Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Pszichostimulánsok; a figyelemzavar és hiperaktivitás szindróma kezelésében használt szerek, nootropikumok
ATC kód: N06B X18

A vinpocetin összetett hatású vegyület, ami az agyi metabolizmusra és a véráramlásra, valamint a vér rheologiai viszonyaira is kedvező hatást gyakorol.

Neuroprotektív hatás: mérsékli az excitatoros aminosavak által kiváltott citotoxikus reakciók káros hatásait. Gátolja a feszültségfüggő Na+ - és Ca2+ - csatornákat, valamint az NMDA és AMPA receptorokat. Potenciálja az adenozin neuroprotektív hatását. Serkenti az agyi metabolizmust: növeli az agyszövet glükóz- és O2- felvételét és felhasználását. Javítja a neuronok hypoxia-toleranciáját; fokozza az agy kizárólagos energiaforrásának, a glükóznak a vér-agy gáton történő transzportját; a glükóz lebontását az energetikailag kedvezőbb aerob irányba tolja el; szelektíven gátolja a Ca2+ kalmodulin függő cGMP-foszfodieszteráz (PDE) enzimet, fokozza az agy cAMP és cGMP szintjét. Emeli az agy ATP koncentrációját és az ATP/AMP arányt; fokozza az agy noradrenalin és szerotonin turnoverét; stimulál ja a felszálló noradrenerg rendszert; antioxidáns aktivitást fejt ki; mindezek révén cerebroprotektiv hatású.

Javítja az agyszövet mikrocirkulációját: gátolja a thrombocyta-aggregációt, csökkenti a kórosan fokozott vérviszkozitást; növeli a vörösvértestek deformabilitását és gátolja azok adenozin felvételét; elősegíti az O2 szöveti transzportját a vörösvértestek O2-affinitásának csökkentésével.

Szelektíven növeli az agyi véráramlást: a perctérfogat agyi frakcióját növeli; csökkenti az agyi vascularis rezisztenciát anélkül, hogy számottevően befolyásolná a szisztémás keringés paramétereit (vérnyomás, perctérfogat, pulzusszám, teljes perifériás rezisztencia); nem okoz "steal-effektust". sőt alkalmazása során elsősorban a károsodott, alacsony perfúziójú (de még el nem halt) ischaemiás terület vérellátása fokozódik ("inverz steal-hatás").

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás: a vinpocetin gyorsan felszívódik, a maximális plazmakoncentráció 1 órával a per os alkalmazás után mérhető. Felszívódásának elsődleges helye a bélcsatorna proximális szakasza. A vegyület a bél falon való áthaladás során nem metabolizálódik.

Eloszlás: radioaktív izotóppal jelzett vinpocetinnel végzett p. o. vizsgálatokban patkányban, a radioaktivitás a legnagyobb koncentrációban a májban és a gyomor-béltraktusban volt kimutatható.
A maximális szöveti koncentrációk a beadás után 2-4 órával mérhetők. Az agyban mért radioaktivitás koncentráció nem haladta meg a vérben mért értékeket.
Emberben: a fehérjekötődés mértéke 66 %. A p. o. biohasznosulás kb. 7%. A megoszlási tér 246,7ą88,5 l, ami jelentős szöveti kötődésre utal. A clearance értéke (66,7 l/h) meghaladja a máj plazmatérfogatot (50 l/h), ami extrahepatikus metabolizmusra utal.

Elimináció: a vinpocetin ismételt per os adagolása során lineáris kinetikát mutatott 5 és 10 mg per os dózisban, az egyensúlyi plazma koncentrációk 1,2ą0,27 ng/ml ill. 2,1ą0,33 ng/ml-nek adódtak. Eliminációs féléletideje emberben 4,83ą1,29 óra. Radioaktív vegyülettel végzett vizsgálatokban azt találták, hogy a vizelettel, illetve a széklettel ürül, mintegy 60:40 % arányban. .Jelentős mennyiségben választódik ki a radioaktivitás az epével patkányban és kutyában egyaránt, de jelentős mértékű enterohepatikus cirkuláció nem volt kimutatható. Az apovinkaminsav a vesén át gyakorlatilag egyszerű glomerulus filtrációval ürül, eliminációs felezési ideje a vinpocetin dózisától és adagolási módjától függően változik.
Metabolizmus: a fő metabolit az apovinkaminsav (AVA), ami emberben 25-30 %-ban képződik. Per os adás után mintegy kétszer akkora AVA görbe alatti területet lehet mérni, mint i.v. alkalmazás után, ami a vinpocetin "first-pass" metabolizmusa során fellépő AVA-keletkezésre utal. További azonosított metabolitok: hidroxi-vinpocetin hidroxi-AVA, dihidroxi-AVA-glicinát, ill. ezen metabolitok konjugátumai (szulfát és/vagy glukuronid konjugátumok). A változatlan formában ürült vinpocetin mennyisége mindegyik tanulmányozott fajban a dózisnak csupán néhány százalékát tette ki.
Fontos és kedvező tulajdonsága a vinpocetinnek, hogy máj-, illetve vesebetegségben is a szokásos adagolás folytatható, metabolizmusából következően nem kumulálódik.

Farmakokinetikai jellemzők változásai sajátos körülmények, ill. tényezők (pl. életkor, kísérőbetegségek) hatására: Miután a vinpocetin elsősorban idős emberek kezelésére javasolt, akiknél a gyógyszerek kinetikájában létrejövő változások - csökkent abszorpció, eltérő megoszlás és metabolizmus, lassult excretio - közismertek, fontos ezen korcsoport kinetikai vizsgálata, különös tekintettel a krónikus adagolásra. A vizsgálati eredmények szerint idős embereknél sem különbözik szignifikánsan a vinpocetin kinetikája a fiatalokétól, illetve akkumuláció sem fordul elő. Máj- és vesebetegeknél is a szokások adagolás folytatható, ilyen körülmények között sem kumulálódik, ami lehetővé teszi a hosszú időtartamú kezeléseket.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Toxikológia
Akut toxicitás: az akut toxicitást egerekben, patkányokban és kutyákban vizsgálták. Kutyában per os adagolás esetén nem lehetett az LD50 értéket meghatározni, mert az állatok a 400 mg/ttkg-os dózis után már hánytak.

Szubakut toxicitás: patkányoknál iv. 14 napos adagolás mellett 8 mg/ttkg dózisig toxikus tünetek nem voltak észlelhetők, kutyáknál iv. 28 napos adagolásnál 5 mg/ttkg-ig. E dózis felett nyálfolyás. szív- és légzésfrekvencia fokozódás volt észlelhető. Patkányok orálisan még a 25 mg/ttkg-os dózist is jól tolerálták 28 napos adagolás során.

Krónikus toxicitás: az egy évet is meghaladó krónikus toxicitási vizsgálatokban sem a klinikai észlelések, sem a laboratóriumi, illetve patológiai leletek nem mutattak kóros elváltozásokat; patkányoknál pl. 6 hónapos 100 mg/ttkg dózisú p. o. kezelés sem okozott szisztémás toxikus károsodásokat. Kutyáknál is csak per os 45 mg/ttkg-os adagolásnál lépett fel étvágycsökkenés, illetve hányás. Kutyáknál iv. 90 napos vinpocetin kezelés esetén csak 5 mg/ttkg feletti dózisnál léptek fel nem-kívánatos klinikai hatások (étvágycsökkenés, görcsök, pulzus- és légzésszám fokozódás), de a laboratóriumi és szövettani vizsgálatok eredményei negatívak voltak.

Reprodukciós vizsgálatok: E vizsgálatok eredményei szerint nem változott a hím és nőstény állatok fertilitása. Teratogén, magzatkárosító hatásokat sem lehetett kimutatni. Nagy dózisok alkalmazásakor néhány esetben placentavérzést, vetélést írtak le, feltehetően a fokozott placentaáramlás következményeképpen. Vemhes állatokban a vinpocetin toxicitása intravénás adáskor fokozódott. A peri- és postnatalis vizsgálatok semmilyen toxikus hatást nem találtak a következő generációban.

Mutagenitás: számos módszerrel igazolták, hogy a vinpocetin nem rendelkezik mutagén hatással.

Karcinogenitás: a két éven keresztül is tartó vizsgálatok eredményeinek értékelése arra enged következtetni. Hogy a vinpocetin az ember számára nem jelent carcinogén kockázatot.