Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció. Tiszta, színtelen, szagtalan, steril vizes oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóEGIS Gyógyszergyár Zrt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 5 mg midazolámot tartalmaz (midazolám-hidroklorid formájában) 1 ml-es ampullánként. 15 mg midazolámot tartalmaz (midazolám-hidroklorid formájában) 3 ml-es ampullánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása 25% vagy 37%-os sósav (pH beállításához) nátrium-klorid nátrium-hidroxid (pH beállításához) injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok A Dormicum rövid hatású elaltatószer, ami javallt az alábbi indikációkban: Felnőttek: * Lokál anesztéziában vagy a nélkül végzett diagnosztikus vagy terápiás beavatkozások előtt és alatt szedáció céljából. * Anesztézia bevezetése előtti premedikáció. * Anesztézia indukció. * Kombinált narkózisban szedatív komponensként. * Intenzív ellátás keretében tartós szedáció. Gyermekek és serdülők: * Lokál anesztéziában vagy a nélkül végzett diagnosztikus vagy terápiás beavatkozás előtt és alatt szedáció céljából. * Anesztézia bevezetése előtti premedikáció. * Intenzív ellátás keretében tartós szedáció. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A midazolám hatékony szedatív szer, amit titrálva és lassan kell beadni. A szükséges adagokat titrálva kell meghatározni a szedáció kívánt mértéke, a klinikai igény, a fizikális állapot, a beteg kora, és a párhuzamosan alkalmazott gyógyszerek függvényében. 60 év felettieknél, legyengült állapotú vagy krónikus betegeknél, nagykockázatú betegeknél és gyermekkorban különös óvatossággal, és az egyéni rizikófaktorok figyelembevételével kell a dózist meghatározni. A standard dózisokat a következő táblázat foglalja össze. További részletek a táblázatot követő szövegben szerepelnek. Indikációk Felnőttek ? 60 év Felnőttek ? 60 év/ legyengült, krónikus, nagykockázatú betegek Gyermekek és serdülők Szedáció iv. Kezdő dózis: 2-2,5 mg Titrációs dózis: 1 mg Összdózis: 3,5-7,5 mg iv. Kezdő dózis: 0,5-1 mg Titrációs dózis: 0,5-1 mg Összdózis: ? 3,5 mg iv.6 hó-5 év Kezdő dózis: 0,05-0,1 mg/ttkg Összdózis: ? 6 mg iv. 6-12 év Kezdő dózis: 0,025-0,05 mg/ttkg Összdózis: ? 10 mg 13-16 év: lásd felnőttek Rectalis ? 6 hó 0,3-0,5 mg/ttkg im. 1-15 év 0,05-0,15 mg/ttkg Anesztézia premedikáció iv. 1-2 mg ismételve im. 0,07-0,1 mg/ttkg iv. Kezdő adag:0,5 mg Lassú feltitrálás szükség szerint im. 0,025-0,05 mg/ttkg Rectalis ? 6 hó 0,3-0,5 mg/ttkg im. 1-15 év 0,08-0,2 mg/ttkg Anesztézia indukció iv. 0,2 mg/ttkg (0,2-0,35 mg/ttkg premedikáció nélkül) iv. 0,05-0,15 mg/ttkg (0,15-0,2 mg/ttkg premedikáció nélkül) Gyermekeknél és serdülőknél nem indikált. Kombinált narkózisban szedatív komponensként iv. Intermittálva adott 0,03-0,1 mg/ttkg dózisú injekciók vagy folyamatos infúzió (0,03-0,1 mg/ttkg/óra) iv. alacsonyabb dózisok, mint a 60 év alatti felnőtteknél Gyermekeknél és serdülőknél nem indikált. Intenzív ellátás keretében tartós szedáció iv. Telítő dózis: 0,03-0,3 mg/ttkg, amit lépcsőzetesen 1-2,5 mg-os adagokkal titrálunk Fenntartó dózis: 0,03-0,2 mg/ttkg/óra iv. újszülöttek ? 32. hetes gesztációs kor: 0,03 mg/ttkg/óra ? 32 hét és ? 6 hó: 0,06 mg/ttkg/óra 6 hó felett: Telítő dózis: 0,05-0,2 mg/ttkg Fenntartó dózis: 0,06-0,12 mg/ttkg/óra Szedáció Diagnosztikai és sebészeti beavatkozások előtti bázisszedációhoz a midazolám intravénásan (iv.) adandó. Dózisát egyedileg és titrálva kell megállapítani, nem adható gyorsan vagy bólus injekcióként. A szedatív hatás megjelenése egyénenként változó időt vesz igénybe, a beteg fizikális állapotától és a dozírozás körülményeitől (például az adagolás gyorsasága és összdózisa) függően. Ha szükséges, az egyéni szükségletnek megfelelően további adagok adhatók. A hatás megjelenése az injekció beadása után kb. 2 perccel várható. Maximális hatását a szer kb. 5-10 perc múlva éri el. Fokozott elővigyázatosságot igényel a csökkent légzésfunkciójú betegek bázisszedációja (lásd 4.4 pont). Felnőttek: Az intravénás injekció lassan, 1 mg/30 mp sebességgel adandó. 60 év alatti felnőtteknek kezdő adagként 2-2,5 mg javasolt, a beavatkozás előtt 5-10 perccel. Ha nem kielégítő a hatás, további 1 mg-os adagok adhatók. A szükséges összdózis általában 3,5-7,5 mg, de ritkán szükséges 5 mg-nál nagyobb összdózis alkalmazása. 60 év feletti, legyengült, krónikus és nagy kockázatú betegeknek, 0,5-1 mg kezdődózis javasolt a beavatkozás előtt 5-10 perccel. Amennyiben szükséges, további 0,5-1 mg-os adagok adhatók. Miután ezekben a betegekben a csúcshatás lassabban fejlődhet ki, további midazolám adagok nagyon lassan és óvatosan adhatók. 3,5 mg összdózisnál nagyobb adagok általában nem szükségesek. Gyermekek és serdülők: Intravénás injekció: A kívánt klinikai hatás eléréséhez lassan kell titrálni a midazolám dózisát. A kezdő adagot 2-3 perc alatt kell beadni. Ezután 2-5 percet várni kell a beavatkozás megkezdéséig vagy egy esetleges újabb adag beadásáig, hogy az injekció hatása biztonságosan értékelhető legyen. Ha további szedáció szükséges, a szükséges adag kititrálása fokozatosan, lassan, kis mennyiségek beadásával folytatható a kívánt szedatív hatás eléréséig. Csecsemőknél és 5 év alatti kisgyermekeknél lényegesen magasabb adagokra lehet szükség (mg/ttkg-ra vonatkoztatva), mint nagyobb gyermekeknél és serdülőknél. a) 6 hónapnál fiatalabb gyermekek: Ebben a korcsoportban a midazolám csak intenzív osztályon történő szedációra használható. Ez a korcsoport különösen érzékeny légúti obstrukcióra és hipoventillációra, ezért esetükben a gyógyszer alkalmazása megtartott tudat melletti szedálásra nem ajánlott, kivéve, ha ennek előnyei felülmúlják a kockázatot. Ilyen esetekben a titrálást kis adagokkal kell végezni a klinikai hatás kialakulásáig, és elengedhetetlen a gyermek folyamatos ellenőrzése. b) 6 hónap és 5 év közötti gyermekek: A kezdő adag 0,05-0,1 mg/ttkg. A kívánt hatás eléréséhez 0,6 mg/ttkg-os összdózis is szükséges lehet, de nem haladhatja meg a 6 mg-ot. Nagyobb dózisok alkalmazása esetén elhúzódó szedáció és hipoventilláció fordulhat elő (lásd 4.4 pont). c) 6-12 éves gyermekek: A kezdő adag 0,025-0,05 mg/ttkg. Az összdózis akár 0,4 mg/ttkg is lehet, de nem haladhatja meg a 10 mg-ot. Elhúzódó szedáció és hipoventilláció előfordulhat nagyobb dózisok alkalmazása esetén (lásd 4.4 pont). d) 13-16 éves gyermekek és serdülők: Az adagolás a felnőttekkel megegyező módon történik. Rectalis adagolás gyermekeknél (6 hónapos kor felett): A midazolám összdózisa általában 0,3-0,5 mg/ttkg-os dózistartományban mozog. Rectalis alkalmazása a fecskendő végére erősített műanyag applikátorral történhet. Ha az alkalmazandó adag térfogata túl kicsi, javasolt víz hozzáadásával megnövelni 10 ml-re. A teljes mennyiséget egyszerre kell beadni, az ismételt rectalis adagolást kerülni kell. 6 hónapos kor alatti gyermekeknél rectalis adagolás nem javasolt, mivel ezen korcsoportban csak korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Intramuscularis (im.) injekció (1-16 éves kor): Ajánlott adagja 0,05-0,15 mg/ttkg, 5-10 perccel a beavatkozás előtt. Általában nincs szükség 10 mg-nál nagyobb összdózisra. Mivel az im. injekció fájdalommal jár, csak kivételes esetekben alkalmazandó. Előnyben részesítendő a rectalis alkalmazás. 15 kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknél 1 mg/ml-nél magasabb koncentrációjú midazolám oldat alkalmazása nem javasolt, ezért az injekciót 1 mg/ml-es koncentrációra kell hígítani. Anesztézia a) Műtéti premedikáció Midazolám a beavatkozás előtt röviddel beadva szedációt (álmosság, aluszékonyság, feszültségoldás) és preoperatív memóriazavart okoz. A midazolám alkalmazható antikolinerg szerekkel kombinálva is. E célból a midazolám intravénásan vagy intramuscularisan, mélyen, nagy tömegű izomba adandó, az anesztézia megkezdése előtt 20-60 perccel. Gyermekeknél előnyösebb a rectalis alkalmazás (lásd lent). A premedikációt követően a beteg szoros és folyamatos obszervációja szükséges, mivel az interindividuális érzékenység különböző, és túladagolási tünetek jelentkezhetnek. Felnőttek: Preoperatív szedációhoz és a preoperatív eseményekre való emlékezés kikapcsoláshoz 60 év alatti - a nemzetközileg elfogadott Amerikai Aneszteziológus Társaság (ASA) rizikócsoportba sorolás szerinti - I, ill. II fizikális státuszú felnőtt betegeknél: 1-2 mg iv. szükség szerint ismételve, vagy 0,07-0,1 mg/ttkg im. Legyengült, krónikus betegségben szenvedő, nagykockázatú és 60 év feletti betegeknél csökkentett, egyénileg meghatározott dózis szükséges. Az ajánlott iv. kezdő adag 0,5 mg, amit szükség szerint lassan kell feltitrálni. Az egyes dózisok között 2-3 percig várni kell a hatás teljes kialakulására. 0,025-0,05 mg/ttkg-os im. kezdő adag javasolt. Narkotikumok együttes adása esetén a midazolám dózisát csökkenteni kell. A szokásos adag 2-3 mg im. Gyermekek és serdülők: Újszülöttek és hat hónapnál fiatalabb csecsemők: 6 hónapos kor alatti gyermekeknél Dormicum alkalmazása nem javasolt, mivel ebben a korcsoportban csak korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. 6 hónaposnál idősebb gyermekek: Rectalis adagolás gyermekeknél: A midazolám összdózisa 0,3-0,5 mg/ttkg-os dózistartományban mozog, általában 0,4 mg/ttkg. Alkalmazása 20-30 perccel az anesztézia bevezetése előtt javasolt (lásd 4.2 pont). Rectalis alkalmazása a fecskendő végére erősített műanyag applikátorral történhet. Ha az alkalmazandó adag térfogata túl kicsi, javasolt víz hozzáadásával megnövelni 10 ml-re. Im. injekció (1-15 év): Mivel az im. injekció fájdalmas, alkalmazására csak kivételes esetekben kerülhet sor, inkább a rectalis adagolási módot kell előnyben részesíteni. Im. adagolásnál a 0,08-0,2 mg/ttkg-os dózistartomány hatékony és biztonságos. 1 és 15 év közötti gyermekeknél és serdülőknél testtömegre vonatkoztatva nagyobb adagok lehetnek szükségesek, mint felnőtteknél. A Dormicumot az anesztézia indukció előtt 30-60 perccel, mélyen, nagy tömegű izomba ajánlott beadni. 15 kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknél 1 mg/ml-nél magasabb koncentrációjú midazolám oldat alkalmazása nem javasolt. Az injekciót 1 mg/ml-es koncentrációra kell hígítani. b) Anesztézia bevezetése Felnőttek Ha a midazolámot anesztézia bevezetésére használják egyéb anesztetikum adása előtt, az egyéni válasz különböző lehet. Az anesztézia kívánt foka lépésenkénti titrálással érhető el, figyelembe véve a beteg korát és klinikai státuszát. Ha a midazolámot egyéb iv. vagy inhalációs szer előtt vagy kombinációban adják, minden egyes szer kezdő dózisát jelentősen csökkenteni kell, olykor az egyes szerek szokásos kezdő adagjának 25%-ára. Az anesztézia kívánt szintjét lépcsőzetes titrációval érjük el. A midazolám iv. bevezető dózisát lassan, részletekben kell beadni. Az 5 mg-nál nem nagyobb adagok 20-30 mp alatt adandók be iv., amelyek - ha szükséges - 2 perc kihagyással ismételhetők. * 60 év alatti, premedikációban részesült felnőttek szokásos adagja 0,2 mg/ttkg iv., 20-30 másodperc alatt, 2 percet várva a hatás kialakulására. * Premedikációban nem részesült 60 év alattiaknál az adag lehet magasabb, 0,3-0,35 mg/ttkg iv. 20-30 másodperc alatt, 2 percet várva a hatás kialakulására. Ha szükséges, az anesztézia bevezetésének teljessé tételéhez dózisonként a kezdő adag 25%-a vagy inhalációs anesztetikum alkalmazható. Rezisztens esetekben akár 0,6 mg/ttkg-os összdózis is alkalmazható a bevezetésre, de ilyen nagy adagok megnyújthatják az ébredést. * Premedikációban részesült, 60 év feletti, legyengült, krónikus és/vagy nagykockázatú betegeknél az adagot lényegesen csökkenteni kell 0,05-0,15 mg/ttkg-ra, melyet 20-30 másodperc alatt kell iv. beadni, és a hatás kifejlődéséhez szükséges két percet meg kell várni. * Premedikációban nem részesült 60 év feletti, legyengült, krónikus és/vagy nagykockázatú betegeknél az ajánlott kezdő dózis magasabb, 0,15-0,2 mg/ttkg. Gyermekek és serdülők: A Dormicum használata anesztézia indukcióra a felnőttekhez képest korlátozott, mivel gyermekekben nincs elegendő tapasztalat. c) Kombinált anesztéziában szedatív komponensként Felnőttek: A midazolám szedatív komponensként adható kombinált anesztéziában kis iv. adagok (0,03-0,1 mg/ttkg) intermittáló adagolásával vagy folyamatos infúzió (0,03-0,1 mg/ttkg/óra) adásával, tipikusan fájdalomcsillapítókkal kombináltan. Az adagok nagysága és az egyes adagok közötti idő-intervallum a betegek egyéni reakciója függvényében változó lehet. A 60 év feletti, legyengült, krónikus és/vagy nagykockázatú betegeknél alacsonyabb fenntartó adagok szükségesek. Gyermekek és serdülők: A Dormicum használata szedatív komponensként kombinált anesztéziában a felnőttekhez képest korlátozott, mivel gyermekekben nincs elegendő tapasztalat. Szedálás intenzív ellátás során A klinikai igénynek, fizikális státusznak, kornak, egyéb alkalmazott gyógyszernek megfelelően, egyénileg, fokozatosan állítandó be a szükséges dózis. Alkalmazható folyamatos cseppinfúzióban (infúziós pumpa) vagy intermittálva, bólusban (lásd 4.5 pont). Felnőttek: Az iv. telítő adag 0,03-0,3 mg/ttkg. A telítő adag lassan, kis részletekben adandó iv. Az 1-2,5 mg-os részleteket 20-30 mp alatt kell beadni, köztük 2 perces szünetet tartva. Ha a beteg hypovolaemiás, hypothermiás, vagy vazokonstrikció lép fel, a telítő adagot csökkenteni vagy mellőzni kell. Ha a midazolámot potens analgetikummal egyidejűleg alkalmazzák, az analgetikum adandó elsőként, hogy a midazolám szedatív hatása biztonságosan beállítható legyen az analgetikum okozta szedáló hatást is figyelembe véve. Az iv. fenntartó adag 0,03-0,2 mg/ttkg/óra. Ha a beteg hypovolaemiás, hypothermiás, vagy vazokonstrikció lép fel, a fenntartó adagot csökkenteni kell. A szedáció mélysége rendszeresen ellenőrizendő. Folyamatos szedálás esetén tolerancia alakulhat ki, ezért dózisemelés válhat szükségessé. Gyermekek és serdülők Éretlen csecsemőknél, újszülötteknél és15 kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknél nem ajánlott az 1 mg/ml-nél nagyobb koncentrációjú midazolám oldat használata. A töményebb oldatokat 1 mg/ml-re kell hígítani. Újszülöttek és gyermekek 6 hónapos kor alatt: 32. gesztációs hétnél fiatalabb újszülötteknél 0,03 mg/ttkg/óra (0,5 mikrogramm/ttkg/perc) sebességű infúzióval javasolt kezdeni. 32. gesztációs hét-6 hónap: 0,06 mg/ttkg/óra (1 mikrogramm/ttkg/perc) sebességű infúzióval javasolt kezdeni. Éretlen csecsemőknél, újszülötteknél és 6 hónapnál fiatalabb gyermekeknél nem adható iv. telítő adag, inkább az infúzió sebessége gyorsítható az első néhány órában a terápiás plazmaszint beállításáig. Az infúzió üteme folyamatos ellenőrzést és módosítást igényel, különösen az első 24 óra elteltével, hogy a lehető legalacsonyabb hatékony adag legyen alkalmazható, és a gyógyszerkumuláció veszélye csökkenthető legyen. A légzésszám és az oxigénszaturáció folyamatos monitorozása szükséges. Gyermekek 6 hónapos kor felett: Intubált és lélegeztetett gyermekeknek 0,05-0,2 mg/ttkg iv. telítő adag javasolt lassan, legalább 2-3 perc alatt beadva, hogy a kívánt klinikai hatás megállapítható legyen. A midazolám nem adható gyors intravénás injekcióként. A telítő adag 0,06-0,12 mg/ttkg/óra (1-2 mikrogramm/ttkg/perc) sebességű cseppinfúzióval folytatható. Ha szükséges, az infúzió üteme növelhető vagy csökkenthető (általában a kezdeti vagy az előző adagolás 25%-ával), vagy kiegészítő iv. adagok alkalmazhatók a kívánt hatás növelése vagy fenntartása érdekében. A hemodinamikailag instabil betegeknél a szokásos telítő adagot kis részletekben kell kititrálni, és a beteg hemodinamikai paramétereit monitorozni kell (például hypotonia irányában). Ezen betegek a midazolám légzésdepresszáns hatására is érzékenyek, ezért náluk fokozottan kell ellenőrizni a légzésfrekvenciát és az oxigénszaturációt. Éretlen csecsemők, újszülöttek és 15 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek esetében 1 mg/ml-nél magasabb koncentrációjú midazolám oldat alkalmazása nem javasolt, ezért az injekciót 1 mg/ml koncentrációra kell hígítani. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél Dormicum alkalmazásakor kifejezett és elhúzódó szedáció léphet fel, beleértve a klinikailag releváns respiratoricus és cardiovascularis depressziót is. Ezért a Dormicum csak fokozott óvatossággal adható, fokozatosan titrálva a kívánt hatás eléréséig (lásd 4.4, 4.8 és 5.2 pont). A Dormicum beadását követően az ébredésig eltelt idő Az ébredésig eltelt idő (perc) Betegek száma Átlag ? SD Tartomány Összes beteg 37 27,8? 37,2 0-140 Betegek vese- vagy májkárosodás nélkül 24 13,6? 16,4 0-58 Vesekárosodott betegek májkárosodás nélkül 9 44,6? 42,5 2-120 Betegek vese- és májkárosodással 2 - 124-140 Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance 30 ml/perc alatt) midazolámmal történő anesztézia indukcióról nem állnak rendelkezésre adatok. Májkárosodás A Dormicum klinikai hatása májkárosodott betegekben erősebb és elhúzódóbb lehet. A midazolám szükséges dózisa csökkenhet, és gondoskodni kell a vitális jelek megfelelő monitorozásáról (lásd 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek 6 hónap alatti gyermekekben nem ajánlott az intravénás és rectalis adagolás, kivéve intenzív terápiás részlegen, mivel légúti obstrukcióra és hypoventillációra fokozottan érzékenyek. A Dormicum nem ajánlott anesztézia indukciójára és kombinált anesztéziában szedatív komponensként, mivel nem áll rendelkezésre elegendő adat. Idősek 60 év feletti időseknek alacsonyabb dózisra van szükségük, és szoros figyelemmel kell őket kísérni, hogy a vitális funkciók megváltozásának már a korai jelei észlelésre kerüljenek (lásd 4.2 és 4.4 pont). Az alkalmazás módja Intravénás, intramuszkuláris vagy rectalis alkalmazásra. A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. * Alkalmazása benzodiazepinekkel szembeni túlérzékenység esetén. * Súlyos légzési elégtelenség vagy akut légzésdepresszió esetén megtartott tudat melletti szedálás. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A midazolámot csak akkor alkalmazzuk, ha a beteg életkorának és testtömegének megfelelő, a légzési és keringési funkciók monitorozásához és támogatásához szükséges felszerelések és újraélesztési lehetőségek rendelkezésre állnak, mivel a midazolám intravénás injekció ronthatja a myocardium összehúzódási képességét, illetve apnoét okozhat. Ritkán súlyos cardio-respiratorikus mellékhatásokról számoltak be (ezek lehetnek például légzésdepresszió, apnoé, légzésleállás és/vagy szívmegállás). Ezek az életveszélyes mellékhatások többnyire a magasabb dózisok alkalmazásakor, illetve túl gyors intravénás beadás esetén fordultak elő (lásd 4.8 pont). Különös elővigyázatosság szükséges megtartott tudat melletti szedáláskor a respiratoricus rendszer elégtelensége esetén. A benzodiazepinek nem alkalmazhatók pszichotikus betegségek elsődleges kezelésére. Ha nem aneszteziológus végzi a megtartott tudat melletti szedációt, ajánlott a legfrissebb terápiás irányelv figyelembevétele. Premedikáció Ha a midazolámot premedikációként alkalmazzuk, a beteg fokozott obszervációja kötelező, mert az interindividuális érzékenység különböző, és túladagolási tünetek alakulhatnak ki. Gyermekek 6 hónap alatti csecsemők különösen érzékenyek a légúti obstrukcióra és hipoventillációra, ezért ennél a korcsoportnál a dózistitrálás óvatosan történjen, és fokozott figyelemmel kell kísérni a klinikai hatást, légzésfrekvenciát és oxigénszaturációt. Fokozott kockázatú betegcsoportok Különös óvatosság javasolt, amikor a Dormicumot fokozott kockázati csoportba tartozó betegeknek adagolják. Ebbe a csoportba tartoznak azon betegek, akik: * 60 év felettiek, * krónikus betegségben szenvedő, vagy legyengült betegek, * légzési elégtelenségben szenvednek, * vesekárosodásban szenvednek, * májkárosodásban szenvednek (súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a benzodiazepinek kiválthatják vagy súlyosbíthatják a már meglévő hepaticus encephalopathiát), * szívbetegségben szenvednek (gyermekek, különösen kardiovaszkuláris instabilitás esetén), E nagy kockázatú betegek alacsonyabb adagokat igényelnek (lásd 4.2 pont), és szoros figyelemmel kell őket kísérni, hogy a vitális funkciók megváltozásának már a korai jelei észlelésre kerüljenek. Ahogy az egyéb központi idegrendszeri depresszánsok és/vagy izomrelaxánsok esetén, a midazolám adásakor is különös figyelmet igényelnek a myasthenia gravisban szenvedők. Tolerancia A Dormicum hosszú ideig történő alkalmazása, például intenzív ellátás keretében alkalmazott tartós szedáció, során hatáscsökkenés alakulhat ki. Dependencia Ha a midazolámot intenzív ellátásban hosszas szedációra alkalmazzák, gondolni kell arra, hogy fizikai dependencia alakulhat ki. A dependencia kialakulásának kockázata a dózis nagyságával és a kezelés időtartamával nő. Nagyobb a veszély olyan betegeknél, akiket korábban alkohol- és/vagy drogabúzus miatt kezeltek (lásd 4.8 pont). Megvonási tünetek A midazolám hirtelen elhagyása, különösen hosszan tartó, 2-3 napos szedációt meghaladó kezelés után, megvonási tüneteket okozhat, ezért lépcsőzetes gyógyszer elhagyás javasolt. A következő megvonási tünetek jelentkezhetnek: fejfájás, hasmenés, izomfájdalom, extrém szorongás, feszültség, alvászavarok, nyugtalanság, konfúzió, irritábilitás, hangulatváltozások, hallucinációk és konvulziók. Súlyos esetekben az alábbi tünetek jelentkezhetnek: deperszonalizáció, végtagzsibbadás és bizsergés, fokozott érzékenység a fényre, zajra és a fizikai érintésre. Amnézia Anterograd amnézia jelentkezhet terápiás dózisok mellett is, de ennek veszélye a magasabb dózisok esetén nő. Az elhúzódó amnézia problémát jelenthet a járóbetegek számára, akiket terv szerint a beavatkozás után elbocsátanak. Midazolám parenteralis alkalmazása után a betegek csak kísérettel hagyhatják el a kórházat. Paradox reakciók Midazolám alkalmazása során paradox reakciók léphetnek föl: nyugtalanság, agitáció, irritábilitás, akaratlan mozgások (beleértve a tónusos-klónusos görcsöket, tremort), hiperaktivitás, ellenségesség, téveszmék, dühkitörés, agresszivitás, szorongás, rémálmok, hallucinációk, pszichózis, nem megfelelő viselkedés és egyéb viselkedészavarok, rohamokban fellépő izgatottság és tettlegesség. Ezek a mellékhatások a magasabb dózisoknál, és/vagy túl gyors iv. beadás esetén fordulhatnak elő, magasabb incidenciával elsősorban időseknél és gyermekeknél. Amennyiben ezek a tünetek jelentkeznek, a gyógyszer elhagyását meg kell fontolni. Megváltozott elimináció A midazolám eliminációja változhat CYP3A4 enziminhibitorokkal vagy enziminduktorokkal együtt adva a midazolám dózisát ennek megfelelően kell megválasztani (lásd 4.5 pont). A midazolám eliminációja megnyúlhat májfunkciózavarban vagy szívelégtelenségben szenvedőknél, és újszülötteknél (lásd 5.2 pont). Alvási apnoe A midazolám injekciót fokozott óvatossággal, folyamatos monitorozás mellett kell adagolni alvási apnoe szindrómában szenvedő betegeknek. Gyermekek Koraszülöttek és újszülöttek Az apnoé fokozott veszélye miatt koraszülötteknél (36. gesztációs hétnél korábban születettek), nem intubált betegeknél csak különös óvatossággal végezhető Dormicum-szedáció, a légzésfrekvencia és oxigénszaturáció folyamatos monitorozása mellett. Minden koraszülöttnél kerülendő az injekció gyors beadása. Az újszülöttek éretlen szerveik miatt fokozottan érzékenyek a midazolám erőteljes és/vagy elhúzódó légzési paramétereket befolyásoló hatására. Hemodinamikai mellékhatásokról számoltak be cardiovascularisan instabil gyermekeknél, ezért a gyors iv. beadás kerülendő ebben a populációban. 6 hónapnál fiatalabb csecsemők: Csak intenzív ellátás keretében végzett szedációban javasolt a midazolám alkalmazása. A 6 hónapnál fiatalabb gyermekek különösen érzékenyek a légúti obstructióra és hypoventillációra, így alapvető a kis adagokkal végzett titráció a klinikai hatás kialakulásáig, és a gondos légzésszám- és oxigénszaturáció monitorozás (lásd még fent "Koraszülöttek és újszülöttek"). Alkohol/központi idegrendszeri depresszánsok együttes adása: A midazolám együttes használatát kerülni kell alkohollal és/vagy központi idegrendszerre ható gátlószerekkel. Ezeknek a szereknek az együttes alkalmazása fokozhatja a midazolám klinikai hatásait, akár súlyos szedációt, kómát, halált vagy klinikailag jelentős keringés- és légzésdepressziót okozva (lásd 4.5 pont). Opioidok együttes alkalmazásának kockázata A Dormicum és opioidok együttes alkalmazása szedációhoz, légzésdepresszióhoz, kómához és halálhoz vezethet. Ezen kockázatok miatt szedatív gyógyszerek, például benzodiazepinek vagy benzodiazepinekkel rokon gyógyszerek, mint a Dormicum injekció együttes felírása opioidokkal olyan betegek számára korlátozódik, akiknél alternatív kezelési lehetőségek nem lehetségesek. Ha a Dormicum és opioidok együttes felírásáról születik döntés, akkor a legkisebb hatásos dózist kell a lehető legrövidebb ideig alkalmazni (lásd még az általános adagolási javaslatokat a 4.2 pontban). A betegek szoros megfigyelése szükséges a légzésdepresszió és szedáció jeleinek és tüneteinek kialakulása szempontjából. Feltétlenül tájékoztatni kell a betegeket és (adott esetben) gondozóikat, annak érdekében, hogy tisztában legyenek ezekkel a tünetekkel (lásd 4.5 pont). Alkohol- vagy drogabúzus az anamnézisben: A midazolám használatát egyéb benzodiazepinekhez hasonlóan kerülni kell olyan betegeknél, akiket korábban alkohol- vagy drogabúzus miatt kezeltek. Elbocsátási kritérium Midazolámmal történt kezelés után a beteget csak a kezelőorvos javaslatára, kísérővel lehet elbocsátani a kórházból vagy rendelőből. A beteg az elbocsátást követően kísérővel térjen otthonába. Nátriumtartalom A készítmény kevesebb, mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz ampullánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A szedáció, amnézia, figyelemzavar és izomgyengeség a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket ronthatja. A Dormicum injekció beadása előtt a beteget figyelmeztetni kell, hogy a gyógyszer hatásának időtartalma alatt járművet vezetni vagy baleseti veszéllyel járó munkát végezni tilos. A továbbiakban az orvos határozza meg a tilalom időtartamát. Ha az alvás nem elegendő időtartamú, vagy alkohol fogyasztására került sor, a beteg ébersége tovább romolhat (lásd 4.5 pont). A Dormicum alkalmazását követően a beteg csak kísérővel távozhat otthonába a beavatkozás után. 4.9 Túladagolás pontban a központi idegrendszeri depresszánsokra - köztük az alkoholra - vonatkozó figyelmeztetést. Midazolám alkalmazás esetén csökken az inhalációs anesztetikumok minimális alveoláris koncentrációja (MAC). A spinális anesztézia fokozhatja az iv. midazolám szedatív hatását. Ezért alacsonyabb midazolám dózisra lehet szükség. Ha lidokaint vagy bupivakaint im. adagoltak, szintén alacsonyabb iv. midazolám dózis kellett a szedáció eléréséhez. Az éberséget, illetve memóriát fokozó gyógyszerek, mint pl. az AchE-gátló fizostigmin megszűntette a midazolám altató hatását. Hasonlóképpen, 250 mg koffein részlegesen semlegesítette a midazolám altató hatását. 4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Nem áll rendelkezésre elég klinikai adat a midazolám terhesség alatti biztonságos alkalmazásával kapcsolatban. Benzodiazepinek alkalmazása terhesség alatt kerülendő, amennyiben van biztonságosabb alternatíva. A születési rendellenességek kialakulásának fokozott kockázatát figyelték meg a terhesség első trimeszterében benzodiazepineket alkalmazó nők esetében. A 3. trimeszterben vagy a szüléshez alkalmazott nagydózisú midazolám az újszülöttben szívritmuszavart, izom-hypotoniát, szopásgyengeséget, hypothermiát, közepes fokú légzésdepresszió okozhat. A terhesség utolsó szakaszában krónikus benzodiazepin kezelésben részesülő kismamák újszülöttjein fizikai dependencia, elvonási tünetek kialakulásának veszélyével is lehet számolni a szülés utáni időszakban. Szoptatás A midazolám kis mennyiségben az anyatejbe átjut. Amennyiben szoptató anyának szükséges a midazolám adása, 24 órán keresztül javasolt a szoptatás felfüggesztése. Termékenység A férfi vagy női termékenységre gyakorolt hatásról nem állnak rendelkezésre adatok. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A szedáció, amnézia, figyelemzavar és izomgyengeség a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket ronthatja. A Dormicum injekció beadása előtt a beteget figyelmeztetni kell, hogy a gyógyszer hatásának időtartalma alatt járművet vezetni vagy baleseti veszéllyel járó munkát végezni tilos. A továbbiakban az orvos határozza meg a tilalom időtartamát. Ha az alvás nem elegendő időtartamú, vagy alkohol fogyasztására került sor, a beteg ébersége tovább romolhat (lásd 4.5 pont). A Dormicum alkalmazását követően a beteg csak kísérővel távozhat otthonába a beavatkozás után. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A mellékhatások előfordulási gyakoriságát a következőképpen osztályozzák: Nagyon gyakori (? 1/10); Gyakori (? 1/100 - < 1/10); Nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); Ritka (? 1/10 000 - < 1/1000); Nagyon ritka (< 1/10 000); Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A forgalomba hozatal után jelentett mellékhatások Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert Generalizált túlérzékenységi reakciók (bőr- és cardiovascularis reakciók, bronchospazmus), angiooedema, Anaphylaxiás shock Pszichiátriai kórképek Nem ismert Confusio, dezorientáció, eufóriás hangulat, érzelmi -és hangulatzavarok Libido zavar Paradox reakciók, mint pl., nyugtalanság*, agitáció*, ingerlékenység*, idegesség*, ellenségesség*, dühkitörés*, agresszió*, szorongás, rémálmok*, rendellenes álmok*, hallucinációk*, pszichózis*, nem megfelelő viselkedés*, egyéb magatartásbeli zavarok, rohamokban jelentkező izgatottság*. Fizikális dependencia, megvonási tünetegyüttes Abúzus Idegrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert Akaratlan mozgások (beleértve a tónusos/clonusos görcsöket és tremort)*, hiperaktivitás* Szedáció (elhúzódó és postoperativ), csökkent éberség, aluszékonyság, fejfájás, szédülés, ataxia, anterograd amnesia**, amelynek hossza az alkalmazott dózistól függ. Convulsiok éretlen és koraszülött csecsemőkben Gyógyszermegvonásos rohamok Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem ismert Szívmegállás, bradycardia, Kounis-szindróma**** Érbetegségek és tünetek Nem ismert Vérnyomásesés, vasodilatatio, thrombophlebitis, thrombosis Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nem ismert Légzésdepresszió, apnoe, légzésleállás, légszomj, laryngospasmus, csuklás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert Hányinger, hányás, szorulás, szájszárazság A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nem ismert Bőrkiütés, csalánkiütés, viszketés Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nem ismert Fáradékonyság, bőrvörösség és fájdalom az alkalmazás helyén Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Nem ismert Elesés, csonttörések*** Szociális körülmények Nem ismert Tettlegesség* * Ilyen paradox reakciókat írtak le, különösen gyermekek és idősek között (lásd 4.4 pont). ** Az anterográd amnézia a beavatkozást követően is fennállhat, néhány esetben elhúzódó amnéziáról számoltak be (lásd 4.4 pont). *** Az elesés és törések kialakulásának kockázata nagyobb azoknál, akik egyidejűleg nyugtató hatású szereket (beleértve az alkoholos italokat is) használtak és az idős betegeknél. **** különösen parenterális alkalmazás után. Dependencia: fizikális dependencia fejlődhet ki még terápiás adagok alkalmazása során is. Hosszan tartó iv. adagolás után, különösen az adagolás hirtelen abbahagyása elvonási tünetekkel (beleértve a megvonásos convulsiokat) járhat (lásd 4.4 pont). Beszámoltak abúzusról többféle drogot használók esetén (lásd 4.4 pont). Ritkán súlyos cardiorespiratoricus mellékhatások jelentkeztek. Az életet veszélyeztető mellékhatások leginkább a 60 év felettieknél, és azoknál fordulhatnak elő, akiknél már megelőzően is fennállt légzési- vagy keringési elégtelenség, különösen abban az esetben, ha az injekciót túl gyorsan vagy nagy adagban alkalmazzák (lásd 4.4 pont). Vesekárosodás: súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a mellékhatások kialakulásának valószínűsége nagyobb (lásd 4.2 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. 4.9 Túladagolás Tünetek A többi benzodiazepinhez hasonlóan, a midazolám általában álmosságot, ataxiát, dysarthriát és nystagmust okoz. A midazolám túladagolása önmagában ritkán életveszélyes, de areflexiához, apnoehoz, hypotensiohoz, cardiorespiratoricus depresszióhoz és ritka esetekben kómához vezethet. A kóma, ha előfordul, általában néhány óráig tart, de lehet elnyújtottabb és ciklikus, különösen idősebb betegekben. A benzodiazepin légzésdepressziós hatása súlyosabb légzőszervi betegségben szenvedő betegeknél. A benzodiazepinek fokozzák az egyéb központi idegrendszeri depresszánsok, így az alkohol hatásait is. Kezelés A beteg vitális jeleinek monitorozása és támogatása klinikai állapotának megfelelően. Szükséges lehet a cardiorespiratoricus vagy a központi idegrendszeri hatások tüneti kezelése. Per os alkalmazás esetében a további felszívódás megelőzése érdekében megfelelő kezelést kell alkalmazni, például 1-2 órán belül aktív szén alkalmazásával. Aktív szén használatakor álmos betegeknél a légút biztosítása kötelező. Különböző módon történt bevitel esetében gyomormosás megfontolandó, de nem rutinszerű intézkedés. Súlyos központi idegrendszeri gátlás esetén a benzodiazepin-antagonista flumazeniladása megfontolandó. Csak szorosan ellenőrzött körülmények között adható. Rövid felezési idővel rendelkezik (kb. egy óra), ezért a kezelt betegeket a flumazenil hatás megszűnése után is monitorozni kell. A görcsküszöböt csökkentő gyógyszerek mellett (pl. triciklusos antidepresszánsok) különös gondosságot igényel a flumazenil használata. A megfelelő alkalmazáshoz további információk a flumazenil alkalmazási előírásában találhatók. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Farmakokinetikai gyógyszer-gyógyszer interakciók A midazolám metabolizmusa csaknem kizárólag a citokróm P450 3A (CYP3A4, CYP3A5) enzim által mediált. A CYP3A-inhibitorok és -induktorok növelhetik, illetve csökkenthetik a plazmakoncentrációt és ennek következtében a midazolám farmakodinámiás hatásait. A CYP3A mediált interakción kívül nem ismert egyéb, klinikailag releváns farmakokinetikai gyógyszerinterakció midazolámmal. Nem ismert, hogy a midazolám megváltoztatná más gyógyszerek farmakokinetikáját. CYP3A-inhibitorral együtt adva a per os midazolám klinikai hatásai erősebbek lehetnek és tovább tarthatnak, tehát alacsonyabb dózis lehet szükséges. Fordítva, a midazolám hatása gyengébb és rövidebb tartamú lehet, ha CYP3A-indukáló szerrel adják együtt, így magasabb dózisra lehet szükség. A CYP3A indukciója és irreverzibilis gátlása (ún. mechanizmus alapú gátlás) esetén a midazolám farmakokinetikájának változása a CYP3A-modulátor adását követően néhány naptól néhány héten át is fennállhat. Ilyen mechanizmus alapú CYP3A-inhibitorok például egyes antibakteriális szerek (például klaritromicin, eritromicin, izoniazid), retrovírus ellenes szerek (például HIV-proteáz-inhibitorok, mint a ritonavir, köztük a ritonavirral serkentett proteáz-inhibitorok) delavirdin), Ca-csatorna-blokkolók (pl. verapamil, diltiazem), tirozin-kináz-gátlók (pl. imatinib, lapatinib, idelalizib) vagy az ösztrogén-receptort moduláló raloxifén, és egyes növényi összetevőket tartalmazó szerek (például bergamott). Ellentétben más mechanizmus alapú gátlószerekkel, az etinilösztradiol/norgesztrel- vagy etinilösztradiol/gesztodén-tartalmú orális fogamzásgátlókkal vagy grépfrútlével (200 ml) való együttadás a midazolám-expozíciót nem változtatta meg klinikailag szignifikáns mértékben. Az egyes gyógyszerek különböző CYP-gátló vagy -serkentő képességgel rendelkeznek. A gombaellenes ketokonazol nagyon erős CYP3A-inhibitor, az iv. midazolám plazmakoncentrációját kb. 5-szörösére növelte. A tuberkulosztatikus rifampicin a CYP3A legerősebb induktorai közé tartozik, iv. midazolámmal együtt adva a midazolám plazmakoncentrációját kb. 60%-kal csökkentette. A midazolám alkalmazásának módja szintén befolyásolja a CYP3A-moduláción által létrejövő farmakokinetikai változások mértékét: * A CYP3A4-inhibitorokkal és -induktorokkal létrejövő farmakokinetikai interakciók kifejezettebbek a midazolám per os, mint iv. adagolása kapcsán, különösen, mivel a CYP3A4 a májon kívül a felső gastrointestinalis traktusban is jelen van. Így per os adagolás kapcsán mind a szisztémás clearance, mind a hozzáférhetőség is változik, míg a parenteralis úton csak a szisztémás clearance változása jelentkezik. Egyszeri iv. midazolám adása után a CYP3A4 gátlás okozta maximális klinikai hatás csekély lesz, míg a hatás időtartama megnyúlhat. Ugyanakkor, tartós midazolám adagolást követően, CYP3A4 gátlás jelenlétében megnövekszik mind a hatás mértéke, mind az időtartama. Arra vonatkozóan nincsenek klinikai vizsgálatok, hogy a rectalis és intramuscularis adagolást követően a CYP3A hogyan befolyásolja a midazolám farmakokinetikáját. Feltehetően ezek az interakciók kevésbé kifejezettek rectalis adagolást követően, mint per os adva, mert így a gastrointestinalis traktust kikerüli a midazolám. Ugyanakkor im. adagolást követően a midazolám közvetlenül a szisztémás keringésbe jut, tehát a CYP3A moduláló hatásnak alapvetően nem kell különböznie az iv. adagolásnál tapasztaltaktól. A következő felsorolás példákat mutat az intravénás midazolámmal együtt adott gyógyszerek klinikai farmakokinetikai kölcsönhatásaira. Fontos, hogy bármelyik gyógyszer, mely in vitro és in vivo CYP3A módosító hatással rendelkezik, megváltoztatja a midazolám plazmakoncentrációját, ezáltal klinikai hatásait is. Azokban az esetekben, amikor nem áll rendelkezésre információ az intravénás midazolámmal történő együttadásra, az orális midazolámmal végzett gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálatok eredménye szerepel. Azonban a fentiekből következtethető, hogy az intravénás midazolám hatására a plazmakoncentráció változása várhatóan kisebb, mint orális adagolás esetén. Gyógyszerek, amelyek a CYP3A enzimet gátolják: Azol gombaellenes szerek * Ketokonazol az iv. midazolám plazmakoncentrációját ötszörösére, növelte, míg az eliminációs felezési idő háromszorosára nőtt. Ha parenteralis midazolámot erős CYP3A-gátlókkal adnak együtt, ennek intenzív ellátásban kell történnie, ahol biztosított a szoros klinikai monitorozás és a respiratoricus depresszió és/vagy prolongált szedáció megfelelő orvosi kezelése. Szem előtt kell tartani a lépcsőzetes adagolást, különösen, ha nem csak egyszeri iv. dózisban adjuk a midazolámot. Vorikonazol az iv. midazolám expozíciót három-négyszeresére növelte, eliminációs felezési ideje kb. háromszorosra nőtt. * Flukonazol és itrakonazol az iv. midazolám plazmakoncentrációját egyaránt 2-3-szorosára növelte, az eliminációs felezési idő itrakonazol esetében 2,4-szeresre, flukonazol esetében 1,5-szeresére nőtt. * Pozakonazol az iv. midazolám plazmakoncentrációját kétszeresére növelte. A midazolám oldatos injekció szájon át történő adagolása nem javasolt. Makrolid antibiotikumok * Eritromicin az iv. adott midazolám plazmakoncentrációjában kb. 1,6-2-szeres emelkedést eredményezett, az eliminációs felezési idő 1,5-1,8-szeresére nőtt. * Klaritromicin a midazolám plazmakoncentrációját 2,5-szeresére növelte, az eliminációs időt 1,5-2-szeresére. * Roxitromicin: Az iv. midazolámra gyakorolt hatásáról információ nem áll rendelkezésünkre. A midazolám tabletta eliminációs felezési idejére gyakorolt enyhe hatása - 30%-os növekedés - arra utal, hogy a roxitromicin az iv. midazolámra csekély hatással lehet. További információk az orális midazolámmal kapcsolatban A telitromicin az orális midazolám plazmakoncentrációját 6-szorosára emeli. * Roxitromicin: A roxitromicin kevésbé befolyásolja a midazolam farmakokinetikáját, mint az eritromicin és a klaritromicin. Szájon át történő adagolás után a midazolám plazmakoncentrációja 50%-kal nőtt, míg az eritromicin 4,4-szeres, a klaritromicin pedig 2,6-szeres emelkedést okozott. Intravénás anesztetikumok * Az intravénás midazolám diszpozíciót az iv. propofol is megváltoztatta (az AUC és a felezési idő 1,6-szeresére nőtt). Proteáz inhibitorok * Szakvinavir és egyéb HIV-proteáz-inhibitorok: Ritonavirral potenciált lopinavir az iv. midazolám plazmakoncentrációját 5,4-szeresére emelte, az eliminációs félidőt hasonlóképpen. Parenteralis midazolám HIV-proteáz-inhibitorokkal való együtt adásakor a fenti, azol gombaellenes szerekre, ketokonazolra vonatkozó leírást kell követni. * HCV-proteáz-inhibitorok: A boceprevir és a telaprevir csökkentik a midazolám clearence-ét, ennek eredményeképp iv. beadást követően a midazolám AUC 3,4-szeresére, az eliminációs felezési idő 4-szeresére nőtt. Hisztamin 2-receptor-antagonisták * Cimetidin a midazolám steady-state plazmakoncentrációját 26%-kal emelte. Kalciumcsatorna-blokkolók * Diltiazem: Egyszeri dózisa coronaria bypass műtéten áteső betegnek adva az iv. midazolám plazmakoncentrációját 25%-kal növelte, az eliminációs félidő 43%-kal nyúlt meg. Ez kevesebb, mint a midazolám orális adagolását követően észlelt 4-szeres emelkedés. További információk az oralis midazolámmal kapcsolatban * A verapamil a szájon át adott midazolám plazmakoncentrációját 3-szorosára emelte. A midazolám felezési ideje 41%-kal nyúlt meg. Különböző gyógyszerek és gyógynövények * Atorvasztatin az iv. midazolám plazmakoncentrációjában a kontrollcsoporthoz hasonlítva 1,4-szeres növekedést okozott. * Az intravénás fentanil a midazolám eliminációjának gyenge gátlója, a midazolám AUC-je és féléletideje 1,5-szeresére emelkedik fentanil jelenlétében. További információk az oralis midazolámmal kapcsolatban * Fluvoxamin kevéssé emelte a szájon át adott midazolám plazmakoncentrációját (28%), míg a felezési időt megduplázta. * A nefazodon a szájon át adott midazolám plazmakoncentrációját 4,6-szeresére, felezési idejét 1,6-szorosára növelte. * A tirozin-kináz-inhibitorok akár in vitro (imatinib, lapatinib) akár szájon keresztül adva in vivo (idelaliszib) a CYP3A4 erős inhibitorainak bizonyultak. Idelaliszib és orális midazolám együttadását követően a midazolám plazmakoncentrációja átlagosan 5,4-szeresére emelkedett. * NK1-receptor-antagonisták (aprepitant, netupitant és casoprepitant) a szájon át adott midazolám plazmakoncentrációját dózisfüggően emelték, 2,5-3,5-szeresére, ami a felezési idő kb. 1,5-2-szeresére való megnyúlásával társult. * Klórzoxazon: csökkenti a CYP3A által generált metabolit, az 1'-hidroxi-midazolám (alfa-hidroxi-midazolámként is ismert) arányát a midazolámhoz képest CYP3A-gátló hatás következtében. * Számos gyógyszer vagy gyógynövénykészítmény lép gyenge interakcióba a midazolámmal, ami befolyásolja az eliminációt, és egyidejűleg az expozíció mértékét (a midazolám AUC 2-szeres változása). A következő gyógyszerek és gyógynövények tartoznak ide: bikalutamid, everolimusz, ciklosporin, szimeprevir, propiverin, berberin (ami a kanadai aranygyökér hatóanyaga). Ezek a gyenge interakciók várhatóan tovább gyengülnek intravénás alkalmazás során. CYP3A-induktorok * Rifampicin az iv. midazolám plazmakoncentrációját kb. 60%-kal csökkentette, 7 napos, napi 600 mg-os rifampicin szedést követően. Az eliminációs félidő 50-60%-kal csökkent. * A tikagrelor gyenge CYP3A-indukáló szer, kevéssé befolyásolja az iv. adott midazolám (-12%) és a 4-hidroxi-midazolám- (-23%) expozíciót. További információk az oralis midazolámmal kapcsolatban * A rifampicin egészséges önkéntesekben a szájon át adott midazolám plazmakoncentrációját 96%-kal csökkentette és pszichomotoros hatásait csaknem teljesen semlegesítette. * Karbamazepin/fenitoin: Ismételt adagolásuk esetén a szájon át adott midazolám plazma-koncentrációja 90%-ig terjedően csökkent, felezési ideje pedig 60%-kal rövidült. * Igen erős CYP3A-indukálók a daganatos betegek kezelésére alkalmazott mitotán és enzalutamid, amelyek kifejezett és elhúzódó csökkenést eredményeznek a midazolám plazmaszintjében. A szájon keresztül adott midazolám plazmakoncetrrációja (AUC) a normálérték 5%, illetve 14%-ára csökkent. * A klobazám és az efavirenz a midazolám-metabolizmus gyenge induktorai, az anyavegyület plazmakoncentrációját (AUC) kb. 30%-kal csökkentik. Ennek következtében 4-5-szörösére emelkedik az aktív metabolit (alfa-hidroxi-midazolám) anyavegyülethez viszonyított aránya, de ennek klinikai jelentősége még nem ismert. * A vemurafenib módosítja a CYP-izoenzimek hatását, a CYP3A4 gyenge gátlója. Ismételt beadás hatására átlagosan 32%-kal csökkent a midazolám-expozíció (esetenként 80%-kal is csökkenhet). Gyógynövények és ételek * Az Echinacea purpurea gyökér kivonata csökkenti az iv. beadott midazolám plazmakoncentrációját 20%-kal (AUC), a felezési időt kb. 42%-kal. * A közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum) a midazolám plazma koncentrációját 20-40%-kal csökkentette, az eliminációs félidőt kb. 15-17%-kal. További információk az oralis midazolámmal kapcsolatban * Kvercetin (amit a Gingko biloba is tartalmaz) és a ginzenggyökér is (Panax ginseng) gyenge enzim induktorok és az orális midazolám-expozíciót kb. 20-30%-ra csökkentik. Plazmafehérjékről történő leszorítás * Valproinsav: A szabad midazolám szintje a plazmában megemelkedik, mert a valproátsav feltehetőleg kiszorítja a midazolámot a fehérjekötő helyekről, bár ennek az interakciónak klinikai jelentősége nem ismert. Farmakodinámiás gyógyszer-gyógyszer interakciók Midazolám együttadása egyéb szedatív/hipnotikus anyaggal és központi idegrendszeri depresszánssal, beleértve az alkoholt, valószínűleg növeli a szedációt és a hipnotikus hatást. Ide tartoznak az ópiátok/opioidok (ha fájdalomcsillapítóként, köhögéscsillapítóként vagy szubsztitúciós terápia céljából alkalmazzák őket), az antipszichotikumok, egyéb benzodiazepinek anxiolitikumként vagy hipnotikumként alkalmazva, barbiturátok, propofol, ketamin, etomidát, szedatív antidepresszívumok, antihisztaminok és centrális támadáspontú antihipertenzív szerek. Opioidok Szedatív hatású gyógyszerek, például a benzodiazepinek vagy a benzodiazepinekkel rokon gyógyszerek, mint a Dormicum, opioidokkal történő együttes alkalmazása növeli a szedáció, a légzésdepresszió, a kóma és a halál kockázatát az additív központi idegrendszeri depresszív hatás miatt. Korlátozni kell az egyidejűleg alkalmazott dózist és a kezelés időtartamát (lásd 4.4 pont). A centrális hatású depresszánsok, beleértve az alkoholt, fokozhatják a midazolám mellékhatásait, mint a szedatív és cardio-respiratoricus depresszív hatás, ezért midazolám alkalmazása idején az alkohol fogyasztását kerülni kell (lásd 4.4 pont). Lásd a 4.9 Túladagolás pontban a központi idegrendszeri depresszánsokra - köztük az alkoholra - vonatkozó figyelmeztetést. Midazolám alkalmazás esetén csökken az inhalációs anesztetikumok minimális alveoláris koncentrációja (MAC). A spinális anesztézia fokozhatja az iv. midazolám szedatív hatását. Ezért alacsonyabb midazolám dózisra lehet szükség. Ha lidokaint vagy bupivakaint im. adagoltak, szintén alacsonyabb iv. midazolám dózis kellett a szedáció eléréséhez. Az éberséget, illetve memóriát fokozó gyógyszerek, mint pl. az AchE-gátló fizostigmin megszűntette a midazolám altató hatását. Hasonlóképpen, 250 mg koffein részlegesen semlegesítette a midazolám altató hatását. 6.2 Inkompatibilitások A 6%-os Dextrán 70 dextróz oldat, az alkalikus injekciók és a nátrium-bikarbonát inkompatibilisek Dormicummal. Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Altatók és nyugtatók, benzodiazepin-származékok, ATC kód: N05CD08 A Dormicum gyors hatású, rövid hatástartamú altató és szedatív hatású gyógyszer. Anxiolitikus, antikonvulzív és izomrelaxáns tulajdonságokkal is rendelkezik. A Dormicum egyszeri és/vagy többszörös adagolás után rontja a pszichomotoros funkciókat, de csak minimális haemodinamikai változásokat okoz. Hatásmechanizmus A benzodiazepinek a gátló szinapszisokon a GABA-erg neurotranszmisszió serkentésén keresztül fejtik ki hatásukat a központi idegrendszerben. A benzodiazepinek GABA-receptoron történő kötődése következtében nő a receptorok affinitása a neurotranszmitter GABA iránt, egy pozitív alloszterikus moduláció eredményeként, aminek hatására fokozódik a posztszinaptikus transzmembrán klorid-ion áramlás. Kémiai szerkezetét tekintve a midazolám imidazo-benzodiazepin-származék. A szabad bázis zsíroldékony anyag, ami vízben csak kis mértékben oldódik. Az imidazo-benzodiazepin gyűrű kettes pozíciójában lévő bázisos nitrogén atom lehetővé teszi, hogy a Dormicum aktív hatóanyaga vízoldékony sót képezzen savakkal. A midazolámot gyorsan kialakuló farmakológiai hatás és - a gyors metabolikus inaktiválódás következményeként - rövid hatástartam jellemzi. Alacsony toxicitása révén a midazolámnak széles a terápiás tartománya. Im. vagy iv. alkalmazás után rövid időtartamú anterográd amnézia lép fel (a beteg nem emlékszik a gyógyszer maximális hatása alatt történt eseményekre). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Felszívódás im. adagoláskor: A midazolám beadást követően gyorsan és teljes mértékben felszívódik az izomszövetből. A maximális plazmakoncentráció 30 perc alatt kialakul. Az im. injekció abszolút biohasznosulása több mint 90%. Felszívódás rectalis adagoláskor: Gyorsan felszívódik, és a maximális plazmakoncentrációt 30 percen belül eléri. Abszolút biohasznosulása kb. 50%. Eloszlás Az iv. alkalmazott midazolám esetében a plazmakoncentráció-idő görbe egy vagy két, határozottan elkülönülő megoszlási fázist mutat. Az egyensúlyi állapotban számolt megoszlási térfogat 0,7-1,2 l/ttkg. A midazolám 96-98%-a kötődik plazmafehérjékhez, elsősorban az albuminhoz. A cerebrospinális folyadékba lassan, jelentéktelen mennyiségben jut be. A midazolám lassan átjut a placentán, és bejut a magzati keringésbe. Kis mennyiségben megtalálható a humán anyatejben. A midazolám nem szubsztrátja gyógyszer transzportereknek. Biotranszformáció A midazolám csaknem teljes mértékben metabolizálódik biotranszformációval. A midazolám a citokróm P450 CYP3A4- és CYP3A5-izoenzimek segítségével hidroxilálódik, fő metabolitja a vizeletben és plazmában az 1-hidroxi-midazolám (alfa-hidroxi-midazolámnak is nevezik). Az 1-hidroxi-midazolám plazmakoncentrációja az anyavegyület plazmakoncentrációjának 12%-a. Az 1-hidroxi-midazolám farmakológiailag aktív metabolit, amely a klinikai hatás kis részéért (kb. 10%-ért) felelős. Elimináció Fiatal, egészséges önkéntesekben a midazolám eliminációs felezési ideje 1,5-2,5 óra. Fő metabolitjának eliminációs félideje rövidebb, mint 1 óra, ezért a midazolám alkalmazását követően az anyavegyület és a fő metabolit koncentrációjának csökkenése párhuzamos. Plazma clearance értéke 300-500 ml/perc tartományban mozog. A midazolám metabolitjai főként a vesén keresztül ürülnek, 60-80%-ban a vizelettel glükuronsavval konjugált 1'-hidroxi-midazolám formájában. Kevesebb, mint 1%-a ürül változatlan formában a vizelettel. Eliminációs kinetikája nem változik akár iv. bolusban, akár iv. infúzióban alkalmazzák. Ismételt adagolás esetén nem indukál gyógyszermetabolizáló enzimeket. Farmakokinetikája speciális klinikai körülmények között Különleges betegcsoportok Idősek 60 éves kor felett eliminációs félideje akár négyszeresére is megnyúlhat (lásd 4.2, 4.4 és 4.8 pontok). Gyermekek és serdülők Gyermekek Rectalis alkalmazáskor a felszívódás hasonló, mint felnőtteknél, de a biohasznosulás alacsonyabb (5-18%). 3-10 éves gyermekeknél iv. vagy rectalisan történő adagoláskor a midazolám eliminációs félideje rövidebb (1-1,5 óra), mint felnőtteknél. A különbséget a gyermekekben fokozott metabolikus clearance magyarázza (lásd 4.2 és 4.4 pontok). Újszülöttek Újszülötteknél és koraszülötteknél a midazolám eliminációs felezési ideje valószínűleg a máj éretlensége és a csökkent clearance miatt átlagosan 6-12 óra. Az asphyxiával összefüggő máj- és vesekárosodásban szenvedő újszülötteknél magas szérum midazolám-koncentráció alakulhat ki a szignifikánsan csökkent és változó metabolikus clearance miatt (lásd 4.4 pont). Túlsúlyos betegek Az átlagos eliminációs félidő hosszabb (8,4 óra), mint nem túlsúlyos betegek esetében (2,7 óra). Oka az összsúllyal korrigált, kb. 50%-kal nagyobb megoszlási térfogat. A clearance nem különbözik jelentősen a túlsúlyos és a normál testtömegűekben. Májkárosodás Egészséges önkéntesekhez viszonyítva cirrhotikus betegeknél az eliminációs felezési idő hosszabb, a clearance pedig kisebb lehet (lásd 4.2 és 4.4 pontok). Vesekárosodás A szabad midazolám farmakokinetikája súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem változik. A farmakológiailag enyhén aktív fő metabolit az 1'-hidroxi-midazolám-glükuronid, ami a vesén keresztül választódik ki, súlyos vesekárosodás esetén akkumulálódik. Ez az akkumuláció elhúzódó szedációt eredményez. Ezért a midazolám csak fokozott óvatossággal adható, fokozatosan titrálva a kívánt hatás eléréséig (lásd 4.2 és 4.4 pontok). Kritikus állapotú betegek A midazolám felezési ideje megnyúlik kritikus állapotú betegek esetén (lásd 4.4 pont). Szívelégtelenség Pangásos szívelégtelenségben szenvedőknél a felezési idő hosszabb, mint egészségesekben (lásd 4.4 pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Az alkalmazási előírás korábbi fejezeteiben leírt preklinikai biztonságossági adatokon kívül nem áll rendelkezésre olyan adat, ami a gyógyszer felírása szempontjából releváns lehet. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 1 ml oldat kék és sárga kódgyűrűvel, valamint fehér törőponttal ellátott színtelen ampullába töltve. 5 ampulla PVC tálcán, 2 tálca egy dobozban. 3 ml oldat fehér törőponttal ellátott színtelen ampullába töltve. 5 ampulla PVC tálcán és dobozban. Az ampulla kinyitása (jobbkezeseknél): Tartsa az ampulla testét a bal kéz hüvelykujja és behajlított mutatóujja között. Az ampullára festett pont felfele nézzen (1. ábra)! Fogja az ampulla fejét a másik (jobb) kéz hüvelykujja és behajlított mutatóujja közé úgy, hogy a hüvelykujja takarja a pontot (2. ábra). Nyomja lefelé jobb keze hüvelykujját és bal kéz mutatóujjával tartson ellen, így gyakoroljon közepes és állandó erősségű hajlító mozdulatot anélkül, hogy a két kezét közelebb vinné egymáshoz, vagy távolítaná egymástól (3. ábra). Az ampulla nyaka a hajlítás kezdetétől bármikor eltörhet, anélkül, hogy a törést érezné (4. ábra). 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Használat előtt ellenőrizni kell az ampulla átláthatóságát. Csak a tiszta, részecskéktől mentes Dormicum oldatos injekció használható fel. A Dormicum oldatos injekció a következő oldatokkal kompatibilis: - 0,9%-os nátrium-klorid-oldat, - 5%-os dextróz-oldat, - 10%-os dextróz-oldat, - 5%-os levulóz-oldat, - Ringer-oldat, - Hartmann-oldat A hígított oldat kémiai és fizikai stabilitása szobahőmérsékleten 24 óráig és 5 °C-on tárolva 3 napig igazolt. Mikrobiológiai szempontból a meghígított készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, amely általános esetben 2-8 oC közötti hőmérsékleten tárolva nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, ha a hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt. Egyéb oldatokkal való lehetséges inkompatibilitás elkerülése érdekében a Dormicum ampulla oldatokat a fent megnevezetteken kívül egyéb oldatokkal nem szabad összekeverni (lásd 6.2 Inkompatibilitások). A Dormicum oldatos injekció egyszeri használatra való, a fel nem használt rész kidobandó. Az oldatot felhasználás előtt vizuálisan meg kell vizsgálni. Csak tiszta, részecskementes oldatot szabad felhasználni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: (egy üres kereszt) Osztályozás: II./2 csoport (5 mg/1 ml) Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). Osztályozás: II./3 csoport (15 mg/1 ml) Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 6.4 Különleges tárolási előírások A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A gyógyszer első felbontás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 5 év. A gyógyszert csak a csomagoláson feltüntetett lejárati időn belül szabad felhasználni. A hígított oldat kémiai és fizikai stabilitása szobahőmérsékleten 24 óráig és 5 °C-on tárolva 3 napig igazolt. Mikrobiológiai szempontból a meghígított készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, amely általános esetben 2-8 oC közötti hőmérsékleten tárolva nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, ha a hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Egis Gyógyszergyár Zrt. 1106 Budapest, Keresztúri út 30-38. 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI OGYI T-3796/01 (DORMICUM 5 mg/1 ml oldatos injekció) 10×1 ml OGYI T-3796/02 (DORMICUM 15 mg/3 ml oldatos injekció) 5×3 ml 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1992. január 27. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. december 31. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. szeptember 8. 2 OGYÉI/49562/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Nem áll rendelkezésre elég klinikai adat a midazolám terhesség alatti biztonságos alkalmazásával kapcsolatban. Benzodiazepinek alkalmazása terhesség alatt kerülendő, amennyiben van biztonságosabb alternatíva. A születési rendellenességek kialakulásának fokozott kockázatát figyelték meg a terhesség első trimeszterében benzodiazepineket alkalmazó nők esetében. A 3. trimeszterben vagy a szüléshez alkalmazott nagydózisú midazolám az újszülöttben szívritmuszavart, izom-hypotoniát, szopásgyengeséget, hypothermiát, közepes fokú légzésdepresszió okozhat. A terhesség utolsó szakaszában krónikus benzodiazepin kezelésben részesülő kismamák újszülöttjein fizikai dependencia, elvonási tünetek kialakulásának veszélyével is lehet számolni a szülés utáni időszakban. Szoptatás A midazolám kis mennyiségben az anyatejbe átjut. Amennyiben szoptató anyának szükséges a midazolám adása, 24 órán keresztül javasolt a szoptatás felfüggesztése. Termékenység A férfi vagy női termékenységre gyakorolt hatásról nem állnak rendelkezésre adatok. | 
