Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció előretöltött fecskendőben (injekció). Az oldat tiszta, színtelen vagy enyhén sárgás színű. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóRoche Registration GmbH Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL MIRCERA 30 mikrogramm/0,3 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben Egy előretöltött fecskendő 30 mikrogramm béta-epoetin metoxi-polietilénglikolt* tartalmaz, 100 mikrogramm/ml-es koncentrációban. MIRCERA 40 mikrogramm/0,3 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben Egy előretöltött fecskendő 40 mikrogramm béta-epoetin metoxi-polietilénglikolt* tartalmaz, 133 mikrogramm/ml-es koncentrációban. MIRCERA 50 mikrogramm/0,3 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben Egy előretöltött fecskendő 50 mikrogramm béta-epoetin metoxi-polietilénglikolt* tartalmaz, 167 mikrogramm/ml-es koncentrációban. MIRCERA 60 mikrogramm/0,3 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben Egy előretöltött fecskendő 60 mikrogramm béta-epoetin metoxi-polietilénglikolt* tartalmaz, 200 mikrogramm/ml-es koncentrációban. MIRCERA 75 mikrogramm/0,3 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben Egy előretöltött fecskendő 75 mikrogramm béta-epoetin metoxi-polietilénglikolt* tartalmaz, 250 mikrogramm/ml-es koncentrációban. MIRCERA 100 mikrogramm/0,3 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben Egy előretöltött fecskendő 100 mikrogramm béta-epoetin metoxi-polietilénglikolt* tartalmaz, 333 mikrogramm/ml-es koncentrációban. MIRCERA 120 mikrogramm/0,3 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben Egy előretöltött fecskendő 120 mikrogramm béta-epoetin metoxi-polietilénglikolt* tartalmaz, 400 mikrogramm/ml-es koncentrációban. MIRCERA 150 mikrogramm/0,3 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben Egy előretöltött fecskendő 150 mikrogramm béta-epoetin metoxi-polietilénglikolt* tartalmaz, 500 mikrogramm/ml-es koncentrációban. MIRCERA 200 mikrogramm/0,3 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben Egy előretöltött fecskendő 200 mikrogramm béta-epoetin metoxi-polietilénglikolt* tartalmaz, 667 mikrogramm/ml-es koncentrációban. MIRCERA 250 mikrogramm/0,3 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben Egy előretöltött fecskendő 250 mikrogramm béta-epoetin metoxi-polietilénglikolt* tartalmaz, 833 mikrogramm/ml-es koncentrációban. MIRCERA 360 mikrogramm/0,6 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben Egy előretöltött fecskendő 360 mikrogramm béta-epoetin metoxi-polietilénglikolt* tartalmaz, 600 mikrogramm/ml-es koncentrációban. A hatáserősség a béta-epoetin metoxi-polietilénglikol molekula protein mennyiségére utal a glikoziláció figyelembe vétele nélkül. * kovalens protein konjugátum, melyet rekombináns DNS technológiával CHO (kínai hörcsög ovárium) sejtvonalon állítanak elő, és lineáris metoxipolietilénglikollal (PEG) konjugálnak. A béta-epoetin metoxi-polietilénglikol hatása nem hasonlítható össze az azonos terápiás csoportba tartozó más, pegilált vagy nem pegilált protein hatásával. További információért lásd az 5.1 pontot. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát Nátrium-szulfát Mannit (E421) Metionin Poloxamer 188 Injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok Krónikus vesebetegséghez társuló tünetekkel együtt járó anémia (CKD) kezelésére felnőtt betegeknél (lásd 5.1 pont). Krónikus vesebetegséghez társuló tünetekkel együtt járó anémia (CKD) kezelésére 3 hónaposnál idősebb és 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél, akiket más eritropoezist serkentő szerről (ESA, erythropoiesis stimulating agent) állítottak át és akik hemoglobin szintjét a megelőző eritropoezist serkentő szerrel (ESA) stabilizálták (lásd 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A kezelést vesekárosodásban szenvedő betegek kezelésében jártas szakorvos felügyelete alatt kell megkezdeni. Adagolás Tünetekkel együtt járó anaemia kezelése krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél Az anaemia tünetei és következményei különbözőek lehetnek a kortól, nemtől és az összes betegségtehertől függően; az adott beteg esetében ezért egy orvosi vélemény szükséges a betegség klinikai lefolyásáról és a beteg állapotáról. A kezelés subcutan vagy intravénásan alkalmazandó a hemoglobinszint növelésére, nem meghaladva a 12 g/dl (7,45 mmol/l) értéket. A subcutan alkalmazás -a nem hemodializált betegeknél - a perifériás vénák punkciójának elkerülése érdekében előnyösebb. A hemoglobinszint betegekben észlelt variabilitása miatt az egyes hemoglobin értékek esetenként magasabbak vagy alacsonyabbak lehetnek a kívánt értéknél. A hemoglobin-variabilitást az adagolás módosításával kell kezelni, figyelembe véve, hogy a hemoglobin célérték a 10 g/dl (6,21 mmol/l)- 12 g/dl (7,45 mmol/l) tartományba esik. A 12 g/dl (7,45 mmol/l)-nél magasabb hemoglobinszint tartós fennállása kerülendő; a 12 g/dl (7,45 mmol/l)-t meghaladó hemoglobin értékek esetében a megfelelő adagolásmódosításra vonatkozó útmutatást lásd lent. A négy hét alatt bekövetkező, felnőtt betegek esetében 2 g/dl-nél (1,24 mmol/l) és gyermekek esetében 1 g/dl-nél (0,62 mmol/l) nagyobb hemoglobinszint-növekedés kerülendő. Amennyiben ez mégis előfordul, dózismódosítást kell végezni a megadottak szerint. A betegeket gondosan monitorozni kell annak biztosítására, hogy a legalacsonyabb olyan hatásos adagot kapják, amely az anaemia tüneteit még megfelelő mértékben kezeli, miközben a hemoglobinkoncentrációt 12 g/dl-es (7,45 mmol/l), vagy ez alatti szinten tartja. Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében a dózis emelésekor óvatosan kell eljárni. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelésre adott hemoglobin válaszreakció gyenge, a gyenge válaszreakció alternatív magyarázatait is mérlegelni kell (lásd 4.4 és 5.1 pont). A hemoglobinszintet a stabil állapot eléréséig ajánlott kéthetente, majd ezt követően rendszeresen ellenőrizni (lásd 4.4 pont). Eritropoezist serkentő szerrel (ESA, erythropoiesis stimulating agent) aktuálisan nem kezelt felnőtt betegek: A hemoglobinszint 10 g/dl (6,21 mmol/l) fölé történő emelése érdekében, az ajánlott kezdő adag nem dializált betegeknél 1,2 mikrogramm/ttkg havonta egyszer, egyetlen subcutan injekcióban adva. Alternatívaként, dializált vagy nem dializált betegeknek kéthetente egyszer, egyetlen intravénás vagy subcutan injekcióban egy 0,6 mikrogramm/ttkg-os kezdő adag is adható. Az adag az előző adag 25%-ával emelhető, ha a hemoglobinszint-emelkedés mértéke egy hónap alatt kisebb mint 1,0 g/dl (0,621 mmol/l). Az adag az egyénileg meghatározott hemoglobinérték eléréséig havonta kb. 25%-kal tovább emelhető. Ha a hemoglobinérték emelkedésének mértéke egy hónap alatt nagyobb mint 2 g/dl (1,24 mmol/l), vagy ha a hemoglobinszint emelkedik, és megközelíti a 12 g/dl-t (7,45 mmol/l), az adagot kb. 25%-kal csökkenteni kell. Ha a hemoglobinszint tovább emelkedik, a kezelést meg kell szakítani mindaddig, amíg a hemoglobinszint csökkenni nem kezd, ekkor a kezelést az előző adagnál kb. 25%-kal kisebb dózissal újra kell kezdeni. A kezelés megszakítása után a hemoglobinszint kb. 0,35 g/dl/hét (0,22 mmol/l/hét) értékkel történő csökkenése várható. Dózismódosítás legfeljebb havonta egyszer végezhető. Azok, a kéthetente egyszer kezelt betegek, akiknek a hemoglobinkoncentrációja meghaladja a 10 g/dlt (6,21 mmol/l), a béta-epoetin metoxi-polietilénglikol kezelést kaphatják havonta egyszer úgy, hogy az előzőekben kéthetente egyszer alkalmazott adag kétszeresét adják. Aktuálisan ESA-val kezelt felnőtt betegek: Az aktuálisan ESA-val kezelt betegek átállíthatók béta-epoetin metoxi-polietilénglikolkezelésre, melyet egyetlen intravénás, vagy subcutan injekcióban havonta egyszer adnak. Átállításkor a bétaepoetin metoxi-polietilénglikol kezdő adagot az előzőleg adott darbepoetin alfa vagy epoetin egy hétre eső számított adagja alapján adják meg, az 1. táblázat szerint. Az első injekciót az előzőleg adott darbepoetin alfa vagy epoetin következő tervezett adagja helyett kell beadni. 1. táblázat: A béta-epoetin metoxi-polietilénglikol kezdő adagja aktuálisan ESA-val kezelt felnőtt betegeknél A megelőző, intravénás vagy subcutan adott darbepoetin egy hétre eső adagja (mikrogramm/hét) A megelőző, intravénás vagy subcutan adott epoetin egy hétre eső adagja (NE/hét) Az intravénás vagy subcutan adott béta-epoetin metoxipolietilénglikol havi egyszeri adagja (mikrogramm/havonta egyszer) < 40 < 8000 120 40 - 80 8000 - 16 000 200 > 80 > 16 000 360 Amennyiben dózismódosítás szükséges a 10 g/dl fölötti (6,21 mmol/l) hemoglobin célkoncentráció fenntartásához, a havi adag kb. 25%-kal növelhető. Ha a hemoglobinérték emelkedésének mértéke nagyobb mint 2 g/dl (1,24 mmol/l) egy hónap alatt, vagy a hemoglobinszint emelkedik, és megközelíti a 12 g/dl (7,45 mmol/l) értéket, az adagot kb. 25%-kal csökkenteni kell. Ha a hemoglobinszint tovább emelkedik, a kezelést meg kell szakítani mindaddig, amíg a hemoglobinszint csökkenni nem kezd, ekkor a kezelést az előző adagnál kb. 25%kal kisebb dózissal újra kell kezdeni. A kezelés megszakítása után a hemoglobinszint 0,35 g/dl/hét (0,22 mmol/l/hét) értékkel történő csökkenése várható. Dózismódosítás legfeljebb havonta egyszer végezhető. Mivel peritoneális dialízisben részesülő betegeken kevés a tapasztalat, ezeknél a betegeknél rendszeres hemoglobinszint ellenőrzés és az adagolási utasítás szigorú követése szükséges. Aktuálisan ESA-val kezelt, 3 hónapnál idősebb és 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők: Azok a gyermekek és serdülők, akiknek hemoglobinszintjét ESA-kezeléssel stabilizálták, átállíthatók 4 hetente egyszer egyetlen intravénás vagy subcutan injekcióban alkalmazott béta-epoetin metoxipolietilénglikol-kezelésre a beadás módjának megtartása mellett. A béta-epoetin metoxipolietilénglikol kezdő adagját az ESA átállításkori heti összdózisa alapján számítják ki (2. táblázat). 2. táblázat: A béta-epoetin metoxi-polietilénglikol kezdő adagja aktuálisan ESA-val kezelt, 3 hónapnál idősebb és 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél Megelőző hetenkénti darbepoetin alfa dózis (mikrogramm/hét) Megelőző hetenkénti epoetin dózis (NE/hét) Béta-epoetin metoxipolietilénglikol dózis minden 4. héten (mikrogramm) 9 - <12 2000 - <2700 30 12 - <15 2700 - <3500 50 15 - <24 3500 - <5500 75 24 - <30 5500 - <6500 100 30 - <35 6500 - <8000 120 35 - <47 8000 - <10 000 150 47 - <60 10 000 - <13 000 200 60 - <90 13 000 - <20 000 250 ?90 ?20 000 360 Az előretöltött fecskendőket nem részleges dózisok beadására tervezték. Az előretöltött fecskendőkben rendelkezésre álló hatáserősségek miatt a <9 mikrogramm/hét (darbepoetin alfa) vagy <2000 NE/hét epoetin ESA dózist kapó gyermekek és serdülők nem válthatnak béta-epoetin metoxipolietilénglikolra. Amennyiben dózismódosítás szükséges a 10 g/dl fölötti hemoglobin célkoncentráció fenntartásához, a 4 heti dózis kb. 25%-kal módosítható. Ha a hemoglobinérték emelkedésének mértéke nagyobb mint 1 g/dl (0,62 mmol/l) 4 hét alatt, vagy a hemoglobinszint emelkedik és megközelíti a 12 g/dl (7,45 mmol/l) értéket, a béta-epoetin metoxipolietilénglikol dózisát kb. 25%-kal csökkenteni kell. Ha a hemoglobinszint a dóziscsökkentés után tovább emelkedik, a kezelést meg kell szakítani mindaddig, amíg a hemoglobinszint csökkenni nem kezd, ekkor a kezelést az előzőleg alkalmazott dózisnál kb. 25%-kal kisebb dózissal kell újrakezdeni. Dózismódosítás legfeljebb 4 hetente egyszer végezhető. A kezelés megszakítása A kezelés általában hosszú távú, azonban szükség esetén bármikor megszakítható. Kihagyott dózis Ha egy dózis beadása kimaradt, a kimaradt dózist amint lehet, be kell adni, majd a kezelést az előírt adagolási gyakorisággal kell újrakezdeni. Gyermekek és serdülők 3 hónaposnál fiatalabb gyermekek esetében a béta-epoetin metoxi-polietilénglikol biztonságossága és hatásossága nem bizonyított. Nem állnak rendelkezésre adatok. Különleges betegcsoportok Májkárosodás Sem a kezdő dózis, sem a dóziskorrekcióra vonatkozó előírások módosítása nem szükséges májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2. pont). Idősek Klinikai vizsgálatokban a béta-epoetin metoxi-polietilénglikollal kezelt betegek 24%-a 65 - 74 éves, 20%-a pedig 75 éves vagy ennél idősebb volt. A 65 éves vagy ennél idősebb betegeknél nem szükséges a dózist módosítani. Az alkalmazás módja A készítmény subcutan vagy intravénásan alkalmazandó. Subcutan adható a hasba, karba vagy combba. Az injekció beadására mind a három injekciós hely egyformán alkalmas. A gyógyszer alkalmazására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Nem beállított hipertónia. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A béta-epoetin metoxi-polietilénglikol kezelés biztonságosságát és hatásosságát más indikációkban, beleértve a daganatos betegek anaemiájának kezelését, nem bizonyították. Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében a béta-epoetin metoxi-polietilénglikol dózisának emelésekor óvatosan kell eljárni, mivel a magas kumulatív epoetin dózis a mortalitás, valamint a súlyos cardiovascularis és cerebrovascularis események magasabb kockázatával járhat együtt. Azoknál a betegeknél, akiknél az epoetinekre adott hemoglobin válaszreakció gyenge, a gyenge válaszreakció alternatív magyarázatait is mérlegelni kell (lásd 4.2 és 5.1 pont). Gyermekek és serdülők: A gyermekgyógyászati betegeket, különösen az 1 évesnél fiatalabb gyermekeket, gondosan ki kell vizsgálni, mielőtt másik ESA-kezelésről váltanának, és a hemoglobinszintet stabilizálni kell a váltás előtt. Az ESA-konverziót követően a hemoglobinszint 4 hetente történő ellenőrzése javasolt. Ha a jelenlegi ESA dózis <9 mikrogramm/hét darbepoetin alfa vagy <2000 NE/hét epoetin, a beteg nem állítható át béta-epoetin metoxi-polietilénglikolra, mivel a legalacsonyabb elérhető előre töltött fecskendő hatáserőssége 30 mikrogramm. A részleges dózisok beadása előretöltött fecskendővel nem javasolt. Kiegészítő vasterápia minden olyan betegnek ajánlott, akinél a szérum ferritin-érték 100 mikrogramm/l alatt van, vagy a transzferrin szaturáció 20% alatti. Effektív eritropoezis biztosítása céljából a vas státust a kezelés előtt és alatt minden betegnél értékelni kell. A terápia hatástalansága esetén törekedni kell a kiváltó okok mielőbbi feltárására: A vas, a folsav vagy a B12-vitamin hiánya csökkenti az ESA-kezelés hatékonyságát, ezért ezeket pótolni kell. Interkurrens fertőzések, gyulladásos vagy traumás állapotok, okkult vérvesztés, hemolízis, súlyos alumíniummérgezés, hematológiai alapbetegségek vagy csontvelő fibrózis szintén gyengíthetik az eritropoetikus választ. A retikulocyta-számot is figyelembe kell venni az értékelés során. Amennyiben az összes említett állapot kizárható, és a beteg hemoglobinértéke, reticulocytopeniával és antieritropoetin antitestek képződésével kísérve hirtelen csökken, csontvelő vizsgálat végzése lehet indokolt tiszta vörösvértest aplázia (Pure Red Cell Aplasia, PRCA) diagnózisa céljából. PRCA diagnózisának igazolódása esetén a kezelést abba kell hagyni, és a beteget nem szabad másik ESA-ra átállítani. Az orvosok kérhetik a forgalomba hozatali engedély jogosultját a szérumminták referencia laboratóriumban történő vizsgálatára és kontrolljára, azokban az esetekben, amikor az anti-eritropoetin antitestek képződésével kísért tiszta vörösvértest aplázia gyanúja merül fel vagy igazolódik be, vagy a kezelés alatti tisztázatlan hatásvesztésnél (pl.: súlyos anaemia vagy alacsony reticulocyta szám). Az eritropoetin-ellenes antitestek által okozott tiszta vörösvértest aplázia kialakulásáról minden ESA-val, köztük a béta-epoetin metoxi-polietilénglikollal összefüggésben is beszámoltak. Ezek az antitestek keresztreakcióba lépnek az összes ESA-val, ezért azokat a betegeket, akiknek feltételezhetően vagy igazoltan eritropoetin-ellenes antitestjeik vannak, nem szabad béta-epoetin metoxi-polietilénglikol kezelésre átállítani (lásd 4.8 pont). Tiszta vörösvértest aplázia hepatitis C-ben szenvedő betegeknél: A hemoglobinszint paradox csökkenése és alacsony retikulocitaszámmal összefüggő súlyos anaemia kialakulása esetén az epoetinkezelést azonnal abba kell hagyni, és eritropoetin-ellenes antitest-vizsgálatot kell végezni. Ilyen eseteket jelentettek interferonnal és ribavirinnel kezelt, hepatitis C-ben szenvedő betegeknél epoetinek egyidejű alkalmazásakor. Az epoetinek alkalmazása nem engedélyezett hepatitis C-vel összefüggő anaemia kezelésére. Vérnyomás monitorozás: A többi ESA-hoz hasonlóan, a béta-epoetin metoxi-polietilénglikol kezelés alatt is emelkedhet a vérnyomás. A béta-epoetin metoxi-polietilénglikol kezelés előtt, a kezelés megkezdésekor és a kezelés folyamán minden beteg vérnyomását megfelelően kezelni kell. Ha a magas vérnyomás gyógyszeresen vagy diétás módszerekkel nehezen kezelhető, akkor az adagot csökkenteni kell, vagy a kezelést abba kell hagyni (lásd 4.2 pont). Az epoetin kezeléssel összefüggésbe hozható súlyos bőrreakciókat (SCARs - Severe cutaneous adverse reactions), köztük Stevens-Johnson-szindrómát (SJS) és toxikus epidermális necrolysis (TEN) eseteit jelentették, amelyek életet veszélyeztetőek vagy halálos kimenetelűek is lehetnek (lásd 4.8 pont). A hosszú hatású epoetinek alkalmazása mellett súlyosabb eseteket figyeltek meg. A gyógyszer feírásakor a betegeket tájékoztatni kell a súlyos bőrreakciók jeleiről és tüneteiről és szigorúan ellenőrizni kell a bőrreakciók előfordulását. Ha ezekre a reakciókra utaló jelek és tünetek lépnek fel, a béta-epoetin metoxi-polietilénglikol kezelést azonnal le kell állítani és alternatív kezelési mód alkalmazását kell mérlegelni. Ha a betegnél a béta-epoetin metoxi-polietilénglikol alkalmazásával összefüggésbe hozható súlyos bőrreakció alakult ki, mint például SJS vagy TEN, az ESA kezelést soha nem szabad a betegnél újra alkalmazni. Hemoglobinkoncentráció: Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a fenntartott hemoglobinkoncentráció nem lépheti túl a 4.2 pontban megjelölt célérték felső határát. A halálozás és súlyos kardiovaszkuláris események, beleértve a trombózis vagy cerebrovaszkuláris események, beleértve a stroke bekövetkezésének magasabb kockázatát figyelték meg azokban a klinikai vizsgálatokban, melyekben az ESA-kat úgy alkalmazták, hogy a hemoglobin célérték meghaladta a 12 g/dl (7,5 mmol/l) értéket (lásd 4.8 pont). Az epoetinek alkalmazása kontrollos klinikai vizsgálatokban nem hozott jelentős előnyöket, ha a hemoglobinkoncentráció meghaladta az anaemia tüneteinek csökkentéséhez és a vérátömlesztés elkerüléséhez szükséges értéket. A terápia biztonságosságát és hatásosságát nem igazolták még hemoglobinopátiákban, görcsökkel járó megbetegedésekben, vérző vagy olyan betegeknél, akiknek a közelmúltban transzfúziót igénylő vérzésük volt, vagy akik vérlemezkeszáma meghaladta a 500 x 109/l értéket. Ezen betegek esetében óvatosan kell eljárni. A daganat-növekedésre kifejtett hatás: A béta-epoetin metoxi-polietilénglikol, a többi ESA-hoz hasonlóan növekedési faktor, mely elsősorban a vörösvérsejt termelést serkenti. Az eritropoetin receptorok a különféle tumorsejtek felszínén is expresszálódhatnak. Fennáll a lehetősége, hogy mint minden növekedési faktor, az ESA-k is serkenthetik bármilyen típusú, rosszindulatú daganat növekedését. Két, kontrollált klinikai vizsgálatban, melyekben az epoetineket különböző típusú daganatos betegségben szenvedő betegeknek adták, beleértve a fej-nyak rákot és emlőrákot is, megmagyarázhatatlanul túlzott mértékű mortalitást figyeltek meg. A béta-epoetin metoxi-polietilénglikol egészséges emberekben történő indokolatlan alkalmazása a hemoglobinérték túlzott mértékű emelkedéséhez vezet. Ez életet veszélyeztető kardiovaszkuláris komplikációkkal járhat. Nyomonkövethetőség: A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) per ml nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A béta-epoetin metoxi-polietilénglikol nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás A béta-epoetin metoxi-polietilénglikol terápiás tartománya széles. A kezelés megkezdésekor figyelembe kell venni az egyéni reakcióképességet. A túladagolás a farmakodinámiás hatások túlzott mértékű megjelenését váltja ki, pl. túlzott eritropoezis alakul ki. Túl magas hemoglobinszint kialakulása esetén a béta-epoetin metoxi-polietilénglikol kezelést időlegesen fel kell függeszteni (lásd 4.2 pont). Ha klinikailag indokolt, phlebotomia végezhető. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Nem bizonyított, hogy a béta-epoetin metoxi-polietilénglikol más gyógyszerek metabolizmusára hatással van. 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások (a) A biztonságossági profil összefoglalása A béta-epoetin metoxi-polietilénglikol biztonságossági adatai 3042, krónikus vesebetegségben szenvedő felnőtt betegen végzett klinikai vizsgálatból származnak, melynek során 1939 felnőtt beteg kapott béta-epoetin metoxi-polietilénglikol- és 1103 beteg más ESA-kezelést. Várhatóan a bétaepoetin metoxi-polietilénglikol kezelést kapó felnőtt betegek kb. 6%-a észlel mellékhatásokat. A leggyakrabban jelentett mellékhatás a hipertenzió volt (gyakori). A 3. táblázatban felsorolt mellékhatások a MedDRA szervrendszer és gyakorisági kategóriák szerint kerültek feltüntetésre. A gyakorisági kategóriákat a következő egyezményes besorolás szerint határozták meg: nagyon gyakori (?1/10); gyakori (?1/100 - <1/10); nem gyakori (?1/1000 - <1/100); ritka (?1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). 3. táblázat: A béta-epoetin metoxi-polietilénglikol kezelés által kiváltott mellékhatások krónikus vesebetegségben szenvedő felnőtt betegeknél A jelölt (*) mellékhatásokat kizárólag a forgalomba hozatalt követően figyelték meg. Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Thrombocytopenia* Nem ismert Tiszta vörösvértest aplasia* Immunrendszeri betegségek és tünetek Ritka Túlérzékenység Nem ismert Anaphylaxiás reakció* Idegrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Fejfájás Ritka Hipertenzív encephalopathia Érbetegségek és tünetek Gyakori Hipertónia Nem gyakori Thrombosis* Ritka Hőhullámok Ritka Pulmonális embólia* A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Ritka Maculo-papillaris kiütés Nem ismert Stevens-Johnson-szindróma/toxikus epidermális nekrolízis* Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Nem gyakori Shunt-trombózis (c) Kiemelt mellékhatások leírása Felnőtt betegek A forgalomba hozatalt követően jelentettek thrombocytopenia eseteket. Klinikai vizsgálatokban a vérlemezkeszám kis mértékben csökkent, de a normális tartományban maradt. A béta-epoetin metoxi-polietilénglikollal kezelt felnőtt betegek 7%-ánál és a más ESA-val kezelt felnőtt betegek 4%-ánál fordult elő 100 × 109/l alatti vérlemezkeszám. Egy engedélyezés utáni, maximum 8,4 évig tartó, hosszú kezelési idejű gyógyszerbiztonsági vizsgálatban a béta-epoetin metoxi-polietilénglikollal kezelt felnőtt betegek 2,1%-ánál és a más ESA-val kezelt felnőtt betegek 2,4%-ánál figyeltek meg 100 × 109/l alatti vérlemezkeszámot a vizsgálat előtti értékként. A vizsgálat során a béta-epoetin metoxi-polietilénglikollal kezelt felnőtt betegek 1,5-3,0%-ánál és a más ESA-val kezelt felnőtt betegek 1,6-2,5%-ánál figyeltek meg 100 x 109/l alatti vérlemezkeszámot. Egy alfa-epoetinnel vagy darbepoetin-alfával végzett, kontrollált klinikai vizsgálatból összegyűjtött adatok alapján a stroke incidenciája gyakorinak bizonyult. Egy engedélyezés utáni gyógyszerbiztonsági vizsgálat hasonló stroke előfordulási arányt mutatott a béta-epoetin metoxipolietilénglikol (6,3%) és a referencia ESA csoportok (epoetin alfa, darbepoetin alfa és epoetin béta) (7%) között. Más ESA-khoz hasonlóan trombózisos eseteket, köztük pulmonális embóliát jelentettek a forgalomba hozatalt követően (lásd 4.4 pont). Neutralizáló eritropoetin-ellenes antitest által közvetített tiszta vörösvértest aplasiát (pure red cell aplasia, PRCA) jelentettek, melyek gyakorisága nem ismert. Ha a PRCA-t diagnosztizálták, a bétaepoetin metoxi-polietilénglikol kezelést fel kell függeszteni, és a betegeket nem szabad egy másik rekombináns eritropoetikus proteinre átállítani (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők A két gyermekgyógyászati vizsgálatban a vizsgált gyermekpopuláció összesen 104 betegből állt, akik közül 12 beteg 5 évesnél fiatalabb, 36 beteg 5-11 éves és 56 beteg 12-17 éves közötti volt. A bétaepoetin metoxi-polietilénglikol biztonságossági profilja az ebben a két vizsgálatban kezelt gyermekek és serdülők esetében összességében megegyezett a felnőtt populációra ismert biztonságossági profillal, az e vizsgálatokból származó alacsony betegexpozíció alapján (lásd 5.1 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Egyéb vérszegénység elleni szerek, ATC kód: B03X A03 Hatásmechanizmus A béta-epoetin metoxi-polietilénglikol kölcsönhatásba lép a csontvelőben lévő progenitor sejtek eritropoetin receptoraival, ezáltal serkenti az eritropoezist. A MIRCERA hatóanyaga a béta-epoetin metoxi-polietilénglikol, egy folyamatos eritropoetin receptor aktivátor, ami az eritropoetinhez hasonlítva eltérő aktivitást mutat receptorszinten. Ez lassúbb receptorkötődést és gyorsabb disszociációt, valamint csökkent in vitro specifikus aktivitást és nagyobb in vivo aktivitást, illetve hosszabb felezési időt jelent. Az átlagos molekulasúly kb. 60 kDa, amelyből kb. 30 kDa a protein és a szénhidrát rész. Farmakodinámiás hatások Az eritroid fejlődés primer növekedési faktora, a természetes eritropoetin hormon a vesében termelődik. Hipoxia hatására szabadul fel, és kerül a véráramba. A hipoxiára adott reakció során a természetes eritropoetin hormon kölcsönhatásba lép az eritroid progenitor sejtek receptoraival, és ezáltal serkenti a vörösvérsejt képződését. Klinikai hatásosság és biztonságosság Felnőttek A korrekciós vizsgálatok adatai azt mutatják, hogy a kéthetente egyszer és a négyhetente egyszer kezelt betegeknél a hemoglobin válaszadási ráta a korrekciós szakasz végén a béta-epoetin metoxipolietilénglikol csoportban magas, és a kontroll-csoporthoz hasonló volt. A béta-epoetin metoxipolietilénglikol csoportban a válaszadás medián ideje 43 nap volt, és a hemoglobinszint a kezelés első 6 hete alatt 0,2 g/dl/hét értékkel emelkedett, míg a kontroll-csoportban 29 nap volt, és a hemoglobinszint-emelkedés 0,3 g/dl/hét volt. Négy randomizált, kontrollált vizsgálatot végeztek a beválasztás idején darbepoetin alfával vagy epoetinnel kezelt dializált betegeken. A stabil hemoglobinszint fenntartásához a betegek egyik csoportja továbbra is az addigi kezelést kapta, a másik csoportot béta-epoetin metoxi-polietilénglikol kezelésre állították át. Az értékelési periódusban (29 - 36 hét) a béta-epoetin metoxi-polietilénglikollal kezelt betegek átlagos és median hemoglobinszintje gyakorlatilag azonos volt a kiindulási hemoglobinszintjükkel. Egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontollos vizsgálatban 4038, krónikus vesebetegségben és 2-es típusú diabéteszben szenvedő, nem dializált beteg, akiknek a hemoglobinszintje ?11 g/dl volt, kapott darboetin-alfa kezelést a 13 g/dl-es hemoglobinkoncentráció elérésének céljából vagy placebót (lásd 4.4 pont). A vizsgálat elsődleges célkitűzése, mely annak bizonyítása volt, hogy a bármely okból bekövetkező mortalitás, cardiovaszkuláris morbiditás vagy a végstádiumú vesebetegség (ESRD) kockázata csökken, nem teljesült. Az összetett végpont egyes komponenseinek analízise szerint a relatív hazárdok (95%-os CI) a következőképpen alakultak: halálozás 1,05 (0,92-1,21), stroke 1,92 (1,38-2,68), pangásos szívelégtelenség 0,89 (0,74-1,08), myocardialis infarktus 0,96 (0,75-1,23), kórházi kezelést igénylő myocardialis ischaemia 0,84 (0,55-1,27), ESRD 1,02 (0,87-1,18). Krónikus veseelégtelenségben szenvedő dializált, nem dializált, diabéteszes és nem diabéteszes betegek bevonásával elvégezték az ESA-k körében folytatott klinikai vizsgálatok összesített, post-hoc analízisét. A diabetes vagy dialízis státusztól függetlenül a magasabb kumulatív ESA dózisokhoz társulva a bármely okból eredő mortalitás, valamint a cardiovascularis és cerebrovascularis események becsült kockázatának fokozódására utaló tendencia volt megfigyelhető (lásd 4.2 és 4.4 pont). Az eritropoetin egy növekedési faktor, mely elsősorban a vörösvértest termelést serkenti. Az eritropoetin receptorok különféle tumorsejtek felületén expresszálódhatnak. A túlélést és a tumor progresszióját öt olyan nagy, kontrollos vizsgálatban tanulmányozták - összesen 2833 betegnél -, amelyek közül négy kettős-vak placebo-kontollos vizsgálat és egy nyílt elrendezésű vizsgálat volt. Két vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akiket kemoterápiával kezeltek. A hemoglobin célkoncentráció két vizsgálatban >13 g/dl volt, a további három vizsgálatban pedig 12-14 g/dl. A nyílt elrendezésű vizsgálatban nem volt különbség a teljes túlélés tekintetében a rekombináns humán eritropoetinnel kezelt betegek és a kontroll-csoport között. A négy placebokontrollos vizsgálatban a teljes túlélés relatív hazárd értékei 1,25 és 2,47 között voltak a kontroll- csoport javára. Ezek a vizsgálatok egy következetes, tisztázatlan eredetű, statisztikailag szignifikáns mortalitás-növekedést mutattak a kontroll-csoporthoz képest a különféle típusú, gyakran előforduló daganatos megbetegedésekkel összefüggő anaemiában szenvedő, rekombináns humán eritropoetinnel kezelt betegeknél. A teljes túlélésben mutatkozó különbséget nem tudták kielégítően megmagyarázni a rekombináns humán eritropoetinnel kezelt betegekben és a kontroll-csoportban kialakult trombózis és kapcsolódó komplikációk előfordulásának különbségeivel. Beteg-szintű adat analízist szintén végeztek több mint 13 900 daganatos betegnél (kemo-, radio-, kemoradio-terápia, vagy nincs kezelés), akik különböző epoetinekkel végzett 53, kontrollos klinikai vizsgálatban vettek részt. A teljes túlélési adatok meta-analíziséből adódóan a becsült relatív hazárd értékét 1,06-nak találták a kontroll-csoport javára (95% CI: 1,00, 1,12; 53 vizsgálat és 13 933 beteg) és a kemoterápiával kezelt daganatos betegeknél a teljes túlélés relatív hazárdja 1,04 volt (95% CI: 0,97, 1,11; 38 vizsgálat és 10 441 beteg). A meta-analízisek következetesen a tromboembóliás események lényegesen magasabb relatív kockázatát is mutatták humán rekombináns eritropoetinnel kezelt daganatos betegeknél (lásd 4.4 pont). A béta-epoetin metoxi-polietilénglikollal kezelt betegekre nem terjedt ki ez az adat-analízis. A béta-epoetin metoxi-polietilénglikol nem engedélyezett kemoterápia által kiváltott anaemiában szenvedő betegek kezelésére (lásd 4.1 és 4.4 pont). Gyermekek és serdülők Két klinikai vizsgálatot végeztek gyermekekkel és serdülőkkel. Az egyik vizsgálat a béta-epoetin metoxi-polietilénglikol intravénás (iv.) alkalmazását, a másik vizsgálat pedig a subcutan (sc.) alkalmazását vizsgálta. Az iv. kezelést alkalmazó vizsgálat egy II. fázisú, dóziskereső, nyílt elrendezésű, egykaros,multicentrikus, különböző dózisokat alkalmazó vizsgálat (NH19707) volt, melyben 64, krónikus vesebetegségben szenvedő, hemodializált (5 és 17 év közötti) gyermeket vizsgáltak, hogy meghatározzák az iv. 20 héten át 4 hetente egyszer adott béta-epoetin metoxi-polietilénglikol kezelésre egy másik ESA (epoetin alfa/béta vagy darbepoetin alfa) fenntartó kezelésről való átállítás esetén alkalmazandó 2 konverziós faktorot (1. csoport és 2. csoport). A hatásosságot a hemoglobinkoncentráció (g/dl) kiindulási és értékelési periódusok között mért változása alapján értékelték. Az 1. csoportban a hemoglobin korrigált átlagos változása a kiindulási értéktől a kiértékelési időszakig -0,74 g/dl [95% CI:- 1,32 és 0,16], a 2. csoportban -0,09 g/dl [95% CI:- 0,45 és 0,26] volt. A betegek 58%-a, illetve 75%-a fenntartotta a hemoglobinértékeket a kiindulási értékhez képest ±1 g/dl-en belül, és 75%-a, valamint 81%-a 10-12 g/dl között tartotta a hemoglobin értékeket mind az 1., mind a 2. csoportban. A korcsoportonkénti (5-11 év és 12-17 év) alcsoport elemzés összhangban volt az általános megfigyelésekkel. Azok a betegek, akik megkapták a teljes 20 hetes alapkezelést és akiknél a kezelés megfelelően fenntartotta a hemoglobinszinteket, beléphettek egy 52 hetes nem kötelező biztonságossági kiterjesztési szakaszba ugyanazzal az adagolási gyakorisággal. A sc. kezelést alkalmazó vizsgálat egy II. fázisú, dóziskereső, nyílt elrendezésű, egykaros, multicentrikus vizsgálat (NH19708) volt, melyben 40, krónikus vesebetegségben szenvedő, dializált vagy még nem dializált (életkoruk 3 hónap és 17 év közötti) gyermeknél és serdülőnél a stabil sc. epoetin alfa/béta vagy darboepoetin alfa kezelésről 20 héten át 4 hetente egyszeri SC béta-epoetin metoxi-polietilénglikol kezelésre való átállításkor vizsgálták az iv. vizsgálat 2. csoport szerinti konverziós faktort. A másik vizsgálathoz hasonlóan ebben a vizsgálatban is a hemoglobinkoncentráció (g/dl) kiindulási és értékelési periódusok között mért változása volt az elsődleges hatásossági végpont. A hemoglobinkoncentráció átlagos változása a kiértékelési időszak alatt 0,48 g/dl [95% CI: 0,15-0,82] volt, ami a -1 és +1g/dl közötti ekvivalenciahatáron belül volt. A hemoglobinkoncentráció átlagos változásának korcsoportonkénti eredményei (<5 év, 5-11 év, ?12 év) összhangban voltak az elsődleges végpont eredményeivel a kiértékelési időszak során. Azok a betegek, akik megkapták a teljes 20 hetes alapkezelést és akiknél a kezelés megfelelően fenntartotta a hemoglobinszinteket, beléphettek egy 24 hetes, nem kötelező biztonságossági kiterjesztési szakaszba ugyanazzal az adagolási gyakorisággal. A betegek többségében az átlagos hemoglobin értékek mindkét vizsgálatban 10 és 12 g/dl között maradtak a teljes értékelési periódusban és a biztonságossági kiterjesztési szakaszban is. A biztonságossági profil gyermekeknél és serdülőknél mindkét vizsgálatban megegyezett a felnőtteknél megállapítottal (lásd 4.8 pont). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felnőttek A béta-epoetin metoxi-polietilénglikol farmakokinetikáját egészséges önkénteseken és krónikus vesebetegségben szenvedő, anémiás, dializált és nem-dializált betegeken vizsgálták. Krónikus vesebetegségben szenvedő, nem-dializált betegeknek történt subcutan adás után a bétaepoetin metoxi-polietilénglikol maximális szérum-koncentrációja beadás után 95 órával (medián érték) alakult ki. Subcutan adást követően a béta-epoetin metoxi-polietilénglikol abszolút biohasznosulása 54% volt. A béta-epoetin metoxi-polietilénglikol terminális eliminációs felezési ideje 142 óra volt nem-dializált krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél. Krónikus vesebetegségben szenvedő, dializált betegeknek történt subcutan adás után a béta-epoetin metoxi-polietilénglikol maximális szérum-koncentrációja beadás után 72 órával (medián érték) alakult ki. Subcutan adást követően a béta-epoetin metoxi-polietilénglikol abszolút biohasznosulása 62% volt. A terminális eliminációs felezési ideje 139 óra volt dializált krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél. Krónikus vesebetegségben szenvedő, dializált betegeken intravénás adás után a teljes szisztémás clearance 0,494 ml/h volt kilogrammonként. A béta-epoetin metoxi-polietilénglikol eliminációs felezési ideje intravénás adás után 134 óra. A béta-epoetin metoxi-polietilénglikol hemodialízis előtt és után mért szérum-koncentrációit 41 krónikus vesebetegségben szenvedő beteg esetében összehasonlítva azt találták, hogy a hemodialízis nem befolyásolta a gyógyszer farmakokinetikáját. Krónikus vesebetegségben szenvedő 126 betegen végzett analízis nem mutatott farmakokinetikai különbséget a dializált és a nem-dializált betegek között. Egy vizsgálatban, egyszeri dózisban való intravénás alkalmazást követően, a béta-epoetin metoxipolietilénglikol farmakokinetikája hasonló volt a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, mint az egészséges önkénteseknél (lásd 4.2 pont). Gyermekek és serdülők Populációs farmakokinetikai analízist végeztek 103 gyermek és serdülő (6 hónap és 17 év közötti, testtömegük 7 kg és 90 kg közötti tartományban volt) és 524 felnőtt beteg adatai alapján. A gyermekek és serdülők intravénás (mind hemodializált betegek) vagy subcutan (peritoneális dialízist, hemodialízist kapó vagy még nem dializált betegek) béta-epoetin metoxi-polietilénglikolt kaptak. Megállapították, hogy a clearance és az eloszlási térfogat a testtömeggel és a megoszlási térfogattal együtt nőtt az életkor növekedésével. Gyermekekben és serdülőkben a béta-epoetin metoxipolietilénglikol a hemoglobinszint stabilizálásakor megállapított maximális és minimális szérumkoncentrációja összehasonlítható volt a felnőtteknél megfigyeltekkel, mindkét beadási mód, az intravénás és szubkután alkalmazása esetén. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - kardiovaszkuláris farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, reprodukciós toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény humán alkalmazásakor különös veszély nem várható. A béta-epoetin metoxi-polietilénglikol karcinogén potenciálját állatokon végzett krónikus vizsgálatban nem értékelték. A béta-epoetin metoxi-polietilénglikol nem indukált proliferatív választ a nemhematológiai tumor-sejt vonalakon in vitro. Egy hathónapos, patkány toxicitási vizsgálatban nem figyeltek meg daganatkeltő vagy nem várt mitogén választ nem-hematológiai szöveteken. Ezen kívül, egy humán szövet panelt használva a béta-epoetin metoxi-polietilénglikol in vitro kötődését csak a célsejteken figyelték meg (csontvelő progenitor sejtek). Patkányokon végzett vizsgálatok alapján a béta-epoetin metoxi-polietilénglikol nem jut át jelentős mértékben a placentán, és az állatkísérletek nem utaltak semmilyen, a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést, szülést vagy a szülés utáni fejlődést károsan befolyásoló hatásra. Előfordult azonban a terápiás csoportra jellemző reverzíbilis magzati súlycsökkenés és az utódok születés utáni testtömeg gyarapodásának csökkenése olyan dózisok esetében, melyek túlzott farmakodinámiás hatást fejtettek ki az anyában. A gesztáció és laktáció idején béta-epoetin metoxipolietilénglikol-kezelést kapott anyák utódainak fizikai, kognitív vagy szexuális fejlődését az anya kezelése nem befolyásolta. A párosodás előtt és alatt hím és nőstény patkányoknak subcutan adott béta-epoetin metoxi-polietilénglikol nem volt hatással a reproduktív teljesítményre, a fertilitásra és a sperma vizsgálati paramétereire. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Előretöltött fecskendő (I. típusú üveg), laminált tolórúddal (brómbutil gumi), lepattintható sapkával (brómbutil gumi) és 27G1/2-es injekciós tűvel. A 30, 40, 50, 60, 75, 100, 120, 150, 200 és 250 mikrogramm hatáserősségű előretöltött fecskendő 0,3 ml oldatot tartalmaz. A 360 mikrogramm hatáserősségű előretöltött fecskendő 0,6 ml oldatot tartalmaz. A 30, 50, 75 mikrogramm hatáserősségű készítmények csomagolása 1 vagy 3 előretöltött fecskendőt tartalmaz. A 40, 60, 100, 120, 150, 200, 250 és a 360 mikrogramm hatáserősségű készítmények csomagolása 1 előretöltött fecskendőt tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Az előretöltött fecskendő felhasználásra kész. A steril előretöltött fecskendő semmiféle tartósítószert nem tartalmaz, és egyszeri injekció beadásra szolgál. Egy fecskendőből csak egy injekció adható be. Az előretöltött fecskendőket nem részleges dózisok beadására tervezték. Csak tiszta, színtelen vagy enyhén sárgás színű, látható részecskéket nem tartalmazó oldat adható be. Nem szabad rázni. Az injekció beadása előtt meg kell várni, míg az előretöltött fecskendő szobahőmérsékletre melegszik. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2 °C - 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az előretöltött fecskendő az eredeti csomagolásban tárolandó. A felhasználó egyetlen alkalommal, maximum 1 hónapra kiveheti a gyógyszert a hűtőszekrényből és szobahőmérsékleten, legfeljebb 30 °C-on tárolhatja. Ha már egyszer kivették a gyógyszert a hűtőszekrényből, akkor azt a fenti időszakon belül fel kell használni. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1. 79639 Grenzach-Wyhlen Németország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/07/400/008 EU/1/07/400/009 EU/1/07/400/010 EU/1/07/400/011 EU/1/07/400/012 EU/1/07/400/013 EU/1/07/400/017 EU/1/07/400/018 EU/1/07/400/019 EU/1/07/400/020 EU/1/07/400/021 EU/1/07/400/022 EU/1/07/400/023 EU/1/07/400/024 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2007. július 20. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2012. május 15. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Terhes nőknél történő alkalmazásra nincs adat a béta-epoetin metoxi-polietilénglikol tekintetében. Az állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést, szülést vagy a szülés utáni fejlődést közvetlenül károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3 pont), azonban a terápiás csoporthoz köthető reverzíbilis magzati súlycsökkenést jeleznek. Terhes nőknek csak gondos mérlegelést követően rendelhető. Szoptatás Nem ismert, hogy a béta-epoetin metoxi-polietilénglikol kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Egy állatkísérletben kimutatták, hogy a béta-epoetin metoxi-polietilénglikol átjut az anyatejbe. Annak eldöntéséhez, hogy folytassák-e a szoptatást, vagy abbahagyják illetve, hogy folytassák-e a bétaepoetin metoxi-polietilénglikol kezelést, vagy sem, mérlegelni kell a szoptatás előnyös hatását a csecsemő, illetve a béta-epoetin metoxi-polietilénglikol kezelés előnyös hatását az anya szempontjából. Termékenység Állatkísérletek nem igazolták a termékenység károsodását (lásd 5.3 pont). A humán alkalmazása esetén esetleges kockázat nem ismert. | 
