Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Világos narancssárga, ovális filmtabletta (11,7 x 5,8 mm), egyik oldalán "RSN", a másik oldalán "35 mg" jelöléssel. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóTheramex Ireland Ltd. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 35 mg rizedronát-nátrium (ami 32,5 mg rizedronsavnak felel meg) filmtablettánként. Ismert hatású segédanyagok: 126 mg laktóz-monohidrát (megfelel 119,7 mg laktóznak) filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tabletta mag: laktóz-monohidrát mikrokristályos cellulóz kroszpovidon A magnézium-sztearát. Filmbevonat: sárga vas-oxid E172 vörös vas-oxid E172 hipromellóz makrogol hidroxipropilcellulóz vízmentes kolloid szilícium-dioxid titán-dioxid (E171). Javallat4.1 Terápiás javallatok - Postmenopausalis osteoporosis kezelése a csigolyatörések kockázatának csökkentése céljából. - Igazolt postmenopausalis osteoporosis kezelése a csípőtörések kockázatának csökkentése céljából (lásd 5.1 pont). - Magas töréskockázattal rendelkező férfiak osteoporosisának kezelése (lásd 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Az ajánlott adag felnőtteknek hetente egyszer egy 35 mg-os tabletta szájon át alkalmazva. A filmtablettát mindig a hétnek ugyanazon a napján kell bevenni. Különleges betegcsoportok Időskor: Az adagolás módosítása nem szükséges, mivel a készítmény biohasznosulása, eloszlása és kiürülése idős (60 éven felüli) egyénekben hasonló volt a fiatalabbakéhoz. Ezt nagyon idős, 75 évet már betöltött, menopausa utáni populációban is kimutatták. Vesekárosodás Enyhe, illetve mérsékelt vesekárosodás esetén nem szükséges az adagolás módosítása. A rizedronát-nátrium alkalmazása ellenjavallt súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) esetén (lásd a 4.3 és az 5.2 pontok). Gyermekek A rizedronát - nátrium nem javasolt 18 éven aluli gyermekek kezelésére, mivel a biztonságosságára és hatásosságára vonatkozóan nem áll rendelkezésre elegendő adat (lásd 5.1 pont). Az alkalmazás módja A rizedronát-nátrium felszívódását befolyásolja az étkezés, ezért a megfelelő felszívódás biztosításához az Actonel 35 mg filmtablettát: * Reggeli előtt: legalább 30 perccel a napi első étel, egyéb gyógyszer vagy ital (a tiszta víz kivételével) előtt kell bevenni. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy ha egy adagot elfelejtettek bevenni, még azon a napon be kell venniük egy filmtablettát, amikor észreveszik az adag kimaradását. Ezután a betegeknek vissza kell térniük az eredeti adagolási rendhez, és a heti egyszeri adagot azon a napon kell bevenniük, amelyiken egyébként szokták. Sohasem szabad két tablettát bevenni egy napon. A filmtablettákat egészben kell lenyelni, nem szabad elszopogatni vagy szétrágni. A tabletta gyomorba jutásának elősegítéséhez az Actonel 35 mg filmtablettát álló helyzetben, egy pohár tiszta vízzel (? 120 ml) kell bevenni. A filmtabletta bevételét követően a betegek 30 percig nem fekhetnek le (lásd 4.4 pont). A kalcium- és a D-vitamin-pótlást mérlegelni kell, ha a napi étkezéssel történő bevitel nem elégséges. A biszfoszfonát-kezelés optimális időtartamát osteoporosis esetén nem állapították meg. A folyamatos kezelés szükségességét az egyes betegeknél az Actonel 35 mg tabletta előnyeinek és potenciális kockázatainak alapján rendszeres időközönként újra kell értékelni, különösen 5 éve vagy hosszabb ideje tartó alkalmazás után. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagával (rizedronát-nátrium) vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. - Hypocalcaemia (lásd 4.4 pont). - Terhesség, szoptatás. - Súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance <30 ml/perc). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Ételek, italok (a tiszta víz kivételével) és olyan gyógyszerkészítmények, amelyek polivalens kationokat tartalmaznak (mint pl. a kalcium, magnézium, vas és alumínium) befolyásolják a biszfoszfonátok, így az Actonel 35 mg filmtabletta felszívódását, ezért nem szabad egyidejűleg bevenni vagy elfogyasztani a készítménnyel (lásd 4.5 pont). A célzott hatásosság elérése érdekében a javasolt adagolási előírások szigorú betartása szükséges (lásd 4.2 pont). A biszfoszfonátok hatásossága az osteoporosis kezelésében összefüggést mutat az alacsony csontdenzitással és/vagy a korábban bekövetkezett töréssel. Az időskor vagy a törésekre vonatkozó klinikai kockázati tényezők megléte önmagában nem elegendő ok az osteoporosis biszfoszfonáttal történő kezelésének megkezdésére. Korlátozott számú adat áll rendelkezésre a biszfoszfonátok hatásosságára igen időskorú (80 évesnél idősebbek) esetén (lásd 5.1 pont). A biszfoszfonátok nyelőcsőgyulladást, gyomorgyulladást, nyelőcső fekélyt és gyomor-bélrendszeri fekélyt okozhatnak. Ezért óvatosságra van szükség azon betegek esetében: - akiknek a kórelőzményében olyan nyelőcső megbetegedés fordul elő, amely lassítja a táplálék nyelőcsövön történő áthaladását vagy a nyelőcső kiürülését, pl. szűkület vagy achalasia - akik nem képesek 30 percig függőleges testhelyzetben maradni a filmtabletta bevételét követően; - akiknek nemrégiben voltak vagy jelenleg is vannak nyelőcső vagy felső emésztőrendszeri megbetegedései (beleértve a diagnosztizált Barrett oesophagust is). A kezelőorvosnak külön fel kell hívnia ezeknek a betegeknek a figyelmét az adagolási utasítások betartásának fontosságára és a lehetséges nyelőcsői reakció jeleire és tüneteire. A beteget figyelmeztetni kell, hogy a nyelőcső irritáció tüneteinek megjelenése esetén azonnal forduljanak orvoshoz; ilyen tünetek a nyelési nehézség, nyeléskor fellépő fájdalom, szegycsont mögötti fájdalom vagy újonnan kialakuló/súlyosbodó gyomorégés. A hypocalcaemia kezelését az Actonel 35 mg terápia előtt, az egyéb csont- és ásványianyagcsere zavarok (pl. mellékpajzsmirigy rendellenesség, D- hypovitaminosis) kezelését pedig az Actonel 35 mg terápiával egyidejűleg kell megkezdeni. Általában foghúzáshoz és/vagy helyi gyulladáshoz kapcsolódó állkapocs-osteonecrosis eseteit (beleértve az osteomyelitist) jelentették olyan daganatos betegekben, akik elsősorban intravénásan alkalmazott biszfoszfonát kezelésben részesültek. Sok beteg közülük kemoterápiás és kortikoszteroid kezelésben is részesült. Szintén állkapocs-osteonecrosis eseteit jelentették oralis biszfoszfonát kezelésben részesülő osteoporosisban szenvedő betegek esetén is. Megfontolandó társult rizikófaktorok (pl. daganat, kemoterápia, sugárterápia, kortikoszteroidok, elhanyagolt szájhigéne) fennállása esetén a betegeket fogászati ellenőrző vizsgálatban és megfelelő megelőző fogászati kezelésben részesíteni a biszfoszfonát kezelés megkezdése előtt. Amennyiben lehetséges, a kezelés ideje alatt ezek a betegek kerüljék az invazív fogászati beavatkozásokat. Azon betegek esetén, akiknél a biszfoszfonát kezelés alatt állkapocs osteonecrosisa alakul ki, fogsebészeti beavatkozás ronthatja a kialakult állapotot. Nem áll rendelkezésre adat abban a vonatkozásban, hogy a biszfoszfonát kezelés felfüggesztése csökkenti-e az állkapocs-osteonecrosis veszélyét fogászati beavatkozás előtt álló betegek esetén. A kezelőorvos döntéshozatala során a kezelési tervet minden egyes beteg esetében az előny/kockázat egyedi értékelése alapján kell meghatározni. Biszfoszfonátok alkalmazásakor a külső hallójárat oszteonekrózisát jelentették, főként hosszan tartó kezeléssel összefüggésben. A külső hallójárat oszteonekrózisának lehetséges kockázati tényezői közé a szteroidhasználat és a kemoterápia, és/vagy olyan helyi kockázati tényezők tartoznak, mint például a fertőzés vagy a trauma. A külső hallójárat oszteonekrózisának lehetőségét figyelembe kell venni azoknál a biszfoszfonátokat szedő betegeknél, akiknél fültünetek, például krónikus fülfertőzés jelentkezik. A femur atípusos törései A femur atípusos subtrochanter és diaphysis töréseiről számoltak be, elsősorban az olyan betegeknél, akik osteoporosis miatt hosszantartó biszfoszfonát-kezelést kaptak. Ezek a haránt vagy rövid ferde törések bárhol előfordulhatnak a femuron, közvetlenül a kistrochantertől lefelé, egészen a supracondylus kiöblösödés feletti részig. Ezek a törések minimális trauma után vagy a nélkül következnek be, és néhány beteg hetekkel vagy hónapokkal a bekövetkezett combcsonttörés jelentkezése előtt comb- vagy lágyéktáji fájdalmat észlel, melyek gyakran párosulnak fáradásos törésre utaló képalkotó jellemzőkkel. A törések gyakran bilaterálisak, ezért azoknál a biszfoszfonáttal kezelt betegeknél, akiknek igazolt femur diaphysis-törésük van, az ellenoldali combcsontot is meg kell vizsgálni. Ezeknél a töréseknél rossz gyógyulási hajlamról is beszámoltak. Azoknál a betegeknél, akiknél felmerül az atípusos femur-törés gyanúja, az egyéni előny/kockázat arány értékelése alapján, a beteg folyamatban lévő vizsgálatainak idejére mérlegelni kell a biszfoszfonát-kezelés felfüggesztését. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a biszfoszfonát-kezelés ideje alatt számoljanak be bármilyen comb-, csípő- vagy lágyéktáji fájdalomról, és minden betegnél, aki ilyen tünetekkel jelentkezik, meg kell vizsgálni, hogy részleges femur-törés fennáll-e. A készítmény laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritka veleszületett galaktóz-intoleranciában, teljes laktáz-hiányban, vagy glükóz-galaktóz felszívódási zavarban szenvedő betegek a gyógyszert nem szedhetik. A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az Actonel 35 mg filmtabletta nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Nincs speciális információ a rizedronát-nátrium túladagolás kezelésére vonatkozóan. Jelentős túladagolást követően a szérum kalciumszint csökkenése várható, néhány esetben a hypocalcaemia jelei és tünetei szintén előfordulhatnak. Magnéziumot, kalciumot vagy alumíniumot tartalmazó antacidumot, vagy tejet kell adni a rizedronát-nátrium megkötésére és felszívódásának csökkentésére. Jelentős túladagolás esetén gyomormosás végezhető a fel nem szívódott rizedronát-nátrium eltávolítására. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat nem végeztek, de a klinikai vizsgálatok során nem észleltek klinikai szempontból jelentős gyógyszerkölcsönhatást más készítményekkel. Polivalens kationokat (pl. kalcium, magnézium, vas és alumínium) tartalmazó gyógyszerek egyidejű szedése befolyásolja a rizedronát-nátrium felszívódását (lásd 4.4. pont). A rizedronát-nátrium szisztémásan nem metabolizálódik, nem fokozza a citokróm P450 enzimrendszer aktivitását, és kismértékben kötődik a plazmafehérjékhez. A napi egyszeri rizedronát-nátriummal osteoporosisos betegeken végzett III. fázisú vizsgálatokban, a betegek 33%-a szedett acetilszalicilsavat, 45%-a nem szteroid gyulladáscsökkentőt. A heti egyszeri adagolású III. fázisú vizsgálatban a postmenopausalis nőbetegek 57%-a, ill. 40%-a szedett acetilszalicilsavat ill. nem szteroid gyulladáscsökkentőt. A rendszeresen (hetente 3 vagy több napon) acetilszalicilsavat vagy nem szteroid gyulladáscsökkentőt szedők között a gyomor-bélrendszer felső szakaszában kialakuló nemkívánatos események előfordulásának gyakorisága hasonló volt a rizedronát-nátriummal kezelt, ill. a kontroll csoportban. Szükség esetén a rizedronát-nátrium kezelés során ösztrogénpótlás is alkalmazható (kizárólag nőbetegek esetén). 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A rizedronát-nátriumot III. fázisú vizsgálat keretében több mint 15 000 betegben vizsgálták. A klinikai vizsgálatok során megfigyelt nemkívánatos hatások többsége enyhe, vagy mérsékelt volt, és rendszerint nem igényelte a terápia felfüggesztését. Az alábbiakban a III. fázisú klinikai vizsgálatok során maximum 36 hónapig 5 mg/nap dózisban rizedronát-nátriummal (n=5020) vagy placebóval (n=5048) kezelt postmenopausalis osteoporosisban szenvedő nőknél észlelt olyan mellékhatásokat soroljuk fel, amelyek a rizedronát-nátrium szedésének lehetséges vagy valószínű következményei lehettek. A mellékhatások előfordulási gyakoriságát a következő szokás szerint adjuk meg (zárójelben az előfordulási gyakoriság a placebóhoz viszonyítva szerepel): Nagyon gyakori (?1/10); gyakori (?1/100 - ?1/10); nem gyakori (?1/1000 - ?1/100); ritka (?1/10 000 - ?1/1000); nagyon ritka (?1/10 000). Idegrendszeri betegségek és tünetek: Gyakori: fejfájás (1,8% vs. 1,4%). Szembetegségek és szemészeti tünetek: Nem gyakori: szivárványhártya gyulladás.* Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: Gyakori: székrekedés (5,0% vs. 4,8%), emésztési zavar (4,5% vs. 4,1%), émelygés (4,3% vs. 4,0%), hasi fájdalom (3,5% vs. 3,3%), hasmenés (3,0% vs. 2,7%). Nem gyakori: gyomorgyulladás (0,9% vs. 0,7%), nyelőcsőgyulladás (0,9%, vs. 0,9%), nyelési nehézség (0,4% vs. 0,2%), nyombélgyulladás (0,2% vs. 0,1%), nyelőcső fekély (0,2% vs. 0,2%). Ritka: nyelvgyulladás (<0,1% vs. 0,1%), nyelőcső szűkület (?0,1% vs. 0,0%) . A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei: Gyakori: csont- és izomfájdalom (2,1% vs. 1,9%). Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei: Ritka: kóros májfunkciós tesztek.* * Erre vonatkozó előfordulási gyakoriság a III. fázisú osteoporosis vizsgálatok alapján nem ismert; a gyakorisági adatok korábbi klinikai vizsgálatok során tapasztalt nemkívánatos eseményeken/laboratóriumi eredményeken/újraadással kapcsolatos korábban szerzett tapasztalatokon alapulnak. Egy egyéves, kettősvak, multicentrikus vizsgálatban, a naponta egyszer alkalmazott rizedronát-nátrium 5 mg (n=480) és a hetente egyszer alkalmazott rizedronát-nátrium 35 mg (n=485) készítmények általános biztonságossági és tolerabilitási jellemzői hasonlóak voltak a vizsgálatban résztvevő csontritkulásban szenvedő, postmenopausában lévő nőbetegekben. A vizsgálók szerint a rizedronát-nátriummal valószínű vagy lehetséges összefüggésbe hozható egyéb nemkívánatos hatások a következők voltak (az előfordulási gyakoriság magasabb volt a 35 mg-os rizedronát-nátrium, mint az 5 mg-os rizedronát-nátrium csoportban): emésztőrendszeri betegségek (1,6% vs. 1,0%) és fájdalom (1,2% vs. 0,8%). Egy kétéves vizsgálatban, osteoporosisban szenvedő férfiak esetén a tapasztalt biztonságossági és tolerabilitási jellemzők a kezelt és a placebo csoportok között hasonlóak voltak. Az észlelt nemkívánatos események megfeleltek a korábban nőkkel lefolytatott klinikai vizsgálatokban tapasztalttal. Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei: Néhány betegnél korai, átmeneti, tünetmentes és enyhe szérum kalcium- és foszfát-szint csökkenést észleltek. A következő mellékhatásokat jelentették még a forgalomba hozatalt követően (gyakoriság nem ismert): Szembetegségek és szemészeti tünetek: Szivárványhártya gyulladás, uveitis. A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei: Állkapocs-osteonecrosis. A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei és tünetei: Túlérzékenységi és bőrreakciók, az angioödémát, generalizált bőrkiütést, csalánkiütést és bullózus bőrelváltozást is beleértve, melyek esetenként súlyosak voltak, egyedi esetekben Stevens-Johnson-szindróma toxikus epidermális nekrolízis és leukocitoklasztikus vaszkulitis eseteit is jelentették. Hajhullás. Immunrendszeri betegségek és tünetek: Anafilaxiás reakciók. Máj-és epebetegségek illetve tünetek: Súlyos májbetegségek. A jelentett esetek legtöbbjénél a betegek egyéb, ismerten májbetegséget okozó gyógyszert is szedtek. A forgalomba hozatalt követően az alábbi reakciókról számoltak be: Ritka: Atípusos subtrochanter és diaphysealis femur-törések (biszfoszfonát csoport-mellékhatás). Nagyon ritka: a külső hallójárat oszteonekrózisa (biszfoszfonátok csoportjára jellemző mellékhatás). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: biszfoszfonátok; ATC kód: M05BA07 Hatásmechanizmus A rizedronát-nátrium egy piridinil-biszfoszfonát származék, amely a csontban lévő hidroxiapatithoz kötődve gátolja az osteoclast által közvetített csont reszorpciót. Ezáltal a csont turnover csökken, változatlan osteoblast aktivitás és csont mineralizáció mellett. Farmakodinámiás hatások A preklinikai vizsgálatokban a rizedronát erős antiosteoclast és antireszorpciós aktivitást mutatott és dózisfüggően növelte a csontállomány mennyiségét, valamint a vázrendszer biomechanikai rugalmasságát. A farmakodinámiás és klinikai vizsgálatok során a rizedronát-nátrium aktivitását a csont turnover biokémiai markereinek mérésével igazolták. Postmenopausalis nőkön végzett vizsgálatok a kezelés megkezdését követő 1 hónapon belül a biokémiai markerek csökkenését mutatták, és ennek maximuma 3-6 hónapon belül mutatkozott. 12 hónapos kezelés után a biokémiai markerek csökkenése hasonló volt az Actonel 35 mg ill. a napi 5 mg Actonel készítménnyel kezelt csoportban. Osteoporosisban szenvedő férfiakban a csont turnover biokémiai markereinek csökkenését leghamarabb 3 hónap elteltével észlelték, és ez a csökkenés 24 hónapon keresztül megmaradt. Klinikai hatásosság és biztonságosság Postmenopausalis osteoporosis kezelése A postmenopausalis osteoporosissal számos kockázati tényező hozható összefüggésbe, pl. az alacsony csonttömeg, az alacsony csontdenzitás, a korai menopauza, a dohányzás, valamint a családban előforduló osteoporosis. Az osteoporosis klinikai következményei a csonttörések. A fennálló kockázati tényezők számával együtt emelkedik a csonttörések kockázata is. Postmenopausalis osteoporosisban szenvedő nőkön végzett egyéves, kettősvak, multicentrikus vizsgálatban az ágyéki gerincben mért csontdenzitás átlagos változására kifejtett hatás egyforma volt az Actonel 35 mg (n=485) és a napi egyszeri 5 mg Actonel (n=480) alkalmazása során. A klinikai program a napi egyszeri rizedronát-nátrium csípő- és csigolyatörésekre kifejtett hatását értékelte, korai és késői postmenopausalis nőbetegekben, csonttörésekkel vagy anélkül. 2,5 mg-os, ill. 5 mg-os napi adagokat alkalmaztak, és minden csoport, beleértve a kontroll csoportot is, kapott kalciumot és D-vitamint (ha a kiindulási értékek alacsonyak voltak). Az új csigolya- és csípőtörések abszolút és relatív kockázatát az első eseményig eltelt idő vizsgálatával becsülték meg. - Két placebo-kontrollos vizsgálatba (n = 3661) olyan 85 év alatti, postmenopausalis nőket választottak be, akiknél korábban már előfordult csigolyatörés. A 3 évig, napi 5 mg-os adagban alkalmazott rizedronát-nátrium a kontrollcsoporthoz képest csökkentette az új csigolyatörések előfordulásának kockázatát. Azoknál a nőbetegeknél, akiknél korábban legalább 2 ill. legalább 1 csigolyatörés fordult elő, a relatív kockázatcsökkenés 49%, ill. 41% volt (az új csigolya-törések előfordulása 18,1%, ill. 11,3% volt a rizedronát-nátriummal kezelt csoportban, míg a kontrollcsoportban 29,0%, ill. 16,3%.) A rizedronát-nátrium kezelés hatása már az első kezelési év végén észlelhető volt. Bizonyítottan előnyös volt a kezelés többszöri törést szenvedett nőbetegeken is. A napi 5 mg rizedronát-nátrium a kontroll csoporttal összehasonlítva csökkentette az évenkénti testmagasságvesztést is. - További két, placebo-kontrollos vizsgálatban posztmenopauzában lévő 70 év feletti nőbetegek vettek részt, régebbi csigolyatöréssel vagy anélkül. 70-79 éves kor között olyan betegek kerülhettek a vizsgálatba, akiknek a combnyakban mért BMD T-értéke <-3 SD volt (ez a gyártó által megadott határ, ami a NHANES III-at (National Health and Nutrition Examination Survey) alkalmazva -2,5 SD-nek felel meg), és volt legalább még egy kockázati tényező. Olyan 80 évet már betöltött nőbetegek is bekerülhettek a vizsgálatba, akiknél volt legalább egy, a csontrendszerhez nem kapcsolódó csípőtörési kockázati tényező, vagy akiknél alacsony volt a combnyaknál mért csontdenzitás. A rizedronát-nátrium hatásossága a placebóhoz viszonyítva csak akkor volt statisztikailag szignifikáns, ha a 2,5 mg, ill. 5 mg adaggal kezelt csoportok adatait összesítve értékelték. Az alábbi eredmények csupán az alcsoportoknak a klinikai gyakorlat alapján végzett a - posteriori analízisén és az osteoporosis jelenlegi meghatározásán alapszanak: - Abban az alcsoportban, ahol a combnyakban mért BMD T-érték ? -2,5 SD volt (NHANES III), és korábban legalább egy csigolyatörése már volt a betegnek, a 3 éven át alkalmazott rizedronát-nátrium 46%-kal csökkentette a csípőtörés kockázatát a kontrollcsoporthoz viszonyítva (a csípőtörések előfordulása a 2,5 mg, ill. 5 mg rizedronáttal kezelt betegekben összesen 3,8% volt, a placebo csoportban pedig 7,4%); - Az adatok alapján valószínű, hogy az igen idős (80 éves vagy idősebb) nőbetegeknél ennél korlátozottabb a kockázatcsökkentő hatás. Ennek oka az lehet, hogy az életkorral növekszik a nem csontrendszerhez kapcsolódó csípőtörési kockázati tényezők jelentősége. - Ezekben a vizsgálatokban, a másodlagos végpontként értékelt adatok szerint csökkent az új csigolyatörések kockázata olyan betegeknél, akiknél alacsony volt a combnyaki BMD és nem volt korábban csigolyatörésük, ill. azoknál a betegeknél, akiknél alacsony volt a combnyaki BMD, korábbi csigolyatöréssel vagy anélkül. - A 3 évig, napi 5 mg rizedronát-nátrium adaggal végzett kezelés a kontrollcsoporthoz viszonyítva növelte a csontdenzitást (BMD) az ágyéki gerincben, a combnyakban, a tomporban és a csuklóban, és megelőzte a csontvesztést az orsócsont szárának közepén. - A 3 évig, napi 5 mg rizedronát-nátrium adaggal végzett kezelés utáni egyéves, kezelésmentes követéses vizsgálatban a rizedronát-nátrium csont turnoverre gyakorolt szuppresszív hatása gyors reverzibilitást mutatott. - Napi 5 mg rizedronát-nátriummal 2-3 évig kezelt postmenopausában lévő betegek csont biopszia mintái a vártnak megfelelő, mérsékelt csont turnover csökkenést mutattak. A rizedronát-nátrium kezelés során képződött csontállomány normális lamellaris szerkezetű és normális mineralizációjú volt. Ezek az adatok, valamint az osteoporosissal összefüggő csigolyatörések előfordulásának csökkenése az osteoporosisban szenvedő nőbetegeknél azt jelzik, hogy a kezelésnek nincs csontminőséget károsító hatása. Számos, mérsékelt és súlyos gastrointestinalis panaszokat észlelő, rizedronát-nátriummal kezelt betegtől és a kontroll betegektől származó endoszkópos lelet alapján nem bizonyított a kezelés gyomor-, vékonybél-, vagy nyelőcsőfekélyt okozó hatása egyik csoportban sem, bár nem gyakori duodenitist észleltek a rizedronát-nátrium csoportban. Férfiak osteoporosisának kezelése 284 osteoporosisban szenvedő férfi betegen (életkoruk 36-84 év) végzett, kétéves, kettősvak, placebo-kontrollált vizsgálat a heti egyszeri 35 mg rizedronát-nátrium hatásosságát bizonyította (rizedronát-nátrium 35 mg n=191). Minden beteg kiegészítő kalcium és D-vitamin kezelésben részesült. A rizedronát-nátrium kezelés megkezdése után már 6 hónappal a BMD növekedését észlelték. A heti egyszeri 35 mg rizedronát-nátrium a placebóhoz viszonyítva 2 éves kezelés után átlagos növekedést eredményezett az ágyéki gerinc, combnyak, tompor és teljes csípő BMD értékeiben. Törésgátló hatékonyságot nem mutattak ki ebben a vizsgálatban. A rizedronát-nátrium csontra gyakorolt hatása (a BMD növekedése és a BTM csökkenése) férfiakban és nőkben hasonló volt. Gyermekek A rizedronát-nátrium biztonságosságát és hatékonyságát egy 3 éves (randomizált, duplavak, placebo kontrollos, multicentrikus, párhuzamos csoportos 1 éves vizsgálati fázist követő 2 éves nyílt kezeléses) vizsgálatban tanulmányozták 4-től 16 éves, enyhe és mérsékelt osteogenesis imperfectában szenvedő gyermekbetegnél. Ebben a vizsgálatban a 10-30 kg-os betegek 2,5 mg rizedronátot, a 30 kg fölötti betegek 5 mg rizedronátot kaptak naponta. Az egyéves randomizált, duplavak, placebo kontrollos vizsgálati szakasz lezárultával a rizedronát csoportban az ágyéki gerinc BMD értékének statisztikailag szignifikáns növekedése mutatkozott a placebocsoporttal szemben; ugyanakkor a placebocsoporthoz képest a rizedronát csoportban azoknak a betegnek a száma növekedett, akiknél legalább 1 új morfometrikus (röntgennel igazolt) bordatörést azonosítottak. Az 1 éves duplavak periódusban a klinikai törést jelentő betegek százaléka a rizedronát csoportban 30,9%, a placebo csoportban 49,0% volt. A nyílt fázisban, amikor mindegyik beteg rizedronátot kapott (a 12. hónaptól a 36. hónapig), klinikai törést a kezdetben placebo csoportba randomizált betegek 65,3%-a, és a kezdetben a rizedronát csoportba randomizált betegek 52,9%-a jelentett. Összességében véve az eredmények nem támasztják alá a rizedronát-nátrium használatát az enyhe és mérsékelt osteogenesis imperfectában szenvedő gyermekbetegnél. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Szájon át alkalmazva a felszívódás viszonylag gyors (tmax. ~ 1 óra) és a vizsgált tartományon belül független az adagtól (egyszeri dózis 2,5-30 mg; ismételt dózis napi 2,5-5 mg-tól heti 50 mg-ig). A rizedronát-nátrium átlagos orális biohasznosulása 0,63% és ez étellel történő egyidejű bevételkor csökken. Férfiakban és nőkben a biohasznosulás hasonló volt. Eloszlás Az átlagos steady state megoszlási térfogat 6,3 L/kg emberben. Plazmafehérjékhez való kötődése kb. 24%. Biotranszformáció Nincs bizonyíték a rizedronát-nátrium szisztémás metabolizmusára. Elimináció A felszívódott adag kb. fele 24 órán belül kiválasztódik a vizelettel, és az intravénás adag 85%-a mutatható ki a vizeletben 28 nap után. A renalis clearance középértéke 105 ml/perc, a teljes clearance átlagosan 122 ml/perc, a különbség valószínűleg a csont adszorpciós clearance-ének tulajdonítható. A vese clearance független a koncentrációtól és lineáris az összefüggés a vese- és a kreatinin clearance között. A fel nem szívódott mennyiség változatlan formában távozik a széklettel. Szájon át történő adagolást követően a koncentráció-idő görbe 3 eliminációs fázist mutat 480 órás végső felezési idővel. Különleges betegcsoportok Időskorúak: nincs szükség az adag módosítására. Acetilszalicilsavat/nem szteroid gyulladáscsökkentőt szedő betegek: A rendszeresen (hetente 3 vagy több napon) acetilszalicilsavat vagy nem-szteroid gyulladáscsökkentőt szedők között a gyomor-bélcsatorna felső szakaszában kialakuló nemkívánatos események előfordulásának gyakorisága hasonló volt a rizedronát-nátriummal kezelt, ill. a kontroll csoportban (lásd 4.5 pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Rizedronát-nátriummal patkányokon és kutyákon végzett toxikológiai vizsgálatok során dózisfüggő májtoxikus hatásokat észleltek, elsősorban enzimszint-emelkedések formájában, patkányokban szövettani elváltozásokkal kísérve. Ezen megfigyelések klinikai jelentősége nem ismert. Patkányokban és kutyákban, az emberi terápiás adagot meghaladó dózis esetén testicularis toxicitás fordult elő. Dózisfüggő felső légúti irritáció előfordulását gyakran jegyezték fel rágcsálókban. Más biszfoszfonátoknál is megfigyeltek hasonló hatásokat. Az alsó légutakra kifejtett hatásokat szintén észleltek rágcsálókban végzett hosszú távú vizsgálatok során, bár ezek klinikai jelentősége nem tisztázott. A klinikai adagokhoz közel eső dózisok alkalmazásakor a reprodukciós toxicitási vizsgálatokban csontosodási elváltozásokat tapasztaltak a kezelt patkányok foetusainak szegycsontján és/vagy koponyacsontján, ezen kívül hypocalcaemiát és mortalitást is észleltek a szülő nősténypatkányokon. Nem találtak teratogenesisre utaló bizonyítékot patkányokban 3,2 mg/ttkg/nap, ill. nyulakban 10 mg/ttkg/nap dózisokkal végzett vizsgálatokban, bár a nyulakon végzett vizsgálat csak kisszámú állaton történt. Az anyai szervezetre kifejtett toxikus hatás nem tette lehetővé a vizsgálat elvégzését magasabb dózisokkal. A genotoxicitási és karcinogenitási vizsgálatok nem mutatnak semmilyen különleges kockázatot az emberre nézve. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 1 db, 2 db, 4 db, 10 db, 12 db vagy 16 db filmtabletta átlátszó PVC/alumínium buborékcsomagolásban és dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Nincsenek különleges előírások. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II./1 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 5 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Theramex Ireland Limited 3rd Floor, Kilmore House Park Lane, Spencer Dock Dublin 1 Íroroszág 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T- 8738/01 (4×) OGYI-T- 8738/02 (3 × 4) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma:2003. január 20. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2012. szeptember 17. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2021. február 04. 10 OGYÉI/7361/2021 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Nincsenek megfelelő adatok a rizedronát-nátrium terhesség során történő alkalmazására vonatkozóan. Az állatkísérletekben reprodukciós toxicitást észleltek (lásd 5.3 pont). A készítmény humán kockázata nem ismeretes. Állatkísérletes eredmények arra utalnak, hogy a rizedronát-nátrium kis mennyiségben átjut az anyatejbe. A rizedronát-nátrium terhesség és szoptatás idején nem alkalmazható. | 
