| ERBITUX 5MG/ML OLDATOS INFÚZIÓ 1X100ML |  |
Forgalombahozatali engedély jogosultja: | Merck Europe B.V. | Hatástani csoport: | L01FE | Törzskönyvi szám: | EU/1/04/281/005 | Hatóanyagok: | | | Hatáserősség: | Nincs jelzése, nem erőshatású () | Fogy. ár: | 273314 Ft | Kiadhatóság: | | I Az egészségügyi szolgáltatást nyújtók számára rendelhető | | illetve kiadható gyógyszerkészítmények. |
| | Kiadhatóság jogcíme: | | Jogcím | Támogatás (Ft) | Térítési díj (Ft) | | Általános | 0,00 | 273314,00 | | Teljes | 0,00 | 273314,00 | | Egyedi engedélyes | 0,00 | 273314,00 |
| | Tárolás: | | +2 és +8 °c között | | Fagymentes helyen |
| | Főbb veszélyeztetett
csoportok: | | Szoptatás során alkalmazása ellenjavallt | | Terhesség esetén alkalmazása megfontolandó | | Gyerekeknek nem adható | | Járművet vezetni és balesetveszélyes munkát végezni ellenjavallt |
| | |
Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos infúzió. Színtelen oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 5 mg cetuximab 1 ml oldatos infúzióban. Egy darab 20 ml-es injekciós üveg 100 mg cetuximabot tartalmaz. Egy darab 100 ml-es injekciós üveg 500 mg cetuximabot tartalmaz. A cetuximab emlős sejtvonalban (Sp2/0) rekombináns DNS-technológiával előállított, IgG1-típusú monoklonális kiméra antitest. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Nátrium-klorid Glicin Poliszorbát 80 Citromsav monohidrát Nátrium-hidroxid Injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok Az Erbitux az epidermális növekedési faktor receptort (EGFR) expresszáló, RAS vad típusú metasztázist adó colorectalis carcinoma kezelésére javallott • irinotekán alapú kemoterápiával, • első vonalbeli kezelésként, FOLFOX kezeléssel kombinálva, • monoterápiában olyan betegek esetén, akiknél az előzetesen alkalmazott oxaliplatin- és irinotekán alapú kezelés sikertelennek bizonyult, és akiknél az irinotekánnal szemben intolerancia alakult ki. Részletekért lásd az 5.1 pontot. Az Erbitux a fej és a nyak laphámsejtes carcinomájában szenvedő betegek kezelésére javallott • lokálisan előrehaladott betegség esetén sugárterápiával kombinálva, • recidív és/vagy metastasist adó betegség esetén platina alapú kemoterápiával kombinálva. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Az Erbitux kizárólag a daganatellenes készítmények használatában jártas szakorvos felügyelete mellett alkalmazható. Az infúzió beadása közben, illetve a beadást követően még legalább 1 órán keresztül a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani. Az újraélesztéshez szükséges eszközök elérhetőségét biztosítani kell. Adagolás Az első infúzió beadását megelőzően a betegeket antihisztamin és kortikoszteroid premedikációban kell részesíteni a cetuximab beadása előtt legalább 1 órával. Ezt a premedikációt minden további infúzió beadását megelőzően is javasolt alkalmazni. Az Erbitux alkalmazása heti 1 alkalommal történik mindegyik indikáció esetén. A kezdő dózis 400 mg cetuximab/testfelület-m2. Minden további infúzió heti dózisa 250 mg cetuximab /testfelület-m2. Colorectalis carcinoma Metasztázist adó colorectalis carcinomában szenvedő betegek esetén a cetuximabot kemoterápiával kombinálva vagy monoterápiában alkalmazzák (lásd 5.1 pont). Az Erbitux-kezelés megkezdése előtt meg kell bizonyosodni a vad típusú RAS (KRAS és NRAS) státuszról. A mutációs státusz meghatározását az erre megfelelően felkészített laboratóriumban, a KRAS és az NRAS (2., 3. és 4. exon) mutációk felismerésére validált vizsgálómódszerekkel kell elvégezni (lásd 4.4 és 5.1 pont). Az együttesen alkalmazott kemoterápiás szerek adagolására vagy a javasolt adagolásmódosításra vonatkozóan olvassa el ezeknek a gyógyszereknek az alkalmazási előírását. Ezeket tilos a cetuximab infúzió befejezését követő 1 órán belül alkalmazni. A cetuximab-kezelést az alapbetegség progressziójáig javasolt folytatni. A fej és a nyak laphámsejtes carcinomája A fej és a nyak lokálisan előrehaladott, laphámsejtes carcinomájában szenvedő betegek esetén a cetuximabot sugárterápiával együtt alkalmazzák. Ajánlott a cetuximab-kezelést a sugárterápia előtt egy héttel megkezdeni és a sugárkezelés végéig folytatni. A fej és a nyak recidív és/vagy metastasist adó laphámsejtes carcinomájában szenvedő betegek esetén a cetuximab platina alapú kemoterápiával kombinálva alkalmazandó, amit a betegség progressziójáig cetuximabbal végzett fenntartó kezelés követ (lásd 5.1 pont). A kemoterápiát tilos a cetuximab infúzió befejezését követő 1 órán belül alkalmazni. Speciális betegcsoportok Eddig csak megfelelő vese- és májfunkcióval rendelkező betegeknél történtek vizsgálatok (lásd 4.4 pont). A cetuximabot nem vizsgálták haematológiai rendellenességben szenvedő betegeknél (lásd 4.4 pont). Idős betegek esetében nincs szükség dóziskorrekcióra, ugyanakkor korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre 75 éves-, illetve annál idősebb betegeknél. Gyermekek és serdülők A cetuximabnak gyermekek esetén, az engedélyezett javallatok esetén nincs releváns alkalmazása. Az alkalmazás módja Az Erbitux 5 mg/ml alkalmazása intravénásan történik: infúziós pumpával adagolva, cseppinfúzió formájában vagy injekciós pumpával adagolva (a felhasználási útmutatót lásd a 6.6 pontban). A kezdő adagot lassan kell beadni, és az infúzió sebessége nem haladhatja meg az 5 mg/perc értéket (lásd 4.4 pont). Az infúzió beadásának javasolt időtartama 120 perc, az ezt követő heti dózisok beadásakor pedig 60 perc. Az infúzió sebessége nem haladhatja meg a 10 mg/perc értéket. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok Az Erbitux alkalmazása ellenjavallt bármilyen, a cetuximabbal szemben fennálló ismert, súlyos (3. vagy 4. fokú) túlérzékenységi reakció esetén. Az Erbitux oxaliplatint tartalmazó kemoterápiával való kombinációja ellenjavallt RAS mutációval rendelkező, metasztázist adó colorectalis carcinomában (mCRC - metastatic colorectal cancer) szenvedő betegeknél, vagy olyanoknál, akiknek a RAS mCRC státusza nem ismert (lásd 4.4 pont). A kombinált kezelés megkezdése előtt mérlegelni kell az együttesen alkalmazott kemoterápiás szerek vagy a sugárkezelés ellenjavallatait. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Az infúzióval összefüggő, köztük anaphylaxiás reakciók Gyakran felléphetnek az infúzióval összefüggő súlyos reakciók, köztük anaphylaxiás reakciók, melyek néhány esetben végzetes kimenetelűek lehetnek. Az infúzióval összefüggő súlyos reakciók előfordulása esetén a cetuximab-kezelést azonnal és véglegesen le kell állítani. Ilyen esetekben sürgősségi kezelés is szükségessé válhat. Ezen reakciók egy része anaphylaxiás vagy anaphylactoid természetű lehet, vagy citokin-felszabadulási szindrómának felelhet meg (cytokine release syndrome - CRS). A tünetek felléphetnek az első infúzió beadása közben, illetve annak befejezése után több órával vagy a további infúziók adása közben is. Javasolt a betegeket figyelmeztetni az ilyen, későn megjelenő reakciók lehetőségéről, és tájékoztatni őket arról, hogy keressék fel kezelőorvosukat, ha az infúzióval összefüggő reakció okozta tünetek vagy panaszok jelentkeznek. A tünetek közé tartozhat a bronchospasmus, urticaria, vérnyomás-emelkedés vagy -csökkenés, eszméletvesztés vagy sokk. Ritka esetekben angina pectorist, myocardialis infarctust vagy szívmegállást figyeltek meg. Anaphylaxiás reakciók már az első infúzió beadása után néhány perccel is kialakulhatnak, például a preformált IgE-antitestek és a cetuximab keresztreakciója miatt. Ezek a reakciók gyakran bronchospasmussal és urticariával járnak. Premedikáció alkalmazása ellenére is előfordulhatnak. Az anaphylaxiás reakciók kockázata sokkal fokozottabb azoknál a betegeknél, akiknek a kórelőzményében vörös húsokkal vagy kullancscsípéssel szembeni allergia szerepel, vagy akiknél pozitívak a cetuximab (?-1-3-galaktóz) elleni IgE-antitestek teszteredményei. Ezeknél a betegeknél a cetuximabot csak az előny/kockázat gondos felmérése után szabad alkalmazni, melynek magában kell foglalnia az egyéb terápiás lehetőségek számbavételét is, és a kezelést csak megfelelően képzett személyzet szoros felügyelete alatt, az újraélesztéshez szükséges felszerelés rendelkezésre állása esetén szabad végezni. Az első adagot lassan kell beadni, a sebesség nem haladhatja meg az 5 mg/perc értéket, és eközben az összes élettani paramétert legalább két órán át szorosan monitorozni kell. Amennyiben az első infúzió során infúzióval összefüggő reakció lép fel az első 15 percben, az infúziót le kell állítani. A következő infúzió beadása előtt alapos előny/kockázat mérlegelést kell végezni, beleértve annak átgondolását is, hogy lehetnek-e a betegnek preformált IgE-antitestjei. Amennyiben az infúzió alatt vagy egy későbbi infúzió során infúzióval összefüggő reakció alakul ki, akkor a további kezelés annak súlyosságától függ: a) 1. fok: a lassú infúzió szoros felügyelet mellett folytatandó b) 2. fok: a lassú infúzió folytatandó, és a tüneteket azonnal kezelni kell c) 3. és 4. fok: azonnal le kell állítani az infúziót, intenzíven kezelni kell a tüneteket, és a cetuximab további alkalmazása ellenjavallt A citokin-felszabadulási szindróma (CRS) jellemzően az infúzió beadása után egy órán belül alakul ki, és ritkábban jár bronchospasmussal és urticariával. A CRS általában az első infúzió kapcsán a legsúlyosabb. Nagyon gyakoriak az enyhe vagy közepesen súlyos, az infúzióval összefüggő reakciók, amelyek tünetei például a láz, a hidegrázás, a szédülés vagy a dyspnoe. Ezek általában az első cetuximab infúzió beadását követően, azzal szoros időbeli összefüggésben lépnek fel. Amennyiben a betegnél az infúzióval összefüggő enyhe vagy közepesen súlyos reakció jelentkezik, az infúzió sebessége csökkenthető. Javasolt az összes további infúzió során is ezt a csökkentett infúziós sebességet alkalmazni. A betegek szoros ellenőrzése szükséges, különösen az első alkalmazás során. Különös gondossággal javasolt eljárni rossz teljesítmény státuszú betegek, valamint cardio-pulmonalis betegségben szenvedők esetében. Légzőrendszeri betegségek Interstitialis tüdőbetegség (interstitial lung disease, ILD) eseteiről, köztük végzetes kimenetelű esetekről számoltak be, és a betegek többsége a japán populációból származott. A végzetes kimenetelű esetekben gyakran fordultak elő zavaró vagy a kialakulását elősegítő tényezők, például egyidejűleg alkalmazott kemoterápia, melynek ILD-vel való összefüggése ismert, valamint eleve fennálló pulmonalis betegségek. Ezeket a betegeket szorosan monitorozni kell. Tünetek esetén (például dyspnoe, köhögés, láz) vagy ILD-re utaló radiológiai jelek esetén azonnal diagnosztikai kivizsgálást kell végezni. Interstitialis tüdőbetegség diagnosztizálása esetén meg kell szakítani a cetuximab-kezelést, és a beteget megfelelő kezelésben kell részesíteni. Bőrreakciók A cetuximab legfőbb mellékhatásai a bőrreakciók, amelyek súlyossá is válhatnak, különösképpen akkor, ha a gyógyszert kemoterápiával kombinációban alkalmazzák. A másodlagos (főleg bakteriális) fertőzések kialakulásának kockázata fokozott, és beszámoltak staphyloccous okozta "leforrázott bőr" szindrómáról, fasciitis necrotisansról és szepszisről, amelyek egyes esetekben végzetes kimenetelűek voltak (lásd 4.8 pont). A bőrreakciók nagyon gyakoriak, és szükségessé tehetik a kezelés megszakítását vagy abbahagyását. A klinikai gyakorlat irányelvei alapján megfontolandó az oralis tetraciklinek (6-8 hét), valamint az 1%-os hidrokortizon krémnek hidratálóval együtt történő localis, profilaktikus alkalmazása. Közepes és nagy hatáserősségű localis kortikoszteroidokat vagy oralis tetraciklineket is alkalmaztak a bőrreakciók kezelésére. Amennyiben a betegnél nem tolerálható vagy súlyos (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE szerint ? 3. fokú) bőrreakció lép fel, a cetuximab-kezelést meg kell szakítani. A kezelés csak abban az esetben indítható el újra, ha a bőrreakció 2. fokúra enyhült. Amennyiben a súlyos bőrreakció első alkalommal jelentkezett, a kezelés dózismódosítás nélkül folytatható. Súlyos bőrreakciók második vagy harmadik alkalommal történő előfordulása esetén a cetuximabkezelést ismét meg kell szakítani. A kezelés kizárólag csökkentett dózissal (200 mg/testfelület-m2 a második alkalom után, 150 mg/testfelület-m2 a harmadik alkalom után), és csak abban az esetben indítható el újra, ha a bőrreakció 2. fokúra enyhült. Amennyiben súlyos bőrreakciók a negyedik alkalommal fordulnak elő, vagy a kezelés megszakításával nem enyhülnek 2. fokúra, a cetuximab-kezelést véglegesen le kell állítani. Elektrolitzavarok A szérum magnéziumszint progresszív csökkenése gyakran előfordul és súlyos hypomagnesaemiához vezethet. A hypomagnesaemia a cetuximab-kezelés leállítását követően reverzíbilis. Emellett a diarrhoea következményeként hypokalaemia is felléphet. Hypocalcaemia is előfordulhat; különösen a platina alapú kemoterápiával kombinálva nőhet meg a súlyos hypocalcaemia gyakorisága. A cetuximab-kezelés megkezdése előtt és időközönként az alatt is ajánlott a szérum elektrolitszintek meghatározása. Szükség esetén az elektrolitok pótlása javasolt. Neutropenia és kapcsolódó fertőzéses szövődmények Azoknál a betegeknél, akik a cetuximabot platina alapú kemoterápiával kombinálva kapják, a súlyos neutropenia előfordulásának kockázata nagyobb, ami ezt követően fertőzéses szövődményekhez vezethet, mint például a lázas neutropenia, a pneumonia vagy a sepsis. Ezen betegek gondos ellenőrzése ajánlott, különösen azoknál, akiknél bőrléziók, mucositis vagy diarrhoea lépett fel, mivel ezek elősegíthetik a fertőzések fellépését (lásd 4.8 pont). Cardiovascularis betegségek A nem kissejtes tüdőrák, a laphámsejtes fej-nyaki carcinomák, illetve colorectalis carcinomák kezelése során súlyos, és néha halálos kimenetelű cardiovascularis események, valamint a kezelésből eredő halálesetek nagyob gyakoriságát figyelték meg. Néhány vizsgálat során összefüggést figyeltek meg a 65 éves vagy idősebb életkorral vagy a teljesítmény státusszal. A cetuximab felírásakor a betegek cardiovascularis és a teljesítmény státuszát és kardiotoxikus vegyületek, például fluoropirimidinek egyidejű alkalmazását figyelembe kell venni. Szembetegségek és szemészeti tünetek Akut vagy súlyosbodó keratitisre utaló panaszokkal és tünetekkel (szemgyulladás, könnyezés, fényérzékenység, homályos látás, szemfájdalom és/vagy kivörösödés) jelentkező betegeket azonnal egy szemész szakorvoshoz kell küldeni. Ha a keratitis ulcerosa diagnózisa igazolódik, a cetuximab-kezelést meg kell szakítani vagy le kell állítani. Keratitis diagnózisa esetén gondosan mérlegelni kell a kezelés folytatásának előnyeit és kockázatait. A cetuximab óvatosan alkalmazható olyan betegeknél, akik kórelőzményében keratitis, keratitis ulcerosa vagy súlyos szemszárazság szerepel. A kontaktlencsék viselése is a keratitis és a kifekélyesedés kockázati tényezője. RAS pozitív mutációs státuszú colorectalis carcinomában szenvedő betegek A cetuximab nem alkalmazható olyan colorectalis carcinomában szenvedő betegek kezelésére, akiknél a tumor RAS mutációkat mutat, vagy olyanoknál, akiknek a RAS tumor státusza nem ismert. Klinikai vizsgálatok eredményei szerint a RAS mutációkat mutató tumorok esetében a haszon-kockázat egyensúly negatív. A FOLFOX4 kiegészítő kezeléseként alkalmazva, különösen ezeknél a betegeknél kedvezőtlen hatást észleltek a progressziómentes túlélési idő (PFS) és a teljes túlélési idő (OS) vonatkozásában (lásd 5.1 pont). Hasonló eredményekről számoltak be akkor is, amikor a cetuximabot a XELOX és a bevacizumab kombinációjának (CAIRO2) kiegészítéseként alkalmazták. Ugyanakkor ebben a vizsgálatban nem számoltak be a PFS-re vagy az OS-re kifejtett kedvező hatásról a vad típusú KRAS-sal rendelkező tumoros betegeknél sem. Speciális betegcsoportok Eddig csak megfelelő vese- és májfunkcióval rendelkező betegeknél történtek vizsgálatok (szérumkreatinin ? a normálérték felső határának másfélszerese, transzaminázok ? a normálérték felső határának ötszöröse és bilirubin ? a normálérték felső határának másfélszerese). A cetuximabot nem vizsgálták olyan betegeknél, akiknél a következő laboratóriumi értékek közül egy vagy több előfordult: • haemoglobin < 9 g/dl • fehérvérsejtszám < 3000/mm3 • abszolút neutrophilszám < 1500/mm3 • thrombocytaszám < 100 000/mm3 A cetuximab colorectalis carcinomában történő sugárterápiával kombinált alkalmazásáról kevés tapasztalat áll rendelkezésre. Gyermekek és serdülők A cetuximab hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Egy I. fázisú vizsgálat jelentése szerint nem azonosítottak újabb, biztonságossággal kapcsolatos jelzéseket pediátriai betegek vonatkozásában. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Amennyiben a beteg olyan, a kezeléssel összefüggő tüneteket tapasztal, melyek befolyásolják koncentrálóképességét és válaszkészségét, javasolt, hogy ne vezessen gépjárművet és ne kezeljen gépet addig, amíg e tünetek fennállnak. 4.9 Túladagolás Korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre 400 mg/testfelület-m2-nél nagyobb egyszeri, illetve a 250 mg/testfelület-m2-t meghaladó heti dózis alkalmazásáról. A legfeljebb 700 mg/testfelület-m2 nagyságú, kéthetente alkalmazott dózisokkal végzett klinikai vizsgálatokban tapasztalt biztonságossági profil megegyezett a 4.8 pontban leírt profillal. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Platina alapú kemoterápiával kombinálva a súlyos leukopenia vagy a súlyos neutropenia gyakorisága megnőhet, ami az egyedül alkalmazott platina alapú kemoterápiával összehasonlítva a fertőzéses szövődmények, mint például a lázas neutropenia, a pneumonia vagy a sepsis megnövekedett arányához vezethet (lásd 4.4 pont). Fluoropirimidinekkel összehasonlítva, ennek cetuximabbal történő együttes alkalmazásakor megnövekedhet a cardialis ischaemia (a myocardialis infarctust és a pangásos szívelégtelenséget is beleértve), valamint a kéz-láb szindróma (palmo-plantaris erythrodysaesthesia) gyakorisága. Capecitabinnal és oxaliplatinnal (XELOX) kombinációban a súlyos diarrhoea gyakorisága megnőhet. Egy hagyományos gyógyszerinterakciós vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy a cetuximab farmakokinetikai jellemzői nem változtak az egyszeri dózisú irinotekán (350 mg/testfelület-m2) egyidejű alkalmazását követően. Hasonlóképpen, az irinotekán farmakokinetikáját sem befolyásolta a cetuximabbal együtt történő alkalmazás. Egyéb hivatalos humán interakciós vizsgálatot a cetuximabbal nem végeztek. 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A cetuximab főbb nemkívánatos hatásai a bőrreakciók, amelyek a betegek több mint 80%-ánál fordulnak elő; a hypomagnesaemia, amely a betegek több mint 10%-ánál fordul elő; és az infúzióval összefüggő reakciók, amelyek enyhétől a közepesen súlyosig terjedő tünetekkel a betegek több mint 10%-ában, súlyos tünetekkel a betegek több mint 1%-ában fordulnak elő. A következőkben használt gyakoriságra vonatkozó terminológiára az alábbi definíciók érvényesek: Nagyon gyakori (?1/10) Gyakori (?1/100 - <1/10) Nem gyakori (?1/1000 - <1/100) Ritka (?1/10 000 - <1/1000) Nagyon ritka (<1/10 000) A gyakoriság nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) A csillag (*) azt jelöli, hogy az adott mellékhatásról a táblázat alatt további információ található. Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori: hypomagnesaemia (lásd 4.4 pont). Gyakori: dehydratio, különösen diarrhoea vagy mucositis következtében; hypocalcaemia (lásd 4.4 pont); anorexia, amely testtömegcsökkenéshez vezethet. Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: fejfájás. A gyakoriság nem ismert: asepticus meningitis. Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori: conjunctivitis. Nem gyakori: blepharitis; keratitis. Érbetegségek és tünetek Nem gyakori: mélyvénás trombózis. Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nem gyakori: tüdőembólia; interstitialis tüdőbetegség, amely végzetes kimenetelű lehet (lásd 4.4 pont). Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: diarrhoea; hányinger; hányás. Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nagyon gyakori: májenzimek (ASAT, ALAP, AP) szintjének emelkedése. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori: bőrreakciók*. Nagyon ritka: Stevens-Johnson szindróma/toxicus epidermalis necrolysis. A gyakoriság nem ismert: bőrléziók felülfertőződése*. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori: enyhe vagy közepesen súlyos, infúzióval összefüggő reakciók (lásd 4.4 pont); mucositis, amely egyes esetekben súlyos lehet. A mucositis orrvérzéshez vezethet. Gyakori: súlyos, infúzióval összefüggő reakciók, néhány esetben végzetes kimenetellel (lásd 4.4 pont); fáradtság. További információk Összességében nem észleltek klinikailag releváns különbséget a két nem között. Bőrreakciók Bőrreakciók a betegek több mint 80%-ánál kialakulhatnak, amelyek főként acne-szerű kiütés és/vagy - ritkábban - pruritus, száraz bőr, bőrhámlás, hypertrichosis vagy köröm-rendellenességek (pl. paronychia) formájában jelentkeznek. A bőrreakciók hozzávetőleg 15%-a súlyos, ideértve a bőrnekrózis egyedi eseteit is. A bőrreakciók többsége a kezelés első három hetében alakul ki, majd a kezelés befejezését követően rendszerint maradandó károsodás nélkül meggyógyul, amennyiben a dóziskorrekcióra vonatkozó ajánlást betartják (lásd 4.4 pont). A cetuximab által okozott bőrlézió hajlamosabbá teheti a beteget a felülfertőzésekre (pl. a S. auerus által), amely újabb szövődményekhez, pl. cellulitishez, erysipelashoz, vagy esetleg végzetes kimenetelű, staphylococcus okozta "leforrázott bőr" szindrómához, fasciitis necrotisanshoz, illetve szepszishez vezethet. Kombinált kezelés A cetuximab kemoterápiás szerekkel együtt történő alkalmazásakor figyelembe kell venni az adott készítmények kísérőiratait is. Platina alapú kemoterápiával kombinálva a súlyos leukopenia vagy a súlyos neutropenia gyakorisága megnőhet, ami az egyedül alkalmazott platina alapú kemoterápiával összehasonlítva a fertőzéses szövődmények, mint például a lázas neutropenia, a pneumonia vagy a sepsis megnövekedett arányához vezethet (lásd 4.4 pont). Fluoropirimidinekkel összehasonlítva, ennek cetuximabbal történő együttes alkalmazásakor megnövekedhet a cardialis ischaemia (a myocardialis infarctust és a pangásos szívelégtelenséget is beleértve), valamint a kéz-láb szindróma (palmo-plantaris erythrodysaesthesia) gyakorisága. A fej és a nyaki terület lokális sugárkezelésével kombinálva a további nemkívánatos hatások a sugárterápiára jellemző nemkívánatos hatások voltak (pl. mucositis, sugárdermatitis, dysphagia vagy leukopenia, főként lymphocytopenia formájában). Egy 424 betegen végzett randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatban valamivel nagyobb gyakorisággal jelentettek súlyos akut sugárdermatitist, mucositist, valamint későn jelentkező, a sugárkezeléssel összefüggő nemkívánatos hatásokat azoknál a betegeknél, akiknél a sugárkezelést cetuximabbal kombinálva alkalmazták, mint azoknál, akiknél a sugárkezelést önmagában alkalmazták. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, monoklonális antitestek, ATC kód: L01FE01. Hatásmechanizmus A cetuximab az epidermális növekedési faktor receptor (epidermal growth factor receptor, EGFR) működését gátló specifikus IgG1-típusú monoklonális kiméra antitest. Az EGFR által közvetített jelátviteli mechanizmusok szerepet játszanak a sejt túlélésének irányításában, a sejtciklus progressziójában, az angiogenezisben, a sejtek migrációjában, a celluláris invázióban, illetve a metastasisok kialakulásában. A cetuximab az endogén ligandoknál 5-10-szer nagyobb affinitással kötődik az EGFR-hez. A cetuximab megakadályozza az endogén EGFR-ligandok kötődését, ami a receptor működésének gátlásához vezet. Elindítja továbbá az EGFR internalizációját is, melynek eredményeképpen megtörténhet az EGFR down-regulációja. A cetuximab a citotoxikus immun-effektor sejteken keresztül is hat az EGFR-t expresszáló tumorsejtekre (antitest-függő sejt-mediált citotoxicitás, ADCC). A cetuximab nem kötődik a HER-családba tartozó egyéb receptorokhoz. A protoonkogén RAS (patkány szarkóma) fehérje terméke az EGFR központi downstream szignál-transzducere. A tumorokban az EGFR által aktivált RAS hozzájárul az EGFR által mediált megnövekedett proliferációhoz, túléléshez és a proangiogén faktorok termeléséhez. A RAS a humán tumorokban az egyik leggyakrabban aktiválódott onkogéncsalád. A RAS gének bizonyos forrópontjain, a 2., 3. és 4. exonon bekövetkezett mutációi a RAS fehérjék EGFR jelátviteltől független, konstitutív aktivációját eredményezi. Farmakodinámiás hatások A cetuximab mind in vitro-, mind in vivo tesztekben gátolja a proliferációt, valamint apoptózist indukál EGFR-t expresszáló humán tumorsejtekben. A cetuximab in vitro gátolja a tumorsejtek angiogén faktorainak termelését, valamint akadályozza az endothel sejtek migrációját. A cetuximab in vivo gátolja a tumorsejtek angiogén faktorainak expresszióját, hatására mérséklődik a daganatos érújdonképződés, valamint az áttétek kialakulása. Immunogenitás A kiméra monoklonális antitestek osztály-specifikus hatása, hogy humán kiméra ellenes antitestek (HACA) termelődnek ellenük. A HACA termelődésére vonatkozóan jelenleg kevés adat áll rendelkezésre. Összességében a vizsgált betegek 3,4%-ánál találtak mérhető HACA-titereket, az adott indikációban elvégzett vizsgálatok során 0%-tól 9,6%-ig terjedő incidencia-intervallumban. Eddig nem állnak rendelkezésre meggyőző adatok a HACA cetuximabra kifejtett neutralizáló hatására vonatkozóan. A HACA megjelenése nem korrelál sem a túlérzékenységi reakciók, sem a cetuximab más, nemkívánatos hatásainak előfordulásával. Colorectalis carcinoma A tumor-minták EGFR-expressziójának immunhisztokémiai kimutatásához diagnosztikus tesztet (EGFR pharmDx) használtak. A tumort abban az esetben tekintették EGFR-expresszálónak, ha találtak megfestődött sejtet. A klinikai vizsgálatok során a szűrésbe bevont, metastasist adó colorectalis carcinomában szenvedő betegeknél a tumorok hozzávetőleg 75%-a EGFR-pozitív volt, ezeket a betegeket így cetuximab-kezelésre alkalmasnak találták. A cetuximab hatásosságát és biztonságosságát olyan tumoros betegek esetén, akiknél nem mutattak ki EGFR-t, nem igazolták. Vizsgálati adatok szerint a metastasist adó colorectalis carcinomában szenvedő betegeknél, akiknek aktiváló jellegű RAS-mutációjuk van, rendkívül kis esély van arra, hogy a cetuximab- vagy a kemoterápiával kombinált cetuximab-kezelés hatásosnak bizonyuljon, és a FOLFOX4-kezelés kiegészítéseként adva jelentős negatív hatást mutattak ki a progressziómentes túlélési időre (PFS) vonatkozóan. A monoterápiában, illetve kemoterápiával kombinálva alkalmazott cetuximabbal 5 randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatot, valamint több, ezeket kiegészítő vizsgálatot végeztek. Az 5 randomizált vizsgálatba összesen 3734 metastasist adó colorectalis carcinomában szenvedő beteget vontak be, akiknél megállapítható volt az EGFR-expresszió és akiknél az ECOG teljesítmény státusz-index ? 2 volt. A bevont betegek többségénél az ECOG teljesítmény státusz-index ? 1 volt. A cetuximab alkalmazása mindegyik vizsgálatban a 4.2 pontban leírtak szerint történt. A KRAS 2. exon státuszt a cetuximab-kezelés prediktív faktorának tartották 4 randomizált és kontrollált vizsgálatban (EMR 62 202-013, EMR 62 202-047, CA225006 és CA225025). A KRAS mutációs státuszról 2072 beteg esetében volt adat. Az EMR 62 202-013 és az EMR 62 202-047 számú vizsgálatok számára további post-hoc elemzéseket végeztek, melyek során a RAS géneknek (NRAS és KRAS) a KRAS 2. exonján kívüli egyéb mutációit is meghatározták. Csak az EMR 62 202-007 vizsgálatban nem volt lehetséges a post-hoc analízis. Továbbá, a kemoterápiával kombinálva alkalmazott cetuximab vizsgálatra került egy vizsgáló által kezdeményezett, randomizált, kontrollos, fázis III vizsgálat (COIN, COntinuous chemotherapy plus cetuximab or INtermittent chemotherapy) keretében. Ebben a vizsgálatban az EGFR-expresszió nem volt bevonási kritérium. A betegek körülbelül 81%-ának tumormintáiban retrospektív módon elemezték a KRAS-expressziót. A FIRE-3 egy vizsgáló által szponzorált fázis III klinikai vizsgálat, melynek során az első vonalban alkalmazott cetuximab, illetve bevacizumab FOLFIRI kombinációk összehasonlítását végezték el áttétes, K-RAS 2. exonján vad típusú kolorektális daganatban (mCRC) szenvedő betegeknél. A KRAS gén 2. exonját érintő mutáción kívüli egyéb RAS génmutációk további post-hoc elemzéseit értékelték. Kemoterápiával kombinálva alkalmazott cetuximab • EMR 62 202-013: ez a randomizált vizsgálat a metastasist adó colorectalis carcinomában szenvedő, a metastasis tekintetében előzetesen nem kezelt betegeknél hasonlította össze a cetuximab-irinotekán kombinációt és infúzióban adott 5-fluorouracil/folinsav kombinációt (FOLFIRI) együtt alkalmazó kezelést (599 beteg) a csak ugyanezen kemoterápiás szerekből álló kezeléssel (599 beteg). A vad típusú KRAS tumorban szenvedő betegek aránya a KRAS státuszra értékelhető betegpopulációban 63%-ot tett ki. A RAS státusz értékeléséhez a KRAS-génen vad típusú 2. exonnal rendelkező populáción (65%) belüli összes értékelhető tumormintából meghatározták a KRAS gén 2. exonját érintő mutáción kívüli egyéb mutációkat. A RAS mutáns populációt a KRAS gén 2. exonját érintő mutációkkal, valamint az ezeken felül azonosított RAS mutációkkal rendelkező betegek alkotják. A vizsgálat hatásossági eredményeit az alábbi táblázat foglalja össze: RAS (vad típusú) populáció RAS (mutáns) populáció Változó / statisztika Cetuximab plusz FOLFIRI FOLFIRI Cetuximab plusz FOLFIRI FOLFIRI (N=178) (N=189) (N=246) (N=214) OS hónap, medián 28,4 20,2 16,4 17,7 (95% CI) (24,7; 31,6) (17,0; 24,5) (14,9; 18,4) (15,4; 19,6) relatív hazárd (95% CI) 0,69 (0,54; 0,88) 1,05 (0,86; 1,28) p-érték 0,0024 0,6355 PFS hónap, medián 11,4 8,4 7,4 7,5 (95% CI) (10,0; 14,6) (7,4; 9,4) (6,4; 8,0) (7,2; 8,5) relatív hazárd (95% CI) 0,56 (0,41; 0,76) 1,10 (0,85; 1,42) p-érték 0,0002 0,4696 ORR % 66,3 38,6 31,7 36,0 (95% CI) (58,8; 73,2) (31,7; 46,0) (25,9; 37,9) (29,6; 42,8) esélyhányados (95% CI) 3,1145 (2,0279; 4,7835) 0,8478 (0,5767; 1,2462) p-érték <0,0001 0,3970 CI (confidence interval) = konfidencia-intervallum; FOLFIRI = irinotekán + infúzióban adott 5-FU/FA; ORR (objective response rate) = objektív válaszarány (teljes- vagy részleges remissziót mutató betegek); OS (overall survival time) = teljes túlélési idő; PFS (progression-free survival time) = progressziómentes túlélési idő EMR 62 202-047: ez a randomizált vizsgálat a metastasist adó colorectalis carcinomában szenvedő, a metastasis tekintetében előzetesen nem kezelt betegeknél hasonlította össze a cetuximab-oxaliplatin kombinációt folyamatos infúzióban adott 5-fluorouracil/folinsavval (FOLFOX4) együtt alkalmazó kezelést (169 beteg) a csak ugyanezen kemoterápiás szerekből álló kezeléssel (168 beteg). A vad típusú KRAS tumorban szenvedő betegek aránya a KRAS státuszra értékelhető betegpopulációban 57%-ot tett ki. A RAS státusz értékeléséhez a KRAS génen vad típusú 2. exonnal rendelkező populáción belüli összes értékelhető tumormintából meghatározták a KRAS-gén 2. exonját érintő mutáción kívüli egyéb mutációkat. A RAS mutáns populációt a KRAS-gén 2. exonján mutációkkal, valamint az ezeken felül azonosított RAS mutációkkal rendelkező betegek alkotják. A vizsgálat hatásossági eredményeit az alábbi táblázat foglalja össze: RAS (vad típusú) populáció RAS (mutáns) populáció Változó / statisztika Cetuximab plusz FOLFOX4 FOLFOX4 Cetuximab plusz FOLFOX4 FOLFOX4 (N=38) (N=49) (N=92) (N=75) OS hónap, medián 19,8 17,8 13,5 17,8 (95% CI) (16,6; 25,4) (13,8; 23,9) (12,1; 17,7) (15,9; 23,6) relatív hazárd (95% CI) 0,94 (0,56; 1,56) 1,29 (0,91; 1,84) p-érték 0,8002 0,1573 PFS hónap, medián 12,0 5,8 5,6 7,8 (95% CI) (5,8; NB) (4,7; 7,9) (4,4; 7,5) (6,7; 9,3) relatív hazárd (95% CI) 0,53 (0,27; 1,04) 1,54 (1,04; 2,29) p-érték 0,0615 0,0309 ORR % 57,9 28,6 37,0 50,7 (95% CI) (40,8; 73,7) (16,6; 43,3) (27,1; 47,7) (38,9; 62,4) esélyhányados (95% CI) 3,3302 (1,375; 8,172) 0,580 (0,311; 1,080) p-érték 0,0084 0,0865 CI (confidence interval) = konfidencia-intervallum; FOLFOX4 = oxaliplatin + folyamatos infúzióban adott 5-FU/FA; ORR (objective response rate) = objektív válaszarány (teljes- vagy részleges remissziót mutató betegek); OS (overall survival time) = teljes túlélési idő; PFS (progression-free survival time) = progressziómentes túlélési idő; NB = nem becsülhető A terápia cetuximabbal történő kiegészítése esetén kedvezőtlen hatást figyeltek meg a RAS-mutációval rendelkező populáció esetében. • COIN: ez egy nyílt, 3 karos, randomizált vizsgálat, melyet 2445, inoperábilis metasztatikus vagy lokoregionális colorectalis carcinomában szenvedő, a metasztatikus betegség miatt előzőleg kezelésben nem részesült beteg bevonásával végeztek, és amelyben összehasonlították az oxaliplatin plusz fluoropirimidinek (infúzióban adott 5-fluorouracil/folinsav [OxMdG] vagy kapecitabin [XELOX]) cetuximabbal alkalmazott kombinációját a csak ugyanezen kemoterápiás szerek egyikéből álló kezelésekkel. A harmadik vizsgálati karon intermittáló OxMdG- vagy XELOX-kezelést folytattak, cetuximab nélkül. A XELOX-kezelés és a harmadik kísérleti kar eredményei nincsenek bemutatva. A betegek körülbelül 81%-ának tumormintáiban retrospektív módon elemezték a KRAS-expressziót, és az erdmények szerint a KRAS 55%-ban vad típusú volt. Ezek közül 362 beteg kapott cetuximabot és oxaliplatint plusz fluoropirimidineket (117 beteg OxMdG-t és 245 beteg XELOX-ot), és 367 beteg kapott oxaliplatint plusz fluoropirimidineket önmagában (127 beteg OxMdG-t és 240 beteg XELOX-ot). A KRAS mutációval rendelkező populációból 297 beteg kapott cetuximabot és oxaliplatint plusz fluoropirimidineket (101 beteg OxMdG-t és 196 beteg XELOX-ot), és 268 beteg kapott oxaliplatint plusz fluoropirimidineket önmagában (78 beteg OxMdG-t és 190 beteg XELOX-ot). Az OxMdG-kezelésre vonatkozó, a vizsgálat által generált hatásossági eredményeket az alábbi táblázat foglalja össze: KRAS vad típusú populáció KRAS mutáns populáció Változó / statisztika Cetuximab OxMdG plusz OxMdG Cetuximab OxMdG plusz OxMdG (N=117) (N=127) (N=101) (N=78) OS hónap, medián 16,3 18,2 13,1 14,6 (95% CI) (10,3; 2,2) (9,8; 27,5) (8,0; 23,9) (9,5; 22,0) relatív hazárd (95% CI) 0,93 (0,72; 1,19) 0,99 (0,75; 1,30) p-érték 0,617 0,931 PFS hónap, medián 9,0 9,2 6,8 8,5 (95% CI) (5,8; 15,5) (5,8; 12,7) (5,0; 10,7) (3,4; 10,8) relatív hazárd (95% CI) 0,77 (0,59; 1,01) 1,05 (0,77; 1,41) p-érték 0,056 0,78 Legjobb globális válaszadási arány % 68 59 47 51 (95% CI) (58; 76) (50; 68) (37; 57) (40; 63) esélyhányados (95% CI) 1,44 (0,85; 2,43) 0,83 (0,46; 1,49) p-érték 0,171 0,529 CI (confidence interval) = konfidencia-intervallum; OxMdG = oxaliplatin + infúzióban adott 5-FU/FA; OS (overall survival time) = teljes túlélési idő; PFS (progression-free survival time) = progressziómentes túlélési idő A cetuximabot a XELOX-kezeléssel kombinálva kapó betegeknél, az időfüggő végpontok tekintetében nem lehetett kimutatni olyan tendenciát, amely klinikai előnyt mutatott volna. A kapecitabin vagy oxaliplatin adagolás tekintetében jelentős dóziscsökkentések és késések voltak, elsősorban a cetuximabot tartalmazó kar betegeinél előforduló diarrhoea nagyobb gyakorisága miatt. Továbbá, jelentősen kevesebb cetuximabbal kezelt beteg kapott második vonalbeli kezelést. FIRE-3 (Cetuximab első vonalbeli kombinációja FOLFIRI-vel): A FIRE-3 vizsgálat egy multicentrikus, randomizált, fázis III vizsgálat volt, melynek során fej-fej mellett vizsgálták a cetuximabbal, illetve a bevacizumabbal kombinált 5-FU, folinsav és irinotekán (FOLFIRI) terápiát a KRAS génen vad típusú 2. exonnal rendelkező, metasztatikus colorectalis carcinomában (mCRC) szenvedő betegeknél. A RAS-státusz 407, a KRAS génen vad típusú 2. exonnal rendelkező beteg tumormintájában volt értékelhető, ami a KRAS génen vad típusú 2. exonnal rendelkező teljes betegpopuláció (592 beteg) 69%-át tette ki. Közülük 342 betegnek volt vad típusú RAS génnel rendelkező tumora, míg a RAS gén mutációit 65 betegnél észlelték. A RAS mutáns populáció - amely tartalmazza ezt a 65 beteget azzal a 113, a KRAS génen mutáns 2. exonnal rendelkező beteggel együtt, akik a vizsgálatba való bevonás előtt kezelésben részesültek - a KRAS-génen vad típusú 2. exont hordozó mCRC-ban szenvedő betegekre korlátozódik. A vizsgálat hatásossági eredményeit az alábbi táblázat foglalja össze: RAS vad típusú populáció RAS mutáns populáció Változó / statisztika Cetuximab Bevacizumab plusz FOLFIRI plusz FOLFIRI Cetuximab Bevacizumab plusz FOLFIRI plusz FOLFIRI (N=171) (N=171) (N=92) (N=86) OS hónap, medián 33,1 25,6 20,3 20,6 (95% CI) (24,5; 39,4) (22,7; 28,6) (16,4; 23,4) (17,0; 26,7) relatív hazárd (95% CI) 0,70 (0,53; 0,92) 1,09 (0,78; 1,52) p-érték 0,011 0,60 PFS hónap, medián 10,4 10,2 7,5 10,1 (95% CI) (9,5; 12,2) (9,3; 11,5) (6,1; 9,0) (8,9; 12,2) relatív hazárd (95% CI) 0,93 (0,74; 1,17) 1,31 (0,96; 1,78) p-érték 0,54 0,085 ORR % 65,5 59,6 38,0 51,2 (95% CI) (57,9; 72,6) (51,9; 67,1) (28,1; 48,8) (40,1; 62,1) esélyhányados (95% CI) 1,28 (0,83; 1,99) 0,59 (0,32; 1,06) p-érték 0,32 0,097 CI (confidence interval) = konfidencia-intervallum; FOLFIRI = irinotekán + infúzióban adott 5-FU/FA; ORR (objective response rate) = objektív válaszarány (teljes- vagy részleges remissziót mutató betegek); OS (overall survival time) = teljes túlélési idő; PFS (progression-free survival time) = progressziómentes túlélési idő A CALGB/SWOG 80405 vizsgálat vad típusú KRAS-génnel rendelkező populációjában (n=1137) egy időközi elemzés alapján nem sikerült igazolni a kemoterápia mellett alkalmazott cetuximab előnyét a kemoterápia mellett alkalmazott bevacizumabéhoz képest. A vad típusú RAS-gént hordozó populáción végzendő elemzések szükségesek ahhoz, hogy ezeket az adatokat megfelelően lehessen értékelni. • CA225006: ez a randomizált vizsgálat metastasist adó colorectalis carcinomában szenvedő, előzetesen oxaliplatinnal és fluoropirimidinnel kezelt betegeknél hasonlította össze a cetuximabbal és irinotekánnal végzett kombinációs kezelést (648 beteg) az irinotekánmonoterápiával (650 beteg). A betegség előrehaladását követően a csak irinotekánt kapó betegek 50%-ánál kezdtek kezelést EGFR-t célzó szerekkel. A teljes populációban, a KRAS-státusztól függetlenül, a cetuximabbal és irinotekánnal végzett kezelés (648 beteg) és az irinotekán-monoterápia (650 beteg) eredményeinek összehasonlítása a következőket eredményezte: a medián teljes túlélési idő (OS) 10,71 vs. 9,99 hónap (relatív hazárd: 0,98); medián progressziómentes túlélési idő (PFS) 4,0 vs. 2,6 hónap (relatív hazárd: 0,69); és az objektív válaszarány (ORR) 16,4% vs. 4,2%. A KRAS-státusz vonatkozásában csak a betegek 23%-ának esetében állt rendelkezésre tumorminta (300 beteg az 1298-ból). A KRAS szempontjából elemzett populáció 64%-ában (192 beteg) a tumor vad KRAS típusú volt, míg 108 beteg esetében észleltek KRAS-mutációkat. Ezen adatok alapján, és mivel a képalkotási adatok független vizsgálata nem történt meg, a mutációs státuszra vonatkozó eredmények nem értékelhetőek. • EMR 62 202-007: ez a randomizált vizsgálat olyan metastasist adó colorectalis carcinomában szenvedő betegeknél hasonlította össze a cetuximabbal és irinotekánnal végzett kombinációs kezelést (218 beteg) a cetuximab-monoterápiával (111 beteg), akiknél a vizsgálatba való bevonást megelőzően utolsó kezelésként elvégzett irinotekán alapú terápia a metastasisos betegség tekintetében sikertelennek bizonyult. A cetuximab irinotekánnal való együttes adása a cetuximab monoterápiás alkalmazásával szemben a betegség előrehaladásának teljes kockázatát 46%-kal csökkentette és szignifikánsan növelte az objektív válaszarányt. A randomizált vizsgálatban a teljes túlélési idő nem volt statisztikailag szignifikáns, azonban az utánkövetés idején alkalmazott kezelés során (follow-up treatment) a vizsgálatban csak cetuximabbal kezelt karba tartozó betegek megközelítőleg 50%-a a betegség előrehaladása során cetuximab és irinotekán kombinált kezelést kapott, amely befolyásolhatta a teljes túlélési időt. A cetuximab monoterápiaként alkalmazva • CA225025: ez a randomizált vizsgálat metastasist adó colorectalis carcinomában szenvedő, előzetesen oxaliplatinnal, irinotekánnal és fluoropirimidinnel kezelt betegeknél hasonlította össze a legjobb tüneti kezelés (best supportive care, BSC) mellett végzett cetuximab-kezelést (287 beteg) a legjobb tüneti kezeléssel (285 beteg). A vad típusú KRAS tumorban szenvedő betegek aránya a KRAS státuszra értékelhető betegpopulációban 58%-ot tett ki. A vizsgálat hatásossági eredményeit az alábbi táblázat foglalja össze: KRAS (vad típusú) populáció KRAS (mutáns) populáció Változó / statisztika Cetuximab plusz BSC BSC Cetuximab plusz BSC BSC (N=117) (N=113) (N=81) (N=83) OS hónap, medián 9,5 4,8 4,5 4,6 (95% CI) (7,7; 10,3) (4,2; 5,5) (3,8; 5,6) (3,6; 5,5) relatív hazárd (95% CI) 0,552 (0,408; 0,748) 0,990 (0,705; 1,389) p-érték <0,0001 0,9522 PFS hónap, medián 3,7 1,9 1,8 1,8 (95% CI) (3,1; 5,1) (1,8; 2,0) (1,7; 1,8) (1,7; 1,8) relatív hazárd (95% CI) 0,401 (0,299; 0,536) 1,002 (0,732; 1,371) p-érték <0,0001 0,9895 ORR % 12,8 0 1,2 0 (95% CI) (7,4; 20,3) (-) (0,0; 6,7) (-) p-érték <0,001 0,314 BSC (best supportive care) = legjobb tüneti kezelés; CI (confidence interval) = konfidencia-intervallum; ORR (objective response rate) = objektív válaszarány (teljes- vagy részleges remissziót mutató betegek); OS (overall survival time) = teljes túlélési idő; PFS (progression-free survival time) = progressziómentes túlélési idő A fej és a nyak laphámsejtes carcinomája Az EGFR-expresszió immunhisztokémiai kimutatását nem végezték el, mert a fej és a nyak laphámsejtes carcinomájában szenvedő betegek több mint 90%-ának EGFR expresszáló tumora van. Sugárkezeléssel kombinálva alkalmazott cetuximab lokálisan előrehaladott betegség esetén • EMR 62 202-006: ez a randomizált vizsgálat a fej és a nyak lokálisan előrehaladott laphámsejtes carcinomájában szenvedő betegeknél a cetuximabbal és sugárkezeléssel végzett kombinált kezelést (211 beteg) hasonlította össze a sugárkezelés-monoterápiával (213 beteg). A cetuximabot a sugárkezelés megkezdése előtt egy héttel kezdték el adni, és a 4.2 pontban leírt séma szerint adagolták a sugárkezelés végéig. A vizsgálat hatásossági eredményeit az alábbi táblázat foglalja össze: Változó / statisztika Sugárkezelés plusz Sugárkezelés önmagában cetuximab (N=211) (N=213) Lokoregionális kontroll hónap, medián (95% CI) 24,4 (15,7; 45,1) 14,9 (11,8; 19,9) relatív hazárd (95% CI) 0,68 (0,52; 0,89) p-érték 0,005 OS hónap, medián (95% CI) 49,0 (32,8; 69,5+) 29,3 (20,6; 41,4) relatív hazárd (95% CI) 0,73 (0,56; 0,95) p-érték 0,018 medián utánkövetés, hónap 60,0 60,1 1 éves OS arány, % (95% CI) 77,6 (71,4; 82,7) 73,8 (67,3; 79,2) 2 éves OS arány, % (95% CI) 62,2 (55,2; 68,4) 55,2 (48,2; 61,7) 3 éves OS arány, % (95% CI) 54,7 (47,7; 61,2) 45,2 (38,3; 51,9) 5 éves OS arány, % (95% CI) 45,6 (38,5; 52,4) 36,4 (29,7; 43,1) CI (confidence interval) = konfidencia-intervallum; OS (overall survival time) = teljes túlélési idő; a '+' jel azt jelzi, hogy a felső határértéket nem érték el a statisztika számításakor Ha a betegeknek a tumor stádiuma, a Karnofsky teljesítmény státusz (KPS)-indexe vagy az életkora alapján jó prognózisa volt, a sugárterápiához adott cetuximab haszna kifejezettebb volt. Olyan 65 éves vagy idősebb betegeknél, akik KPS-e ? 80, klinikai haszon nem volt kimutatható. A cetuximab kemo-sugárterápiás együttes alkalmazását ezidáig kielégítően nem vizsgálták. Ezért ezen kombináció haszon-kockázat aránya nem megállapított. Platina alapú kemoterápiával kombinálva alkalmazott cetuximab recidív és/vagy metastasist adó betegség esetén • EMR 62 202-002: ez a randomizált vizsgálat a cetuximab és a cisplatin vagy a carboplatin és infúzióban adott 5-fluorouracil kombinációját (222 beteg) hasonlította össze ugyanezzel az önmagában végzett a kemoterápiával (220 beteg) a fej és a nyak recidív és/vagy metastasist adó laphámsejtes carcinomájában szenvedő, kemoterápiával előzőleg nem kezelt betegeknél. A cetuximabbal kezelt karban a kezelés legfeljebb 6 ciklusból álló, cetuximabbal kombinált platina alapú kemoterápiát foglalt magába, amit a betegség progressziójáig cetuximabbal végzett fenntartó kezelés követett. A vizsgálat hatásossági eredményeit az alábbi táblázat foglalja össze: Változó / statisztika Cetuximab plusz CTX CTX (N=222) (N=220) OS hónap, medián (95% CI) 10,1 (8,6; 11,2) 7,4 (6,4; 8,3) relatív hazárd (95% CI) 0,797 (0,644; 0,986) p-érték 0,0362 PFS hónap, medián (95% CI) 5,6 (5,0; 6,0) 3,3 (2,9; 4,3) relatív hazárd (95% CI) 0,538 (0,431; 0,672) p-érték <0,0001 ORR % (95% CI) 35,6 (29,3; 42,3) 19,5 (14,5; 25,4) p-érték 0,0001 CI (confidence interval) = konfidencia-intervallum; CTX = platina alapú kemoterápia, ORR (objective response rate) = objektív válaszarány; OS (overall survival time) = teljes túlélési idő; PFS (progression-free survival) = progressziómentes túlélési idő Ha a betegeknek a tumor stádiuma, a Karnofsky teljesítmény státusz-indexe vagy az életkora alapján jó prognózisa volt, a platina alapú kemoterápiához adott cetuximab haszna kifejezettebb volt. Olyan 65 éves vagy idősebb betegeknél, akik KPS-e ? 80, a teljes túlélési időben, szemben a progressziómentes túlélési idővel, előny nem volt kimutatható. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a cetuximab vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a következő indikációkban: a colon és a rectum adenocarcinomája, valamint oropharyngealis, laryngealis vagy nasalis epithelialis carcinomák (kivéve a nasopharyngeális carcinomát vagy lymphoepitheliomát, lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A cetuximab farmakokinetikáját olyan klinikai vizsgálatokban tanulmányozták, ahol a cetuximabot vagy monoterápiában adták, vagy kemoterápiával illetve sugárkezeléssel kombinációban alkalmazták. Az intravénás infúzióban adott cetuximab dózisfüggő farmakokinetikát mutatott a heti 5-500 mg/testfelület-m2 dózistartományban. A cetuximab kezdő dózisának (400 mg/testfelület-m2) alkalmazása során az átlagos megoszlási térfogat hozzávetőleg azonos volt a teljes vaszkuláris térfogattal (2,9 l/m2; 1,5-6,2 l/m2 tartományban). A Cmax átlagos értéke (± standard deviatio) 185±55 mikrogramm/ml, az átlagos clearance-érték pedig 0,022 l/h/testfelület-m2 volt. A cetuximab eliminációs felezési ideje hosszú, a céldózist alkalmazva 70-100 óra. A cetuximab szérum-koncentrációja - monoterápiában adva - 3 hét kezelés után ért el tartós szintet. A cetuximab átlagos csúcskoncentrációja 155,8 mikrogramm/ml volt a 3. héten, 151,6 mikrogramm/ml volt a 8. héten, míg az ezeknek sorrendben megfelelő átlagos legalacsonyabb koncentrációk értéke 41,3 mikrogramm/ml, illetve 55,4 mikrogramm/ml volt. Egy olyan vizsgálatban, ahol a cetuximabot irinotekánnal kombinációban adták, a cetuximab legalacsonyabb szintjeinek átlaga a 12. héten 50,0 mikrogramm/ml, míg a 36. héten 49,4 mikrogramm/ml volt. Eddig számos olyan anyagcsere-utat leírtak, mely szerepet játszhat az antitestek metabolizmusában. Ezek közül mindegyikben lezajlik az antitest biodegradációja kisebb molekulákká, pl. kisebb peptidekké vagy aminosavakká. Farmakokinetika speciális betegcsoportokban Egy, az összes klinikai vizsgálatot érintő integrált analízis kimutatta, hogy a cetuximab farmakokinetikai jellemzőire nem volt hatással sem a rassz, sem az életkor, sem a nemi hovatartozás, sem pedig a vese- vagy a májműködés. Eddig csak megfelelő vese- és májfunkcióval rendelkező betegeknél történtek vizsgálatok (szérumkreatinin ? a normálérték felső határának másfélszerese, transzaminázok ? a normálérték felső határának ötszöröse és bilirubin ? a normálérték felső határának másfélszerese). Gyermekek és serdülők Refrakter szolid tumorban szenvedő gyermekbetegekkel (1-18 éves) végzett I. fázisú vizsgálatban a cetuximabot irinotekánnal kombinációban alkalmazták. A farmakokinetikai eredmények összehasonlíthatóak voltak a felnőttek esetében kapottakkal. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Cynomolgus majmokon végzett toxicitási vizsgálatokban (egy krónikus, ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatban és egy embriofoetalis fejlődési vizsgálatban) a dózisfüggő bőrelváltozások voltak a leglényegesebb megfigyelések. Ezek az embereknél használt gyógyszer adagoknak megfelelő dózisok alkalmazásakor kezdtek mutatkozni. Egy Cynomolgus majmokon végzett embriofoetalis toxicitási vizsgálat nem mutatott ki teratogenitásra utaló jeleket. Azonban a vetélések gyakoriságának dózisfüggő növekedése volt megfigyelhető. A hagyományos - genotoxicitásra és a lokális toleranciára vonatkozó - vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok, ideértve az előírt infúziós alkalmazástól eltérő módon történő véletlen beadást is, azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A cetuximabbal nem végeztek hagyományos állatkísérleteket sem a karcinogenitási potenciál megállapítására, sem a férfi- és női fertilitásra kifejtett hatásra. Kemoterápiás gyógyszerek és a cetuximab együttes alkalmazásával kapcsolatban toxicitási vizsgálatokat nem végeztek. Eddig nem állnak rendelkezésre nem klinikai adatok a cetuximab sebgyógyulásra kifejtett hatásáról. Ugyanakkor, preklinikai sebgyógyulási modellben kimutatták, hogy az EGFR-szelektív tirozin-kináz inhibitorok késleltetik a sebgyógyulást. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 20 ml vagy 100 ml oldat injekciós üvegben (I. típusú üveg), halobutil gumidugóval és alumínium/polipropilén biztosítógyűrűvel ellátva. Kiszerelésenként 1 injekciós üveg. Nem feltétlenül mindegyik injekciós üveg kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Az Erbitux cseppinfúzió formájában, illetve infúziós- vagy injekciós pumpával adagolva alkalmazható. Más infúzióktól elkülönítve, külön szerelékkel bekötve kell adni, majd az infúzió befejezésekor a szereléket steril, 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval át kell mosni. Az Erbitux 5 mg/ml kompatibilis • polietilén- (PE), etil-vinilacetát- (EVA) vagy polivinil-klorid (PVC)-zsákokkal, • polietilén- (PE), poliuretán- (PUR), etil-vinilacetát- (EVA), hőre lágyuló poliolefin (PO) vagy polivinil-klorid (PVC) infúziós szettekkel, • injekciós pumpára csatlakoztatható polipropilén (PP) fecskendővel. Az infúzió elkészítése közben ügyelni kell az aszeptikus környezet biztosítására. Az Erbitux 5 mg/ml-t a következőképpen kell elkészíteni: • Infúziós pumpával adagolva vagy cseppinfúzió formájában alkalmazva (steril, 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) nátrium-klorid oldattal hígítva): vegyen elő egy megfelelő nagyságú, 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) steril nátrium-klorid oldatot tartalmazó infúziós zsákot. Számítsa ki, hogy mennyi Erbitux-ra van szükség. Távolítsa el az infúziós zsákból egy megfelelő tűvel ellátott fecskendővel a kellő mennyiségű nátrium-klorid oldatot. Vegyen elő egy megfelelő steril fecskendőt, csatlakoztasson rá egy megfelelő injekciós tűt, majd szívja fel vele az Erbitux kívánt mennyiségét az injekciós üvegből. Fecskendezze át az Erbitux-ot a már előkészített zsákba, és ismételje ezt addig, amíg a kiszámított mennyiséget el nem éri. Csatlakoztassa az infúziós szereléket és töltse fel a hígított Erbitux-szal, mielőtt elindítja az infúziót. A készítményt cseppinfúzió formájában, vagy infúziós pumpával adagolva adja be. Állítsa be és ellenőrizze a sebességet a 4.2 pontban leírtaknak megfelelően. • Infúziós pumpával adagolva vagy cseppinfúzió formájában alkalmazva (hígítatlan állapotban): számítsa ki a szükséges Erbitux térfogatát. Vegyen elő egy megfelelő steril fecskendőt (legalább 50 ml), csatlakoztasson rá egy megfelelő injekciós tűt, majd szívja fel vele az Erbitux kívánt mennyiségét az injekciós üvegből. Fecskendezze át az Erbitux-ot egy steril, üres tartályba vagy zsákba, és ismételje ezt addig, amíg a kiszámított mennyiséget el nem éri. Csatlakoztassa az infúziós szereléket és töltse fel Erbitux-szal, mielőtt elindítja az infúziót. Állítsa be és ellenőrizze a sebességet a 4.2 pontban leírtaknak megfelelően. • Injekciós pumpával alkalmazva: számítsa ki, hogy mennyi Erbitux-ra van szükség. Vegyen elő egy megfelelő steril fecskendőt, csatlakoztasson rá egy megfelelő injekciós tűt, majd szívja fel vele az Erbitux kívánt mennyiségét az injekciós üvegből. Távolítsa el a tűt és helyezze a fecskendőt az injekciós pumpába. Csatlakoztassa az infúziós szereléket a fecskendőhöz, állítsa be és ellenőrizze a sebességet a 4.2 pontban leírtaknak megfelelően, majd indítsa el az infúziót, miután a szereléket feltöltötte Erbitux-szal vagy steril, 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) nátrium-klorid oldattal. Szükség esetén ismételje ezt mindaddig, amíg a kiszámított teljes mennyiség beadásra nem került. 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2°C - 8°C) tárolandó. A felbontás utáni tárolásra vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 4 év. Az Erbitux 5 mg/ml kémiai és fizikai funkcionális stabilitását 48 órán keresztül őrizte meg 25°C-on, amennyiben az oldat elkészítése a 6.6 pontban leírtak szerint történt. Az Erbitux sem antimikróbás tartósítószert, sem bakteriosztatikus anyagot nem tartalmaz. Mikrobiológiai szempontból a készítményt felbontás után azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználó felelős a felhasználást megelőző tárolásért annak időtartamára és körülményeire nézve is, mely rendszerint nem haladhatja meg a 24 órát 2°C és 8°C közötti hőmérsékleten, kivéve, ha a felbontás kontrollált és validált aszeptikus körülmények között történt. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Hollandia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI EU/1/04/281/003 EU/1/04/281/005 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2004. június 29. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. június 29. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA ÉÉÉÉ/HH A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Az EGFR szerepet játszik a magzati fejlődésben. Az állatokon végzett korlátozott számú megfigyelés arra utal, hogy a cetuximab átjut a placentán, amit más IgG1-típusú antitestek esetén is megfigyeltek. Az állatkísérletek eredményei nem tártak fel teratogenitásra utaló bizonyítékokat. Azonban, a dózistól függően, nagyobb gyakorisággal figyeltek meg vetéléseket (lásd 5.3 pont). Nem állnak rendelkezésre megfelelő adatok terhes vagy szoptató anyákra vonatkozóan. Az Erbitux kizárólag akkor adható terhességben vagy olyan nőknek, akik nem alkalmaznak megfelelő fogamzásgátlási módszert, ha a kezelés várható haszna az anyára nézve felülmúlja a magzatkárosodás lehetséges kockázatát. Szoptatás Javasolt, hogy az Erbitux-kezelés időtartama alatt, illetve az utolsó infúzió beadását követően még 2 hónapig az anya ne szoptasson, mert nem ismeretes, hogy a cetuximab kiválasztódik-e az anyatejbe, vagy sem. Termékenység A cetuximab humán termékenységre kifejtett hatására vonatkozóan nincsenek adatok. A férfi és női termékenységre kifejtett hatásokat nem vizsgálták formális állatkísérletek során (lásd 5.3 pont). |
|
