Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Opioidok
ATC kód: N02AX02

A tramadol centrálisan ható opioid analgetikum. A ľ-, ?- és ?-opioid receptorok nem szelektív agonistája, nagyobb affinitással rendelkezik a ľ receptorokhoz. További hatásai, amelyek hozzájárulnak az analgetikus hatáshoz, a noradrenalin újrafelvételének gátlása és a szerotonin-felszabadulás elősegítése.
A tramadolnak köhögéscsillapító hatása is van.
A morfinnal ellentétben a fájdalomcsillapító dózisok széles tartományában nincs légzésdepresszív hatása, gastrointestinalis motilitást kevésbé befolyásolja, keringésre gyakorolt hatásai elenyészőek.

Hatástartama 4-8 óra. A tramadol hatáserőssége azonos dózisú morfin 1/10-1/6-od részének felel meg.

Gyermekek és serdülők
A tramadol enterális és parenterális alkalmazásának hatását több mint 2000, újszülöttől 17 éves korú gyermek és serdülő bevonásával végzett klinikai vizsgálatban tanulmányozták. A fájdalom kezelésének vizsgált javallatai között volt a műtétet követő (főleg hasüregi) fájdalom, a műtéti fogeltávolítás, csonttörések, égési sérülések, traumák következtében fellépő fájdalom kezelése, valamint egyéb fájdalmas állapotoké, amelyek feltehetően legalább 7 napig terjedő fájdalomcsillapító kezelést igényeltek.
A tramadol napi egyszeri adagolásban legfeljebb 2 mg/kg dózisban, vagy napi többszöri adagolásban legfeljebb 8 mg/kg/nap dózisban (maximum 400 mg/nap adagig) alkalmazva hatékonyabbnak bizonyult a placebónál, és hatékonyabb vagy egyenértékű volt a paracetamollal, nalbufinnal, petidinnel vagy a kis dózisban adagolt morfinnal. A lefolytatott vizsgálatok megerősítették a tramadol hatásosságát. A tramadol biztonságossági profilja a felnőtteknél és az 1 évesnél idősebb gyermekeknél hasonló volt (lásd 4.2 pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás
Embernél intramuscularis alkalmazást követően a tramadol gyorsan és teljes mértékben felszívódik: a szérumban a közepes csúcskoncentráció (cmax) 45 perc múlva alakul ki, és biohasznosulása csaknem 100%. Embernél orális alkalmazást követően a tramadolnak kb. 90%-a szívódik fel. A felszívódás felezési ideje 0,38 ą 0,18 óra.
Orális alkalmazást követően a Ralgen SR retard tabletta több mint 90%-a felszívódik. A közepes abszolút biohasznosulás kb. 70%, egyidejű táplálékfogyasztástól függetlenül. A felszívódott és a nem metabolizálódott hasznosuló tramadol mennyisége közötti különbség valószínűleg a csekély first pass effektusból ered. Orális alkalmazás után a first pass effektus legfeljebb 30%.
Orális és iv. alkalmazást követően, a tramadol szérumkoncentráció-görbéi alatti területeket (AUC) összehasonlítva a Ralgen 50 mg kapszula esetében 68 ą 13%-os biohasznosulást mutat. Egyéb opioid fájdalomcsillapítókkal összehasonlítva a Ralgen 50 mg kapszula abszolút biohasznosulása rendkívül magas.
A Ralgen 50 mg kapszula alkalmazását követően kb. 2 óra múlva alakulnak ki a szérum-csúcskoncentrációk. A Ralgen SR 100 mg retard tabletta alkalmazása után a plazma-csúcskoncentráció, Cmax: 141 ą 40 ng/ml, ami 4,9 óra múlva alakul ki, míg a Ralgen SR 200 mg retard tabletta alkalmazása után a Cmax: 260 ą 62 ng/ml, ami 4,8 óra múlva alakul ki.

Eloszlás
100 mg tramadol folyékony gyógyszerformában való per os adása után a számított 1,2 órát követően a maximális plazmakoncentráció cmax = 309 ? 90 ng/ml. Ugyanezen dózist szilárd gyógyszerformában beadva 2 óra múltán a maximális plazmakoncentráció cmax = 280 ? 49 ng/ml.
A tramadol szöveti affinitása nagy (V?? = 203 ? 40 l). A fehérjékhez kötődés mértéke
20%-os.
A tramadol átjut a vér-agy gáton és a placentán. Az anyatejben O-dezmetil-származékával együtt nagyon kis mennyiségben (az alkalmazott dózis 0,1, ill. 0,02%-a) fordul elő.
A t1/2? eliminációs felezési ideje az alkalmazás módjától függetlenül kb. 6 óra, 75 év feletti betegeknél 1,4-szer hosszabb.

Biotranszformáció
A tramadol biotranszformációjában szerepet játszó CYP3A4 és CYP2D6 izoenzimek egyik vagy mindkét típusának gátlása befolyásolhatja a tramadol vagy aktív metabolitjának plazmakoncentrációját.
A tramadol emberben lényegében N- és O-demetileződés, valamint az O-demetileződött termékek glükuronsavval történő konjugációja útján metabolizálódik. Farmakológiailag csak az O-dezmetil-tramadol aktív. A többi metabolit mennyisége betegenként változó. A vizeletben eddig 11 metabolitot mutattak ki. Állatkísérletek eredményei alapján az O-dezmetil-tramadol az anyavegyület hatáserősségét 2-4-szer meghaladja. A t1/2? felezési ideje (6 egészséges önkéntesben mérve) 7,9 óra (5,4 és 9,6 óra között) és ugyanolyan nagyságrendű, mint a tramadolé.

Elimináció
A tramadol és metabolitjai csaknem teljes egészében a vesén keresztül ürülnek. A kumulatív vizelet-kiválasztás a radioaktívan jelölt dózis 90 %-át mutatja.

Máj- és veseműködési zavarokban a felezési idők kisebb mértékű meghosszabbodásával kell számolni. Májcirrózisban az eliminációs felezési idő 13,3 ? 4,9 óra (tramadol), ill. 18,5 ? 9,4 óra (O-dezmetil-tramadol), extrém esetben 22,3 óra, ill. 36 óra lehet.
Veseelégtelenségben (kreatinin-clearance ? 5 ml/perc) az eliminációs felezési idő 11 ? 3,2 óra, ill. 16,9 ? 3 óra, extrém esetben 19,5 óra, ill. 43,2 óra lehet.

Linearitás
Terápiás dózisokban a tramadol kinetikája lineáris.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés
A szérumkoncentráció és az analgetikus hatás közötti reláció dózisfüggő, általában egyszeri adagolásnál nagyobb.
A hatékony szérumkoncentráció általában 100-300 ng/ml között van.

Gyermekek és serdülők
A tramadol és az O-dezmetil-tramadol farmakokinetikája egyszeri vagy többszöri orális adagolást követően 1-től 16 éves korú betegek esetében általában hasonlónak bizonyult a felnőtteknél tapasztaltakéhoz, ha a dózist a testtömeghez igazították, ugyanakkor a farmakokinetikai profil a 8 éves vagy annál fiatalabb gyermekek esetében egyénenként nagyobb variabilitást mutatott.
A tramadol és az O-dezmetil-tramadol farmakokinetikáját 1 évesnél fiatalabb gyermekeknél is vizsgálták, de teljes körűen még nem tárták fel. Ennek a korcsoportnak a bevonásával is végzett klinikai vizsgálati adatok szerint a CYP2D6 enzimrendszeren keresztül kialakuló O-dezmetil-tramadol metabolit megjelenési aránya folyamatosan növekszik újszülötteknél, és a felnőttekével egyező CYP2D6 aktivitás mértéke vélhetően 1 éves kor körül alakul ki. Ezen túlmenően az 1 évesnél fiatalabb gyermekeknél a még fejletlen glükuronizáló rendszer és fejletlen vesefunkció az O-dezmetil-tramadol lassú eliminációját és akkumulációját eredményezheti.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A tramadol patkányoknál és kutyáknál 6-26 hétig történő, ismételt per os és parenteralis alkalmazása, illetve kutyáknál 12 hónapig történő per os alkalmazása esetében, a hematológiai, klinikai kémiai és szövettani vizsgálatok nem igazoltak az anyaggal összefüggően semmilyen változást. Csak a terápiás tartományt jelentősen meghaladó nagy adagokat követően léptek fel központi idegrendszeri elváltozások: nyugtalanság, nyálazás, görcsrohamok és a testtömeg-növekedés csökkenése. Patkányok, ill. kutyák 20 mg/ttkg, ill. 10 mg/ttkg per os adagokat, kutyák pedig 20 mg/ttkg rectalis adagokat mindennemű reakció nélkül toleráltak.

Patkányoknál a tramadol 50 mg/ttkg/nap adagtól felfelé toxikus hatásokat fejtett ki az anyaállatoknál és fokozta az újszülöttek mortalitását. Az ivadékoknál fejlődési elmaradást figyeltek meg, amely csontképződési zavarokban és a vagina, valamint a szem késleltetett megnyílásában nyilvánult meg. A szer a hím fertilitást nem befolyásolta. Nagyobb adagokat (50 mg/ttkg/naptól felfelé) követően, a nőstényeknél a vemhességek aránya csökkent. Nyulaknál a szer 125 mg/ttkg adagtól felfelé toxikus hatásokat váltott ki, az ivadékokban pedig csontváz-rendellenességeket okozott.
Egyes in vitro tesztrendszerekben a szer mutagén hatásokat mutatott. Az in vivo vizsgálatokban ilyen hatásokat nem észleltek. Az eddigi ismeretek szerint a tramadol a nem mutagén vegyületek közé sorolható.

A tramadol-hidroklorid tumorkeltő potenciálját patkányokban és egerekben vizsgálták. A patkányokban végzett vizsgálatban semmilyen adat nem utalt arra, hogy a tumorok előfordulási gyakorisága az anyaggal összefüggésben növekedne. Az egerekben végzett vizsgálatban a hím állatoknál a májsejtadenomák előfordulási gyakorisága növekedett (dózisfüggő, nem szignifikáns növekedés 15 mg/ttkg adagtól felfelé), és a nőstényeknél valamennyi adagszinten növekedett a tüdőtumorok gyakorisága (szignifikáns, de nem dózisfüggő).