Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Mivel a kvetiapin számos indikációban alkalmazható, a biztonsági profilt a betegek egyéni diagnózisára és az alkalmazott adagra való tekintettel kell meghatározni.
Gyermekek és serdülők
Mivel a gyermekekre és a 18 év alatti serdülőkre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre a kezelést alátámasztó adatok, a kvetiapin alkalmazása nem ajánlott. A kvetaipinnel végzett klinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy a felnőttekre vonatkozó, ismert gyógyszerbiztonsági profilhoz képest (lásd 4.8 pont), bizonyos nemkívánatos hatások nagyobb gyakorisággal jelentkeztek gyermeknél és serdülőknél mint felnőtteknél (fokozott étvágy, szérum prolaktin szint emelkedés, hányás, rhinitis, syncope), vagy változik a jelentőségük (extrapiramidális tünetek), valamint egy olyan mellékhatást tapasztaltak, amelyet korábban a felnőtt betegekkel folytatott vizsgálatokban nem észleltek pl. vérnyomás-emelkedés). A pajzsmirigyhormonok szintjének változását szintén megfigyelték gyermekeknél és serdülőknél.
Továbbá a hosszú távú biztonságosságot tekintve, a kezelés növekedésre és a testi fejlődésre gyakorolt hatásait 26 héten túl nem tanulmányozták. A kognitív és magatartási fejlődésére gyakorolt hosszú távú hatások nem ismertek.
A gyermek és serdülőkorú, bipoláris betegségben vagy schizophreniában szenvedő betegeknél, placebokontrollos klinikai vizsgálatok során az extrapiramidális tünetek megnövekedett incidenciáját figyelték meg a kvetiapinnal kezelt csoportban a placebóhoz képest (lásd 4.8 pont).
Öngyilkosság/Öngyilkossággal kapcsolatos gondolatok és a klinikai állapot romlása
A bipoláris betegségben mutatkozó depresszió során gyakoribbak az öngyilkossággal kapcsolatos gondolatok, az önkárosítás és az öngyilkosság (öngyilkossággal kapcsolatos események) kockázata nő.
Ez a veszélyeztetettség mindaddig fennáll, amíg jelentős remisszió nem következik be. Mivel a javulás nem feltétlenül jelentkezik a kezelés első néhány hetében, esetleg ennél hosszabb idő során sem, a betegeket a javulás bekövetkeztéig szoros megfigyelés alatt kell tartani. Általános klinikai tapasztalat, hogy a javulás korai szakaszában az öngyilkosság kockázata növekedhet.
Továbbá, a kezelőorvosnak figyelembe kell vennie a kvetiapin kezelés hirtelen megszakítása utáni öngyilkossággal kapcsolatos események lehetséges kockázatát, amelyek a kezelt betegség ismert kockázati tényezőivel függenek össze. Egyéb pszichiátriai állapotok, melyekben kvetiapint alkalmaznak, szintén összefügghet az öngyilkossággal kapcsolatos események fokozott kockázatával. Ugyanaz a körültekintés szükséges major depresszív epizódokesetében, mint más pszichiátriai zavaroknál.
Azoknál a betegeknél, akiknél már előfordultak öngyilkossággal kapcsolatos események, vagy akiknél az öngyilkos gondolatok jelentős mértékben már a kezelés megkezdése előtt fennállt, nagyobb az öngyilkossági gondolatok és öngyilkossági kísérletek kockázata és a kezelés alatt körültekintő monitorozás szükséges. Pszichiátriai betegségben szenvedő betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatok meta-analízise során placebokezeléssel összehasonlítva a 25 évesnél fiatalabb, antidepresszánssal kezelt betegek körében az öngyilkossággal kapcsolatos események fokozott kockázata volt megfigyelhető.
A betegeknél, főleg azoknál, akiknél magas az öngyilkossággal kapcsolatos kockázat, a terápia során, különösen a kezelés kezdetekor és a dózismódosítást követően szoros ellenőrzés szükséges. A betegeket és hozzátartozóikat figyelmeztetni kell, hogy a klinikai tünetek rosszabbodását, öngyilkos viselkedést vagy gondolatokat és a viselkedés szokatlan változását figyelemmel kövessék, és amennyiben ezek jelentkezzenek, azonnal forduljanak orvoshoz.
Bipoláris betegség major depresszív szakaszában rövid-idejű placebokontrollos klinikai vizsgálatok során a 25 évesnél fiatalabb, felnőtt, kvetiapinnal kezelt betegek körében a placebóhoz képest az öngyilkossággal kapcsolatos események fokozott kockázata volt megfigyelhető (3,0 % vs. 0 %). A major depresszív zavarban szenvedő betegek kezelésében alkalmazott kvetiapin populáció alapú retrospektív vizsgálata az önkárosítás és öngyilkosság fokozott kockázatát mutatta azoknál a kvetiapint egyéb antidepresszánsokkal alkalmazó 25- 64 éves betegeknél, akiknek a kórtörténetében nem szerepelt önkárosítás.
Metabolikus kockázat
Tekintettel a metabolikus profil romlásának, beleértve a testsúly-, vércukorszint- (lásd hyperglykaemia) és lipidszint- változásait, klinikai vizsgálatokban megfigyelt kockázata miatt, a betegek metabolikus paramétereit a kezelés kezdetén meg kell mérni és a kezelés folyamán rendszeresen ellenőrizni kell ezen értékek változásait. E paramétereknek a romlása klinikai gyakorlatnak megfelelően kezelendő. (lásd 4.8 pont).
Extrapiramidális tünetek
Placebokontrollos, felnőtteken végzett klinikai vizsgálatokban bipoláris betegség súlyos (major) depresszív időszaka miatt kezelt betegek esetében placebóval összehasonlítva a kvetiapin alkalmazásához az extrapiramidális tünetek gyakoribb előfordulása társult (lásd 4.8 és 5.1 pont).
A kvetiapin használata összefüggésbe hozható az akathisia kialakulásával, mely az egyén számára kellemetlen, vagy zavaró kényszeres mozgással és egy helyben ülési vagy állási képtelenséggel jellemezhető. Ez főleg a kezelés első heteiben jelentkezik. Azoknál a betegeknél, akiknél ezek a tünetek kifejlődnek, a dózisemelés káros lehet.
Tardív dyskinesia
Amennyiben megjelennek a tardív dyskinesia jelei és tünetei, mérlegelni kell a Quetiapin Orion dózisának csökkentését vagy adagolásának megszüntetését. A tardív dyskinesia tünetei rosszabbodhatnak a kezelés megszüntetése után, sőt előfordulhat, hogy a tünetek csak ekkor alakulnak ki (lásd 4.8 pont).
Somnolentia és szédülés
A kvetiapin kezelés aluszékonysággal és ezzel összefüggő tünetekkel, pl. szedációval társul (lásd 4.8 pont). Bipoláris depresszióban szenvedő betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban a jelenség az első 3 napon belül mutatkozott, enyhe, vagy mérsékelt intenzitással. Súlyos aluszékonyság megjelenése esetén a bipoláris depresszióban szenvedő betegeknek az aluszékonyság felléptét követő legalább 2 hétig gyakoribb orvosi ellenőrzésre lehet szükségük. Ezt a tünetek javulásáig kell fenntartani és fontolóra kell venni a kezelés abbahagyását.
Orthostaticus hypotonia
A kvetiapin kezelést összefüggésbe hozták az orthostaticus hypotoniával és az ehhez kapcsolódó szédüléssel (lásd 4.8 pont), melyek az aluszékonysághoz hasonlóan főleg a kezdeti, dózis-beállító időszakban fordulnak elő. Ez a baleseti sérülések (esések) előfordulásának növekedéséhez vezethet, főleg az idősebb korcsoport esetében. Így a betegeknek azt kell tanácsolni, hogy óvatosabbak legyenek, míg hozzá nem szoknak a gyógyszerelés hatásaihoz.
A Quetiapine Orion-t óvatosan kell alkalmazni ismert cardiovascularis betegségekben, cerebrovascularis betegségekben és egyéb, hypotoniára hajlamosító állapotokban. Orthostaticus hypotoniával előfordulásakor megfontolandó a dóziscsökkentés vagy a fokozatosabb titrálás különösen cardiovascularis alapbetegség esetén.
Alvási apnoe szindróma
Alvási apnoe szindrómát jelentettek kvetiapint szedő betegeknél. A kvetiapint óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknek a kórtörténetében alvási apnoe szerepel vagy fennáll annak kockázata, mint például a túlsúlyos/elhízott betegek és a férfiak, és egyidejűleg a központi idegrendszerre ható nyugtatószert kapnak.
Epilepsziás rohamok
Kontrollált klinikai vizsgálatokban a kvetiapinnal és a placebóval kezelt betegek között az epilepsziás rohamok előfordulási gyakoriságában nem volt különbség. Nincsenek a görcsök előfordulására vonatkozó adatok, olyan betegek esetében, akiknél előfordult epilepsziás roham. Más antipszichotikumokhoz hasonlóan a kvetiapin esetében is óvatosan kell eljárni olyan betegek kezelésénél, akik anamnézisében epilepsziás rohamok szerepelnek (lásd 4.8 pont).
Neuroleptikus malignus szindróma
A neuroleptikus malignus szindrómát különböző antipszichotikus, köztük kvetiapin-kezeléssel társítják (lásd 4.8 pont). A klinikai tünetek közé tartozik: hyperthermia, megváltozott mentális státusz, izommerevség, vegetatív instabilitás, valamint a megnövekedett kreatin-foszfokináz szint. Ilyen esetekben a Quetiapine Orion alkalmazását abba kell hagyni és a beteget megfelelő kezelésben kell részesíteni.
Súlyos neutropenia és agranulocytosis
A kvetiapinnal végzett klinikai vizsgálatokban beszámoltak súlyos neutropeniáról (neutrophilgranulocytaszám <0,5 × 109/l). A súlyos neutropenia a legtöbb esetben a kvetiapin-terápia megkezdését követő néhány hónapon belül lépett fel. Nyilvánvaló dózis-válasz összefüggést nem észleltek. A poszt-marketing eredmények egyes esetbenfatálisak voltak. A neutropenia esetleges rizikó faktorai közé tartozik a már korábban is fennálló alacsony fehérvérsejtszám WBC) és a kórtörténetben gyógyszer által kiváltott neutropenia. Bár egyes esetekben ez előfordult olyan betegeknél, akiknél nem voltak előzetesen fennálló rizikófaktorok. A kvetiapint el kell hagyni olyan betegeknél, akiknél a neutrophilgranulocytaszám 1,0 × 109/l alá csökken. A betegeket megfigyelés alatt kell tartani, figyelni kell a fertőzés jeleit, tüneteit, és gyakran kell mérni neutrophilgranulocyta-számukat (amíg meg nem haladja a 1,5 × 109/l értéket). (lásd 5.1 pont).
A neutropenia lehetőségét figyelembe kell venni azoknál a betegeknél, akiknél infekció áll fenn, vagy lázuk van, különösen a nyilvánvaló hajlamosító tényezők hiánya esetén. Ezeket az eseteket a klinikai gyakorlatnak megfelelően kell kezelni.
A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a kvetiapin-kezelés alatt fellépő, az agranulocytosisra vagy fertőzésre utaló jelekről/tünetekről (például láz, gyengeség, letargia vagy torokfájás) azonnal számoljanak be. Az ilyen betegeknél minél hamarabb meg kell határozni a fehérvérsejtszámot és az abszolút neutrophilszámot - különösen hajlamosító tényezők hiányában.
Antikolinerg (muszkarin) hatások
A norkvetiapinnak, a kvetiapin aktív metabolitjának, közepes-magas az affinitása számos muszkarinreceptor-altípushoz. Ez hozzájárul az antikolinerg hatásokat tükröző mellékhatások megjelenéséhez, ha a kvetiapint az ajánlott dózisban alkalmazzák, ha más, antikolinerg hatású gyógyszerrel együtt alkalmazzák, valamint túladagolás esetén. A kvetiapint óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akik antikolinerg (muszkarin) hatású gyógyszereket szednek. A kvetiapint óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknél jelenleg fennáll vagy korábban előfordult vizeletretenció, klinikailag jelentős prosztata hypertrophia, intestinalis obstructio vagy ezzel összefüggő állapotok, megemelkedett szemnyomás vagy szűk zugú glaucoma (lásd 4.5, 4.8, 5.1 és 4.9 pontok).
Interakciók
Lásd 4.5 pontot.
A kvetiapin potens májenzim-induktorokkal, például karbamazepinnel vagy fenitoinnal való együttes alkalmazása jelentős mértékben csökkenti a kvetiapin plazma koncentrációját, ami befolyásolhatja a kvetiapin kezelés hatékonyságát. Quetiapine Orion csak akkor alkalmazható májenzim induktorokat szedő betegeknél, ha az orvos megítélése szerint a kvetiapin kezeléstől várható előny meghaladja a májenzim induktor elvonásával járó kockázatot. Fontos, hogy az induktor-kezelés bármilyen változtatása fokozatosan történjen és szükség esetén olyan gyógyszerrel kell helyettesíteni, amelynek nincs enzim-induktor hatása (pl. nátrium-valproát).
Testtömeg-gyarapodás
Testtömeg-gyarapodásról számoltak be kvetiapinnal kezelt betegeknél, melyet monitorozni kell és klinikailag megfelelő módon, az alkalmazott antipszichotikus kezelési irányelveknek megfelelően kezelni kell. (lásd 4.8 és 5.1 pont)
Hyperglykaemia:
Ritkán beszámoltak hyperglykaemiáról és/vagy diabetes kialakulásáról vagy súlyosbodásáról, amely alkalmanként ketoacidózissal vagy kómával társult, beleértve néhány halálos esetet is (lásd 4.8 pont). Egyes esetekben előzőleg testsúlynövekedésről számoltak be, amely hajlamosító tényező lehet. Ajánlatos megfelelő klinikai monitorozást végezni, az antipszichotikumokra vonatkozóan alkalmazott irányelveknek megfelelően. Bármilyen antipszichotikummal - beleértve a kvetiapint is - kezelt betegeket megfigyelés alatt kell tartani hyperglikaemia jelei és tünetei irányában (mint pl. polydipsia, polyuria, polyphagia és gyengeség), és a diabetes mellitusban szenvedő betegeket vagy azokat a betegeket, akiknél a diabetes mellitus kockázati tényezői állnak fenn, rendszeresen monitorozni kell a vércukorszint-szabályozás csökkenése irányában. A testsúlyt rendszeresen kell mérni.
Lipidek
A kvetiapin klinikai vizsgálataiban a trigliceridek, az LDL és az összkoleszterin szintjének emelkedését és a HDL-koleszterin szintjének csökkenését észlelték (lásd 4.8 pont). A lipidszintek változásait a klinikailag megfelelő módon kell kezelni.
QT megnyúlása
Klinikai vizsgálatokban és az alkalmazási előírással összhangban való használat során a kvetiapin alkalmazása nem társult a QT-intervallum abszolút értékének tartós megnyúlásával. Ugyanakkor posztmarketing adatgyűjtések során, terápiás dózis (lásd 4.8 pont) és túladagolás (lásd 4.9 pont) esetén a QT-szakasz megnyúlását figyelték meg.Mint más antipszichotikumok esetében, óvatosság szükséges, ha a kvetiapin filmtablettát szívbetegeknek rendelik. Hasonlóan kell eljárni, amennyiben a beteg családi anamnézisében QT idő megnyúlás szerepel.
Óvatosság szükséges abban az esetben is, ha a QTc-intervallum megnyúlását ismert módon előidéző gyógyszerekkel, vagy más antipszichotikummal együtt rendelik, különösen idősek esetében, továbbá akkor, ha a beteg veleszületett hosszú QT-szindrómában, pangásos szívelégtelenségben, a szív hypertrophiájában szenved, vagy alacsony a kálium vagy magnézium szintje (lásd 4.5 pont).
Cardiomyopathia és myocarditis
A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő időszakban cardiomyopathiás és myocarditises esetekről számoltak be (lásd 4.8 pont). Cardiomyopathia vagy myocarditis gyanúja esetén mérlegelni kell a kvetiapin-kezelés felfüggesztését.
Súlyos bőrreakciók
A kvetiapin kezeléssel összefüggésben nagyon ritkán a bőrt érintő súlyos mellékhatásokat (SCAR) jelentettek, köztük Steven-Johnson szindrómát (SJS), toxikus epidermalis necrolysist (TEN), akut generalizált exanthemás pustulosis (AGEP), erythema multiforme (EM) és eosinophiliával és szisztémás tünetekkel jelentkező gyógyszerreakciót (DRESS), melyek életet veszélyeztetők vagy fatálisok lehetnek. A SCAR gyakran a következő tünetek egyikével vagy kombinációjaként jelentkezik: kiterjedt bőrkiütés (mely lehet viszkető vagy pusztulákkal kísért) vagy exfoliatív dermatitis, láz, lymphadenopathia, és lehetséges eosinophilia vagy neutrophilia. Ezen reakciók többsége a kvetiapin-kezelés elkezdése után 4 héten belül, néhány DRESS reakció a kvetiapin-kezelés elkezdése után 6 héten belül jelentkezett. Amennyiben ezen súlyos bőrreakcióra utaló jelek és tünetek jelentkeznek, a kvetiapin-kezelést azonnal fel kell függeszteni és mérlegelni kell másik kezelés megkezdését.
Megvonási tünetek
Akut megvonási tüneteket, így álmatlanságot, hányingert, fejfájást, hasmenést, hányást, szédülést, ingerlékenységet írtak le antipszichotikus gyógyszerek, köztük a kvetiapin adásának hirtelen megszüntetése után. Tanácsos az adagolás fokozatos, legalább 1-2 hét alatt történő abbahagyása (lásd 4.8 pont).
Időskori demenciával összefüggő pszichózis
A kvetiapin nem alkalmazható demenciával társult pszichózis kezelésére.
Randomizált, placebokontrollos klinikai vizsgálatokban, bizonyos atípusos antipszichotikumokkal kezelt demens betegcsoportokban a cerebrovascularis mellékhatások kockázatának mintegy háromszoros emelkedését figyelték meg. A kockázat növekedésének mechanizmusa nem ismert. Emelkedett kockázat nem zárható ki egyéb antipszichotikumok vagy betegcsoportok esetében sem. A kvetiapint óvatosan kell használni a stroke kockázati tényezőivel rendelkező betegeknél.
Egy atípusos antipszichotikumokkal végzett meta-analízisben azt jelentették, hogy a demenciával járó pszichózisban szenvedő idős betegek körében a placebocsoporthoz képest fokozottabb a halálozási kockázat. Két, ugyanabban a betegcsoportban (n = 710; átlagéletkor: 83 év; életkor-tartomány: 56-99 év) végzett 10 hetes placebokontrollos, kvetiapinnal végzett vizsgálatban a kvetiapinnal kezelt betegek mortalitási incidenciája 5,5% volt, szemben a placebocsoportban megfigyelt 3,2%-kal. E vizsgálatokban a betegek különféle olyan okok miatt haltak meg, amelyek megfeleltek az erre a betegcsoportravonatkozó várakozásoknak.
Parkinson-kórban /parkinzonizmusban szenvedő időskorú betegek
Major depresszív zavarban szenvedő betegek kezelésében alkalmazott kvetiapin populáció alapú retrospektív vizsgálata 65 évesnél idősebb betegek körében a halálozás fokozott kockázatát mutatta kvetipain alkalmazása idején. Ez az összefüggés nem volt kimutatható, amikor a Parkinson-kórban szenvedő betegeket kivették az elemzésből. Parkinson-kórban szenvedő betegek kvetiapin -kezelése esetén óvatossággal kell eljárni.
Dysphagia
Dysphagiát (lásd 4.8 pont) is jelentettek a kvetiapinnal kapcsolatban. A Quetiapine Orion filmtablettát óvatossággal kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknél az aspirációs pneumónia kockázata fennáll.
Constipatio és intestinalis obstructio
A constipatio az intestinalis obstructio kockázati tényezője. A kvetiapin alkalmazása mellett constipatióról és intestinalis obstructióról is beszámoltak (lásd 4.8 pont"Nemkívánatos hatások, mellékhatások") Ezek közt halállal végződő esetek is előfordultak, olyan betegeknél, akik az intestinalis obstructio magasabb kockázatának voltak kitéve, beleértve azokat, akik több, bélmotilitást csökkentő gyógyszert is szedtek, és//vagy nem számolnak be a constipatio tüneteiről.Az intestinalis obstructiót mutató betegeket szoros ellenőrzés alatt kell tartani, és sürgősen ellátásban kell részesíteni.
Vénás thromboembolia
Beszámoltak vénás thromboemboliás (VTE) esetekről antipszichotikus gyógyszerekkel összefüggésben. Mivel antipszichotikus gyógyszerekkel kezelt betegeknél gyakran észlelhetők a VTE szerzett kockázati tényezői, a kvetiapin kezelés kezdete előtt és alatt, a VTE összes lehetséges rizikófaktorát figyelembe kell venni és preventív intézkedéseket kell tenni
Pancreatitis
Klinikai vizsgálatokban és a posztmarketing tapasztalatok keretében beszámoltak pancreatitisről. A posztmarketing jelentések közül - bár nem minden esetben álltak fenn zavaró faktorként kockázati tényezők - sok betegnél álltak fenn olyan tényezők, amelyekről ismert, hogy pancreatitisszel társulhatnak, mint pl. emelkedett triglicerid-szintek (lásd 4.4 pont), epekövek és alkoholfogyasztás.
Helytelen használat és visszaélés
Helytelen használatról és visszaélésről számoltak be. Óvatosság szükséges, ha a kvetiapint olyan betegeknek írják fel, akik előéletében alkohol vagy gyógyszer abúzus szerepelt.
Egyéb információk
Korlátozott adatok állnak rendelkezésre kvetiapinnak divalproex-szel vagy lítiummal való együttadásáról mérsékelt vagy súlyos mániás epizódokban, de a kombinációs kezelést a betegek jól tolerálták (lásd 4.8 és 5.1 pont). Az adatok a 3. héten additív hatást mutattak.
Segédanyagok
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes".
4.9 Túladagolás
Tünetek
A túladagolás közölt jelei és tünetei általában a kvetiapin ismert farmakológiai hatásainak túlzott megnyilvánulása, azaz álmosság és szedáció, tachycardia, hypotonia és antikolinerg hatások.
A túladagolás a következőkhöz vezethet: QT-megnyúlás, görcsrohamok, status epilepticus, rhabdomyolysis, légzésdepresszió, vizelet-retenció, zavartság, delírium, és/vagy izgatottság, kóma és halál.
Az előzőleg fennálló súlyos cardiovascularis betegségben szenvedő betegeknél fokozottabb lehet a túladagolási tünetek kockázata (lásd 4.4 pont Orthostaticus hypotonia).
A túladagolás kezelése
A kvetiapinnek nincs specifikus antidotuma. Súlyos mérgezés esetén gondolni kell arra, hogy azt többféle gyógyszer együttes hatása is okozhatja. Intenzív terápia (a légutak átjárhatóságának biztosítása, megfelelő oxigenizálás és lélegeztetés, a cardiovascularis rendszer működésének monitorozása és gyógyszeres támogatása) javasolt.
A szakirodalom alapján a delíriumot és agitatiót, valamint egyértelműen antikolinerg szindrómát mutató betegek 1-2 mg fizosztigminnel kezelhetők (folyamatos EKG-monitorozás mellett). Ez standard kezelésként nem javasolt, mivel a fizosztigmin hátrányosan befolyásolhatja a szív ingerületvezetését. A fizosztigmin akkor alkalmazható, ha nincsenek EKG-rendellenességek. Szívritmuszavarok, bármilyen fokú blokk, illetve kiszélesedett QRS esetén a fizosztigmin nem alkalmazható.
Noha túladagolás esetén a felszívódás megelőzésével kapcsolatos vizsgálatokat nem végeztek, megfontolandó a gyomormosás amennyiben az a bevételt követő egy órán belül kivitelezhető, aktív szén adása megfontolandó.
Kvetiapin-túladagolás esetén a nehezen kezelhető hypotoniát a megfelelő módszerekkel kell kezelni, mint intravénás oldatok és /vagy szimpatomimetikus hatóanyagok. Az epinefrin- és a dopamin alkalmazását el kell kerülni, mivel a beta-stimuláció ronthatja a hypotoniát, a kvetiapin-indukált alfa-blokád beállításában.
A gondos orvosi felügyelet és megfigyelés mindaddig szükséges, míg a beteg állapota nem rendeződik.
Mellékhatás4.8 pont), bizonyos nemkívánatos hatások nagyobb gyakorisággal jelentkeztek gyermeknél és serdülőknél mint felnőtteknél (fokozott étvágy, szérum prolaktin szint emelkedés, hányás, rhinitis, syncope), vagy változik a jelentőségük (extrapiramidális tünetek), valamint egy olyan mellékhatást tapasztaltak, amelyet korábban a felnőtt betegekkel folytatott vizsgálatokban nem észleltek pl. vérnyomás-emelkedés). A pajzsmirigyhormonok szintjének változását szintén megfigyelték gyermekeknél és serdülőknél.
Továbbá a hosszú távú biztonságosságot tekintve, a kezelés növekedésre és a testi fejlődésre gyakorolt hatásait 26 héten túl nem tanulmányozták. A kognitív és magatartási fejlődésére gyakorolt hosszú távú hatások nem ismertek.
A gyermek és serdülőkorú, bipoláris betegségben vagy schizophreniában szenvedő betegeknél, placebokontrollos klinikai vizsgálatok során az extrapiramidális tünetek megnövekedett incidenciáját figyelték meg a kvetiapinnal kezelt csoportban a placebóhoz képest (lásd 4.8 pont).
Öngyilkosság/Öngyilkossággal kapcsolatos gondolatok és a klinikai állapot romlása
A bipoláris betegségben mutatkozó depresszió során gyakoribbak az öngyilkossággal kapcsolatos gondolatok, az önkárosítás és az öngyilkosság (öngyilkossággal kapcsolatos események) kockázata nő.
Ez a veszélyeztetettség mindaddig fennáll, amíg jelentős remisszió nem következik be. Mivel a javulás nem feltétlenül jelentkezik a kezelés első néhány hetében, esetleg ennél hosszabb idő során sem, a betegeket a javulás bekövetkeztéig szoros megfigyelés alatt kell tartani. Általános klinikai tapasztalat, hogy a javulás korai szakaszában az öngyilkosság kockázata növekedhet.
Továbbá, a kezelőorvosnak figyelembe kell vennie a kvetiapin kezelés hirtelen megszakítása utáni öngyilkossággal kapcsolatos események lehetséges kockázatát, amelyek a kezelt betegség ismert kockázati tényezőivel függenek össze. Egyéb pszichiátriai állapotok, melyekben kvetiapint alkalmaznak, szintén összefügghet az öngyilkossággal kapcsolatos események fokozott kockázatával. Ugyanaz a körültekintés szükséges major depresszív epizódokesetében, mint más pszichiátriai zavaroknál.
Azoknál a betegeknél, akiknél már előfordultak öngyilkossággal kapcsolatos események, vagy akiknél az öngyilkos gondolatok jelentős mértékben már a kezelés megkezdése előtt fennállt, nagyobb az öngyilkossági gondolatok és öngyilkossági kísérletek kockázata és a kezelés alatt körültekintő monitorozás szükséges. Pszichiátriai betegségben szenvedő betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatok meta-analízise során placebokezeléssel összehasonlítva a 25 évesnél fiatalabb, antidepresszánssal kezelt betegek körében az öngyilkossággal kapcsolatos események fokozott kockázata volt megfigyelhető.
A betegeknél, főleg azoknál, akiknél magas az öngyilkossággal kapcsolatos kockázat, a terápia során, különösen a kezelés kezdetekor és a dózismódosítást követően szoros ellenőrzés szükséges. A betegeket és hozzátartozóikat figyelmeztetni kell, hogy a klinikai tünetek rosszabbodását, öngyilkos viselkedést vagy gondolatokat és a viselkedés szokatlan változását figyelemmel kövessék, és amennyiben ezek jelentkezzenek, azonnal forduljanak orvoshoz.
Bipoláris betegség major depresszív szakaszában rövid-idejű placebokontrollos klinikai vizsgálatok során a 25 évesnél fiatalabb, felnőtt, kvetiapinnal kezelt betegek körében a placebóhoz képest az öngyilkossággal kapcsolatos események fokozott kockázata volt megfigyelhető (3,0 % vs. 0 %). A major depresszív zavarban szenvedő betegek kezelésében alkalmazott kvetiapin populáció alapú retrospektív vizsgálata az önkárosítás és öngyilkosság fokozott kockázatát mutatta azoknál a kvetiapint egyéb antidepresszánsokkal alkalmazó 25- 64 éves betegeknél, akiknek a kórtörténetében nem szerepelt önkárosítás.
Metabolikus kockázat
Tekintettel a metabolikus profil romlásának, beleértve a testsúly-, vércukorszint- (lásd hyperglykaemia) és lipidszint- változásait, klinikai vizsgálatokban megfigyelt kockázata miatt, a betegek metabolikus paramétereit a kezelés kezdetén meg kell mérni és a kezelés folyamán rendszeresen ellenőrizni kell ezen értékek változásait. E paramétereknek a romlása klinikai gyakorlatnak megfelelően kezelendő. (lásd 4.8 pont).
Extrapiramidális tünetek
Placebokontrollos, felnőtteken végzett klinikai vizsgálatokban bipoláris betegség súlyos (major) depresszív időszaka miatt kezelt betegek esetében placebóval összehasonlítva a kvetiapin alkalmazásához az extrapiramidális tünetek gyakoribb előfordulása társult (lásd 4.8 és 5.1 pont).
A kvetiapin használata összefüggésbe hozható az akathisia kialakulásával, mely az egyén számára kellemetlen, vagy zavaró kényszeres mozgással és egy helyben ülési vagy állási képtelenséggel jellemezhető. Ez főleg a kezelés első heteiben jelentkezik. Azoknál a betegeknél, akiknél ezek a tünetek kifejlődnek, a dózisemelés káros lehet.
Tardív dyskinesia
Amennyiben megjelennek a tardív dyskinesia jelei és tünetei, mérlegelni kell a Quetiapin Orion dózisának csökkentését vagy adagolásának megszüntetését. A tardív dyskinesia tünetei rosszabbodhatnak a kezelés megszüntetése után, sőt előfordulhat, hogy a tünetek csak ekkor alakulnak ki (lásd 4.8 pont).
Somnolentia és szédülés
A kvetiapin kezelés aluszékonysággal és ezzel összefüggő tünetekkel, pl. szedációval társul (lásd 4.8 pont). Bipoláris depresszióban szenvedő betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban a jelenség az első 3 napon belül mutatkozott, enyhe, vagy mérsékelt intenzitással. Súlyos aluszékonyság megjelenése esetén a bipoláris depresszióban szenvedő betegeknek az aluszékonyság felléptét követő legalább 2 hétig gyakoribb orvosi ellenőrzésre lehet szükségük. Ezt a tünetek javulásáig kell fenntartani és fontolóra kell venni a kezelés abbahagyását.
Orthostaticus hypotonia
A kvetiapin kezelést összefüggésbe hozták az orthostaticus hypotoniával és az ehhez kapcsolódó szédüléssel (lásd 4.8 pont), melyek az aluszékonysághoz hasonlóan főleg a kezdeti, dózis-beállító időszakban fordulnak elő. Ez a baleseti sérülések (esések) előfordulásának növekedéséhez vezethet, főleg az idősebb korcsoport esetében. Így a betegeknek azt kell tanácsolni, hogy óvatosabbak legyenek, míg hozzá nem szoknak a gyógyszerelés hatásaihoz.
A Quetiapine Orion-t óvatosan kell alkalmazni ismert cardiovascularis betegségekben, cerebrovascularis betegségekben és egyéb, hypotoniára hajlamosító állapotokban. Orthostaticus hypotoniával előfordulásakor megfontolandó a dóziscsökkentés vagy a fokozatosabb titrálás különösen cardiovascularis alapbetegség esetén.
Alvási apnoe szindróma
Alvási apnoe szindrómát jelentettek kvetiapint szedő betegeknél. A kvetiapint óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknek a kórtörténetében alvási apnoe szerepel vagy fennáll annak kockázata, mint például a túlsúlyos/elhízott betegek és a férfiak, és egyidejűleg a központi idegrendszerre ható nyugtatószert kapnak.
Epilepsziás rohamok
Kontrollált klinikai vizsgálatokban a kvetiapinnal és a placebóval kezelt betegek között az epilepsziás rohamok előfordulási gyakoriságában nem volt különbség. Nincsenek a görcsök előfordulására vonatkozó adatok, olyan betegek esetében, akiknél előfordult epilepsziás roham. Más antipszichotikumokhoz hasonlóan a kvetiapin esetében is óvatosan kell eljárni olyan betegek kezelésénél, akik anamnézisében epilepsziás rohamok szerepelnek (lásd 4.8 pont).
Neuroleptikus malignus szindróma
A neuroleptikus malignus szindrómát különböző antipszichotikus, köztük kvetiapin-kezeléssel társítják (lásd 4.8 pont). A klinikai tünetek közé tartozik: hyperthermia, megváltozott mentális státusz, izommerevség, vegetatív instabilitás, valamint a megnövekedett kreatin-foszfokináz szint. Ilyen esetekben a Quetiapine Orion alkalmazását abba kell hagyni és a beteget megfelelő kezelésben kell részesíteni.
Súlyos neutropenia és agranulocytosis
A kvetiapinnal végzett klinikai vizsgálatokban beszámoltak súlyos neutropeniáról (neutrophilgranulocytaszám <0,5 × 109/l). A súlyos neutropenia a legtöbb esetben a kvetiapin-terápia megkezdését követő néhány hónapon belül lépett fel. Nyilvánvaló dózis-válasz összefüggést nem észleltek. A poszt-marketing eredmények egyes esetbenfatálisak voltak. A neutropenia esetleges rizikó faktorai közé tartozik a már korábban is fennálló alacsony fehérvérsejtszám WBC) és a kórtörténetben gyógyszer által kiváltott neutropenia. Bár egyes esetekben ez előfordult olyan betegeknél, akiknél nem voltak előzetesen fennálló rizikófaktorok. A kvetiapint el kell hagyni olyan betegeknél, akiknél a neutrophilgranulocytaszám 1,0 × 109/l alá csökken. A betegeket megfigyelés alatt kell tartani, figyelni kell a fertőzés jeleit, tüneteit, és gyakran kell mérni neutrophilgranulocyta-számukat (amíg meg nem haladja a 1,5 × 109/l értéket). (lásd 5.1 pont).
A neutropenia lehetőségét figyelembe kell venni azoknál a betegeknél, akiknél infekció áll fenn, vagy lázuk van, különösen a nyilvánvaló hajlamosító tényezők hiánya esetén. Ezeket az eseteket a klinikai gyakorlatnak megfelelően kell kezelni.
A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a kvetiapin-kezelés alatt fellépő, az agranulocytosisra vagy fertőzésre utaló jelekről/tünetekről (például láz, gyengeség, letargia vagy torokfájás) azonnal számoljanak be. Az ilyen betegeknél minél hamarabb meg kell határozni a fehérvérsejtszámot és az abszolút neutrophilszámot - különösen hajlamosító tényezők hiányában.
Antikolinerg (muszkarin) hatások
A norkvetiapinnak, a kvetiapin aktív metabolitjának, közepes-magas az affinitása számos muszkarinreceptor-altípushoz. Ez hozzájárul az antikolinerg hatásokat tükröző mellékhatások megjelenéséhez, ha a kvetiapint az ajánlott dózisban alkalmazzák, ha más, antikolinerg hatású gyógyszerrel együtt alkalmazzák, valamint túladagolás esetén. A kvetiapint óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akik antikolinerg (muszkarin) hatású gyógyszereket szednek. A kvetiapint óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknél jelenleg fennáll vagy korábban előfordult vizeletretenció, klinikailag jelentős prosztata hypertrophia, intestinalis obstructio vagy ezzel összefüggő állapotok, megemelkedett szemnyomás vagy szűk zugú glaucoma (lásd 4.5, 4.8, 5.1 és 4.9 pontok).
Interakciók
Lásd 4.5 pontot.
A kvetiapin potens májenzim-induktorokkal, például karbamazepinnel vagy fenitoinnal való együttes alkalmazása jelentős mértékben csökkenti a kvetiapin plazma koncentrációját, ami befolyásolhatja a kvetiapin kezelés hatékonyságát. Quetiapine Orion csak akkor alkalmazható májenzim induktorokat szedő betegeknél, ha az orvos megítélése szerint a kvetiapin kezeléstől várható előny meghaladja a májenzim induktor elvonásával járó kockázatot. Fontos, hogy az induktor-kezelés bármilyen változtatása fokozatosan történjen és szükség esetén olyan gyógyszerrel kell helyettesíteni, amelynek nincs enzim-induktor hatása (pl. nátrium-valproát).
Testtömeg-gyarapodás
Testtömeg-gyarapodásról számoltak be kvetiapinnal kezelt betegeknél, melyet monitorozni kell és klinikailag megfelelő módon, az alkalmazott antipszichotikus kezelési irányelveknek megfelelően kezelni kell. (lásd 4.8 és 5.1 pont)
Hyperglykaemia:
Ritkán beszámoltak hyperglykaemiáról és/vagy diabetes kialakulásáról vagy súlyosbodásáról, amely alkalmanként ketoacidózissal vagy kómával társult, beleértve néhány halálos esetet is (lásd 4.8 pont). Egyes esetekben előzőleg testsúlynövekedésről számoltak be, amely hajlamosító tényező lehet. Ajánlatos megfelelő klinikai monitorozást végezni, az antipszichotikumokra vonatkozóan alkalmazott irányelveknek megfelelően. Bármilyen antipszichotikummal - beleértve a kvetiapint is - kezelt betegeket megfigyelés alatt kell tartani hyperglikaemia jelei és tünetei irányában (mint pl. polydipsia, polyuria, polyphagia és gyengeség), és a diabetes mellitusban szenvedő betegeket vagy azokat a betegeket, akiknél a diabetes mellitus kockázati tényezői állnak fenn, rendszeresen monitorozni kell a vércukorszint-szabályozás csökkenése irányában. A testsúlyt rendszeresen kell mérni.
Lipidek
A kvetiapin klinikai vizsgálataiban a trigliceridek, az LDL és az összkoleszterin szintjének emelkedését és a HDL-koleszterin szintjének csökkenését észlelték (lásd 4.8 pont). A lipidszintek változásait a klinikailag megfelelő módon kell kezelni.
QT megnyúlása
Klinikai vizsgálatokban és az alkalmazási előírással összhangban való használat során a kvetiapin alkalmazása nem társult a QT-intervallum abszolút értékének tartós megnyúlásával. Ugyanakkor posztmarketing adatgyűjtések során, terápiás dózis (lásd 4.8 pont) és túladagolás (lásd 4.9 pont) esetén a QT-szakasz megnyúlását figyelték meg.Mint más antipszichotikumok esetében, óvatosság szükséges, ha a kvetiapin filmtablettát szívbetegeknek rendelik. Hasonlóan kell eljárni, amennyiben a beteg családi anamnézisében QT idő megnyúlás szerepel.
Óvatosság szükséges abban az esetben is, ha a QTc-intervallum megnyúlását ismert módon előidéző gyógyszerekkel, vagy más antipszichotikummal együtt rendelik, különösen idősek esetében, továbbá akkor, ha a beteg veleszületett hosszú QT-szindrómában, pangásos szívelégtelenségben, a szív hypertrophiájában szenved, vagy alacsony a kálium vagy magnézium szintje (lásd 4.5 pont).
Cardiomyopathia és myocarditis
A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő időszakban cardiomyopathiás és myocarditises esetekről számoltak be (lásd 4.8 pont). Cardiomyopathia vagy myocarditis gyanúja esetén mérlegelni kell a kvetiapin-kezelés felfüggesztését.
Súlyos bőrreakciók
A kvetiapin kezeléssel összefüggésben nagyon ritkán a bőrt érintő súlyos mellékhatásokat (SCAR) jelentettek, köztük Steven-Johnson szindrómát (SJS), toxikus epidermalis necrolysist (TEN), akut generalizált exanthemás pustulosis (AGEP), erythema multiforme (EM) és eosinophiliával és szisztémás tünetekkel jelentkező gyógyszerreakciót (DRESS), melyek életet veszélyeztetők vagy fatálisok lehetnek. A SCAR gyakran a következő tünetek egyikével vagy kombinációjaként jelentkezik: kiterjedt bőrkiütés (mely lehet viszkető vagy pusztulákkal kísért) vagy exfoliatív dermatitis, láz, lymphadenopathia, és lehetséges eosinophilia vagy neutrophilia. Ezen reakciók többsége a kvetiapin-kezelés elkezdése után 4 héten belül, néhány DRESS reakció a kvetiapin-kezelés elkezdése után 6 héten belül jelentkezett. Amennyiben ezen súlyos bőrreakcióra utaló jelek és tünetek jelentkeznek, a kvetiapin-kezelést azonnal fel kell függeszteni és mérlegelni kell másik kezelés megkezdését.
Megvonási tünetek
Akut megvonási tüneteket, így álmatlanságot, hányingert, fejfájást, hasmenést, hányást, szédülést, ingerlékenységet írtak le antipszichotikus gyógyszerek, köztük a kvetiapin adásának hirtelen megszüntetése után. Tanácsos az adagolás fokozatos, legalább 1-2 hét alatt történő abbahagyása (lásd 4.8 pont).
Időskori demenciával összefüggő pszichózis
A kvetiapin nem alkalmazható demenciával társult pszichózis kezelésére.
Randomizált, placebokontrollos klinikai vizsgálatokban, bizonyos atípusos antipszichotikumokkal kezelt demens betegcsoportokban a cerebrovascularis mellékhatások kockázatának mintegy háromszoros emelkedését figyelték meg. A kockázat növekedésének mechanizmusa nem ismert. Emelkedett kockázat nem zárható ki egyéb antipszichotikumok vagy betegcsoportok esetében sem. A kvetiapint óvatosan kell használni a stroke kockázati tényezőivel rendelkező betegeknél.
Egy atípusos antipszichotikumokkal végzett meta-analízisben azt jelentették, hogy a demenciával járó pszichózisban szenvedő idős betegek körében a placebocsoporthoz képest fokozottabb a halálozási kockázat. Két, ugyanabban a betegcsoportban (n = 710; átlagéletkor: 83 év; életkor-tartomány: 56-99 év) végzett 10 hetes placebokontrollos, kvetiapinnal végzett vizsgálatban a kvetiapinnal kezelt betegek mortalitási incidenciája 5,5% volt, szemben a placebocsoportban megfigyelt 3,2%-kal. E vizsgálatokban a betegek különféle olyan okok miatt haltak meg, amelyek megfeleltek az erre a betegcsoportravonatkozó várakozásoknak.
Parkinson-kórban /parkinzonizmusban szenvedő időskorú betegek
Major depresszív zavarban szenvedő betegek kezelésében alkalmazott kvetiapin populáció alapú retrospektív vizsgálata 65 évesnél idősebb betegek körében a halálozás fokozott kockázatát mutatta kvetipain alkalmazása idején. Ez az összefüggés nem volt kimutatható, amikor a Parkinson-kórban szenvedő betegeket kivették az elemzésből. Parkinson-kórban szenvedő betegek kvetiapin -kezelése esetén óvatossággal kell eljárni.
Dysphagia
Dysphagiát (lásd 4.8 pont) is jelentettek a kvetiapinnal kapcsolatban. A Quetiapine Orion filmtablettát óvatossággal kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknél az aspirációs pneumónia kockázata fennáll.
Constipatio és intestinalis obstructio
A constipatio az intestinalis obstructio kockázati tényezője. A kvetiapin alkalmazása mellett constipatióról és intestinalis obstructióról is beszámoltak (lásd 4.8 pont"Nemkívánatos hatások, mellékhatások") Ezek közt halállal végződő esetek is előfordultak, olyan betegeknél, akik az intestinalis obstructio magasabb kockázatának voltak kitéve, beleértve azokat, akik több, bélmotilitást csökkentő gyógyszert is szedtek, és//vagy nem számolnak be a constipatio tüneteiről.Az intestinalis obstructiót mutató betegeket szoros ellenőrzés alatt kell tartani, és sürgősen ellátásban kell részesíteni.
Vénás thromboembolia
Beszámoltak vénás thromboemboliás (VTE) esetekről antipszichotikus gyógyszerekkel összefüggésben. Mivel antipszichotikus gyógyszerekkel kezelt betegeknél gyakran észlelhetők a VTE szerzett kockázati tényezői, a kvetiapin kezelés kezdete előtt és alatt, a VTE összes lehetséges rizikófaktorát figyelembe kell venni és preventív intézkedéseket kell tenni
Pancreatitis
Klinikai vizsgálatokban és a posztmarketing tapasztalatok keretében beszámoltak pancreatitisről. A posztmarketing jelentések közül - bár nem minden esetben álltak fenn zavaró faktorként kockázati tényezők - sok betegnél álltak fenn olyan tényezők, amelyekről ismert, hogy pancreatitisszel társulhatnak, mint pl. emelkedett triglicerid-szintek (lásd 4.4 pont), epekövek és alkoholfogyasztás.
Helytelen használat és visszaélés
Helytelen használatról és visszaélésről számoltak be. Óvatosság szükséges, ha a kvetiapint olyan betegeknek írják fel, akik előéletében alkohol vagy gyógyszer abúzus szerepelt.
Egyéb információk
Korlátozott adatok állnak rendelkezésre kvetiapinnak divalproex-szel vagy lítiummal való együttadásáról mérsékelt vagy súlyos mániás epizódokban, de a kombinációs kezelést a betegek jól tolerálták (lásd 4.8 és 5.1 pont). Az adatok a 3. héten additív hatást mutattak.
Segédanyagok
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes".
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Tekintettel a kvetiapin primer központi idegenszeri hatásaira, a kvetiapint más központi idegrendszerre ható gyógyszerekkel kombinálva vagy alkoholos befolyásoltság alatt csak óvatosan szabad alkalmazni.
Óvatosan kell eljárni azoknál a betegeknél, akik egyéb antikolinerg (muszkarin) hatású gyógyszereket is szednek (lásd 4.4 pont).
A kvetiapin citokróm P450 által történő metabolizmusáért elsősorban a citokróm P450 (CYP)3A4 enzim felelős. Egészséges önkénteseken végzett interakciós vizsgálatban a kvetiapin (25 mg) és a CYP3A4-inhibitor együttadása a kvetiapin AUC értékének 5-8-szoros növekedését okozta.
Ennek alapján a kvetiapin együttadása CYP3A4- inhibitorokkal ellenjavallt.
Ugyancsak nem tanácsos garpefruitlé fogyasztása a kvetiapin terápia alatt.
Egy többdózisú i vizsgálatban, a kvetiapin farmakokinetikáját vizsgálták karbamazepin (ismert májenzim induktor) kezelés előtt és mellett. A karbamazepin jelentősen emelte a kvetiapin plazma clearance-ét. Ennek következtében a szisztémás kvetiapin expozíció (amelyet az AUC mérésének alapján) az önmagában adott kvetiapin esetében mért érték 13%-ára csökkent átlagosan, noha egyes betegeknél ez a csökkenés nagyobb mértékű volt. Az interakció következtében a plazma koncentráció alacsonyabb lehet, ami befolyásolhatja a kvetiapin kezelés hatékonyságát.
Kvetiapin és fenitoin (egy másik mikroszomális enzim-induktor) együttes alkalmazása nagymértékben, mintegy 450%-kal emelte a kvetiapin clearence-ét.
A kvetiapin csak akkor alkalmazható májenzim induktorokat szedő betegeknél, ha az orvos megítélése szerint a kvetiapin kezeléstől várható előny meghaladja a májenzim induktor elvonásával járó kockázatot. Fontos, hogy az induktor-kezelés bármilyen változtatása fokozatosan történjen és szükség esetén olyan gyógyszerrel kell helyettesíteni, amelynek nincs enzim-induktor hatása (pl. nátrium-valproát) (lásd 4.4 pont).
A kvetiapin farmakokinetikáját az együtt adott antidepresszivum imipramin (ismert CYP2D6-inhibitor) vagy fluoxetin (egy ismert CYP3A4 és CYP2D6-inhibitor) kezelés jelentősen nem befolyásolta.
A kvetiapin farmakokinetikáját jelentősen nem befolyásolta az együtt adott antipszichotikum riszperidon vagy haloperidol. A kvetiapin és a tioridazin együttes alkalmazása azonban kb. 70 %-kal növelte a kvetiapin clearance-ét.
A kvetiapin farmakokinetikája nem módosult a cimetidinnel való együttadás következtében.
A lítium farmakokinetikája kvetiapin egyidejű alkalmazása esetén változatlan maradt.
Egy 6 hetes, randomizált vizsgálat során, amelyben lítium és kvetiapin kombinációját placebo és kvetiapin kombinációjával hasonlították össze akut mániában szenvedő felnőtt betegek kezelésében, a lítiumot is kapó csoportban az extrapiramidális rendszerrel kapcsolatos események (különösen a tremor), a somnolentia és a testsúlygyarapodás magasabb incidenciáját figyelték meg, mint a placebót is kapó csoportban (lásd 5.1 pont).
Nátrium-valproát és kvetiapin együttes alkalmazása esetén egyik gyógyszer farmakokinetikája sem módosult klinikailag releváns mértékben. Gyermekek és serdülők retrospektív vizsgálatában, melyben valproátot, kvetiapint, vagy mindkettőt alkalmaztak, a leukopenia és a neutopenia magasabb incidenciáját találták a kombinációs csoportban a monoterápiában részesülő csoporthoz képest.
Gyakran alkalmazott cardiovascularis betegségek kezelésére használt gyógyszerekkel kombinálva nem végeztek formális interakciós vizsgálatokat.
Óvatosság szükséges, amennyiben a kvetiapint az elektrolit egyensúlyt megváltoztató, vagy a QT-szakaszt ismerten megnyújtó gyógyszerrel együtt alkalmazzák.
Óvatosság szükséges a kvetiapint az elektrolit-háztartás egyensúlyát megbontó gyógyszerekkel való együttes alkalmazásakor.
Beszámoltak fals pozitív eredményekről enzim immuno assay vizsgálatokban metadon és triciklusos antidepresszánsok esetében olyan betegeknél, akik kvetiapint szedtek. A kérdéses immunoassay vizsgálat eredményeit megfelelő kromatográfiás eljárásokkal kell igazolni.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség
Első trimeszter
A készítmény hatásának kitett terhességekkel kapcsolatban publikált mérsékelt mennyiségű adat (vagyis 300 és 1000 közötti számú terhesség kimenetele), ideértve egyéni beszámolókat és néhány megfigyeléses vizsgálatot, nem utal a fejlődési rendellenességek kezelés miatt megnövekedett kockázatára. A rendelkezésre álló összes adat alapján azonban nem vonható le végleges következtetés. Állatkísérletekben reproduktív toxicitást figyeltek meg (lásd 5.3 pont). A kvetiapin ezért terhesség alatt csak akkor alkalmazható, ha az előnyök ellensúlyozzák a potenciális kockázatokat.
Harmadik trimeszter
A terhesség harmadik trimeszterében antipszichotikumoknak (ideértve a kvetiapint) kitett újszülötteknél fennáll a mellékhatások kockázata, beleértve az extrapiramidális és/vagy megvonási tüneteket, melyek a szülést követően különböző súlyosságúak és időtartamúak lehetnek. Nyugtalanságról, izom-hypertoniáról, izom-hypotoniáról, remegésről, aluszékonyságról, légzési elégtelenségről, vagy táplálási zavarról számoltak be. Ebből következően az újszülöttek szoros monitorozása szükséges.
Szoptatás
Igen korlátozott adatok alapján a kvetiapin anyatejbe való kiválasztódása terápiás dózis mellett inkonzisztensnek tűnik Megbízható adatok hiányában szoptatás abbahagyásáról, kvetiapin terápia leállításáról vagy a szoptatás gyermek számára jelentett előnyeinek, illetve a terápia anya számára jelentett előnyeinek mérlegelésével kell dönteni.
Termékenység
A kvetiapin emberi termékenységre gyakorolt hatását még nem értékelték. Noha patkányokban emelkedett prolaktinszinttel kapcsolatos hatásokat figyeltek meg, ezek nem relevánsak közvetlenül humán szempontból (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A központi idegrendszerre gyakorolt primer hatása miatt a kvetiapin befolyásolhatja a szellemi éberséget igénylő tevékenységeket. Ezért a betegeket figyelmeztetni kell, hogy nem vezethetnek gépjárművet és nem kezelhetnek gépeket, míg az egyéni érzékenységük nem tisztázódik.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A kvetiapin alkalmazásakor leggyakrabban jelentett mellékhatások: somnolentia, szédülés, fejfájás, szájszárazság, megvonási tünetek, a szérum emelkedett triglicerid-szintje, az össz-koleszterinszint (főként az LDL-koleszterin) emelkedése, a HDL-koleszterinszint csökkenése, testtömeg-növekedés, csökkent hemoglobinszint és extrapiramidális tünetek.
A kvetiapin terápia során jelentett nemkívánatos gyógyszer-reakciók gyakoriságát az alábbi táblázat a Nemzetközi Orvostudományi Társaságok Tanácsának ajánlása szerint (CIOMS III Working Group, 1995) foglalja össze.
1. táblázat A kvetiapinnal összefüggő mellékhatások
A mellékhatások gyakoriság szerint a következőképpen lettek besorolva: Nagyon gyakori (?1/10), Gyakori (?1/100,<1/10), Nem gyakori (?1/1000, <1/100), Ritka (?1/10 000,<1/1000), Nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatok alapján nem állapítható meg).
Érintett szerv/szerv- rendszer
Nagyon gyakori
Gyakori
Nem gyakori
Ritka
Nagyon ritka
Nem ismert
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Csökkent haemoglobin22
Leukopenia1, 28, csökkent neutrophil szám, növekedett eosinophil szám28
Neutropenia1Thrombocytopenia, anaemia, thrombocyták számának csökkenése13
Agranulocytosis26
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Túlérzékenység, (beleértve a bőr allergiás reakcióit)
Anaphylaxiás reakció5
Endokrin betegségek és tünetek
Hyperprolactinaemia15,teljes T424csökkenése, a szabad T424csökkenése, a teljes T3 csökkenése24, TSH növekedése24
szabad T3 csökkenése24, hypothyreoidismus 21
Nem megfelelő antidiuretikus hormon szekréció
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Szérum triglicerid értékek emelkedése10 ,30, összkoleszterinszint emelkedése (főleg LDL-koleszterin)11, 30, HDL koleszterin csökkenése17, 30, testsúlynövekedés8, 30
Étvágy növekedés, vércukorszint növekedése a hyperglykaemiás szintekre6,30
Hyponatraemia19, diabetes mellitus1,5,
Metabolikus szindróma29
Fennálló diabetes súlyosbodása
Pszichiátriai kórképek
Abnormális álmok, rémálmok, öngyilkossági gondolatok és öngyilkossági viselkedés20
Alvajárás, alváshoz kapcsolódó evészavarok
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Szédülés4,16, aluszékonyság2,16, fejfájás, extrapiramidális tünetek1,21
Dysarthria
Epilepsziás roham1, nyugtalan láb szindróma, tardív dyskinesia1,5, syncope4,16, zavart állapot
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Tachycardia4, palpitatio23
QT-szakasz megnyúlása1,12,18
Bradycardia33
Cardiomyopathia és myocarditis
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Homályos látás
Érbetegségek és tünetek
Orthostaticus hypotonia4,16
Vénás thromboembolia1
Stroke 33
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Dyspnoe23
Rhinitis
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Szájszárazság,
Constipatiodyspepsia, hányás25
Dysphagia
Pancreatitis1, bélelzáródás/ileus
Máj- és epebetegségek illetve tünetek
Emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz(GPT)3,
, gamma -GT-szint 3
Emelkedett glutamát-oxálacetát transzamináz(GOT)3
Icterus5, hepatitis
A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei
Angioedema5, Stevens-Johnson szindróma5
Toxikus epidermalis necrolysis, erythema multiforme, akut generalizált exanthemás pustulosis (AGEP), gyógyszerreakció bőrkiütéssel eosinophiliával és szisztémás tünetekkel (DRESS), cutan vasculitis
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Vizeletretentio
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövetek betegségei és tünetei
Rhabdomyolysis
A terhesség, a gyermekágyi és a perinatális időszak alatt jelentkező betegségek és tünetek
Újszülöttkori gyógyszer-megvonási tünetek31
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
Szexuális diszfunkció
Priapismus, galactorrhoea, tejcsorgás, menstruációs zavarok
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Visszavonási (megvonási) tünetek1,9
Enyhe asthenia, perifériás oedema, irritabilitás, pyrexia
Neurolep-tikus malignus szindróma1, hypothermia
Laboratóriumi vizsgálatok eredményei
Vér-kreatin- foszfokináz-szint emelkedése14
(1) Lásd 4.4 pont.
(2) Aluszékonyság előfordulhat, többnyire a kezelés első két hetében ami a kvetiapin kezelés további alkalmazása során rendszerint elmúlik.
(3) Egyes betegeknél a szérum transzamináz (GPT, GOT) vagy a ?-GT szintjeinek tünetmentes növekedését figyelték meg. Ezek az eltérések a kvetiapin-kezelés folytatásakor is általában reverzibilisnek bizonyultak.
(4) Egyéb antipszichotikumhoz hasonlóan a kvetiapin is az alfa1 adrenerg blokkoló hatáson keresztül orthostaticus hypotoniát okozhat szédüléssel, tachycardiával, néhány betegnél ájulással a dózis-titrációs időszak alatt (lásd 4.4 pont).
(5) E mellékhatások gyakoriságának meghatározása az (Adverse Drug Report), forgalomba hozatal utáni adatokból történt.
(6) Éhgyomri vércukorszint ?126 mg/dl (?7,0 mmol/l) vagy nem éhgyomri vércukorszint ?200 mg/dl (?11,1 mmol/l) legalább egy alkalommal.
(7) A dysphagia előfordulási gyakoriságának emelkedését kvetiapin kezelés mellett csak a bipoláris betegség depressziós fázisára irányuló klinikai vizsgálatokban figyelték meg.
(8) Testtömeg-gyarapodás> 7% a kiindulási értékhez képest. Felnőtteknél főleg a kezelés első heteiben jelentkezik.
(9) A következő megvonási tüneteket figyelték meg leggyakrabban a placebokontrollos, monoterápiás klinikai vizsgálatokban: álmatlanság, hányinger, fejfájás, hasmenés, hányás, szédülés, ingerlékenység. A tünetek előfordulása a kezelés megszakítása után jelentősen csökkent.
(10) Trigliceridszint ?200 mg/dl (?2,258 mmol/l) (18 éves vagy afeletti betegek) vagy ?150 mg/dl (?1,694 mmol/l) (18 év alatti betegek) legalább egy alkalommal..
(11) Koleszterinszint ?240 mg/dl ( ?6.2064 mmol/l) (18 év feletti betegek) vagy ? 200 mg/dl (?5,172 mmol/l) (18 év alatt) legalább egy alkalommal. Az LDL koleszterinszint emelkedését ?30 mg/dl (?0,769 mmol/l) gyakran észlelték. Az átlagos változás azoknál a betegeknél, ahol ez a növekedés előfordult 41,7 mg/dl (?1,07 mmol/l).
(12) lásd az alábbi szöveget
(13) Thrombocytaszám < 100 × 109/l legalább egy alkalommal.
(14) A klinikai vizsgálatokból származó mellékhatás-jelentések alapján a megemelkedett kreatin-foszfokináz szint nem hozható kapcsolatba neuroleptikus malignus szindrómával.
(15) Prolaktinszint (18 év feletti betegeknél) >20 ?g/l (>869,56 pmol/l)férfiaknál; > 30 ?g/l (>1304,34 pmol/l)nőknél bármely alkalommal.
(16) Eleséshez vezethet.
(17) HDL-koleszterinszint < 40 m
