Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta (tabletta). Inspra 25 mg filmtabletta: sárga filmtabletta, stilizált "Pfizer" felirattal az egyik oldalán és "NSR" alatta "25" felirattal a másik oldalán. Inspra 50 mg filmtabletta: sárga filmtabletta, stilizált "Pfizer" felirattal az egyik oldalán és "NSR" alatta "50" felirattal a másik oldalán. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Inspra 25 mg filmtabletta: 25 mg eplerenont tartalmaz filmtablettánként. Inspra 50 mg filmtabletta: 50 mg eplerenont tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyagok Inspra 25 mg filmtabletta: 33,9 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként, 35,7 mg laktóz-monohidrát formájában (lásd 4.4 pont). Inspra 50 mg filmtabletta: 67,8 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként, 71,4 mg laktóz-monohidrát formájában (lásd 4.4 pont). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tabletta mag: laktóz-monohidrát mikrokristályos cellulóz (E460) kroszkarmellóz-nátrium (E468) hipromellóz (E464) nátrium-laurilszulfát talkum (E553b) magnézium-sztearát (E470b) Tabletta bevonat: Opadry yellow: hipromellóz (E464) titán-dioxid (E171) makrogol 400 poliszorbát 80 (E433) sárga vas-oxid (E172) vörös vas-oxid (E172) Javallat4.1 Terápiás javallatok Az eplerenon javallatai: * A standard terápia, köztük a béta-blokkolókkal végzett kezelés kiegészítéseként a cardiovascularis (CV) mortalitás és morbiditás kockázatának csökkentésére azoknál a stabil állapotú betegeknél, akiknél nemrégiben lezajlott myocardialis infarctust (MI) követően bal kamra diszfunkció (LVEF ? 40%) és klinikai tünetekkel járó szívelégtelenség áll fenn. * A standard optimális kezelés kiegészítéseként a cardiovascularis (CV) mortalitás és morbiditás kockázatának csökkentésére azoknál a felnőtt betegeknél, akiknél a NYHA (New York Heart Association) osztályozás szerinti II. stádiumú (krónikus) szívelégtelenség és bal kamrai systolés diszfunkció (LVEF ? 30%) áll fenn (lásd 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A dózis egyéni beállítása érdekében 25 mg-os és 50 mg-os hatáserősségek kaphatók. A maximális adag napi 50 mg. Myocardialis infarctus (MI) után kialakuló szívelégtelenségben szenvedő betegeknél Az eplerenon ajánlott fenntartó adagja naponta egyszer 50 mg. A kezelést naponta egyszer 25 mg-os adaggal kell kezdeni, majd a napi egyszeri 50 mg-os céldózist - a szérum káliumszint figyelembevételével - lehetőség szerint 4 héten belül kell elérni (lásd 1. táblázat). Az eplerenon-kezelést rendszerint az akut MI után 3-14 napon belül kell megkezdeni. NYHA II. stádiumú (krónikus) szívelégtelenségben szenvedő betegeknél NYHA II. stádiumú (krónikus) szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a kezelést naponta egyszer 25 mg-os adaggal kell kezdeni, majd a napi egyszeri 50 mg-os céldózist lehetőség szerint 4 héten belül kell elérni; figyelembe véve a szérum káliumszintet (lásd 1. táblázat és 4.4 pont). Annál a betegnél, akinek szérum káliumszintje > 5,0 mmol/l, az eplerenon-kezelést nem szabad elkezdeni (lásd 4.3 pont). A szérum káliumszintet az eplerenon-kezelés megkezdése előtt, illetve egy héten belül, és egy hónappal a kezelés megkezdése vagy az adag módosítása után meg kell mérni. A szérum káliumszintet ezt követően szükség szerinti időközönként ellenőrizni kell. A kezelés megkezdését követően az adagolást a szérum káliumszint alapján kell módosítani, amint azt az 1. táblázat mutatja. 1. táblázat: Az adagolás módosítása a kezelés megkezdését követően Szérum kálium (mmol/l) Teendő Adagolás módosítás < 5,0 emelés másnaponta 25 mg - naponta 25 mg naponta 25 - 50 mg 5,0 - 5,4 fenntartás nem szükséges 5,5 - 5,9 csökkentés naponta 50 mg - naponta 25 mg naponta 25 mg - másnaponta 25 mg másnaponta 25 mg - elhagyásig ? 6,0 felfüggesztés nem értelmezhető Az eplerenon-kezelés szérum káliumszint ? 6,0 mmol/l miatti felfüggesztését követően az eplerenon-kezelés másnaponkénti 25 mg-os dózisban ismét elkezdhető, ha a káliumszint 5 mmol/l alá esik. Gyermekek és serdülők Az eplerenon biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leirata az 5.1 és 5.2 pontban található. Idősek Idős korban a kezdeti adagolás módosítása nem szükséges. A vesefunkció életkorfüggő csökkenése miatt a hyperkalaemia kockázata idős betegek esetén növekszik. Ez a kockázat tovább nőhet, ha a kísérőbetegség fokozott szisztémás expozícióval is társul, különösen az enyhe, ill. közepes fokú májkárosodás esetén. A szérum káliumszint időszakos ellenőrzése javasolt (lásd 4.4 pont). Vesekárosodás Enyhe vesefunkció-károsodás esetén a kezdeti adagolás módosítása nem szükséges. A szérum káliumszint időszakos ellenőrzése és az adagolás 1. táblázat szerinti módosítása javasolt. Közepesen súlyos vesekárosodásban (CrCl 30-60 ml/perc) szenvedő betegeknél a kezelést másnaponta 25 mg-mal kell kezdeni, és az adagolást a szérum káliumszint alapján kell módosítani (lásd 1. táblázat). A szérum káliumszint időszakos ellenőrzése javasolt (lásd 4.4 pont). Nincs tapasztalat azoknál a betegeknél, akiknél a kreatinin-clearence (CrCl) értéke <50 ml/perc és myocardialis infarctust követően kialakult szívelégtelenségben szenvednek. Ezeknél a betegeknél az eplerenont óvatossággal kell alkalmazni. A 25 mg feletti napi adagokat nem vizsgálták azoknál a betegeknél, akiknél a kreatinin-clearence (CrCl) értéke <50 ml/perc. Alkalmazása súlyos vesekárosodásban (CrCl <30 ml/perc) szenvedő betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Az eplerenon nem dializálható. Májkárosodás Enyhe, ill. közepes fokú májkárosodás esetén a kezdeti adag módosítása nem szükséges. Enyhe, ill. közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél a fokozott szisztémás eplerenon expozíció következtében a szérum káliumszint gyakori és rendszeres ellenőrzése javasolt, különösen idős korban (lásd 4.4 pont). Egyidejű gyógyszeres kezelés Gyenge, ill. közepesen erős CYP3A4 inhibitorokkal, pl. amiodaronnal, diltiazemmel és verapamillal folytatott egyidejű kezelés esetén 25 mg napi egyszeri adaggal a terápia lehetségesen elkezdhető. Az adag ne haladja meg a napi egyszeri 25 mg-ot (lásd 4.5 pont). Az alkalmazás módja Az eplerenon étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető (lásd 5.2 pont). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. * A kezelés megkezdésekor mért, 5,0 mmol/l-nél magasabb szérum káliumszint. * Súlyos veseelégtelenség (eGFR < 30 ml/perc/1,73 m2). * Súlyos májelégtelenség (Child-Pugh C stádium). * Káliummegtakarító diuretikumokat vagy a CYP3A4 erős gátlóit (pl. itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, nelfinavir, klaritromicin, telitromicin és nefazodon) kapó betegek (lásd 4.5 pont). * Egy angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) gátló és egy angiotenzin-receptor gátló (ARB) eplerenonnal történő kombinációja. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Hyperkalaemia A hatásmechanizmusából következően az eplerenon alkalmazása mellett hyperkalaemia alakulhat ki. A szérum káliumszintet a kezelés megkezdésekor és az adagolás módosításakor minden betegnél ellenőrizni kell. Ezt követően időszakos ellenőrzés is javasolt, különösen azoknál a betegeknél, akiket veszélyeztet a hyperkalaemia kialakulása, így az idős betegeknél, a veseelégtelenségben szenvedő betegeknél (lásd 4.2 pont) és cukorbetegeknél. Káliumpótló készítmények alkalmazása az eplerenon-kezelés megkezdését követően nem javasolt, mert nő a hyperkalaemia kialakulásának kockázata. Az eplerenon dózisának csökkentése bizonyítottan csökkenti a szérum káliumszintet. Egy vizsgálatban az eplerenon-kezelés hidroklorotiaziddal történő kiegészítése ellensúlyozta a szérum káliumszint emelkedését. A hyperkalaemia kockázata fokozódik, ha az eplerenont angiotenzin-konvertáló enzim (ACE-) gátlóval és/vagy angiotenzin-receptor blokkolóval (ARB) kombinációban alkalmazzák. Angiotenzin-konvertáló enzim (ACE-) gátlóval és angiotenzin-receptor blokkolóval (ARB) kombinációban az eplerenont nem szabad alkalmazni (lásd 4.3 és 4.5 pont). Károsodott veseműködés A károsodott veseműködésű betegeknél, beleértve a diabeteses mikroalbuminuriát is, a káliumszintet rendszeresen ellenőrizni kell. A veseműködés romlásával nő a hyperkalaemia kialakulásának kockázata. Jóllehet, a 2-es típusú diabeteses és mikroalbuminuriás betegeken végzett EPHESUS-vizsgálat (Eplerenone Post-acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study - eplerenonnal végzett hatásossági és túlélési vizsgálat akut myocardialis infarctust követő szívelégtelenségre vonatkozóan) adatai korlátozottak, ebben a kisszámú betegcsoportban a hyperkalaemia gyakoribb megjelenését figyelték meg. Ezért ezeket a betegeket óvatosan kell kezelni. Az eplerenon hemodialízissel nem távolítható el a szervezetből (lásd 4.2 és 4.3 pont). Károsodott májműködés Nem észlelték a szérum káliumszint 5,5 mmol/l-es érték fölé történő emelkedését az enyhe, ill. közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek (Child-Pugh A és B stádium) esetében. Az enyhe, ill. közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek elektrolitszintjeit ellenőrizni kell. Az eplerenon alkalmazását súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén nem vizsgálták, ezért alkalmazása esetükben ellenjavallt (lásd 4.2 és 4.3 pont). CYP3A4 induktorok Az eplerenon és erős CYP3A4 induktorok együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont). Lítium, ciklosporin, takrolimusz alkalmazása az eplerenon-kezelés alatt kerülendő (lásd 4.5 pont). Laktóz Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az eplerenonnak a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Az eplerenon nem okoz álmosságot és nem rontja a kognitív funkciókat, de gépjárművezetéskor vagy gépek kezelésekor figyelembe kell venni, hogy a kezelés alatt szédülés jelentkezhet. 4.9 Túladagolás Az eplerenon túladagolásával összefüggő nem kívánatos eseményeket embereknél nem jelentettek. A humán túladagolás legvalószínűbb megjelenési formája várhatóan hypotonia vagy hyperkalaemia lehet. Az eplerenon hemodialízissel nem távolítható el a szervezetből. Bizonyított, hogy az eplerenon nagymértékben kötődik az aktív szénhez. Tüneti hypotonia kialakulása esetén támogató kezelést kell kezdeni. Ha hyperkalaemia jön létre, standard kezelést kell kezdeni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Farmakodinámiás kölcsönhatások Káliummegtakarító diuretikumok és káliumpótló készítmények A hyperkalaemia fokozott kockázata miatt az eplerenon nem adható egyéb káliummegtakarító diuretikumokat és káliumpótló készítményeket kapó betegeknek (lásd 4.3 pont). A káliummegtakarító vízhajtók potenciálhatják a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek és egyéb diuretikumok hatását is. ACE-gátlók, angiotenzin-receptor blokkolók (ARB) A hyperkalaemia kockázata fokozódik, ha az eplerenont ACE-gátlóval és/vagy ARB-vel kombinációban alkalmazzák. A szérum káliumszint és a vesefunkció szoros ellenőrzése javasolt, különösen azoknál a betegeknél, akik a vesefunkció károsodása veszélyének vannak kitéve, pl. az idősek. ACE-gátlóval és ARB-vel hármas kombinációban az eplerenont nem szabad alkalmazni (lásd 4.3 és 4.5 pont). Lítium Az eplerenon esetében gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatokat lítiummal nem végeztek. Azonban lítium toxicitásról számoltak be a lítiumot diuretikumokkal és ACE-gátlókkal együtt kapó betegeknél (lásd 4.4 pont). Az eplerenon és a lítium együttes alkalmazása kerülendő. Ha mégis szükségesnek tűnik ennek a kombinációnak az alkalmazása, a lítium szérumszintek mérése szükséges (lásd 4.4 pont). Ciklosporin, takrolimusz A ciklosporin és a takrolimusz a veseműködés romlását és a hyperkalaemia kockázatának fokozódását idézheti elő. Az eplerenon és a ciklosporin vagy a takrolimusz egyidejű alkalmazása kerülendő. Adott esetben, ha a ciklosporin és a takrolimusz alkalmazására az eplerenon-kezelés ideje alatt kerül sor, a szérum káliumszint és a vesefunkció szoros ellenőrzése javasolt (lásd 4.4 pont). Nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerek (NSAID-ok) Akut veseelégtelenség következhet be veszélyeztetett betegeknél (idősek, diuretikumokat szedők, vesekárosodásban szenvedők, dehidratált betegek) a csökkent glomeruláris filtráció miatt (nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerek gátolják a vazodilatációt okozó prosztaglandinokat). Ezek a hatások általában reverzibilisek. Továbbá, csökkenhet a vérnyomáscsökkentő-hatás. A betegeket hidrálni kell és a vesefunkciójukat a kezelés megkezdése előtt és a kombinációs kezelés alatt rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.2 pont és 4.4 pont). Trimetoprim A trimetoprim és az eplerenon együttes alkalmazása fokozza a hyperkalaemia kockázatát. A szérum káliumszintet és a vesefunkciót ellenőrizni kell, különösen a vesekárosodásban szenvedő betegeknél és időskorúaknál. Alfa-1-blokkolók (pl. prazozin, alfuzozin) Ha az alfa-1-blokkolókat eplerenonnal kombinálják, fokozódhat a hipotenzív hatás és/vagy a posturalis hypotonia lehetősége. Az alfa1-blokkolókkal történő együttes alkalmazás esetén a posturalis hypotonia klinikai ellenőrzése javasolt. Triciklusos antidepresszánsok, neuroleptikumok, amifosztin, baklofén Ezeknek a gyógyszereknek az eplerenonnal történő együttes alkalmazása potenciálisan fokozhatja a vérnyomáscsökkentő hatást és a posturalis hypotonia kockázatát. Glükokortikoidok és tetrakozaktid Ezeknek a gyógyszereknek az eplerenonnal történő együttes alkalmazása potenciálisan csökkentheti a vérnyomáscsökkentő hatást (nátrium- és folyadékretenció). Farmakokinetikai kölcsönhatások In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy az eplerenon nem gátolja a CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 vagy CYP3A4 izoenzimeket. Az eplerenon nem szubsztrátja és nem inhibitora a P-glikoproteinnek. Digoxin A digoxin szisztémás expozíciója (AUC) 16%-kal növekszik (90%-os CI: 4% - 30%), ha eplerenonnal adják együtt. Óvatosság szükséges, ha a digoxint a terápiás tartomány felső értékét megközelítő dózisban alkalmazzák. Warfarin Klinikailag jelentős farmakokinetikai kölcsönhatásokat warfarin esetén nem észleltek. Óvatosság szükséges, ha a warfarint a terápiás tartomány felső értékét megközelítő dózisban alkalmazzák. CYP3A4 szubsztrátok A CYP3A4 szonda-szubsztrátokkal, azaz midazolámmal és ciszapriddal végzett farmakokinetikai vizsgálatok eredményei nem mutattak jelentős farmakokinetikai kölcsönhatásokat eplerenonnal való együttadáskor. CYP3A4 inhibitorok * Erős CYP3A4 inhibitorok: jelentős farmakokinetikai kölcsönhatások alakulhatnak ki, ha az eplerenont olyan gyógyszerekkel adják együtt, amelyek gátolják a CYP3A4 enzimet. A CYP3A4 erős gátlása (naponta kétszer 200 mg ketokonazol) az eplerenon AUC-jának 441%-os emelkedéséhez vezet (lásd 4.3 pont). Az eplerenon erős CYP3A4 inhibitorokkal, pl. ketokonazollal, itrakonazollal, ritonavirral, nelfinavirral, klaritromicinnel, telitromicinnel és nefazodonnal történő együttadása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). * Gyenge, ill. közepesen erős CYP3A4 inhibitorok: eritromicinnel, szakvinavirral, amiodaronnal, diltiazemmel, verapamillal vagy flukonazollal történő együttadása jelentős farmakokinetikai kölcsönhatásokhoz, növekvő sorrendben az AUC 98%-tól 187%-ig terjedő emelkedéséhez vezetett. Ezért az eplerenon adagja nem haladhatja meg a napi 25 mg-ot, ha gyenge, ill. közepesen erős CYP3A4 inhibitorokkal együtt alkalmazzák (lásd 4.2 pont). CYP3A4 induktorok A közönséges orbáncfű (erőshatású CYP3A4 induktor) eplerenonnal történő együttes alkalmazása az eplerenon AUC 30%-os csökkenéséhez vezetett. Az eplerenon AUC-jének még jelentősebb csökkenése jelentkezhet erősebb CYP3A4 induktorok, pl. a rifampicin alkalmazása esetén. Az eplerenon hatékonyság csökkenésének veszélye miatt az erős CYP3A4 induktorok (rifampicin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbitál, közönséges orbáncfű) eplerenonnal történő együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont). Antacidok Farmakokinetikai klinikai vizsgálatok eredményei alapján az eplerenon és antacidok együttes alkalmazásakor jelentős kölcsönhatás nem várható. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Két vizsgálatban (EPHESUS és EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patient Hospitalisation and Survival Study in Hearth Failure - enyhe szívelégtelenségben eplerenonnal végzett hospitalizációs és túlélési vizsgálat)) az eplerenonnal összefüggésben jelentett nemkívánatos események teljes incidenciája a placebóéhoz hasonló volt. Az alább felsorolt nemkívánatos események feltételezhetően összefüggésben állnak a kezeléssel és a placebo mellett észleltnél gyakrabban jelentkeznek, vagy súlyosak és a placebo mellett észleltnél jelentősen gyakoribbak, vagy pedig a forgalomba hozatalt követően megfigyelt mellékhatások. A nemkívánatos események felsorolása szervrendszerenként és abszolút gyakoriság szerint történik. A gyakorisági kategóriák a következők szerint kerültek meghatározásra: Nagyon gyakori (?1/10) Gyakori (?1/100 - <1/10) Nem gyakori (?1/1000 - <1/100) Ritka (?1/10 000 - <1/1000) Nagyon ritka (<1/10 000) Nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). 2. táblázat: Mellékhatás-gyakoriságok eplerenonnal végzett placebo kontrollos vizsgálatban MedDRA szervrendszer Nemkívánatos hatás Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nem gyakori pyelonephritis, fertőzés, pharyngitis Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori eosinophilia Endokrin betegségek és tünetek Nem gyakori hypothyreosis Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori Nem gyakori hyperkalaemia (lásd 4.3 és 4.4 pont), hypercholesterinaemia hyponatraemia, dehydratio, hypertriglyceridaemia Pszichiátriai kórképek Gyakori insomnia Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Nem gyakori syncope, szédülés, fejfájás hypaesthesia Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori Nem gyakori balkamra-elégtelenség, pitvarfibrilláció tachycardia Érbetegségek és tünetek Gyakori Nem gyakori hypotonia alsó végtagi artériás thrombosis, orthostaticus hypotonia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori köhögés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Nem gyakori hasmenés, nausea, obstipatio, hányás flatulentia A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori Nem gyakori bőrkiütés, pruritus angiooedema, hyperhidrosis A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori Nem gyakori izomspazmus, hátfájás csont- és izomfájdalom Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Gyakori vesekárosodás (lásd 4.4 és 4.5 pont) Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nem gyakori cholecystitis A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem gyakori gynaecomastia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori Nem gyakori asthenia rossz közérzet Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori Nem gyakori emelkedett karbamidszint a vérben, emelkedett kreatininszint a vérben csökkent epidermális növekedési faktor receptor szint, emelkedett vércukorszint Az EPHESUS vizsgálatban számszerűen több stroke fordult elő a nagyon idősek (? 75 év) csoportjában. Azonban a stroke kialakulásában statisztikailag szignifikáns különbség nem volt kimutatható az eplerenon- (30), ill. a placebocsoportban (22). Az EMPHASIS-HF vizsgálatban a nagyon idősek (? 75 év) csoportjában a stroke esetek száma az eplerenon-csoportban 9, illetve a placebocsoportban 8 volt. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: aldoszteron-antagonisták; ATC kód: C03DA04 Hatásmechanizmus Az eplerenon a rekombináns humán glükokortikoid-, progeszteron- és androgénreceptorokhoz való kötődéséhez képest viszonylag szelektíven kötődik a rekombináns humán mineralokortikoid-receptorokhoz. Az eplerenon megakadályozza az aldoszteron kötődését, ami a renin-angiotenzin-aldoszteron-rendszer (RAAS) egyik kulcsfontosságú hormonja, és ami szerepet játszik a vérnyomás szabályozásában és a cardiovascularis (CV) kórképek patofiziológiájában. Farmakodinámiás hatások Az eplerenonról kimutatták, hogy a plazma-reninszint és szérum-aldoszteronszint tartós emelkedését okozza, ami összhangban van az aldoszteron renin-szekrécióra gyakorolt szabályozó negatív feedback mechanizmusának gátlásával. A plazma renin-aktivitásának és keringő aldoszteron szintjének következményes emelkedése nem múlja felül az eplerenon hatásait. A krónikus szívelégtelenség (NYHA II-IV. stádium) dózis-meghatározó vizsgálataiban a standard-kezelés eplerenonnal történő kiegészítése az aldoszteronszint várt, dózisfüggő emelkedését eredményezte. Ehhez hasonlóan, az EPHESUS vizsgálat cardiorenalis alvizsgálatában az eplerenon-kezelés az aldoszteronszint jelentős emelkedéséhez vezetett. Az eredmények ezekben a populációkban megerősítik a mineralokortikoid-receptorok blokádját. Az eplerenont az EPHESUS vizsgálatban értékelték. Az EPHESUS vizsgálat egy három évig tartó kettős vak, placebokontrollos vizsgálat volt, amit 6632 akut myocardialis infarctusos, bal kamra diszfunkciós (a bal kamra ejekciós frakciójának [LVEF] mérése alapján ? 40%) és a szívelégtelenség klinikai tüneteivel rendelkező alanyon végeztek. Akut myocardialis infarctus után 3-14 nappal (medián érték 7 nap) a betegek a standard kezelés kiegészítéseként eplerenont vagy placebót kaptak napi egyszeri, 25 mg-os kezdő dózisban, amit 4 hét után az 50 mg-os céldózisra titráltak fel, ha a szérum káliumszint alacsonyabb volt, mint 5,0 mmol/l. A vizsgálat alatt a vizsgálati alanyok standard kezelést, ezen belül acetilszalicilsavat (92%), ACE-gátlókat (90%), béta-blokkolókat (83%), nitrátokat (72%), kacsdiuretikumokat (66%) vagy HMG-CoA-reduktáz-gátlókat (60%) kaptak. Az EPHESUS vizsgálatban a két elsődleges végpont az októl független összmortalitás és a cardiovascularis eredetű halálozás vagy cardiovascularis eredetű hospitalizáció kombinált végpontja volt. Az eplerenont kapók 14,4%-a, míg a placebót kapók 16,7%-a halt meg (októl független összhalálozás), míg az eplerenont kapó alanyok 26,7%-a és a placebót szedők 30,0%-a felelt meg a cardiovascularis eredetű halálozás vagy hospitalizáció kombinált végpontjában meghatározott kritériumoknak. Így az eplerenon az EPHESUS vizsgálatban 15%-kal csökkentette a bármely okból bekövetkező halál kockázatát (relatív kockázat: 0,85; 95%-os CI: 0,75-0,96; p = 0,008) a placebóhoz képest, elsősorban a cardiovascularis mortalitás csökkentésével. Az eplerenon 13%-kal csökkentette a cardiovascularis eredetű halálozás vagy a cardiovascularis eredetű hospitalizáció kockázatát (relatív kockázat: 0,87; 95%-os CI: 0,79-0,95; p = 0,002). Az abszolút kockázatcsökkenés az októl független összmortalitás és a cardiovascularis eredetű halálozás/hospitalizáció végpontok tekintetében 2,3%, ill. 3,3% volt. A klinikai hatékonyságot elsősorban akkor igazolták, amikor az eplerenon kezelést 75 évnél fiatalabb alanyoknál kezdték el. A kezelés előnye a 75 évnél idősebb alanyok esetén nem tisztázott. A NYHA funkcionális stádium az eplerenont kapó alanyok statisztikailag szignifikánsan nagyobb arányánál javult vagy maradt változatlan, mint a placebót kapóknál. A hyperkalaemia incidenciája 3,4% volt az eplerenon-csoportban a placebocsoportban észlelt 2,0%-kal szemben (p < 0,001). A hypokalaemia incidenciája 0,5% volt az eplerenon-csoportban, a palcebocsoportban észlelt 1,5%-kal szemben (p < 0,001). Az eplerenon annál a 147 egészséges személynél, akiknél a farmakokinetikai vizsgálatok során az elektrokardiográfiás változásokat értékelték, nem gyakorolt következetes hatást a pulzusszámra, a QRS-komplexum időtartamára vagy a PR-, illetve QT-intervallumra. Az EMPHASIS-HF vizsgálatban a standard terápia kiegészítéseként alkalmazott eplerenon klinikai kimenetelre kifejtett hatását vizsgálták systolés szívelégtelenségben szenvedő, enyhe tünetekkel bíró (NYHA II. funkcionális osztály) alanyoknál. A vizsgálatba bevont alanyok 55 éves vagy idősebb korúak voltak, bal kamrai ejekciós frakciójuk (LVEF) ? 30% volt vagy LVEF < 35% értékkel együtt fennálló QRS időtartam >130 ezredmásodperc volt, és a beválasztást megelőző 6 hónapban cardiovascularis (CV) okból kórházi felvételre kerültek vagy a B-típusú natriuretikus peptid plazmaszintjük legalább 250 pg/ml, illetve az N-terminális pro-BNP plazmaszintjük férfiaknál legalább 500 pg/ml (750 pg/ml nőknél) volt. Az eplerenon kezdő adagja naponta egyszer 25 mg volt, amit 4 hét után naponta egyszer 50 mg-ra emeltek, ha a szérum káliumszint < 5,0 mmol/l. Alternatívaként, ha a becsült glomeruláris filtrációs ráta (GFR) 30-49 ml/perc/1,73 m2 között volt, az eplerenon adagolását minden második napon 25 mg adásával kezdték, amit naponta egyszer 25 mg-ra emeltek. Összesen 2737 vizsgálati alanyt randomizáltak (kettős vak) eplerenon- vagy placebokezelésre, háttér terápiaként diuretikumokkal (85%), ACE-gátlókkal (78%), angiotenzin II-receptor blokkolókkal (19%), béta-blokkolókkal (87%), antithrombotikus gyógyszerekkel (88%), lipidcsökkentő gyógyszerekkel (63%) és digitalis glikozidokkal (27%) kezelt betegeket. Az átlagos bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ~26%; az átlagos QRS időtartam ~122 ezredmásodperc volt. Az alanyok többsége (83,4%) a beválasztást megelőző 6 hónapban cardiovascularis okból kórházi felvételre került, körülbelül 50%-uk szívelégtelenség miatt. Az alanyok körülbelül 20%-ának beültethető defibrillátora volt vagy reszinkronizációs terápiában részesültek. Az elsődleges végpont, a cardiovascularis (CV) okból bekövetkező halál vagy szívelégtelenség miatti kórházi felvétel az eplerenon-csoportban 249 alanynál (18,3%) és a placebocsoportban 356 alanynál (25,9%) következett be (relatív kockázat: 0,63, 95%-os CI, 0,54-0,74; p < 0,001). Az eplerenon hatása az elsődleges végpont kimenetelére konzisztens volt minden előre meghatározott alcsoportban. A másodlagos végpontot, mely a bármely okból bekövetkező mortalitás volt, az eplerenon-csoportban 171 beteg (12,5%) és a placebocsopotban 213 alany (15,5%) érte el (relatív kockázat: 0,76; 95%-os CI, 0,62-0,93; p = 0,008). Az eplerenon-csoportban 147 alanynál (10,8%) és a placebocsoportban 185 alanynál (13,5%) jelentettek cardiovascularis okból bekövetkező halálozást (relatív kockázat: 0,76; 95%-os CI, 0,61-0,94; p = 0,01). A vizsgálat alatt az eplerenon-csoportban 158 alanynál (11,8%), míg a placebocsoportban 96 alanynál (7,2%) jelentettek hyperkalaemiát (szérum káliumszint > 5,5 mmol/l) (p < 0,001). A 4,0 mmol/l alatti szérum káliumszintként meghatározott hypokalaemia incidenciája az eplerenonnal statisztikailag alacsonyabb volt a placebóhoz viszonyítva (az eplerenon-csoportban 38,9%, ill. a placebocsoportban 48,4%, p < 0,0001). Gyermekek és serdülők Az eplerenont nem vizsgálták szívelégtelenségben szenvedő gyermekek körében. Hypertoniában szenvedő (4 és 16 év közötti életkorú, n=304) gyermekek és serdülők körében az eplerenonnal végzett 10 hetes vizsgálat során a felnőttekéhez hasonló expozíciót eredményező dózisok (napi 25-100 mg) nem csökkentették hatásosan a vérnyomást. Ebben a vizsgálatban, valamint egy, 149 beteg (5-17 éves korcsoport) bevonásával végzett, 1 évig tartó gyermekgyógyászati biztonságossági vizsgálatban a biztonságossági profil a felnőttekéhez hasonló volt. Az eplerenont nem vizsgálták hypertoniában szenvedő, 4 évesnél fiatalabb betegek körében, mert az idősebb gyermekek körében végzett vizsgálat a hatásosság hiányát mutatta (lásd 4.2 pont). A gyermekgyógyászati betegek hormonális státuszára gyakorolt bármilyen (hosszú távú) hatást nem vizsgálták. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Az eplerenon abszolút biohasznosulása 100 mg tabletta bevételét követően 69%. A maximális plazmakoncentrációt kb. 1,5 - 2 óra alatt éri el. Mind a plazma-csúcskoncentráció (Cmax), mind a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) a 10 mg-100 mg-os tartományban a dózissal arányos, 100 mg feletti dózisoknál az arányosnál kisebb. Az egyensúlyi állapot 2 napon belül alakul ki. A felszívódást a táplálkozás nem befolyásolja. Eloszlás Az eplerenon plazmafehérje-kötődése mintegy 50%, és elsősorban az alfa-1-savas glikoproteinekhez kötődik. Látszólagos megoszlási térfogata egyensúlyi állapotban a számítások szerint 42-90 liter. Az eplerenonnak nincs preferenciális affinitása a vörösvértestekhez való kötődésre. Biotranszformáció Az eplerenon metabolizmusa elsősorban a CYP3A4 útján történik. Aktív eplerenon metabolitokat az emberi plazmában nem azonosítottak. Elimináció A vizeletből és a székletből az eplerenon dózisának kevesebb mint 5%-a nyerhető vissza változatlan formában. Izotóppal jelölt gyógyszer egyetlen adagjának per os adását követően a dózis mintegy 32%-a ürült ki a széklettel, és 67%-a a vizelettel. Az eplerenon eliminációs féléletideje kb. 3-6 óra. A látszólagos plazma-clearance kb. 10 l/óra. Különleges betegcsoportok Életkor, nem és rassz Az eplerenon farmakokinetikáját napi egyszeri 100 mg-os dózisban vizsgálták időskorúakon (?65 év), férfiakon és nőkön, illetve fekete-bőrűeken. Az eplerenon farmakokinetikájában nem volt lényeges különbség a férfiak és a nők között. Egyensúlyi állapot esetén az időskorúaknál a Cmax (22%) és az AUC (45%) emelkedett szintet mutat a fiatalabbakéhoz (18-45 év) képest. Egyensúlyi állapotban a Cmax 19%-kal, míg az AUC 26%-kal volt alacsonyabb a fekete-bőrűeknél (lásd 4.2 pont). Gyermekek és serdülők Az eplerenon koncentrációk - hypertoniában szenvedő, 51 gyermekgyógyászati (4-16 év közötti) beteg két vizsgálatából származó - populációs farmakokinetikai modellje azt mutatta, hogy a beteg testtömege statisztikailag szignifikáns hatást gyakorol az eplerenon eloszlási térfogatára, de a clearance-re nem. Egy nagyobb testtömegű gyermek esetében az eplerenon eloszlási térfogata és csúcsexpozíciója várhatóan egy hasonló testtömegű felnőttéhez hasonló lesz; egy kisebb testtömegű (45 kg-os) beteg esetében az eloszlási térfogat kb. 40%-kal alacsonyabb, a csúcsexpozíció pedig várhatóan magasabb lesz, mint a felnőttekre jellemző érték. A gyermekek esetében az eplerenon-kezelést napi egyszeri 25 mg-os dózissal kezdték, amelyet két hét után napi kétszeri 25 mg-ra növeltek, azt követően pedig napi kétszeri 50 mg-ra, ha ez klinikailag javallott volt. Ezekben a dózisokban a gyermekeknél megfigyelt legmagasabb eplerenon-koncentrációk nem voltak lényegesen magasabbak, mint a kezdetben napi egyszeri 50 mg dózissal kezelt felnőttek esetében. Veseelégtelenség Az eplerenon farmakokinetikai tulajdonságait különböző fokú veseelégtelenségben szenvedő és hemodialízis kezelésben részesülő betegeken vizsgálták. Kontroll személyekkel összehasonlítva az egyensúlyi AUC 38%-kal, a Cmax 24%-kal emelkedett a súlyos vesekárosodásban szenvedőknél, míg 26%-kal, illetve 3%-kal csökkent a hemodializált betegeknél. A plazma eplerenon- és kreatinin-clearance-e között összefüggés nem volt megfigyelhető. Az eplerenon hemodialízissel nem távolítható el (lásd 4.4 pont). Májelégtelenség 400 mg eplerenon farmakokinetikai tulajdonságait mérsékelt fokú (Child-Pugh B stádium) májelégtelenségben szenvedő betegeken vizsgálták, és egészséges egyénekével hasonlították össze. Az eplerenon egyensúlyi AUC-je 3,6%-kal, Cmax-a 42%-kal emelkedett (lásd 4.2 pont). Mivel az eplerenon alkalmazását súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták, az eplerenon adása ebben a betegcsoportban ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Szívelégtelenség 50 mg eplerenon farmakokinetikai tulajdonságait szívelégtelenségben (NYHA II-IV. stádium) szenvedő betegeken vizsgálták. Életkor, testtömeg és nem vonatkozásában egyező, egészséges személyekkel összehasonlítva az egyensúlyi állapotban mért AUC 38%-kal, míg a Cmax 30%-kal volt magasabb a szívelégtelenségben szenvedő betegek körében. Ezekkel az eredményekkel egybevág az EPHESUS vizsgálat egy alcsoportján végzett populációs farmakokinetikai elemzés, ami azt mutatja, hogy a szívelégtelenségben szenvedő betegek eplerenon-clearance-e az egészséges, időskorú egyénekéhez hasonló. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukciós toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különös kockázat nem várható. Az ismételt dózistoxicitási vizsgálatokban a klinikai expozíciós szinteknél valamivel magasabb expozíciós szintek mellett patkányokon és kutyákon prostata atrophiát észleltek. A prostata elváltozások nem jártak káros funkcionális következményekkel. Ezen felismerések klinikai jelentősége nem ismert. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Átlátszatlan PVC//Al buborékcsomagolás, amely 10 db, 20 db, 28 db, 30 db, 50 db, 90 db, 100 db vagy 200 db filmtablettát tartalmaz. Átlátszatlan PVC//Al, adagonként perforált buborékcsomagolás, amely 10×1 db, 20×1 db, 30×1 db, 50×1 db, 90×1 db, 100×1 db vagy 200×1 db (10 csomag 20×1 db) filmtablettát tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egykeresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Viatris Healthcare Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart Dublin 15 DUBLIN Írország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) Inspra 25 mg filmtabletta OGYI-T-20042/01 30× PVC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-20042/03 10×1 PVC//Al, adagonként perforált buborékcsomagolás Inspra 50 mg filmtabletta OGYI-T-20042/02 30× PVC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-20042/04 10×1 PVC//Al, adagonként perforált buborékcsomagolás 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2006. február 3. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. december 8. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2024. április 2. 12 NNGYK/GYSZ/18368/2024 NNGYK/GYSZ/18369/2024 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Az eplerenon terhes nőkön való alkalmazásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre elegendő adat. Az állatokon végzett kísérletek nem utalnak a terhességet, az embriofoetalis fejlődést, szülést vagy a szülés utáni fejlődést közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3 pont). Az eplerenon terhes nőknek csak gondos mérlegelést követően rendelhető. Szoptatás Nem ismert, hogy per os alkalmazást követően az eplerenon kiválasztódik-e az anyatejbe. Azonban preklinikai adatok szerint az eplerenon és/vagy annak metabolitjai megjelennek a patkányok tejében, és az ily módon expozíciónak kitett patkányutódok normálisan fejlődtek. Mivel a szoptatott csecsemőkre gyakorolt lehetséges nemkívánatos hatások nem ismertek, azt is számításba kell venni a szoptatás vagy a gyógyszerszedés felfüggesztéséről hozott döntés esetében, hogy mennyire fontos az anya számára a gyógyszeres kezelés. Termékenység Nem állnak rendelkezésre a termékenységre vonatkozó humán adatok. | 
