplő beteg a Clozapine Gerot-ot kapta az agranulocytosis kialakulásáig. Például, 100 000 személyhét megfigyelhető 1 000 betegnél, akik 100 hete voltak a nyilvántartásban (100*1000=100 000), vagy 200 betegnél, akik 500 hete voltak a nyilvántartásban (200*500=100 000) az agranulocytosis észlelése előtt. Az agranulocytosis kumulatív gyakorisága az UK Clozaril Patient Monitoring Service egész életet felölelő nyilvántartás tapasztalatai alapján (0-11,6 év, 1989 és 2001 között) 0,78%. Az esetek többsége (körülbelül 70%) a kezelés első 18 hete alatt jelentkezik. Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek A klozapin-kezelés esetén ritkán csökkent glükóztoleranciát és/vagy diabetes mellitus kialakulását vagy felborulását észlelték. Nagyon ritkán jelentettek ketoacidosissal vagy hyperosmolaris kómával járó súlyos hyperglykaemiás eseteket olyan klozapinnal kezelt betegeknél, akiknek korábban nem volt hyperglykaemiája. A klozapin leállítása után a glükózszintek normalizálódtak a legtöbb betegnél, és néhány esetben a hyperglykaemia újból jelentkezett, ha kezelést ismét elkezdték. Bár a legtöbb betegnek volt a 2-es típusú diabetes mellitusra vonatkozó kockázati tényezője, a hyperglykaemiát olyan betegeknél is kimutatták, akiknek nem volt ismert rizikófaktoruk (lásd 4.4 pont). Idegrendszeri betegségek és tünetek A nagyon gyakran megfigyelt mellékhatások közé tartozik az álmosság/szedáció és a szédülés. A klozapin EEG-eltéréseket okozhat, ezek közé tüske- és hullámkomplexek megjelenése tartozik. Dózisfüggő módon csökkenti a görcsküszöböt, és myoclonusos rángásokat vagy generalizált görcsöket indukálhat. Ezek a tünetek nagyobb valószínűséggel fordulnak elő gyors dózisemelés esetén, valamint az epilepsziás betegeknél. Ilyen esetekben a dózist csökkenteni kell, és szükség esetén antikonvulzív kezelést kell kezdeni. A karbamazepint kerülni kell, mert csontvelőkárosodást okozhat, egyéb antikonvulzív szereknél pedig figyelembe kell venni a farmakokinetikai kölcsönhatások lehetőségét. Ritka esetekben a klozapinnal kezelt betegeknél delírium jelentkezhet. Nagyon ritkán tardív dyskinesiát jelentettek olyan klozapint szedő betegeknél, akiket egyéb antipszichotikummal is kezeltek. A Clozapine Gerot-kezelés alatt javult azoknak a betegeknek az állapota, akiknél a tardív dyskinesia egyéb antipszichotikummal kapcsolatban jelentkezett. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Előfordulhat tachycardia, és syncope-val járó, vagy anélkül jelentkező posturalis hypotonia, különösen a kezelés első heteiben. A hypotonia gyakoriságát és súlyosságát befolyásolja a dózistitrálás gyakorisága és nagysága. A klozapin alkalmazása során jelentettek a jelentős hypotonia eredményeképpen kialakuló keringésösszeomlást, ami különösen az agresszív dózistitrálással volt összefüggésben, és szív- vagy légzésleállás súlyos szövődményének lehetőségével járt. A klozapinnal kezelt betegek kis részénél észleltek EKG-eltéréseket, amelyek hasonlóak az egyéb antipszichotikus szerek esetén észleltekhez, és közéjük tartoznak az ST-szakasz-depresszió és -lelapulás vagy T-hullám-inverzió, amelyek a klozapin leállítását követően normalizálódnak. Ezeknek a változásoknak a klinikai jelentősége nem világos. Azonban ezeket az elváltozásokat olyan betegeknél is megfigyelték, akiknek myocarditise volt, amire ezért szintén gondolni kell. Izolált esetekben szívritmuszavarokat, pericarditist/pericardialis folyadékgyülemet és myocarditist jelentettek, amelyek néhány esetben halálos kimenetelűek voltak. A myocarditises esetek többsége a klozapin-kezelés megkezdését követő első 2 hónapban jelentkezett. A cardiomyopathia általában a kezelés során később jelentkezett. Néhány myocarditisben (körülbelül 14%) és pericarditisben/pericardialis folyadékgyülemben szenvedő betegnél egyidejűleg eosinophiliát is jelentettek, nem ismert azonban, hogy az eosinophilia megbízható előjelzője-e a carditisnek. A myocarditis vagy cardiomyopathia jelei és tünetei közé tartoznak a tartós tachycardia nyugalomban, a palpitatio, a ritmuszavarok, a mellkasi fájdalom és a szívelégtelenség egyéb jelei (pl. ismeretlen eredetű fáradtság, dyspnoe, tachypnoe) vagy a myocardialis infarctusra emlékeztető tünetek. Egyéb, előforduló tünetek közé tartoznak a fentieken kívül az influenzaszerű tünetek. Hirtelen, ismeretlen eredetű halálesetek fordultak elő a hagyományos antipszichotikus gyógyszerelést kapó pszichiátriai betegek között, de a nem kezelt pszichiátriai betegek között is. Ilyen halálesetek a Clozapine Gerot-ot kapó betegek között rendkívül ritkán fordultak elő. Érbetegségek és tünetek Ritka esetekben thromboemboliás megbetegedéseket jelentettek. Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Légzésdepresszió vagy légzésleállás nagyon ritkán fordult elő a keringés összeomlásával vagy anélkül. (lásd 4.4 és 4.5 pont). Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Obstipatiot és fokozott nyálelválasztást nagyon gyakran figyeltek meg, hányinger és hányás pedig gyakran fordult elő. Nagyon ritkán ileus fordulhat elő (lásd 4.4 pont). Ritkán a klozapin-kezelés összefüggésben lehet nyelészavarral. Nyelészavarban szenvedő betegeknél, vagy akut túladagolás következményeként a lenyelt étel aspirációja fordulhat elő. Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Előfordulhat átmeneti, tünetmentes májenzimszint-emelkedés, és ritkán hepatitis vagy cholestaticus icterus. Nagyon ritkán fulmináns májnekrózis is előfordult. Sárgaság kialakulása esetén a Clozapine Gerot-kezelést le kell állítani (lásd 4.4 pont). Ritka esetekben akut pancreatitist jelentettek. Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Izolált esetekben akut interstitialis nephritist jelentettek a klozapin-kezeléssel összefüggésben. A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nagyon ritkán priapismusról érkezett jelentés. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Neuroleptikus malignus szindróma (NMS) eseteit jelentették klozapin tablettát önmagában, vagy lítiummal, illetve egyéb központi idegrendszerre ható szerrel kombinációban kezelt betegeknél. Akut megvonási reakciókat jelentettek (lásd a 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása: Az alábbi táblázat (4. táblázat) összefoglalja a spontán jelentett és a klinikai vizsgálatok során észlelt mellékhatásokat. 4. táblázat A kezeléssel összefüggő mellékhatások becsült gyakorisága a spontán jelentések és klinikai vizsgálatok alapján A mellékhatások besorolása a következők gyakorisági kategóriák szerint történt: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - <1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nem ismert: Sepsis* Vérképzőrendszeri és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori leukopenia/ csökkent WBC-szám/ neutropenia, eosinophilia, leukocytosis Nem gyakori Ritka agranulocytosis anaemia Nagyon ritka thrombocytopenia, thrombocythaemia Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert angiooedema*, leukocytoclasticus vasculitis* Endokrin betegségek és tünetek Nem ismert pseudophaeochromocytoma* Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori testtömeg-növekedés Ritka csökkent glükóztolerancia, diabetes mellitus Nagyon ritka ketoacidosis, hyperosmolaris kóma, súlyos hyperglykaemia, hypertrigliceridaemia, hypercholesterinaemia Pszichiátriai kórképek Gyakori Nem gyakori dysarthria dysphemia Ritka nyugtalanság, izgatottság Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori álmosság/szedáció, szédülés Gyakori Nem gyakori homályos látás, fejfájás, tremor, merevség, akathisia, extrapyramidalis tünetek, görcsök/convulsiók/myoclonusos rángások neuroleptikus malignus szindróma Ritka zavartság, delírium Nagyon ritka Nem ismert tardív dyskinesia, obsessiv-compulsiv tünetek kolinerg szindróma (hirtelen elvonást követően)*, EEG-változások*, pleurothotonus*, nyugtalan láb szindróma* Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori homályos látás Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nagyon gyakori tachycardia Gyakori EKG-változások Ritka keringésösszeomlás, ritmuszavarok, myocarditis, pericarditis/ pericardialis folyadékgyülem Nagyon ritka Nem ismert cardiomyopathia, szívmegállás myocardialis infarctus, ami néha végzetes kimenetelű*, myocarditis, olykor halálos kimenetellel*, mellkasi fájdalom/angina pectoris*, pitvarfibrillatio*, palpitatiók*, klozapinnal kapcsolatos, cardiomyopathiával társult mitralis billentyűelégtelenség Érbetegségek és tünetek Gyakori hypertonia, posturalis hypotonia, syncope Ritka Nem ismert thromboembolia vénás thromboembolia (beleértve a pulmonalis embóliát és mélyvénás thrombosist), Hypotonia* Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Ritka az elfogyasztott étel aspirációja, pneumonia és alsólégúti fertőzés, mely fatális lehet, alvási apnoe szindróma* Nagyon ritka Nem ismert légzésdepresszió/légzésleállás orrdugulás*, pleurális effúzió* Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori obstipatio, fokozott nyálelválasztás Gyakori hányinger, hányás, étvágytalanság, szájszárazság Ritka nyelészavar Nagyon ritka Nem ismert parotis megnagyobbodás, bélelzáródás/paralyticus ileus/ scybala kialakulása megacolon, esetenként halálos kimenetellel*, bélinfarktus/ischaemia esetenként halálos kimenetellel*, hasmenés*, hasi diszkomfort/gyomorégés/dyspepsia*, colitis* Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori emelkedett májenzimek Ritka hepatitis, cholestaticus icterus, pancreatitis Nagyon ritka Nem ismert fulmináns májnekrózis máj steatosis, májnecrosis* hepatotoxicitás*, májfibrosis*, májcirrhosis*, májbetegségek, beleértve azon májbetegségeket, melyek életveszélyes következményekhez vezethetnek, úgy mint májkárosodás (cytotoxikus, cholestaticus vagy kevert), halálhoz vezető májelégtelenség, illetve májátültetés* A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon ritka Nem ismert bőrreakciók pigmentációs zavar* A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nem ismert rhabdomyolysis*, izomgyengeség*, izomgörcsök*, izomfájdalom*, szisztémás lupus erythematosus* Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Gyakori vizelet-inkontinencia, vizeletretenció Nagyon ritka Nem ismert interstitialis nephritis veseelégtelenség*, éjszakai ágybavizelés A terhesség, a gyermekágyi és a perinatális időszak alatt jelentkező betegségek és tünetek Nem ismert újszülöttkori elvonási tünetek (lásd 4.6 pont) A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nagyon ritka Nem ismert priapismus retrograd ejaculatio* Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori gyengeség, láz, benignus hyperthermia, a verejtékezés/hőmérséklet-szabályozás zavarai Nagyon ritka Nem ismert hirtelen, tisztázatlan eredetű halál polyserositis* Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Ritka Emelkedett kreatin-foszfokináz-szint Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Nem gyakori elesések (klozapin által kiváltott görcsökkel, álmossággal, posturalis hypotoniával, motoros és szenzoros instabilitással összefüggő esetek)* *A gyógyszer okozta mellékhatások a forgalomba hozatalt követően, spontán esetismertetésekből és szakirodalmi esetekből szerzett tapasztalatokból származtak. Nagyon ritkán megfigyelték a kamrai tachycardiát és a QT-szakasz megnyúlását, amelyek torsades de pointes kialakulásához vezethetnek, bár e gyógyszer használatához kötött ok-okozati összefüggés nem bizonyított. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Antipszichotikumok; diazepinek, oxazepinek és tiazepinek. ATC kód: N05A H02 Hatásmechanizmus Kimutatták, hogy a klozapin olyan antipszichotikum, ami különbözik a klasszikus antipszichotikumoktól. Farmakológiai vizsgálatokban a vegyület nem indukál katalepsziát, vagy nem gátolja az apomorfin vagy amfetamin kiváltotta sztereotíp viselkedést. Csak gyenge dopamin-receptor-blokkoló hatása van a D1-, D2-, D3- és D5-receptorokon, de jelentős hatása van a D4-receptorokon. Farmakodinámiás hatások A Clozapine Gerot-nak erőteljes anti-alfa-adrenerg, antikolinerg, antihisztamin és az arousal-reakciót gátló hatásai vannak. Kimutatták, hogy antiszerotoninerg tulajdonságai is vannak. Klinikai hatásosság és biztonságosság Klinikailag a klozapin gyors és jelentős szedációt okoz, és antipszichotikus hatása van azoknál a schizophren betegeknél, akik az egyéb gyógyszeres kezelésre rezisztensek. Ilyen esetekben a klozapin főleg a rövid idejű vizsgálatokban bizonyult hatékonynak a pozitív és negatív schizophren tünetek enyhítésében. 319, terápiarezisztens betegen 12 hónapon át végzett, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban klinikailag jelentős javulást figyeltek meg a betegek 37%-nál a kezelés első hetében, és a 12 hónap végére további 44%-nál. A javulást a Brief Psychiatric Rating Scale Score-ban a kiinduláshoz képest észlelt 20%-os csökkenéssel határozták meg. Ezen felül a kognitív diszfunkció bizonyos aspektusaiban javulást írtak le. A klasszikus antipszichotikumokkal összehasonlítva a klozapin kevesebb major extrapiramidális tünetet, pl. akut dystoniát, Parkinson-szerű mellékhatásokat és akathisiát okoz. A klasszikus antipszichotikumokkal szemben a klozapin nem vagy alig okoz prolaktin emelkedést, és így az ezzel összefüggő mellékhatások, a gynecomastia, az amenorrhea, a galactorrhoea és az impotencia nem jelentkeznek. A klozapin-kezelés által okozott potenciálisan súlyos mellékhatás a granulocytopenia és az agranulocytosis, ami körülbelül 3%-os, illetve 0,7%-os becsült gyakorisággal jelentkezik. Erre való tekintettel a klozapin alkalmazását azokra a betegekre kell korlátozni, akik terápiarezisztensek, illetve akiknél a Parkinson-betegséggel kapcsolatos pszichózis kezelésében az egyéb kezelési stratégiák kudarcot vallottak (lásd 4.1 pont), és a rendszeres hematológiai vizsgálat elvégezhető (lásd 4.4 és 4.8 pont). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A per os adott klozapin felszívódása 90-95%-os, az étkezés nem befolyásolja a felszívódás sebességét, sem a mértékét. A Clozapine Gerot mérsékelt first-pass metabolizmuson megy át, ami 50-60%-os abszolút biohasznosulást eredményez. Eloszlás Egyensúlyi állapotban, napi kétszeri alkalmazás esetén a vér csúcskoncentrációja átlagosan 2,1 óra (tartomány: 0,4-4,2 óra) múlva alakul ki, és a megoszlási térfogat 1,6 l/ttkg. Körülbelül a Clozapine Gerot 95%-a kötődik plazma fehérjékhez. Biotranszformáció A Clozapine Gerot a CYP1A2 és a CYP3A4, valamint bizonyos mértékben a CYP2C19 és a CYP2D6 által csaknem teljesen metabolizálódik a kiválasztás előtt. A fő metabolitok közül csak a demetil metabolitot találták hatékonynak. Ennek farmakológiai hatásai megfelelnek a klozapinnak, de sokkal gyengébbek és rövidebb ideig észlelhetők. Elimináció Eliminációja bifázisos, az átlagos terminális felezési idő 12 óra (tartomány: 6-26 óra). Egyszeri 75 mg-os dózist követően a terminális felezési idő 7,9 óra volt; ez 14,2 órára nőtt a napi 75 mg-os adagok legalább 7 napon át történő adagolásával elért egyensúlyi állapotban. A vizeletben és A székletben a gyógyszer változatlan formában csak nyomokban mutatható ki, és a beadott dózis körülbelül 50%-a választódik ki metabolitok formájában a vizelettel, 30%-a pedig a széklettel. Linearitás/nem linearitás Azt találták, hogy a napi kétszer adott dózis 37,5 mg-ról 75 mg-ra és 150 mg-ra való emelése egyensúlyi állapotban a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC), valamint a csúcs- és minimális plazmakoncentrációk lineáris, a dózissal arányos növekedését okozta. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási - nem klinikai vizsgálatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különös kockázat nem várható (a reprodukcióra kifejtett toxicitásra vonatkozóan lásd a 4.6 pontot). Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Tabletták fehér, PVC/PVDC//alumínium buborékcsomagolásban és dobozban. Kiszerelés: 20 db, 50 db vagy 100 db tabletta. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Megjegyzés: ???(két kerszetes) Osztályozás: II./2 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 5 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA G.L. Pharma GmbH 8502 Lannach, Schlossplatz 1 Ausztria 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-9007/01 (Clozapine Gerot 25 mg tabletta) 20× OGYI-T-9007/02 (Clozapine Gerot 25 mg tabletta) 50× OGYI-T-9007/03 (Clozapine Gerot 25 mg tabletta) 100× OGYI-T-9007/07 (Clozapine Gerot 100 mg tabletta) 20× OGYI-T-9007/08 (Clozapine Gerot 100 mg tabletta) 50× OGYI-T-9007/09 (Clozapine Gerot 100 mg tabletta) 100× 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2003. augusztus 13. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2007. augusztus 27. 10 A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2021. július 23. 2 OGYÉI/39229/2021 OGYÉI/39234/2021 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Csak korlátozott klinikai adatok állnak rendelkezésre a klozapin terhesség alatt való alkalmazására vonatkozóan. Az állatkísérletek nem mutattak közvetlen vagy közvetett károsító hatást a terhesség, az embrionális/foetalis fejlődés, a szülés és a postnatalis fejlődés vonatkozásában (lásd 5.3 pont). Elővigyázatosság szükséges, ha a készítményt terhes nőnek rendelik. Ha az antipszichotikumokat (beleértve a klozapint) a terhesség harmadik trimesztere alatt alkalmazzák, a szülést követően az újszülöttnél fennáll a mellékhatások, például változó súlyosságú és idejű extrapiramidális és/vagy elvonási tünetek, kialakulásának kockázata. Előfordultak agitációval, izomtónus-fokozódással, izomtónus-csökkenéssel, tremorral, aluszékonysággal, respiratoricus distresszel járó esetek, valamint táplálkozási zavarral kapcsolatos mellékhatás-jelentések. Az újszülötteket emiatt alapos megfigyelés alatt kell tartani. Szoptatás Nem ismert, hogy a klozapin embereknél kiválasztódik-e az anyatejbe. Állatkísérletek során a klozapin kiválasztódott az anyatejbe és nyugtató hatással volt az újszülöttekre, ezért a Clozapie Gerot-tal kezelt anyák nem szoptathatnak. Termékenység A klozapin humán fertilitásra gyakorolt hatásaira vonatkozóan rendelkezésre álló, korlátozott mennyiségű adat nem egyértelmű. Hím és nőstény patkányoknál a klozapin nem befolyásolta a fertilitást, amikor legfeljebb 40 mg/ttkg-os dózisban adták, ami 6,4 mg/ttkg-os humán dózissal egyenértékű, illetve a felnőtt embernél megengedett maximális dózis megközelítőleg egyharmada. Fogamzóképes korú nők Egyéb antipszichotikumról klozapinra való átállítás eredményeként visszatérhet a normál menstruáció. Ezért hatékony fogamzásgátlás alkalmazását kell biztosítani a fogamzóképes korú nőknél. | 
