Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta. Fehér foltokat tartalmazó, világos narancsszínű, kerek, sima felületű, 9 mm átmérőjű tabletta, egyik oldalán "FH" jelzéssel ellátva. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóTeva Nederland B.V. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 20 mg fozinopril-nátriumot és 12,5 mg hidroklorotiazidot tartalmaz tablettánként. Ismert hatású segédanyag: 222,1 mg laktóz-monohidrát tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása laktóz monohidrát titán-dioxid (E 171) sárga vas-oxid (E 172) vörös vas-oxid (E 172) hidegen duzzadó kukoricakeményítő kroszkarmellóz-nátrium glicerin-dibehenát Javallat4.1 Terápiás javallatok Essentialis hypertonia kezelése. A Fosicard Plus tabletta az essentialis hypertonia kezelésére javallott azoknál a betegeknél, akik a fozinopril monoterápiára nem reagálnak megfelelő mértékben. Azoknál a betegeknél, akiknek állapota az egyes hatóanyagokat külön, azonos arányban szedve stabilizálódott, a fix dózis szintén helyettesítheti a 20 mg fozinopril és 12,5 mg hidroklorotiazid kombinációját. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A fix dózis nem alkalmas a kezelés megkezdésére. Az egyes összetevőkkel történő egyéni dózisbeállítás ajánlott. Amennyiben klinikailag igazolható, meg lehet fontolni a monoterápiáról fix kombinációra való áttérést. Felnőttek A szokásos dózis azoknak a betegeknek, akiknek a kombinált kezelés javallt, 1 tabletta Fosicard Plus naponta egyszer. Só- és/vagy folyadékdepletio esetén (pl. hányás/hasmenés, diuretikumokkal történő egyidejű kezelés), valamint szívelégtelenségben vagy súlyos hypertoniában szenvedő betegeknél nagyobb mértékű vérnyomáscsökkenés következhet be. Vesekárosodás Az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance >30 ml/perc, szérum kreatinin körülbelül ?3 mg/dl, illetve 265 mikromol/l) szenvedő betegek számára a fozinopril/hidroklorotiazid szokásos dózisa ajánlott. A fozinopril/hidroklorotiazid azonban nem javasolt a súlyos veseműködés-zavarban (kreatinin-clearance <30 ml/perc), mivel ilyen esetekben inkább a kacsdiuretikumokat kell előnyben részesíteni a tiazidokkal szemben. Gyermekek és serdülők A fozinopril és hidroklorotiazid kombinációja nem javasolt 18 év alatti gyermekek és serdülők számára a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozó adatok hiánya miatt. Idősek Klinikailag normál vese- és májműködésű betegek esetében nem szükséges a dózis módosítása, mivel sem a farmakokinetikai paraméterek, sem a vérnyomáscsökkentő hatás nem különbözik jelentősen a fiatalabb betegekhez viszonyítva. Az alkalmazás módja A gyógyszer étkezéstől függetlenül bevehető. A napi dózist reggel, valamennyi folyadékkal, egy adagban kell bevenni. A kezelés időtartama A kezelés ezzel a tablettával időbeni korlátozás nélkül folytatható a klinikai válasznak megfelelően, ha mellékhatás nem jelentkezik. A kezelés időtartamát a kezelőorvos határozza meg. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A Fosicard Plus-t tilos szedni az alábbi esetekben: * a készítmény hatóanyagaival, más ACE-gátlókkal vagy hidroklorotiaziddal bármely más tiaziddal, ill. szulfonamiddal (a lehetséges keresztreakcióra figyelni kell) vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység; * előzetes ACE-inhibitorral történő kezelés során jelentkező angioneuroticus oedema; * örökletes vagy idiopathiás angioneuroticus oedema; * súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance <30 ml/perc); * súlyos májkárosodás (prekóma/hepaticus kóma); * ha a beteg anuriás; * terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont); * a Fosicard Plus egyidejű alkalmazása aliszkirén tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.5 és 5.1 pont); * szakubitril/valzartán egyidejű alkalmazása. A fozinopril-nátrium-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd még 4.4. és 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Fej- és nyaki angioödéma Angioödéma előfordult az ACE-gátlókkal, köztük a fozinopril-nátriummal kezelt betegeknél. Amennyiben az angioödéma érinti a nyelvet, a glottist vagy a gégét, légúti elzáródás következhet be, amely fatális lehet. Azonnali sürgősségi kezelést kell indítani. Az arcra, a szájnyálkahártyákra, ajkakra és végtagokra korlátozódó duzzanat általában a fozinopril leállítása nélkül is normalizálódott, csak néhány eset igényelt orvosi kezelést. Még azokban az esetekben is, amikor csak a nyelv érintett, respiratoricus distress nélkül, a betegek tartós megfigyelést igényelnek, mivel nem biztos, hogy az antihisztaminokkal és kortikoszteroidokkal végzett kezelés elégséges. A gégeödémát vagy nyelvödémát okozó angioödémával kapcsolatosan nagyon ritkán fatális kimenetelről számoltak be. Azoknál a betegeknél, akiknél a nyelv, a garat vagy a gége érintett, valószínűleg kialakul légúti elzáródás, főként, ha anamnézisükben a légúti műtét szerepel. Ilyen esetben haladéktalanul sürgősségi terápiát kell alkalmazni. Ez magában foglalhatja adrenalin alkalmazását és/vagy az átjárható légutak biztosítását. A beteget egészen a tünetek teljes és tartós megszűnéséig szoros orvosi felügyelet alatt kell tartani. Az ACE-gátlók nagyobb gyakorisággal okoznak angioödemát a fekete bőrű betegeknél, mint a nem fekete bőrűeknél. Azoknál a betegeknél, akiknek anamnézisében ACE-gátló alkalmazásával nem összefüggő angioödéma szerepel, nagyobb lehet a kockázata annak, hogy náluk angioödéma alakul ki egy ACE-gátlóval végzett kezelés alatt (lásd 4.3 pont). Túlérzékenység/angioödéma Az ACE-gátlók szakubitril/valzartán-nal történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt az angioödéma kialakulásának fokozott kockázata miatt. A szakubitril/valzartán-kezelést legkorábban 36 órával a fozinopril-nátrium utolsó adagját követően szabad elkezdeni. A fozinopril-nátrium-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd 4.3 és 4.5 pont). Az ACE-gátlók racekadotrillal, mTOR-gátlókkal (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és vildagliptinnal történő egyidejű alkalmazása az angioödéma kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (pl. a légutak vagy a nyelv duzzanata légzéskárosodással vagy anélkül) (lásd 4.5 pont). A racekadotril-, mTOR-gátló- (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és vildagliptin-kezelés megkezdésekor elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik már ACE-gátló-kezelésben részesülnek. Anafilaktoid reakciók hemodialízált betegeknél Anafilaktoid reakciókat jelentettek olyan betegeknél, akiket az ACE-gátló kezelés alatt nagy átáramlású membránnal (pl. AN 69) dializáltak. Ezen betegeknél más típusú dializáló membrán vagy más osztályba tartozó vérnyomáscsökkentő alkalmazását kell megfontolni. Anafilaktoid reakciók alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) aferezis során Ritkán életveszélyes anafilaktoid reakciók jelentkeztek olyan betegeknél, akik ACE-gátlót kaptak dextrán-szulfáttal végzett LDL aferezis alatt. Ezek a reakciók elkerülhetők voltak, ha az ACE-gátló terápiát minden aferezis-kezelés elkezdése előtt átmenetileg leállították. Intestinalis angioödéma Ritkán intestinalis angioödéma előfordulásáról számoltak be az ACE-gátlókkal kezelt betegeknél. Ezeknél a betegeknél hasi fájdalom jelentkezett (émelygéssel, hányással vagy ezek nélkül). Egyes esetekben nem szerepelt előző facialis angioödéma a kórtörténetben, és a C-1-észteráz-szint a normál tartományban volt. Az angioödémát olyan eljárásokkal diagnosztizálták, mint a hasi CT vagy ultrahang, illetve sebészeti beavatkozás során, és a tünetek az ACE-gátló leállítása után megszűntek. Az ACE-gátlóval kezelt, hasi fájdalmat panaszoló betegnél a differenciál diagnózis során gondolni kell az intestinalis angioödéma lehetőségére is. Anafilaktoid reakciók deszenzitizáció alatt Életveszélyes anafilaktoid reakciók jelentkeztek két olyan betegnél, akik hymenoptera méreg elleni deszenzitizáló-kezelésük alatt egy másik ACE-gátlót, enalaprilt is szedtek. Ugyanezen betegeknél ezek a reakciók elkerülhetők voltak, ha az ACE-gátlót átmenetileg felfüggesztették, de visszatértek, ha figyelmetlenségből újra adni kezdték a készítményt. Ezért körültekintően kell eljárni azoknál a betegeknél, akiket ACE-gátlóval kezelnek az ilyen deszenzitizáló eljárások alatt. Neutropenia/agranulocytosis Az ACE-gátlókkal kezelt betegeknél neutropeniát/agranulocytosist, thrombocytopeniát és anaemiát jelentettek. Egyéb komplikációktól mentes, normál veseműködésű betegeknél ritkán fordul elő neutropenia. Agranulocytosis és csontvelő-depresszió gyakrabban fordul elő a veseelégtelenségben szenvedő betegeknél, főként, ha olyan collagen-vascularis betegségük is van, mint a szisztémás lupus erythematosus vagy scleroderma. Az ACE-gátló kezelés leállítása után a neutropenia és agranulocytosis reverzíbilis. A fozinopril csak fokozott körültekintés mellett adható kollagén vascularis betegségben szenvedő, immunszupresszív terápiában részesülő vagy allopurinollal, prokainamiddal kezelt betegeknek, illetve ezen komplikációt okozó faktorok kombinációjának fennállása esetén, főleg, ha a betegnél már igazolódott a veseelégtelenség. Az ilyen betegek közül egyeseknél súlyos fertőzés alakult ki, mely néhány esetben nem javult intenzív antibiotikus kezelésre sem. Amennyiben ezeket a betegeket fozinoprillel kezelik, a fehérvérsejtszám monitorozása ajánlott és a beteget figyelmeztetni kell arra, hogy bármilyen fertőzésre utaló tünetről számoljon be. Ritkán tiazid diuretikumokkal kapcsolatosan is jelentettek agranulocytosist és csontvelő-depressziót. Hypotonia Ritkán szimptómás hypotoniát figyeltek meg szövődménymentes hypertoniás betegeknél. Fozinopril-nátriummal kezelt hypertoniás betegeknél könnyebben alakul ki szimptómás hypotonia, ha a betegnél volumen- és/vagy sóhiány áll fenn, pl. tartós diuretikus-kezelés, sószegény diéta, dialízis, hasmenés vagy hányás, vagy súlyos renindependens hypertonia következtében (lásd 4.5 és 4.8 pont). A volumen- és/vagy sóhiányt a fozinopril/hidroklorotiazid-kezelés előtt rendezni kell. Azokat a betegeket, akik fokozottan veszélyeztetettek szimptómás hypotonia szempontjából, szoros monitorozás alatt kell tartani a kezelés kezdetén és dózismódosításkor. Hasonlóan kell eljárni ischaemiás szív- vagy cerebrovascularis betegségben szenvedők esetében is, akiknél a nagyobb mértékű vérnyomásesés myocardialis infarctushoz vagy cerebrovascularis történéshez vezethet. A veseelégtelenséggel vagy anélkül pangásos szívbetegségben szenvedő betegeknél az ACE-gátló terápia nagyfokú hypotoniát idézhet elő, ami oliguriával, azotaemiával és ritkán akut veseelégtelenséggel járhat és halálos kimenetelű is lehet. Ezeknél a betegeknél a fozinopril-nátrium/HCT-terápiát szigorú orvosi ellenőrzés alatt kell elindítani. A betegek szoros nyomonkövetése szükséges a kezelés első két hetében és a dózisemelés időszakában. A tiazidok potencírozhatják egyéb vérnyomáscsökkentő gyógyszerek hatását. Ezen túlmenően a tiazid diuretikumok vérnyomáscsökkentő hatása fokozódhat a sympathectomián átesett betegeknél. Hypotonia kialakulása esetén a beteget le kell fektetni és, ha szükséges, intravénásan 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) nátrium-klorid oldattal kell kezelni. Az átmeneti hypotoniás válasz nem teszi ellenjavallttá a további dózisok alkalmazását, amelyek általában komplikációk nélkül szedhetők, amint a vérnyomás a folyadékpótlás hatására rendeződik. A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS) Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor blokkolók vagy az aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és a csökkent veseműködés kockázatát (beleértve az akut veseelégtelenséget is), ezért a RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont). Ha a kettős-blokád-kezelést abszolút szükségesnek ítélik, az csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet. Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor blokkolók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél nem alkalmazhatók. Terhesség ACE-gátlóval történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelést kell elkezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pont). Foetalis/Neonatalis morbiditás és mortalitás A terhesség alatt alkalmazott ACE-gátlók a fejlődő magzat károsodását és akár halálát is okozhatják. Májelégtelenség Károsodott májműködésű betegeknél magas fozinopril plazmakoncentráció alakulhat ki. Az ACE-gátlók alkalmazása ritkán cholestaticus icterussal és hepatitisszel kezdődő, fulmináns májnekrózisba progrediáló, vagy (néha) halálhoz vezető szindrómával társulhat. Ennek a szindrómának a mechanizmusa nem ismert. Ha az ACE-gátlót szedő betegnél sárgaság lép fel vagy jelentős a májenzimek szintjének emelkedése, az ACE-gátló-kezelést fel kell függeszteni, és a beteget további megfelelő orvosi megfigyelés alatt kell tartani. Májfunkció károsodás A fozinopril/hidroklorotiazid kellő körültekintés mellett alkalmazandó májfunkció károsodásban vagy progresszív májbetegségben, mivel a folyadék- és elektrolitháztartás egyensúlyának kismértékű változása is májkómát idézhet elő (lásd 4.3 pont. A károsodott májműködésű betegeknél a szérum emelkedett fozinoprilszintje alakulhat ki. Egy vizsgálatban az alkoholos vagy biliaris cirrhosisban szenvedő betegeknél csökkent a fozinoprilát látszólagos teljes-test clearance-e, és körülbelül kétszeresére nőtt a plazma AUC-értéke. Vesefunkció károsodás Vesekárosodásban nincs szükség a fozinopril-nátrium kezdő dózisának módosítására. Ezeknél a betegeknél a káliumszint és a kreatinin rutin monitorozása a normál orvosi ellátás része (lásd 4.2 és 4.3 pont). Súlyos vesebetegségben (kreatinin-clearance <30 ml/perc/1,73m2) azonban a fozinopril/hidroklorotiazid csak kellő körültekintés mellett alkalmazható. A károsodott veseműködésű betegeknél kumulatív hidroklorotiazid hatások, és hidroklorotiaziddal összefüggő azotaemia precipitáció jelentkezhetnek. A fozinopril renin-angiotenzin-aldoszteron rendszert gátló hatásának következtében az erre hajlamos egyéneknél megváltozhat a veseműködés is. Szívelégtelenségben szenvedő betegeknél az ACE-gátló-terápia elindítását követő hypotonia a vesefunkció további romlásához vezethet. Ilyen helyzetekben - rendszerint reverzíbilis - akut veseelégtelenségről számoltak be. Az egyik, vagy mindkét vesét érintő bilateralis veseartéria stenosisban szenvedő néhány betegnél a vér karbamid-nitrogén- és szérum kreatininszintjének emelkedése következhet be az ACE-gátló-kezelés alatt. Ezek az emelkedések a terápia leállítását követően általában reverzíbilisek. A jelenség elsősorban veseelégtelenségben szenvedő betegeknél fordulhat elő. Ha egyidejűleg renovascularis hypertonia is fennáll, fokozott a súlyos hypotonia és a veseelégtelenség kockázata. Ezeknél a betegeknél a kezelést szoros orvosi felügyelet mellett kell kezdeni. Mivel a diuretikumokkal végzett kezelés a fenti állapotok kockázati tényezője lehet, a diuretikus-kezelést le kell állítani, és a fozinopril-nátrium kezelés első heteiben a veseműködést monitorozni kell. Egyes, renovascularis betegségek nyilvánvaló tüneteit nem mutató, hypertoniás betegeknél a vér karbamid-nitrogén- és a szérum kreatininszint - rendszerint kismértékű és átmeneti - emelkedése alakult ki, főként, amikor a fozinopril-nátriumot diuretikummal adták együtt. Ez nagyobb valószínűséggel következik be a meglévő vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Szükségessé válhat a diuretikum és/vagy az ACE-gátló dózisának csökkentése és/vagy alkalmazásának leállítása. Elektrolit-egyensúly zavar Bármely diuretikum-terápiában részesülő beteghez hasonlóan, itt is megfelelő időközönként ellenőrizni kell a szérum elektrolitszinteket. A tiazidok - köztük a hidroklorotizid is - folyadék- vagy elektrolitegyensúly-zavart (hypokalaemia, hyponatraemia és hypochloraemiás alkalózis) okozhatnak. A betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell a folyadék- vagy elektrolitegyensúly-zavarra figyelmeztető, következő jeleket vagy tüneteket: szájszárazság, szomjúság, gyengeség, letargia, álmosság, nyugtalanság, izomfájdalom vagy görcs, izomfáradás, hypotonia, oliguria, tachycardia és olyan emésztőrendszeri zavarok, mint pl. a hányinger vagy hányás. Bár hypokalaemia kialakulhat a tiazid diuretikumok alkalmazása során - főként gyors dialízis esetén vagy súlyos cirrhosis jelenlétében - az egyidejű fozinopril-kezelés mérsékelheti a diuretikum által okozott hypokalaemiát. A hypokalaemia kockázata a legnagyobb a májcirrhosisban szenvedő betegeknél, a felgyorsult vizeletürítésű betegeknél, azoknál, akik szájon át inadekvát mennyiségű elektrolitot fogyasztanak, és akik egyidejűleg kortikoszteroidokat vagy ACTH-kezelést kapnak. Az oedemás betegeknél meleg időben dilutiós hyponatremia alakulhat ki. A fozinopril/hidroklorotiazid nettó hatása eredményezhet emelkedett, csökkent vagy változatlan káliumszinteket. A kloridhiány rendszerint enyhe és nem igényel kezelést. A tiazidok csökkenthetik a vizelettel történő kalcium-kiválasztást, továbbá ismert kalcium-anyagcsere-zavar hiányában is előidézhetik a szérum kalciumszint intermittáló és enyhe emelkedését. A mellékpajzsmirigy hypercalcaemiával és hypophosphataemiával járó patológiás változásait figyelték meg néhány, tartós tiazid-terápiában részesülő betegnél. A hyperparathyroidismus olyan gyakori szövődményeit, mint a vesekövesség, csont-reszorpció és pepticus fekélyképződés nem figyelték meg. A tiazidok alkalmazását a mellékpajzsmirigy funkciós vizsgálatok végzése előtt le kell állítani. A tiazidok kimutatottan fokozzák a magnézium vizelettel történő kiválasztását, ami hypomagnesaemiához vezethet. Metabolikus zavarok Egyes, tiazid-kezelésben részesülő betegeknél előfordulhat hyperurikaemia és akut köszvényes roham. A tiazid alkalmazás során megváltozhat a diabeteses betegek inzulinigénye, illetve a látens diabetes mellitus manifesztálódhat a tiazid-kezelés során. A tiazid-kezelés összefüggésbe hozható a koleszterin- és trigliceridszintek emelkedésével. Köhögés ACE-gátló, többek között fozinopril-kezelés során beszámoltak köhögés kialakulásáról. A köhögés jellemzően száraz, perzisztáló és a kezelés abbahagyása után megszűnik. Az ACE-gátlók által kiváltott köhögés lehetőségét figyelembe kell venni a köhögés differenciáldiagnózisa során. Műtét/anaesthesia A hypotoniát okozó szerekkel kezelt, műtéten áteső vagy anaesthaesiában részesülő betegeknél a fozinopril gátolhatja az angiotenzin II képződését, ami másodlagosan járul hozzá a kompenzatórikus renin-felszabaduláshoz. Amennyibe az ilyen mechanizmus talaján kialakult hypotonia feltételezhető, ezt volumenpótlással lehet korrigálni. Szisztémás lupus erythematosus A beszámolók szerint a tiazid-diuretikumok a szisztémás lupus erythematosus exacerbatióját vagy aktivációját idézhetik elő. Aorta és mitralis billentyű stenosis/hypertrophiás cardiomyopathia A többi angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) -gátlóhoz hasonlóan, a fozinopril-nátrium is csak óvatosan adható olyan betegeknek, akiknél mitralis billentyű stenosis vagy a balkamrai elfolyás akadálya áll fenn, pl. aorta stenosis vagy hypertrophiás cardiomyopathia. Gyermekek és serdülők A biztonságosságot és hatásságot gyermekeknél nem igazolták. Geriátriai alkalmazás Klinikai vizsgálatokban a fozinopril/hidroklorotiazid-kezelésben részesülő betegek 20%-a volt 65-75 év közötti korú. A hatásosság és biztonságosság tekintetében összesítve nem volt megfigyelhető különbség ezen betegek és a fiatalabbak összehasonlításában, bár egyes, idősebb betegek fokozott érzékenysége nem zárható ki. Vesetranszplantált betegek Mivel nincs tapasztalat a fozinopril alkalmazásával kapcsolatosan olyan betegeknél, akik nemrég estek át vesetranszplantáción, a fozinopril adása ebben a betegcsoportban nem ajánlott. Rassz Hasonlóan a többi ACE-gátlóhoz, a fozinopril vérnyomáscsökkentő hatása kevésbé érvényesül a fekete bőrű betegeknél, mint a nem fekete bőrű betegeknél, feltehetőleg azért, mert a fekete bőrű betegeknél gyakoribb az alacsony reninszint. Szérum káliumszint Az ACE-gátlók hyperkalaemiát okozhatnak, mivel gátolják az aldoszteron felszabadulását. A hyperkalaemia kockázatával járó betegek körébe tartoznak a károsodott vesefunkciójú vagy cukorbetegségben szenvedő betegek. Ez a hatás az ép vesefunkciójú betegeknél általában nem jelentős. Hyperkalaemia azonban kialakulhat károsodott vesefunkciójú betegeknél és/vagy káliumpótlók (beleértve a sópótlókat), káliummegtakarító diuretikumok, trimetoprim vagy ko-trimoxazol, más néven trimetoprim/szulfametoxazol) alkalmazásakor, továbbá különösen aldoszteron-antagonisták vagy angiotenzinreceptor-blokkolók alkalmazása esetén. Az ACE-gátló-kezelésben részesülő betegeknél a káliummegtakarító diuretikumok és az angiotenzinreceptor-blokkolók alkalmazása esetén elővigyázatossággal kell eljárni, továbbá a szérum káliumszint és a vesefunkció monitorozása szükséges (lásd 4.5 pont). Diabeteses betegek Orális antidiabetikummal vagy inzulinnal kezelt betegeknél az ACE-gátló-kezelés első hónapjában a vércukorszintet szorosan monitorozni kell (lásd 4.5 pont). Hidroklorotiazid Nem melanóma típusú bőrrák A nem melanóma típusú bőrrák (NMSC) [basalsejtes rák (BCC) és laphámsejtes rák (SCC)] megnövekedett kockázatát figyelték meg a hidroklorotiazid (HCTZ) növekvő kumulatív dózisával összefüggésben a Dán Nemzeti Rákregiszteren alapuló két epidemiológiai tanulmányban. Az NMSC lehetséges mechanizmusa a HCTZ fotoszenzitivitást okozó hatása. A HCTZ-t szedő betegeket tájékoztatni kell az NMSC kockázatáról, valamint arról, hogy rendszeresen ellenőrizzék bőrüket - különös tekintettel az esetleges új elváltozásokra - és haladéktalanul jelentsenek minden gyanús bőrelváltozást. A bőrrák kockázatának minimalizálása érdekében a betegeket tanáccsal kell ellátni a lehetséges megelőző intézkedésekkel, például a napfény és az UV-sugárzás korlátozásával, valamint a napfénynek való kitettség esetén a megfelelő védelem alkalmazásával kapcsolatban. A gyanús bőrelváltozásokat azonnal meg kell vizsgálni, potenciálisan beleértve a biopsziás szövettani vizsgálatokat is. Azoknál a betegeknél, akiknél korábban NMSC-t diagnosztizáltak, a HCTZ használatát felül kell vizsgálni (lásd még 4.8 pont). Akut légzőszervi toxicitás Hidroklorotiazid bevételét követően nagyon ritkán akut légzőszervi toxicitásról, többek között akut respirációs distressz szindrómáról (ARDS) számoltak be. Pulmonális ödéma jellemzően a hidroklorotiazid bevételét követően perceken vagy órákon belül alakul ki. A jelentkezésekor fellépő tünetek közé tartozik a nehézlégzés, a láz, a légzőszervi tünetek romlása és az alacsony vérnyomás. Amennyiben felmerül az ARDS gyanúja, a Fosicard Plus tabletta adását le kell állítani és megfelelő kezelést kell alkalmazni. Nem adható hidroklorotiazid olyan betegeknek, akiknél a hidroklorotiazid bevételét követően korábban ARDS lépett fel. Metabolikus és endokrin hatások A tiazid-kezelés csökkentheti a glükóztoleranciát. Szükséges lehet az inzulin vagy a per os vércukorszint-csökkentők dózisának módosítására (lásd 4.5 pont). Tiazid-kezelés következtében a látens diabetes mellitus manifesztálódhat. A tiazidokkal végzett diuretikus kezelés során emelkedik a koleszterin- és trigliceridszint. A tiazid-kezelés hyperurikaemiát és/vagy köszvényt válthat ki bizonyos betegeknél. Choroidealis effusio, akut myopia és szekunder, zárt zugú glaucoma A szulfonamid vagy szulfonamid származék gyógyszerek idioszinkráziás reakciót válthatnak ki, amely látótérkieséssel járó choroidealis folyadékot, átmeneti myopiát és akut zártzugú glaucomát eredményezhet. A tünetek lehetnek akutan kialakuló látásélesség csökkenés vagy szemfájdalom, amik jellemzően a gyógyszer-alkalmazás megkezdése után órákkal vagy hetek múlva is jelentkezhetnek. A kezeletlen zárt zugú glaucoma tartós látásvesztéshez vezethet. A kezelés első lépéseként a gyógyszer adagolását kell megszüntetni, amilyen gyorsan csak lehet. Amennyiben a szem belnyomása kontrollálhatatlan marad, a sürgős orvosi vagy sebészeti beavatkozás szükségességét fontolóra kell venni. Korábbi szulfonamid vagy penicillin allergia a zárt zugú glaucoma kialakulásának rizikófaktorai között szerepelhet. Egyebek Túlérzékenységi reakciók előfordulhatnak az anamnézisben szereplő allergia vagy asthma bronchiale megléte vagy hiánya esetén is. Fozinopril-nátrium/hidroklorotiazid Hypokalaemia veszélye Egy ACE-gátló és egy tiazid diuretikum kombinációja nem zárja ki a hypokalaemia lehetőségét. A szérum káliumszintet rendszeresen ellenőrizni kell. Segédanyagok Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". Laktóz A ritkán előforduló örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Nem végeztek a gépjárművezetésre vagy a gépek kezelésére gyakorolt hatásokra vonatkozó vizsgálatokat. 4.9 Túladagolás Tünetek A túladagolás mértékétől függően az alábbi tünetek észlelhetők: Súlyos hypotonia, bradycardia, keringési shock, az elektrolit egyensúly felborulása, veseelégtelenség, perzisztáló diurézis, eszméletvesztés (beleértve a kómát is), görcsroham, paresis, arrhythmia, paralitikus ileus. Kezelés Speciális információ nem áll rendelkezésre fozinopril/hidroklorotiazid túladagolás kezelésével kapcsolatban: tüneti és szupportív terápia szükséges. A túladagolás ajánlott kezelése fiziológiás sóoldat intravénás infúziója. Nagy adag bevétele után a beteget szigorú felügyelet alatt kell tartani, lehetőleg intenzív osztályon. A szérum elektrolit és a kreatinin szintjét gyakran ellenőrizni kell. A javasolt intézkedések többek között a hánytatás és/vagy gyomormosás, valamint a dehidrációnak, az elektrolit-háztartás zavarának, illetve a hypotoniának a korrekciója a szokásos eljárásokkal. A bevétel után 30 percen belül a felszívódás megakadályozható gyomormosással, adszorbensek vagy nátrium-szulfát adásával, illetve a kiürülés gyorsítható, ha a túladagolás a közelmúltban történt. Hypotonia esetén a betegnél shockfektetést kell alkalmazni és gyors só-, valamint folyadékpótlásról kell gondoskodni. Angiotenzin II gyógyszerek adása megfontolandó. A bradycardiát vagy komolyabb vagusreakciókat atropinnal kell kezelni. Pacemaker alkalmazása megfontolható. A fozinopril dialízissel nem távolítható el a szervezetből. Nem ismert, hogy a hidroklorotiazid milyen mértékben távolítható el hemodialízissel. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Fozinopril-nátrium Diuretikumok Ha a fozinopril-nátriummal kezelt betegnek diuretikumot adnak, a vérnyomáscsökkentő hatás általában additív. A már diuretikummal kezelt betegeknél, különösen, ha a diuretikum-kezelést nemrég kezdték, fozinopril-nátrium hozzáadásakor a vérnyomás nagyobb mértékű csökkenése következhet be. A szimptómás hypotonia mértéke minimalizálható, ha a fozinopril-nátrium-kezelés megkezdése előtt a diuretikumot elhagyják (lásd 4.4 és 4.2 pont). Káliummegtakarító diuretikumok, káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók Bár a szérum káliumszintje általában a normáltartományon belül marad, egyes fozinopril-nátriummal kezelt betegeknél hyperkalaemia fordulhat elő. A káliummegtakarító diuretikumok (pl. spironolakton, triamteren vagy amilorid), a káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók a szérum káliumszintjének jelentős növekedését válthatják ki. Elővigyázatosság szükséges a fozinopril-nátrium egyéb, a szérum káliumszintet növelő készítményekkel történő együttes alkalmazásakor is, így például a trimetoprimmel és ko-trimoxazollal (trimetoprim/szulfametoxazol) történő együttes alkalmazáskor, ugyanis ismert, hogy a trimetoprim káliummegtakarító diuretikumhoz, például az amiloridhoz hasonló hatást fejt ki. Ezért a fozinopril-nátrium együttes adása az említett gyógyszerekkel nem ajánlatos. Amennyiben az együttadás indokolt, megfelelő óvatossággal és a szérum káliumszint gyakori monitorozása mellett kell ezeket alkalmazni. Ciklosporin Az ACE-gátlók ciklosporinnal történő egyidejű alkalmazásakor hyperkalaemia fordulhat elő. Javasolt a szérum káliumszint monitorozása. Heparin Az ACE-gátlók heparinnal történő egyidejű alkalmazásakor hyperkalaemia fordulhat elő. Javasolt a szérum káliumszint monitorozása. Ko-trimoxazol (trimetoprim/szulfametoxazol) Az egyidejűleg ko-trimoxazolt (trimetoprim/szulfametoxazol) szedő betegeknél nagyobb lehet a hyperkalaemia kockázata (lásd 4.4 pont). Az angioödéma kialakulásának kockázatát növelő gyógyszerek Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása szakubitril/valzartán-nal ellenjavallt az angioödéma kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.3. és 4.4 pont). Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása racekadotrillal, mTOR-gátlókkal (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és vildagliptinnal az angioödéma kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (lásd 4.4 pont). Lítium A szérum lítiumszint és a lítium toxicitás reverzíbilis emelkedését jelentették ACE-gátlók és lítium egyidejű adása esetén. A fozinopril-nátrium és lítium együttadása nem ajánlott, de ha a kombináció szükséges, a lítiumszintet gondosan monitorozni kell. Nem-szteroid gyulladásgátlók (NSAID-ok), a ? 3 g/nap dózisú acetilszalicilsav is ideértve NSAID-ok tartós adása csökkentheti az ACE-gátlók vérnyomáscsökkentő hatását. A NSAID-ok és az ACE-gátlók additív hatás révén a szérum káliumszint emelkedését és a vesefunkció romlását okozhatják. Ezek a hatások általában reverzíbilisek. Ritkán akut veseelégtelenség is előfordulhat, különösen olyan csökkent vesefunkciójú betegeknél, mint az idősek és a dehidrált állapotú betegek. Egyéb vérnyomáscsökkentő szerek Egyéb vérnyomáscsökkentő szerekkel, pl. béta-blokkolókkal, metildopával, kalcium-antagonistákkal és diuretikumokkal kombinált alkalmazáskor az antihipertenzív hatás növekedhet. Gliceril-trinitráttal és más nitrátokkal vagy vasodilatatorokkal együtt adva a vérnyomás tovább csökkenhet. Triciklusos antidepresszánsok/antipszichotikumok/anesztetikumok Bizonyos anesztetikumok, triciklusos antidepresszánsok és antipszichotikumok egyidejű adása ACE-gátlókkal a vérnyomás további csökkenéséhez vezethet (lásd 4.4 pont). Szimpatomimetikumok A szimpatomimetikumok csökkenthetik az ACE-gátlók vérnyomáscsökkentő hatását. Antidiabetikumok Epidemiológiai vizsgálatok szerint ACE-gátlók és antidiabetikumok (inzulinok, orális antidiabetikumok) egyidejű adása esetén a vércukorszint csökkentő hatás fokozódhat, ami hypoglykaemia veszélyével jár. Úgy tűnik, ez a jelenség gyakrabban fordul elő a kombinált kezelés első heteiben és vesekárosodott betegeknél. Acetilszalicilsav, thrombolyticumok, béta-blokkolók, nitrátok A fozinopril-nátrium adható együtt acetilszalicilsavval (kardiológiai dózisban), thrombolyticumokkal, béta-blokkolókkal és/vagy nitrátokkal. Immunszupresszánsok, citosztatikumok, szisztémás kortikoszteroidok, prokainamid, allopurinol A fozinopril-nátrium együttes adása kerülendő immunszupresszánsokkal és/vagy olyan gyógyszerekkel, amelyek leukopaeniát okoznak. Alkohol Az alkohol növeli a fozinopril-nátrium vérnyomáscsökkentő hatását. Antacidok Egyidejűleg szedett antacidok (pl. alumínium-hidroxid, magnézium-hidroxid, szimetikon) csökkenthetik a fozinopril-nátrium felszívódását, ezért a két készítmény bevétele között legalább 2 órának kell eltelnie. Egyéb szerek Acetilszalicilsav, klórtalidon, cimetidin, digoxin, metoklopramid, nifedipin, propranolol, propantelin vagy warfarin egyidejű adása a szabad (fehérjéhez nem kötött) fozinopril biohasznosíthatóságát nem befolyásolja. Laboratóriumi interakciók A fozinopril-nátrium hamis, alacsony szérum digoxinszint eredményhez vezethet az aktív szénnel végzett szérum abszorbciós vizsgálatok során (RIA Digi-Tab készlet digoxin mérésére). Ehelyett egyéb, antitesttel bevont csövet alkalmazó reagenskészletet lehet használni. Ajánlott a fozinopril-nátrium szedését néhány nappal a mellékpajzsmirigy vizsgálatok elvégzése előtt felfüggeszteni. Hidroklorotiazid Alkohol, barbiturátok és narkotikus analgetikumok Előfordulhat az orthostaticus hypotonia potencírozása. Parenteralis amfotericin B, karbenoxolon, kortikoszteroidok, kortikotrop hormon (ACTH) vagy bélfalizgató hatású laxatívumok A hidroklorotiazid fokozza az elektrolit zavarokat, főként a hypokalaemiát. Vércukorszint csökkentő szerek (orális antidiabetikumok és inzulin) A tiazidok növelhetik a vércukorszintet, ezért szükségessé válhat az antidiabetikumok dózisának módosítása (lásd 4.4 pont). Kalciumsók és D vitamin A csökkent kiválasztás miatt előfordulhat emelkedett szérumkalciumszint, ha tiazid diuretikumokkal együtt adják. Ha kalcium adása szükséges, a szérum kalciumszintjét monitorozni kell és a kalcium dózisát ennek megfelelően kell módosítani. Karbamazepin Tünetekkel járó hyponatraemia fordulhat elő karbamazepint és hidroklorotiazidot együttes alkalmazó betegeknél. Együttes alkalmazás esetén az elektrolitszinteket ellenőrizni kell. Lehetőség szerint másik csoportba tartozó diuretikumot kell alkalmazni. Digitálisz glikozidok A tiazid-indukálta hypokalaemiával kapcsolatosan fokozódik a digitálisz intoxikáció veszélye. Kolesztiramin és kolesztipol Ezek a szerek késleltethetik vagy csökkenthetik a hidroklorotiazid felszívódását. Ezért a szulfonamid-típusú diuretikumokat legalább 1 órával előbb vagy 4 - 6 órával később kell bevenni, mint ezeket a gyógyszereket. Presszoraminok (pl. adrenalin) Valószínű a vazopresszorokra adott csökkent válasz, de nem olyan mértékben, amely eleve kizárná alkalmazásukat. Citosztatikumok (pl. ciklofoszfamid, fluorouracil, metotrexát) Fokozott csontvelő toxicitás tapasztalható (főként granulocytopenia), mivel a hidroklorotiazid csökkenti ezen citotoxikus vegyületek renalis kiválasztását. Köszvényelleni szerek (pl. allopurinol, brenzbromaron) Szükségessé válhat a köszvény elleni gyógyszerek dózisának módosítása, mivel a hidroklorotiazid növelheti a vér húgysavszintjét. Szükség lehet a probenicid vagy a szulfinpirazon dózisának emelésére. Torsade de pointes-ot okozó gyógyszerek A hypokalaemia veszélye miatt a hidroklorotiazid óvatosan adható együtt olyan gyógyszerekkel, melyek szedése a torsade de pointes fokozott veszélyével jár, ilyen pl. néhány antiarrhythmicum, néhány antipszichotikum és más gyógyszerek, melyekről ismert, hogy torsade de pointes-ot indukálnak. Sebészeti beavatkozás alatt alkalmazott gyógyszerek A sebészeti beavatkozás során alkalmazott nem-depolarizáló izomrelaxánsok, preanaestheticumok és anaestheticumok (pl. tubokurarin-klorid és gallamin-trietiodid) hatását fokozhatja a hidroklorotiazid, ezért szükségessé válhat a dózisuk módosítása. A sebészeti beavatkozás előtt a folyadék-, illetve elektrolit-egyensúly zavarait monitorozni, valamint korrigálni kell, ha ez lehetséges. Óvatosság szükséges azoknál a fozinopril/hidroklorotiazidot és presszor szereket (pl. noradrenalin) szedő betegeknél, akik sebészeti beavatkozáson esnek át. A preanaestheticumokat és anaestheticumokat csökkentett dózisban kell adni, és - ha lehetséges - a hidroklorotiazid-kezelést a beavatkozás előtt egy héttel le kell állítani. Klinikai kémia A hidroklorotiazid megváltoztathatja a diagnosztikai bentiromid teszt eredményét. A tiazidok pajzsmirigyzavar jelei nélkül csökkenthetik a szérum PBI (protein-bound iodine, fehérjéhez kötött jód) szintjét. Egyéb diuretikumok és vérnyomáscsökkentő gyógyszerek A Fosicard Plus tiazid komponense fokozhatja az egyéb vérnyomáscsökkentők hatását, főként a ganglionra ható vagy perifériás adrenerg-blokkoló szerekét. A HCT kölcsönhatásba léphet a diazoxiddal, a vércukorszintet, szérum húgysavszintet és a vérnyomást monitorozni kell. A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát és beszűkült veseműködést (beleértve az akut veseelégtelenséget is), mint a csak egyféle, RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont). Fozinopril-nátrium/hidroklorotiazid Káliummegtakarító diuretikumok és káliumpótlók Az ACE-gátlók csökkentik a diuretikumok indukálta káliumvesztést. A káliummegtakarító diuretikumok (pl. spironolakton, triamteren vagy amilorid), káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók jelentős mértékben emelhetik a szérum káliumszintet, különösen csökkent veseműködésű betegeknél. Ha a bizonyított hypokalaemia miatt együttes adásuk indokolt, óvatosság szükséges és a szérum káliumszintet gyakran ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont). Lítium A szérum lítiumszint és a lítium-toxicitás reverzíbilis emelkedését jelentették ACE-gátlók és lítium egyidejű adása esetén. A tiazidok együttes alkalmazása tovább fokozhatja az ACE-gátlók miatt már fokozott lítium toxicitás veszélyét. Ezért a fozinopril-nátriumot és hidroklorotiazidot nem ajánlott lítiummal együtt adni, és amennyiben a kombináció szükségesnek bizonyul, a lítium szérumszintjét gondosan ellenőrizni kell. Az endogém prosztaglandinszintézis inhibitorai (NSAID-ok és COX-2-gátlók) Egyes betegeknél ezek a szerek csökkenthetik a diuretikumok hatásosságát. Az indometacinnal kapcsolatosan arról is beszámoltak, hogy csökkenti más ACE-gátlók antihipertenzív hatását, főként alacsony reninszintű hypertoniában. Egyéb, nem-szteroid gyulladásgátlók (pl. az acetilszalicilsav) és COX2-gátlók hasonló hatásúak lehetnek. Idős, volumenhiányos betegek esetében (beleértve a vízhajtó terápiában részesülő betegeket is) vagy a vesekárosodásban szenvedő betegek körében az ACE-gátlók (köztük a fozinopril) és a nem-szteroid gyulladásgátlók (köztük a COX2-gátlók) egyidejű adása a veseműködés romlásához vezethet (beleértve az akut veseelégtelenséget is). Ezek a hatások általában reverzibilisek. Fozinoprilt és nem-szteroid gyulladásgátlót egyidejűleg kapó betegek veseműködését rendszeresen ellenőrizni kell. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A következő mellékhatásokat észlelték a fozinopril-nátirum vagy más ACE-gátlók, illetve hidroklorotiazid adása esetén. A mellékhatások gyakorisága az alábbi konvenciók szerint került felsorolásra: Nagyon gyakori (?1/10) Gyakori (?1/100 - <1/10) Nem gyakori (?1/1000 -<1/100) Ritka (?1/10 000 -<1/1000) Nagyon ritka (<1/10 000) Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Szervrendszer osztály Gyakoriság Mellékhatás Fertőző betegségek és parazitafertőzések Gyakori Felső légúti fertőzés Nem gyakori Rhinitis Ritka Sialadenitis Nem ismert Pharyngitis Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Nem ismert Nem melanóma típusú bőrrák (Basalsejtes rák és Laphámsejtes rák) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori A haemoglobinszint átmeneti csökkenése, haematokrit csökkenés Ritka Eosinophilia, csontvelő-depresszió Nem ismert Lymphadenopathia, leukopenia, neutropenia, agranulocytosis, thrombocytopenia, anaemia (beleértve az aplasticus anaemiát és haemolyticus anaemiát) Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori Hyperglykaemia, glycosuria, hyperurikaemia, eletrolit-egyensúly zavar (többek között hyponatraemia és hypokalemia), a koleszterin- és trigliceridszint emelkedése Nem gyakori Anorexia, hyperkalaemia Nem ismert Köszvény, hypochloraemiás alkalosis, metabolikus alkalosis Pszichiátriai kórképek Nem gyakori Zavartság Ritka Nyugtalanság, alvászavar, Nem ismert Depresszió, libidó zavarok Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Fejfájás, szédülés, Nem gyakori Ízérzés zavarok, tremor Ritka Dysphasia, memóriazavarok, dezorientáció Nem ismert Somnolentia, paraesthesia, hypaesthesia, syncope, cerebrovascularis történés Szembetegségek és szemészeti tünetek Nem ismert Látászavar, xanthopsia, átmeneti homályos látás, choroidealis effusio, akut myopia és szekunder, zárt zugú glaucoma A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nem gyakori Fülfájdalom Nem ismert Tinnitus, vertigo Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori Tachycardia, palpitatiók Nem gyakori Szívmegállás, ingerületvezetési zavarok Nem ismert Arrhythmia, angina pectoris, myocardialis infarctus Érbetegségek és tünetek Nem gyakori Hypertonia, shock, átmeneti ischaemiás roham Ritka Haemorrhagia, perifériás vascularis betegség Nem ismert Hypotonia, orthostaticus hypotonia, claudicatio intermittens, nekrotizáló vasculitis, bőrpír, ájulás Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori Köhögés Nem gyakori Dyspnoe, tracheobronchitis, sinusitis Ritka Epistaxis, laryngitis/rekedtség, pneumonia Nagyon ritka Akut respirációs distressz szindróma (ARDS) (lásd 4.4 pont) Nem ismert Orrdugulás, váladékpangás, légzési distressz (beleértve a tüdőgyulladást, tüdőödémát), bronchospasmus Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Obstipatio, gyomor-irritáció Nem gyakori Szájszárazság, flatulencia Ritka Szájüregi léziók, nyelvduzzanat, hasi disztenzió, dysphagia Nagyon ritka Intestinalis angioödéma, (sub) ileus Nem ismert Émelygés, hányás, hasmenés, hasi fájdalom, dyspepsia, gastritis, oesophagitis, pancreatitis, dysgeusia Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nagyon ritka Májelégtelenség Nem ismert Hepatitis, cholestaticus icterus A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori Dermatitis Nem gyakori Hyperhidrosis Ritka A bőr lupus erythematosus-szerű reakciója, cutan lupus erythematosus reaktivációja, anaphylaxiás reakciók, toxicus epidermalis necrolysis Nem ismert Angioödéma, bőrkiütés, Stevens-Johnson-szindróma, purpura, pruritus, urticaria, fényérzékenységi reakció tünetegyüttes* A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori Mozgásszervi fájdalom Ritka Arthritis Nem ismert Myalgia, izomgörcs, arthralgia Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem gyakori Interstitialis nephritis, proteinuria Ritka Veseműködés zavar, prosztatabetegség Nagyon ritka Akut veseelégtelenség Nem ismert Pollakiuria, dysuria, veseelégtelenség A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem ismert Szexuális zavar Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori Kimerültség, gyengeség Nem gyakori Pyrexia, perifériás ödéma, hirtelen halál, mellkasi fájdalom Ritka Az egyik végtag gyengesége Nem ismert Ödéma, mellkasi fájdalom, asthaenia Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori A vizelettel ürülő anyagok mennyiségének reverzíbilis emelkedése (kreatinin, karbamid) Nem gyakori Testtömeg-gyarapodás Ritka A hemoglobinszint enyhe emelkedése, hyponatraemia Nem ismert Kóros májfunkciós tesztek (emelkedett transzamináz-szint, a vér laktát-dehidrogenáz-szintjének emelkedése, emelkedett vér alkalikus foszfatáz- és bilirubinszint), kóros vér elektrolitszintek, kóros húgysavszint a vérben, kóros vércukorszint, a vér kóros magnéziumszintje, kóros koleszterinszint, a vér kóros trigliceridszintje, a vér kóros kalciumszintje * Egy olyan tünetegyüttesről számoltak be, amely a következők közül egy vagy több tünetet foglalhat magába: láz, vasculitis, myalgia, arthralgia/arthritis, pozitív antinukleáris antitest (ANA), fokozott vörösvértest-süllyedés, eosinophilia és leukocytosis, bőrkiütés, fényérzékenység vagy egyéb dermatológiai manifesztációk. Kiválasztott mellékhatások leírása Nem melanóma típusú bőrrák (NMSC): Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid (HCTZ) és az NMSC között (lásd még 4.4 és 5.1 pont). A fozinopril/hidroklorotiaziddal végzett klinikai vizsgálatok során az időseknél (65 év felettiek) tapasztalt mellékhatások előfordulási gyakorisága hasonló volt a fiatalabb betegekéhez. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: ACE-inhibitorok és diuretikumok. ATC kód: C09B A09. A Fosicard Plus egy angiotenzin-konvertáló enzim-gátló (fozinopril-nátrium) és egy diuretikum (hidroklorotiazid) kombinációja. Fozinopril-nátrium Hatásmechanizmus A fozinopril-nátrium a tartós hatású angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) -inhibitor fozinoprilát észter típusú prodrugja. Per os adagolás után a fozinopril gyorsan és teljesen a farmakológiailag aktív fozinopriláttá metabolizálódik. A fozinopril-nátrium foszfin csoportot tartalmaz, amely specifikusan képes kötődni a peptidil-dipeptidáz angiotenzin-konvertáló enzim aktív helyéhez, így megakadályozván a dekapeptid angiotenzin I átalakulását oktapeptid angiotenzin II-vé. Az angiotenzin II szintjének csökkenése következtében csökken a vasoconstrictio és az aldoszteron szekréció, ami a szérum káliumszint kismértékű növekedését, nátrium- és folyadékvesztést okozhat. Általában a vese vérátáramlása és a glomerulus filtrációs ráta nem változik. Az ACE-gátlás kivédi az erős vazodepresszor bradikinin degradációját is a vérnyomáscsökkentő hatáson felül, a fozinopril-nátrium az alacsony renin szinttel rendelkező hypertoniás betegekben is terápiás hatású. Farmakodinámiás hatások A fozinopril-nátrium alkalmazása magas vérnyomású betegekben mind álló, mind fekvő helyzetben csökkenti a vérnyomást anélkül, hogy szignifikánsan növelné a pulzusszámot. Hypertoniában a fozinopril-nátrium egy órán belül csökkenti a vérnyomást, a maximális hatást 3-6 órán belül fejti ki. A szokásos napi adag hatása 24 órán keresztül tart. Néhány beteg esetében, akik kisebb adagot szednek, a hatás a dózis intervallum végére csökkenhet. Az orthostaticus hatás és a tachycardia ritka, de előfordulhat sóvesztés vagy hypovolaemia esetén (lásd 4.4 pont). Néhány esetben az optimális vérnyomás elérése 3-4 hetet vehet igénybe. A fozinopril-nátrium és a tiazid diuretikumok additív hatásúak. Klinikai hatásosság és biztonságosság Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor blokkoló kombinált alkalmazását. Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték. Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor blokkolók esetében is relevánsak. Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor blokkolók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél így tehát nem alkalmazhatók. Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló vagy angiotenzin II-receptor blokkoló kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások, illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban. Hidroklorotiazid A hidroklorotiazid benzotiadiazin. A tiazidok közvetlenül a vesére hatnak fokozva a nátrium-klorid és ezáltal a kapcsolódó víz kiválasztását. A klinikailag releváns hatás fő helye a distalis tubulusok kezdeti szakasza. Itt gátolja a neutrális elektromos töltésű Na-Cl kotranszportot a luminalis sejtmembránokban. A kálium és magnézium kiválasztása fokozódik, a kalciumé csökken. A hidroklorotiazid kis mértékű bikarbonát kiválasztást okoz, a klorid kiválasztása meghaladja a nátriumét. Hidroklorotiazid kezelés során metabolikus acidózis alakulhat ki. Mint más szerves savak, a hidroklorotiazid is aktívan választódik ki a proximális tubulusokban. A diuretikus hatás nem változik metabolikus acidózis vagy metabolikus alkalózis esetén sem. A tiazid diuretikumok, köztük a hidroklorotiazid, antihipertenziv hatásának pontos mechanizmusa nem ismert. A hidroklorotiazid fokozza a plazma renin aktivitását és az aldoszteron szekrécióját. A nátrium-egyensúly változása, az extracelluláris víz és plazma térfogat csökkenése, a vese erek rezisztenciájának változása és a noradrenalinnal és angiotenzin II-vel szembeni válaszkészség csökkenése a hidroklorotiazid vérnyomáscsökkentő hatásának lehetséges mechanizmusa. A hidroklorotiazid 2 óra múlva indukálja az elektrolit- és vízkiválasztást, a maximális hatás 3-6 óra múlva jelentkezik és 6-12 órán keresztül fennáll. A vérnyomáscsökkentő hatás először 3-4 nap múlva jelentkezik és a kezelés abbahagyása után 1 hétig is fennmaradhat. Klinikai hatásosság és biztonságosság Nem melanóma típusú bőrrák (NMSC): Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid HCTZ és az NMSC között. Az egyik tanulmány 71 533 BCC-ben és 8 629 SCC-ben szenvedő beteget vizsgált, a hozzájuk tartozó 1 430 833, illetve 172 462 létszámú kontrollcsoportokkal. A magas HCTZ használat (legalább 50 000 mg kumulatív dózis) kapcsolatba hozható volt a következő korrigált esélyhányados (OR) értékekkel: 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) a BCC és 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) az SCC esetében. Mind a BCC, mind az SCC esetében egyértelmű volt a kumulatív dózis-hatás kapcsolat. Egy másik tanulmány az ajakrák (SCC) és a HCTZ közötti lehetséges összefüggést mutatta ki: 633 ajakrákkal kapcsolatos esetet hasonlítottak össze egy 63 067 létszámú kontrollcsoporttal, kockázatalapú mintavételi stratégia alkalmazásával. Kumulatív dózis-hatás kapcsolatot mutattak ki a következő korrigált OR értékkel: 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) megemelkedett 3,9-re (3,0-4,9) magas szintű gyógyszerhasználat esetén (~25 000 mg) és az OR 7,7 (5,7-10,5) volt a legmagasabb kumulatív dózis esetén (~100 000 mg) (lásd még 4.4 pont). Fozinopril-nátrium/hidroklorotiazid Ezideig nem végeztek vizsgálatot a cardiovascularis morbiditás és mortalitás elemzésére a Fosicard Plus (fozinopril és hidroklorotizid fix kombinációja) kezelés során. Az epidemiológiai vizsgálatokban kimutatták, hogy a cardiovascularis morbiditás és mortalitás a hidroklorotiazid tartós szedése során csökken. A Fosicard Plus mind vérnyomáscsökkentő, mind diuretikus hatással rendelkezik. A fozinopril és a hidroklorotiazid önmagában és kombinációban is alkalmazható magasvérnyomás betegség kezelésére. A klinikai vizsgálatokban a fozinopril és hidroklorotiazid szinergista vérnyomáscsökkentő hatású. Szimptómás, orthostaticus hypotonia ritka, de só- és/vagy folyadékhiányos betegeknél előfordulhat. A fozinopril hidroklorotiazid-kezelés hirtelen elvonása nem okoz rebound hypertoniát. A maximális vérnyomáscsökkentő hatás a kombináció bevétele után 2-6 órával jelentkezik és a vérnyomáscsökkentő hatás 24 óráig fennmarad. A fozinopril csökkenti a HCT által okozott káliumvesztést. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Fozinopril-nátrium Felszívódás Per os alkalmazás után a fozinopril abszorpciójának átlagos mértéke 30-40%. A fozinopril felszívódása nem függ a táplálék jelenlététől a gyomorban, habár a felszívódás mértéke csökkenhet. A gyors és teljes hidrolízis aktív fozinopriláttá a gyomor-bélrendszer nyálkahártyájában és a májban történik. A cmax kialakulásának időtartama független a dózistól, általában 3 óra múlva alakul ki és arányos az angiotenzin I presszorválasz gátlással a beadást követő 3-6 óra múlva. Egyszeri vagy többszöri dózis után a farmakokinetikai paraméterek (cmax, AUC) egyenesen arányosak az alkalmazott dózissal. Eloszlás A fozinoprilát nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez (> 95%), eloszlási térfogata viszonylag kicsi és elhanyagolható a kötődése a vér alakos elemeihez. Állatkísérletek jelzik, hogy a fozinopril és a fozinoprilát nem jut át a vér-agy gáton, de a fozinoprilát vemhes állatokban átjut a vér-placenta gáton, és magzati szintje hasonló az anyai keringésben mérthez. Biotranszformáció Egy órával az orális alkalmazás után a fozinopril kevesebb, mint 1%-a marad a plazmában változatlan formában, 75%-a aktív fozinopriláttá alakul, 15-20%-a fozinoprilát-glükunoriddá (inaktív), a maradék 5% a fozinopril 4-hidroxi metabolitjává alakul (aktív). Elimináció Az intravénásan adott fozinopril a májon és vesén keresztül ürül. Normál máj- és veseműködésű hypertoniás betegeket ismételt dózisú fozinoprillal kezelve az akkumuláció effektív felezési ideje 11,5 óra. A fozinopril a májon és vesén keresztül eliminálódik. A fozinopril rosszul dializálható. A fozinoprilát clearance-e hemodialízis esetén a húgysav clearance 2%-a, peritonális dialízis esetén pedig 7%-a. Különleges betegcsoportok Veseelégtelenségben (kreatinin-clearance <80 ml/perc), a fozinoprilát teljes kiürülése kb. fele a normál veseműködésű egyéneknél mértnek, azonban nincs szignifikáns különbség az abszorpcióban, biohasznosulásban és a plazmafehérje-kötődésben. A fozinoprilát clearance-e nem változik arányosan a veseműködés csökkenésének mértékével, a vesén keresztül történő ürülés csökkenését a hepatobiliaris elimináció növekedése kompenzálja. Az AUC értékek kismértékű növekedését (kisebb, mint a normálérték kétszerese) észlelték súlyos veseelégtelenségben, beleértve a terminális veseelégtelenséget is (kreatinin-clearance <10 ml/perc). Májelégtelenségben szenvedő betegeknél (alkoholizmus vagy biliaris cirrhosis) a fozinopril-nátrium hidrolízisének mértéke nem csökken szignifikánsan, bár a hidrolízis sebessége csökkenhet, a teljes fozinoprilát-clearance majdnem a fele annak, amit normál májfunkciójú betegekben mértek. Normál vese- és májfunkciójú idős (65-74 éves férfi) betegeknél a fozinoprilát farmakokinetikai paraméterei a fiatalabb (25-30 éves) egyénekhez képest nem volt szignifikánsan eltérők. Hidroklorotiazid Felszívódás Per os adás után a hidroklorotiazid kb. 50-80%-ban abszorbeálódik a gyomorból. A hidroklorotiazid abszorpcióját növelik a gyomor-béltraktus motilitását csökkentő gyógyszerek. A hidroklorotiazid maximális plazmakoncentrációja a per os beadást követően 1-2,5 órával alakul ki. Biohasznosulás A szisztémás hasznosulás 71 ± 15%. Eloszlás A hidroklorotiazid kötődése a plazmafehérjékhez 65%, a relatív eloszlási térfogata 0,5-1,1 l/ttkg. Metabolizmus és kiválasztás Egészséges egyéneknél a hidroklorotiazid több mint 95%-ban változatlan formában ürül a vesén keresztül. Elimináció Normál veseműködés esetén az eliminációs felezési idő 2,5 óra. A maximális plazmaszint általában 2-5 óra múlva alakul ki. Ez az időtartam károsodott veseműködésben emelkedik, terminális veseelégtelenségben szenvedő betegeknél pedig kb. 20 órára nő. A diuretikus hatás 1-2 órán belül jelentkezik. A diuretikus hatás időtartama a dózistól függően 10-12 óra, a vérnyomáscsökkentő hatás 24 órán keresztül fennmarad. Ismételt adagolást követően a hidroklorotiazid AUC-értéke (plazmakoncentráció - idő görbe alatti területe) emelkedett az idősebb betegcsoportban, mely megegyezik a korábban közölt adatokkal. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukciós toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Az állatkísérletek azt mutatták, hogy az angiotenzin-konvertáló enzim-gátlók károsan befolyásolják a késői magzati fejlődést, magzati halált és congenitalis, főként koponyai abnormalitásokat okoznak. Beszámoltak magzati toxicitásról, intrauterin növekedési retardációról és perzisztáló ductus arteriosusról. Ezek a fejlődési rendellenességek részben az ACE-gátlóknak a magzat renin-angiotenzin rendszerére kifejtett közvetlen hatásának, részben az anyai hypotonia ischaemiát okozó hatásának, így a magzati placentán át történő vér-, oxigén- és táplálékellátás csökkenésének következménye (lásd 4.6 pont). Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Al/Al buborékcsomagolás Kiszerelések: 10 db, 14 db, 20 db, 30 db, 50 db 60 db vagy 100 db tabletta. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés ? (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Teva B.V. Swensweg 5. 2031GA Haarlem Hollandia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-20405/01 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2007. augusztus 29. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. január 22. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. október 3. 21 OGYÉI/40570/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység terhesség és szoptatás Terhesség ACE-gátlók ACE-gátló alkalmazása a terhesség első trimeszterében nem javasolt (lásd 4.4 pont). Az ACE-gátló alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 4.4 pont). Az ACE-gátlók első trimeszterben történő szedését követő teratogén kockázatra vonatkozó epidemiológiai adatok nem egyértelműek, a kockázat kismértékű növekedése azonban nem zárható ki. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló-kezelést azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelést kell elkezdeni. Ismert, hogy az ACE-gátlók második és harmadik trimeszterben történő szedése emberen magzatkárosodást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, koponya csontosodásának visszamaradása) és neonatális toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3 pont). Amennyiben az ACE-gátlók szedése a terhesség második, illetve harmadik trimeszterében történt, a vese és a koponya ultrahangos ellenőrzése javasolt. Az ACE-gátlót szedő anyák csecsemőit fokozottan meg kell figyelni hypotonia kialakulása szempontjából (lásd 4.3 és 4.4 pont). Hidroklorotiazid A hidroklorotiazid terhesség alatti, főként az első trimeszterben történő alkalmazásáról csupán korlátozott tapasztalatok állnak rendelkezésre. Az állatkísérletek nem kielégítők. A hidroklorotiazid átjut a placentán. A hidroklorotiazid farmakológiai hatásmechanizmusát alapul véve a terhesség második és harmadik trimeszterében való alkalmazás ronthatja a foeto-placentalis perfúziót és olyan foetalis, illetve neonatalis hatásokat válthat ki, mint az icterus, az elektrolit-egyensúly zavara és a thrombocytopenia. A plazmavolumen csökkenése és a placentalis hypoperfusio kockázata miatt a hidroklorotiazid csak akkor alkalmazható gestatiós oedema, gestatiós hypertonia vagy preeclampsia kezelésére, ha a terápia előnyösen befolyásolja a betegség lefolyását. A hidroklorotiazid nem alkalmazható terhes nők essentialis hypertoniájának kezelésére, kivéve azokat a ritka eseteteket, amikor más terápia nem jöhet szóba. Szoptatás Fozinopril-nátrium Mivel csupán igen korlátozottan állnak rendelkezésre adatok a fozinopril-nátrium szoptatás alatti alkalmazására vonatkozóan, a Fosicard Plus ebben az időszakban nem ajánlott, így olyan alternatív kezelés javasolt, melynek biztonságossága szoptatás alatt jobban alátámasztott, főként, ha az anya újszülött vagy koraszülött gyermekét szoptatja. Hidroklorotiazid A hidroklorotiazid kis mennyiségben kiválasztódik az anyatejbe. A nagy dózisban alkalmazott, inte | 
