Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta. Fehér színű, hosszúkás tabletta. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóAnpharm Przedsiebiorstwo Farmaceutiyczne S.A. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 4 mg perindopril-terc-butilamint (megfelel 3,338 mg perindoprilnek) és 1,25 mg indapamidot tartalmaz tablettánként. Ismert hatású segédanyag: 61,55 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása laktóz-monohidrát magnézium-sztearát (E 470B) vízmentes, kolloid szilícium-dioxid mikrokristályos cellulóz Javallat4.1 Terápiás javallatok A Pretanix Komb 4 mg/1,25 mg tabletta az esszenciális hypertonia kezelésére, felnőtt betegeknek javallott, akiknek a perindopril önmagában nem volt elegendő a vérnyomás beállítására. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Naponta egyszer egy Pretanix Komb 4 mg/1,25 mg tablettát kell bevenni, lehetőleg reggel, étkezés előtt. Amennyiben lehetséges, ajánlott a hatásos dózist az egyes összetevőkkel egyénre szabottan beállítani. Pretanix Komb 4 mg/1,25 mg tabletta alkalmazása javasolt, ha a vérnyomás 2 mg/0,625 mg hatáserősségű perindopril/indapamid tablettával nem kontrollálható kellőképpen. Ha klinikailag helyénvaló, monoterápiáról közvetlenül Pretanix Komb 4 mg/1,25 mg tablettára való átváltás is mérlegelhető. Különleges betegcsoportok Idősek (lásd 4.4 pont) A kezelést a vérnyomásválasz és a vesefunkció figyelembevételével lehet csak elkezdeni. Vesekárosodás (lásd 4.4 pont) Súlyos vesekárosodás esetén (ha a kreatinin-clearance < 30 ml/min,) a készítmény alkalmazása ellenjavallt. Közepesen súlyos vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance: 30-60 ml/min), javasolt a kezelést a kombináció összetevőinek megfelelő dózisával, külön-külön készítményekkel kezdeni. Ha a kreatinin-clearance ? 60 ml/min, a dózist nem szükséges módosítani. A kezelés során gyakran ellenőrizni kell a szérum kreatinin- és káliumszintjét. Májkárosodás (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont) Súlyos májkárosodás esetén a kezelés ellenjavallt. Közepesen súlyos májkárosodás esetén a dózist nem szükséges módosítani. Gyermekek és serdülők A perindopril-terc-butilamin és az indapamid kombináció biztonságosságát és hatásosságát gyermekeknél és serdülőknél nem állapították meg. Nem állnak rendelkezésre adatok. Gyermekeknél és serdülőknél a Pretanix Komb 4 mg/1,25 mg tabletta nem alkalmazható. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A perindoprilre vonatkozóan: - a készítmény hatóanyagával vagy bármely más ACE-gátlóval szembeni túlérzékenység; - bármely ACE-gátlóval való kezelés kapcsán kialakult angiooedema (Quincke-oedema) (lásd4.4 pont); - örökletes/idiopathiás angiooedema; - a terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6. pont); - A Pretanix Komb 4 mg/1,25 mg tabletta egyidejű alkalmazása aliszkirén-tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő, vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.5 és 5.1 pont). - szakubitril/valzartánnal egyidejű alkalmazása (lásd 4.4 és 4.5 pont); - olyan extrakorporális kezelés, amelynek során a vér negatív töltésű felülettel érintkezik (lásd 4.5 pont); - jelentős bilaterális veseartéria-stenosis, vagy az egyetlen működő veséhez vezető artéria stenosisa (lásd 4.4 pont). Az indapamidra vonatkozóan: - a készítmény hatóanyagával vagy bármely más szulfonamidokkal szembeni túlérzékenység; - súlyos vesekárosodás (ha a kreatinin-clearance < 30 ml/min); - hepaticus encephalopathia; - súlyos májkárosodás; - hypokalaemia. A Pretanix Komb 4 mg/1,25 mg tablettára vonatkozóan: - a készítmény, 6.1 pontban felsorolt, bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Kellő klinikai tapasztalat hiányában a Pretanix Komb 4 mg/1,25 mg tabletta nem adható: - dializált betegeknek; - kezeletlen, dekompenzált szívelégtelenségben. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Különleges figyelmeztetések A perindoprilre és indapamidra vonatkozóan Lítium Lítium, valamint perindopril és indapamid kombinációjának együttes alkalmazása általában nem javasolt (lásd 4.5 pont). A perindoprilhez kapcsolódóan A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS) Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy az aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés kockázatát (beleértve az akut veseelégtelenséget is), ezért a RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont). Ha a kettősblokád-kezelést abszolút szükségesnek ítélik, az csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, az elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet. Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél. Káliummegtakarító gyógyszerek, káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók A perindopril és a káliummegtakarító gyógyszerek, káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók kombinációja általában nem javasolt (lásd 4.5 pont). Neutropenia/agranulocytosis/thrombocytopenia/anaemia Az ACE-gátlókat szedő betegek esetében a következőkről számoltak be: neutropenia/agranulocytosis, thrombopenia és anaemia. Az ép veseműködésű és egyéb komplikáló tényező nélküli betegek esetében ritkán fordul elő neutropenia. A perindopril alkalmazásakor rendkívüli óvatosságra van szükség a következők esetében: kollagén-érbetegségben szenvedők, immunszuppresszív terápiában részesülők, allopurinollal vagy prokainamiddal kezeltek, illetve e komplikáló tényezők együttes fennállása esetén, különösen, ha már vesekárosodás is fennáll. E betegek közül némelyeknél súlyos fertőzés alakult ki, amely egyes esetekben nem reagált az antibiotikumokkal végzett intenzív kezelésre. Amennyiben a perindoprilt ilyen betegeknél alkalmazzák, akkor a fehérvérsejtek számának rendszeres ellenőrzése javasolt, és a betegeket meg kell kérni, hogy jelezzék, ha bármilyen, fertőzésre utaló jelet (pl. torokfájás, láz) tapasztalnak (lásd 4.5 és 4.8 pont). Renovascularis hypertonia: Fokozott a hypotonia és a veseelégtelenség kockázata a bilaterális veseartéria-stenosisban vagy az egyetlen működő vese artériájának stenosisában szenvedő, ACE-gátlóval kezelt betegeknél (lásd 4.3 pont). A diuretikumokkal végzett kezelés hozzájárulhat az állapot kialakulásához. A vesefunkció elvesztése, még az unilaterális veseartéria-stenosisban szenvedő betegeknél is, kialakulhat a szérum kreatininszintjének csupán kismértékű változása mellett. Hiperszenzitivitás/angiooedema Az ACE-gátló gyógyszerekkel - a perindoprilt is beleértve - kezeltek esetében ritkán az arc, a végtagok, az ajkak, a nyelv, a glottis és/vagy a larynx angioneuroticus oedemájáról számoltak be (lásd 4.8 pont). Ez a kezelés során bármikor felléphet. Ilyen esetekben azonnal abba kell hagyni a perindopril szedését, és megfelelő ellenőrzésre van szükség, hogy biztosítsák a tünetek teljes megszűnését a beteg elbocsátása előtt. Azokban az esetekben, ahol a duzzanat az orcákra és az ajkakra korlátozódott, az állapot rendszerint kezelés nélkül megszűnt, bár antihisztaminok hatásosan enyhítették a tüneteket. A gége vizenyőjével járó angioneuroticus oedema végzetes lehet. Ha a nyelv, a hangrés, ill. a gége is érintett, ami könnyen a légutak elzáródásához vezethet, akkor azonnal megfelelő kezelést kell alkalmazni, ami 1:1000 töménységű adrenalin oldat szubkután adásából (0,3-0,5 ml) és/vagy a légutak átjárhatóságának a biztosításából állhat. Leírták, hogy az ACE-gátlóval kezelt feketebőrű betegek esetében gyakrabban fordul elő angioneuroticus oedema, mint a nem fekete bőrűeknél. Azoknál a betegeknél, akiknek a kórelőzményében ACE-gátló-kezeléstől független angiooedema szerepel, az ACE-gátlók szedésekor fokozott az angiooedema kialakulásának kockázata (lásd 4.3 pont). Az ACE-gátlóval kezelt betegek esetében ritkán intestinalis angiooedemáról számoltak be. Ezek a betegek hasi fájdalommal jelentkeztek (hányingerrel és hányással vagy ezek nélkül); ezt egyes esetekben nem előzte meg az arc oedemája, és a C-1-eszteráz-szint normális volt. Az angiooedema diagnózisát hasi CT-vel, ultrahanggal vagy műtétkor állapították meg, és a tünetek megszűntek az ACE-gátló-kezelés leállítása után. A hasi fájdalommal jelentkező, ACE-gátlót szedő betegek esetében az intestinalis angiooedema lehetőségét is figyelembe kell venni a differenciáldiagnózis során. Perindopril és szakubitril/valzartán kombinációja ellenjavallt az angiooedema fokozott kockázata miatt (lásd 4.3 pont). Szakubitril/valzartán-kezelés kizárólag a perindopril-terápia utolsó adagjának bevételét követő 36 óra múlva indítható el. Ha a szakubitril/valzartán-kezelést leállítják, perindopril-terápia csak a szakubitril/valzartán utolsó adagjának bevételét követő 36 óra elteltével kezdhető el (lásd 4.3 és 4.5 pont). Egyéb NEP-gátlók (pl. racekadotril) és ACE-gátlók egyidejű alkalmazása is fokozhatja az angiooedema kockázatát (lásd 4.5 pont). Ennek megfelelően az előny/kockázat alapos felmérése szükséges, mielőtt a perindoprilt szedő betegeknél NEP-gátló- (pl. racekadotril) kezelést kezdenek. mTOR-gátlók (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) egyidejű alkalmazása Azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg mTOR-gátló- (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) kezelésben is részesülnek, megnőhet az angiooedema kockázata (pl. a légutak vagy a nyelv légzési nehézséggel járó vagy a nélküli duzzanata) (lásd 4.5 pont). Anaphylactoid reakció deszenzibilizálás alatt Rovarmérgek (méhek, darazsak) elleni deszenzibilizálás alatti ACE-gátló-kezeléskor, izolált esetekben ugyan, de életveszélyes, elhúzódó anaphylactoid túlérzékenységi reakciókról is beszámoltak. Ezért az ACE-gátlókat deszenzibilizáló kezelés alatt álló, allergiás egyéneknél óvatosan kell alkalmazni, venom immunterápiával kezelt betegeknél pedig kerülni kell. Ezek a reakciók azonban megelőzhetők, ha azoknál a betegeknél, akiknek ACE-gátló-kezelésre és deszenzibilizálásra egyaránt szükségük van, a deszenzibilizálást megelőzően legalább 24 órával az ACE-gátló adását átmenetileg felfüggesztjük. Anaphylaxiás reakciók LDL-aferezis alatt Ritkán az ACE-gátlót szedő betegeknél életveszélyes anaphylactoid reakció lépett fel a dextrán-szulfáttal végzett LDL-aferezis alatt. Ezek a reakciók elkerülhetőek voltak, ha az egyes aferezisek előtt átmenetileg felfüggesztették az ACE-gátló-terápiát. Hemodializált betegek Anaphylaxiás reakciókról számoltak be a nagy átáramlású membránokkal (pl. AN 69) dializált és egyidejűleg ACE-gátlóval kezelt betegek esetében. Az ilyen betegeknél fontolóra kell venni, hogy más típusú membránt vagy más osztályba tartozó vérnyomáscsökkentőt alkalmazzanak. Primaer aldosteronismus: A primaer hyperaldosteronismusban szenvedő betegek általában nem reagálnak a renin-angiotenzin rendszert gátló vérnyomáscsökkentő gyógyszerekre. Ezért ennek a készítménynek az alkalmazása nem ajánlott. Terhesség ACE-gátlóval történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelést kell elkezdeni. (lásd 4.3 és 4.6 pont). Az indapamidhoz kapcsolódóan Hepaticus encephalopathia Májkárosodás esetén a tiazid csoportba tartozó és rokon diuretikumok májkómáig progrediáló hepaticus encephalopathiát okozhatnak, különösen az elektrolit-háztartás zavara esetén. Amennyiben ez jelentkezik, a diuretikum alkalmazását azonnal abba kell hagyni. Fényérzékenység A tiazidok és a tiazidokkal rokon diuretikumok kapcsán fényérzékenységi reakciók eseteiről számoltak be (lásd 4.8 pont). Amennyiben a kezelés alatt fényérzékenységi reakció fordul elő, ajánlatos leállítani a kezelést. Ha szükségesnek ítélik a kezelés újrakezdését, akkor a napsugárzásnak, ill. mesterséges UVA-sugárzásnak kitett területek védelme javasolt. Az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A perindoprilre és indapamidra vonatkozóan Vesekárosodás Súlyos vesekárosodás esetén (ha a kreatinin-clearance < 30 ml/min) a készítmény alkalmazása ellenjavallt. Azon hypertoniás betegek esetében, akiknek korábban nem volt vesebetegségük, de vesefunkciós értékeik veseműködési zavar kialakulására utalnak, a kezelést le kell állítani és kisebb dózissal, vagy csak az egyik komponenssel lehet újrakezdeni. Ezeknél a betegeknél a szokásos orvosi utánkövetés magában foglalja a szérum kreatinin- és káliumszintjének rendszeres ellenőrzését, kétheti kezelés után, majd a már beállított kezelés mellett 2 havonta. Veseelégtelenséget főként súlyos szívelégtelenség vagy háttérben meghúzódó veseelégtelenség, pl. arteria renalis stenosis esetén tapasztaltak. A készítmény alkalmazása kétoldali arteria renalis stenosis vagy szoliter vese esetén általában nem javasolt. Hypotonia, víz- és elektrolithiány Nátriumhiányos betegeknél (főként artéria renalis stenosis esetén) hirtelen vérnyomásesés léphet fel. Ezért szisztematikus vizsgálatokat kell végezni a folyadék- és elektrolithiány klinikai jeleinek észlelése érdekében, ami előfordulhat időközben fellépő hasmenés vagy hányás esetén. E betegek esetén rendszeresen ellenőrizni kell a plazma elektrolitértékeit. Jelentős hypotonia esetén iv. izotóniás sóoldat infúzió alkalmazására lehet szükség. Átmeneti hypotonia nem zárja ki a kezelés folytatását. Volumenpótlás és a megfelelő vérnyomás elérése után a kezelés kisebb dózissal vagy az egyik összetevővel folytatható. Káliumszintek A perindopril és az indapamid kombinációja nem gátolja meg a hypokalaemia kialakulását, ami főleg diabeteses és veseelégtelenségben szenvedő betegeknél fordulhat elő. Így - mint minden egyéb diuretikumot tartalmazó antihipertenzívum alkalmazásakor - a szérum káliumszintjét rendszeresen ellenőrizni kell. Segédanyagok Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. A perindoprilhez kapcsolódóan Köhögés Az ACE-gátló-kezelés során száraz köhögésről számoltak be. Jellemzője, hogy a kezelés alatt jelen van, de annak megszakítását követően megszűnik. Ennek a tünetnek a megjelenésekor iatrogén etiológiára is gondolni kell. Amennyiben további ACE-gátló-kezelés indokolt, mérlegelhető a kezelés folytatása. Gyermekek és serdülők A perindopril gyermekeknél és serdülőknél való alkalmazásának hatásossága, és tolerálhatósága sem monoterápiában, sem kombinációban nem igazolt. Hypotonia és/vagy veseelégtelenség kockázata (szívelégtelenségben, só- és/vagy folyadékhiányos betegeknél stb.) A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer jelentősen stimulált állapotát figyelték meg kifejezett só- és/vagy folyadékhiány esetén (pl. szigorú sómentes diéta, elhúzódó diuretikum-kezelés következtében), kezdetben alacsony vérnyomású betegeknél, arteria renalis stenosis fennállása esetén, pangásos szívelégtelenség, valamint ödémával, ascitessel járó májcirrhosis esetén. Ezen esetekben ACE-gátlók alkalmazásakor - főleg az első dózis után, illetve a kezelés első két hetében - hirtelen vérnyomásesés, és/vagy a szérum kreatininszintjének emelkedése, azaz funkcionális veseelégtelenség léphet fel. Alkalmanként a veseelégtelenség jelentkezhet hirtelen, bár ez ritka, és kialakulhat később is. Ilyen esetekben a perindopril-kezelést kis dózissal célszerű kezdeni és a dózist fokozatosan kell emelni. Idősek A kezelés megkezdése előtt a vesefunkciót és a káliumszintet ellenőrizni kell. A kezdő dózist a hirtelen vérnyomásesés elkerülése érdekében a vérnyomásváltozás alapján kell beállítani, különösen a só- és folyadékhiányos betegeknél. Atherosclerosis A hypotonia kockázata minden beteg esetében fennáll, de különös figyelmet kell fordítani ischaemiás szívbetegség, továbbá agyi keringési zavar esetén; a perindopril-kezelést ezen esetekben kis dózissal kell kezdeni. Renovascularis hypertonia A renovascularis hypertonia kezelését a revascularisatio jelenti. Mindazonáltal az ACE-gátlók kedvező hatást fejthetnek ki a műtétre váró renovascularis hypertoniában szenvedő betegnél, illetve azoknál is, akiknél a műtét nem kivitelezhető. Ismert vagy feltételezett veseartéria-stenosis esetén, a Pretanix Komb 4 mg/1,25 mg tabletta-kezelést kórházban, kis dózissal, a vesefunkció és a káliumszint folyamatos ellenőrzése mellett kell elkezdeni, ugyanis e betegek egy részénél funkcionális veseelégtelenség alakult ki, ami a kezelés abbahagyásakor reverzibilis. Szívelégtelenség/súlyos szívelégtelenség Súlyos szívelégtelenségben (NYHA IV. stádium) a terápiát orvosi ellenőrzés mellett és kis dózissal kell elkezdeni. Hypertoniás és coronaria insuffitientiában (ischaemiás szívbetegségben) szenvedők betegek béta-blokkoló-kezelését nem kell leállítani az ACE-gátló adásának elkezdésekor, az ACE-gátlót kell hozzáadni a béta-blokkoló-kezeléshez. Cukorbetegek Inzulindependens diabetes mellitusban szenvedő betegek esetén (hajlam a hyperkalaemia kialakulására), a kezelést orvosi felügyelettel és csökkentett kezdő dózis adásával kell elkezdeni. A már orális antidiabetikumokkal vagy inzulinnal kezelt diabeteses betegek esetében a vércukorszint gondos ellenőrzésére van szükség, főként az ACE-gátlóval végzett kezelés első hónapjában (lásd 4.5 pont). Etnikai különbségek A többi ACE-gátlóhoz hasonlóan a perindopril is kevésbé hatásosan csökkenti a feketebőrű betegek vérnyomását, feltehetően azért, mert a feketebőrű magas vérnyomásos populációban gyakrabban fordul elő a renin alacsony szintjével járó állapot. Sebészeti beavatkozás/anesztézia Anesztézia esetén az ACE-gátlók, elsősorban hipotenzív hatású anesztetikumokkal való együttadás esetén, vérnyomásesést okozhatnak. Ezért a hosszú hatású ACE-gátlók, így a perindopril alkalmazását javasolt a műtét előtt egy nappal felfüggeszteni, ha lehetséges. Aorta- vagy mitralis stenosis/hypertrophiás cardiomyopathia A bal kamrai kiáramlási pálya szűkületével járó állapotokban ACE-gátlókat csak óvatosan szabad alkalmazni. Májelégtelenség ACE-gátlók alkalmazása ritkán egy olyan tünetegyüttes kialakulásával járhat együtt, mely cholestaticus sárgasággal kezdődik, és fulmináns májnekrózishoz, ill. (néhány esetben) halálhoz vezet. E tünetegyüttes mechanizmusa nem ismert. Azon ACE-gátlóval kezelt betegek esetén, akiknél sárgaság vagy jelentős májenzimszint-emelkedés alakul ki, az ACE-gátló-kezelést le kell állítani, és megfelelő orvosi ellátást kell kapniuk (lásd 4.8 pont). Hyperkalaemia Az ACE-gátlókkal - a perindoprilt is beleértve - kezelt egyes betegek esetében a szérum káliumszintjének az emelkedését figyelték meg. A hyperkalaemia kialakulásának rizikófaktorai közé tartozik a veseelégtelenség, a romló veseműködés, 70 év feletti életkor, diabetes mellitus, interkurrens történések, különösen dehidráció, akut szívelégtelenség, metabolikus acidózis. Továbbá a hyperkalaemia kialakulásának kockázata fennáll azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg káliummegtakarító vízhajtót (pl. spironolakton, eplerenon, triamteren, amilorid), káliumpótlókat, ill. káliumot tartalmazó sópótlókat, vagy a szérum káliumszintjének emelkedését előidéző gyógyszereket (pl. heparinok, ko-trimoxazol, más néven trimetoprim/szulfametoxazol, más ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-agonisták, acetilszalicilsav 3 g/nap vagy nagyobb dózisban, COX-2-inhibitorok és nem szelektív NSAID-készítmények, immunszuppresszív szerek, úgymint ciklosporin vagy takrolimusz, trimetoprim) alkalmaznak. A káliumpótlók, a káliummegtakarító vízhajtók, ill. a káliumot tartalmazó sópótlók alkalmazása különösen a károsodott veseműködésű betegek esetében a szérum káliumszintjének jelentős emelkedéséhez vezethet. A hyperkalaemia súlyos, néha végzetes szívritmuszavarokat okozhat. Amennyiben szükségesnek ítélik meg a fent említett szerek egyidejű alkalmazását, akkor óvatosan és a szérum káliumszint gyakori ellenőrzése mellett kell alkalmazni őket (lásd 4.5 pont). Indapamidhoz kapcsolódóan Folyadék- és elektrolit-egyensúly Nátriumszint A nátriumszintet a kezelés megkezdése előtt, majd ezt követően rendszeresen mérni kell. A szérum nátriumszintjének csökkenése kezdetben tünetmentes lehet, ezért a rendszeres ellenőrzés alapvetően szükséges. Idős vagy májcirrózisban szenvedő beteg esetében még gyakrabban kell ellenőrizni a szérum nátriumszintjét (lásd. 4.8, 4.9 pont). Bármely diuretikus kezelés okozhat hyponatraemiát, ami olykor nagyon súlyos következményekkel járhat. A hyponatraemia és a hypovolaemia dehidrációt és orthostaticus hypotoniát eredményezhet. A kísérő kloridion-vesztés kompenzatórikus, másodlagos metabolikus alkalózishoz vezethet, azonban ennek előfordulása és mértéke csekély. Káliumszintek A hypokalaemiához vezető káliumszint-csökkenés a tiazidok és rokon diuretikumok fő kockázata. A hypokalaemia izom-rendellenességet okozhat. Rhabdomyolisis eseteiről beszámoltak, elsősorban súlyos hypokalaemiával összefüggésben. A hypokalaemia (< 3,4 mmol/1) kialakulását meg kell előzni bizonyos magas rizikójú betegcsoportok, mint például idősek, és/vagy alultápláltak esetében, függetlenül attól, hogy a betegek más gyógyszereket is szednek-e, asciteses és ödémás cirrhosisos betegek, koszorúér-betegek és szívelégtelenségben szenvedők esetében. Utóbbi esetekben a hypokalaemia fokozza a digitálisz-glikozidok kardiotoxicitását és az arrhythmiák előfordulását. A megnyúlt QT-intervallum, akár congenitalis, akár iatrogen eredetű, szintén ritmuszavarra hajlamosít. A hypokalaemia is, a bradycardia is hajlamosít a súlyos, esetenként fatális arrhythmia (pl. torsades de pointes) kialakulására. Ezekben az esetekben jóval gyakrabban kell ellenőrizni a szérum káliumszintjét, elsőként a kezelés elkezdése utáni első héten. Ha alacsony káliumszintet mérnek, azt korrigálni kell. Az alacsony szérum magnéziumkoncentrációval összefüggő hypokalaemia kezelésre rezisztens lehet, ha a szérum magnéziumszintet nem korrigálják. Kalciumszintek Tiazid és rokon diuretikumok csökkenthetik a kalcium vizelettel történő kiválasztását, emiatt a plazma kalciumszintje enyhén és átmenetileg emelkedhet. Kifejezett hypercalcaemia fel nem ismert hyperparathyreosis következménye is lehet. Ebben az esetben a kezelést a mellékpajzsmirigy-funkció kivizsgálásáig fel kell függeszteni. Plazma magnéziumszint A tiazidok és a velük rokon diuretikumok, többek között az indapamid igazoltan megemelik a magnézium vizelettel történő kiválasztását, ami hypomagnesaemiát eredményezhet (lásd 4.5 és 4.8 pont). Vércukorszint Cukorbetegeknél, különösen alacsony káliumszint esetén, fontos a vércukorszint monitorozása. Húgysavszint Hyperuricaemiás betegek esetében fokozódhat a köszvényes rohamra való hajlam. Vesefunkció és diuretikumok A tiazid és rokon diuretikumok csak akkor fejtik ki teljes hatásukat, ha a vesefunkció normális vagy csak minimálisan károsodott (ha a szérum kreatininszintje 25 mg/l, 220 mikromol/l alatti felnőttek esetében). Időskorban a szérum kreatininértékeit a korrigálni kell, figyelembe véve a beteg nemét, életkorát, testtömegét a Cockroft képlet szerint: ClKr = (140 - életkor) × testtömeg / 0,814 × szérum kreatininszintje (életkor években, testsúly kg-ban, szérum kreatininszintje mikromol/l-ben kifejezve) A képlet idős felnőtt férfire vonatkozik, nők esetében az eredményt 0,85-tel meg kell szorozni. A diuretikum által, a kezelés kezdetén okozott víz- és nátriumvesztés hypovolaemiához, az pedig a glomerulus filtráció csökkenéséhez vezet. Ennek következtében emelkedhet a vér karbamid- és kreatininszintje. Ez az átmeneti vesefunkció-zavar normális veseműködésű betegek esetén nem jár következményekkel, de a fennálló vesekárosodást súlyosbíthatja. . Choroidalis effusio, akut myopia és másodlagos zárt zugú glaucoma A szulfonamidok vagy szulfonamid származék gyógyszerek idioszinkráziás reakciót válthatnak ki, amely látótérkieséssel járó choroidalis effusiót, átmeneti myopiát és akut, zárt zugú glaucomát eredményezhet. A tünetek többek között az akutan jelentkező látásélesség-csökkenés vagy szemfájdalom, amelyek jellemzően a gyógyszer alkalmazását követően órákon vagy heteken belül jelentkeznek. A kezeletlen akut zártzugú glaucoma végleges látásvesztéshez vezethet. Az elsődleges kezelés a gyógyszer alkalmazásának lehető leghamarabb történő leállítása. Azonnali gyógyszeres vagy műtéti kezelés megfontolása válhat szükségessé, ha az intraocularis nyomást kontrollálatlan marad. Az akut, zárt zugú glaucoma kockázati tényezői közé tartozhat a kórtörténetben szereplő szulfonamid vagy penicillin allergia. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A két hatóanyag sem külön-külön, sem a Pretanix Komb 4 mg/1,25 mg tablettában alkalmazva, sem befolyásolja az éberséget, de a vérnyomás csökkenése miatt a betegek egy részénél egyedileg eltérő reakciók jelentkezhetnek, különösen a kezelés kezdetekor vagy más antihipertenzív szerrel való együttadásakor. Emiatt romolhatnak a gépjárművezetéshez, vagy gépek kezeléséhez szükséges képességek. 4.9 Túladagolás Tünetek A túladagolás legvalószínűbb tünete a hypotonia, jelentkezhet ezen kívül hányinger, hányás, izomgörcsök, szédülés, álmosság, zavartság, oliguria, ami anuriáig súlyosbodhat (hypovolaemia miatt). A só- és vízháztartás zavarai (a szérum alacsony nátrium- és káliumszintje) jelentkezhetnek. Kezelés Első lépésként gyomormosással illetve aktív szén adásával gyorsan csökkentjük a további felszívódás mértéket, majd a megfelelő szakintézményben rendezzük a szervezet folyadék- és elektrolitegyensúlyát, amíg az vissza nem tér a normál értékre. Ha kifejezett hypotonia lép fel, akkor a beteget hanyatt kell fektetni úgy, hogy a feje lejjebb legyen, mint a lába. Szükség esetén izotóniás sóoldat adandó infúzióban vagy egyéb, megfelelő volumenpótlás alkalmazandó. A perindoprilát, a perindopril aktív formája, dializálható (lásd 5.2 pont). Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A perindoprilre és indapamidra vonatkozóan Nem ajánlott kombinációk: - Lítium: lítium és ACE-gátlók egyidejű alkalmazása kapcsán reverzibilis lítiumszint-emelkedésről és -toxicitásról számoltak be. A perindopril és indapamid kombináció lítiummal történő együttes alkalmazása nem javasolt, ha azonban ez feltétlenül szükséges, a lítiumszintet szigorúan ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont). Különleges elővigyázatosságot igénylő kombinációk: - Baklofén: megnövekedett vérnyomáscsökkentő hatás. A vérnyomást ellenőrizni kell és a vérnyomáscsökkentő dózisa módosítandó, amennyiben szükséges. - Nem-szteroid gyulladásgátlók (NSAID-ok) (beleértve az acetilszalicilsavat 3 g/nap vagy nagyobb dózisban): ACE-gátlók és nem-szteroid gyulladásgátló szerek (pl. gyulladásgátló dózisban alkalmazott acetilszalicilsav, COX-2-gátlók és nem szelektív NSAID-ok) egyidejű alkalmazása esetén a vérnyomáscsökkentő hatás gyengülhet. ACE-gátlók és NSAID-ok egyidejű alkalmazása fokozhatja a veseműködés romlásának kockázatát, beleértve az akut veseelégtelenség lehetőségét, valamint a szérum káliumszintjének emelkedését, különösen fennálló vesekárosodás esetén. Ez a kombináció időseknél fokozott körültekintéssel alkalmazható. A betegek megfelelő hidráltsági állapotát biztosítani kell, és mérlegelendő a veseműködés ellenőrzése az egyidejű kezelés megkezdése után, majd azt követően rendszeresen. Óvatosságot igénylő kombinációk - Imipramin-típusú (triciklusos) antidepresszánsok, neuroleptikumok: a vérnyomáscsökkentő hatás fokozódik, az orthostaticus hypotonia kockázata fokozott (additív hatás). Perindoprilhez kapcsolódóan: A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát és vesekárosodást (beleértve az akut veseelégtelenséget is), mint a csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont). Hyperkalaemiát előidéző gyógyszerek Néhány gyógyszer vagy terápiás csoport megnövelheti a hyperkalaemia előfordulásának esélyét: aliszkirén, káliumsók, káliummegtakarító, ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-antagonisták, NSAID-ok, heparinok, immunszuppresszív szerek, úgymint ciklosporin vagy takrolimusz, trimetoprim. Ezen gyógyszerek kombinációja megnöveli a hyperkalaemia kockázatát. Ellenjavallt kombinációk (lásd 4.3 pont) - Aliszkirén: diabeteses vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél fennáll a hyperkalaemia, a vesefunkció-romlás, és a cardiovascularis morbiditás kockázata, valamint a halálozási kockázat megemelkedik. Extrakorporális kezelések: azoknál az extrakorporális kezeléseknél, amelyek során a vér negatív töltésű felületekkel érintkezik, pl. bizonyos nagy átáramlási sebességű (high flux) membránokkal (úgymint poliakril-nitril membránok) végzett dialízis vagy hemofiltráció, valamint dextrán-szulfáttal végzett, alacsony denzitású lipoprotein-aferezis során fokozott a súlyos anaphylactoid reakciók kockázata (lásd 4.3 pont). Amennyiben ilyen kezelések szükségesek, megfontolandó egy másik típusú dializáló membrán vagy egy másik osztályba tartozó antihipertenzív szer alkalmazása. Szakubitril/valzartán: perindopril és szakubitril/valzartán egyidejű alkalmazása ellenjavallt, mivel a neprilizin és ACE együttes gátlása növelheti az angiooedema kockázatát. A szakubitril/valzartánt csak a perindopril-terápia utolsó dózisának bevétele után 36 órával szabad elkezdeni. Perindopril-terápia csak 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó dózisának bevételét követően kezdhető el (lásd 4.3 és 4.4 pont). Nem ajánlott kombinációk: - Aliszkirén: a diabeteses vagy vesekárosodásban szenvedő betegeken kívül egyéb betegeknél is fennáll a hyperkalaemia, a vesefunkció-romlás, és a cardiovascularis morbiditás kockázata, valamint a halálozási kockázat megemelkedik (lásd 4.4 pont). - ACE-gátlók és angiotenzin-receptor-blokkolók egyidejű alkalmazása: szakirodalmi forrásból származó jelentések szerint azoknál a betegeknél, akiknél atherosclerosist, szívelégtelenséget vagy szervkárosodással járó diabetest állapítottak meg, egy ACE-gátló és egy angiotenzin-receptor-blokkoló kombinált alkalmazása fokozza a hypotonia, syncope, hyperkalaemia és vesekárosodás (beleértve a veseelégtelenséget is) gyakoriságát a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer gátlására monoterápiát kapó betegekhez viszonyítva. A kettősblokád-kezelés (pl. ACE-gátló angiotenzin II-receptor-blokkolóval kombinálva) alkalmazását a vesefunkció, a káliumszintek és a vérnyomás szoros ellenőrzése mellett, egyedi esetekre kell korlátozni (lásd 4.4 pont). - Esztramusztin: egyes mellékhatások, pl. az angiooedema kockázata megemelkedik. - Ko-trimoxazol (trimetoprim/szulfametoxazol): nagyobb lehet a hyperkalaemia kockázata azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg ko-trimoxazolt (trimetoprim/szulfametoxazol) is szednek (lásd 4.4 pont). - Káliummegtakarító diuretikumok (pl. triamteren, amilorid), kálium(sók): potenciálisan halálos hyperkalaemia, főként vesekárosodással együtt (additív hyperkalaemiás hatás). A perindopril kombinációja a fent említett gyógyszerekkel nem ajánlott (lásd 4.4 pont). Ha mindazonáltal az egyidejű alkalmazást szükségesnek ítélik meg, akkor óvatosan és a szérum káliumszintjének gyakori ellenőrzése mellett kell alkalmazni őket. A spironolakton szívelégtelenség esetén történő alkalmazására vonatkozóan lásd a "Különleges elővigyázatosságot igénylő kombinációk" szakaszt. Különleges elővigyázatosságot igénylő kombinációk: Antidiabetikumok (inzulin, orális antidiabetikumok): az epidemiológiai vizsgálatok eredményei szerint az ACE-gátlók és antidiabetikus készítmények (inzulin, orális antidiabetikumok) együttes alkalmazása a hypoglycaemia kockázatával járó fokozott vércukorszint-csökkentő hatást idézhet elő. Ez a jelenség leginkább a kombinált terápia első heteiben fordult elő, azoknál a betegeknél, akik vesekárosodásban szenvednek. Nem káliummegtakarító diuretikumok: diuretikus kezelés alatt álló betegeknél, különösen volumen-és/vagy sóhiány esetén, az ACE-gátló-terápia megkezdésekor jelentős vérnyomásesés alakulhat ki. A hypotonia előfordulásának a valószínűsége csökkenthető, ha felfüggesztjük a diuretikus terápiát és emeljük a folyadék-vagy a sóbevitelt, mielőtt a kis kezdő, majd lassan emelkedő dózisú perindopril-kezelést megkezdenénk. Artériás hypertonia esetén, ha a korábbi diuretikus terápia só- és/vagy volumenhiányt okozott, a diuretikum adását az ACE-gátlóval történő kezelés megkezdése előtt abba kell hagyni - ebben az esetben nem káliummegtakarító diuretikum alkalmazásával állítható vissza a diuretikus terápia az ACE-gátlóval történő kezelés megkezdése után -, vagy az ACE-gátlóval történő kezelést kis dózissal kell kezdeni és a dózist fokozatosan kell emelni. Diuretikumokkal kezelt pangásos szívelégtelenség esetén, az ACE-gátlóval történő kezelést nagyon kis dózissal kell elkezdeni, lehetőleg a nem káliummegtakarító diuretikum dózisának csökkentése után. Az ACE-gátlóval történő kezelés első néhány hetében a vesefunkciót (kreatininszintet) minden estben ellenőrizni kell. Káliummegtakarító diuretikumok (eplerenon, spironolakton): eplerenonnal vagy spirolaktonnal 12,5 mg napi dózistól 50 mg napi dózisig és kis dózisú ACE-gátlókkal: A NYHA szerinti II-IV. stádiumban lévő, 40%-nál alacsonyabb ejekciós frakcióval rendelkező, szívelégtelenségben szenvedő, és korábban ACE-gátlóval és kacsdiuretikummal kezelt betegeknél a potenciálisan halálos hyperkalaemia kockázata fennáll, különösen, ha az ajánlásokat erre a kombinációra vonatkozóan nem veszik figyelembe. E kombinációs kezelés megkezdése előtt az esetlegesen fennálló hyperkalaemia és vesekárosodás észlelése érdekében ellenőrizni kell a beteget. A vér kálium- és a kreatininszintjének szoros monitorozása javasolt, a kezelés első hónapjában hetente egyszer, illetve az első hónap eltelte után havonta. - Racekadotril: az ACE-gátlókról (mint pl. a perindopril) ismert, hogy angiooedemát okozhatnak. Racekadotrillel (akut hasmenés kezelésére szolgáló gyógyszer) való együttes alkalmazáskor ez a kockázat emelkedhet. - mTOR-gátlók (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz): azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg mTOR-gátló-kezelésben is részesülnek, megnőhet az angiooedema kockázata (lásd 4.4 pont). Óvatosságot igénylő kombinációk: - Vérnyomáscsökkentők és vazodilátorok: e szerek együttes alkalmazása megnövelheti a perindopril vérnyomáscsökkentő hatását. Nitroglicerinnel vagy más nitrátokkal kombinációban alkalmazva vagy más vazodilatátorral kombinálva további vérnyomásesés következhet be. - Allopurinol, citosztatikumok, immunszuppresszív szerek, szisztémás kortikoszteroidok vagy prokainamid: ACE-gátlóval való együttadásuk növeli a leukopenia kialakulásának kockázatát (lásd 4.4 pont). - Anesztetikumok: az ACE-gátlók bizonyos típusú anesztetikumok vérnyomáscsökkentő hatását fokozhatják (lásd 4.4 pont). - Gliptinek (linagliptin, szaxagliptin, szitagliptin, vildagliptin): a gliptin dipeptidil-peptidáz-IV (DPP-IV) aktivitást csökkentő hatásának köszönhetően az ACE-gátlókkal is kezelt betegeknél az angiooedema kockázata megnövekedik. - Szimpatomimetikumok: a szimpatomimetikumok csökkenthetik az ACE-gátlók vérnyomáscsökkentő hatását. - Arany: azon betegek esetében, akik injekciós aranykészítményekkel (nátrium-aurotiomalát) és egyidejűleg ACE-gátló- - a perindoprilt beleértve - kezelésben részesültek, ritkán nitritoid reakciókról számoltak be (tünetei: az arc kipirulása, émelygés, hányás, vérnyomásesés). Indapamidhoz kapcsolódóan Különleges elővigyázatosságot igénylő kombinációk: - Torsades de pointes típusú ritmuszavart kiváltó gyógyszerek: a hypokalaemia kockázata miatt az indapamid csak óvatosan adható együtt olyan szerekkel, melyek torsades de pointes típusú ritmuszavart válthatnak ki, mint például - IA. típusú antiaritmiás szerek (pl. kinidin, hidrokinidin, dizopiramid); - III. típusú antiaritmiás szerek (pl. amiodaron, dofetilid, ibutilid, bretilium, szotalol); - bizonyos neuroleptikumok fenotiazinok (pl. klórpromazin, ciamemazin, levomepromazin, tioridazin, trifluoperazin), benzamidok (pl. amiszulprid, szulpirid, szultoprid, tiaprid), butirofenonok (pl. droperidol, haloperidol), egyéb neuroleptikumok (pl. pimozid), - továbbá egyéb szerek (pl. bepridil, ciszaprid, difemanil, iv. eritromicin, halofantrin, mizolasztin, moxifloxacin, pentamidin, sparfloxacin, iv. vinkamin, metadon, asztemizol, terfenadin). Az alacsony káliumszint megelőzése, szükség szerinti korrigálása és a QT-intervallum rendszeres ellenőrzése javasolt. - Káliumszintet csökkentő gyógyszerek: iv. amfotericin B, glükokortikoidok és mineralokortikoidok (szisztémás alkalmazás), tetrakozaktid, bélfalizgató hatású hashajtók: az alacsony káliumszint kockázata fokozódik (additív hatás). Rendszeresen ellenőrizni és szükség esetén korrigálni kell a káliumszintet. Fokozott körültekintés szükséges egyidejű digitálisz alkalmazás esetén. Nem bélfalizgató hatású hashajtók alkalmazása javasolt. - Digitálisz készítmények: A hypokalaemia és/vagy hypomagnesaemia hajlamosít a digitálisz toxikus hatásaira. Ellenőrizni kell a plazma kálium- és magnéziumszintjét, valamint az EKG-t, és szükség szerint módosítani kell a kezelést . - Allopurinol: indapamiddal való együttes alkalmazás növelheti az allopurinol által kiváltott túlérzékenységi reakciók gyakoriságát. Óvatosságot igénylő kombinációk: - Káliummegtakarító diuretikumok (amilorid, spironolakton, triamteren): bár néhány betegnél ésszerű kombinációban történő alkalmazása hasznos lehet, a hypokalaemia vagy hyperkalaemia (különösen vesekárosodott vagy diabeteses betegeknél) így is bekövetkezhet. A plazmakáliumszint és az EKG monitorozása szükséges, és amennyiben indokolt, a kezelést felül kell vizsgálni. - Metformin: diuretikum (elsősorban kacsdiuretikum) alkalmazása kapcsán jelentkező funkcionális veseelégtelenség esetén fokozott a metformin okozta laktátacidózis kockázata. A metformin alkalmazása kerülendő, ha a szérum kreatininszintje meghaladja a 15 mg/l-t (135 mikromol/l) férfiaknál, ill. 12 mg/l-t (110 mikromol/l) nőknél. - Jódtartalmú kontrasztanyagok: diuretikum okozta dehidráció esetén fokozott az akut veseelégtelenség kockázata, főleg olyankor, ha nagy dózisú, jódtartalmú kontrasztanyagot alkalmaznak. A jódtartalmú készítmény beadása előtt rehidrálás szükséges. - Kalcium(sók): a vizelettel történő kalcium-kiválasztás csökkenése miatt fokozódik a hypercalcaemia kockázata. - Ciklosporin, takrolimusz: a szérum kreatininszintje emelkedhet a keringő ciklosporinszint változása nélkül, víz-, ill. nátriumdepléció hiányában is. - Kortikoszteroideok, tetrakozaktid (szisztémás adagolás): a vérnyomáscsökkentő hatás mérséklése (a kortikoszteroidok miatti só- és vízvisszatartás). 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások a. A biztonságossági profil összefoglalása A perindopril a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer gátlása révén csökkenti az indapamid által okozott hypokalaemiát. A Pretanix Komb tablettával kezelt betegek 4%-ánál észleltek hypokalaemiát (káliumszint < 3,4 mmol/l). A leggyakrabban jelentett mellékhatások: - a perindoprilre vonatkozóan: szédülés, fejfájás, paraesthesia, dysgeusia, látászavar, vertigo, tinnitus, hypotonia, köhögés, dyspnoe, hasi fájdalom, székrekedés, dyspepsia, hasmenés, hányinger, hányás, viszketés, kiütés, izomgörcsök és asthenia. - az indapamidra vonatkozóan: hypokalaemia, főként bőrgyógyászati túlérzékenységi reakciók olyan betegeknél, akik hajlamosak az allergiás és asztmás reakciókra és maculopapulosus kiütésre. b. A mellékhatások táblázatos felsorolása A klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatal után megfigyelt nemkívánatos hatások felsorolása a következő gyakorisági kategóriák szerint történt: Nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg). MedDRA szervrendszer Nemkívánatos hatás Gyakoriság Perindopril Indapamid Fertőző betegségek és parazitafertőzések Rhinitis Nagyon ritka - Endokrin betegségek és tünetek Nem megfelelő antidiuretikus hormonelválasztás szindróma (SIADH) Ritka - Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Eosinophilia Nem gyakori* - Agranulocytosis (lásd 4.4 pont) Nagyon ritka Nagyon ritka Aplasticus anaemia - Nagyon ritka Pancytopenia Nagyon ritka - Leukopenia Nagyon ritka Nagyon ritka Neutropenia (lásd 4.4 pont) Nagyon ritka - Haemolyticus anaemia Nagyon ritka Nagyon ritka Thrombocytopenia (lásd 4.4 pont) Nagyon ritka Nagyon ritka Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység (reakciók, főként bőrgyógyászati, olyan betegeknél, akik hajlamosak az allergiás és asztmás reakciókra) - Gyakori Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Hypoglycaemia (lásd 4.4 és 4.5 pont) Nem gyakori* - Hyperkalaemia, a kezelés leállítását követően reverzibilis (lásd 4.4 pont) Nem gyakori* - Hyponatraemia (lásd 4.4 pont) Nem gyakori* Nem gyakori Hypochloraemia - Ritka Hypomagnesaemia - Ritka Hypercalcaemia - Nagyon ritka Hypokalaemia(lásd 4.4 pont) - Gyakori Pszichiátriai betegségek Hangulatváltozás Nem gyakori - Depresszió Nem gyakori* - Alvászavar Nem gyakori - Zavartság Nagyon ritka - Idegrendszeri betegségek és tünetek Szédülés Gyakori - Fejfájás Gyakori Ritka Paraesthesia Gyakori Ritka Dysgeusia Gyakori - Aluszékonyság Nem gyakori* - Syncope Nem gyakori* Nem ismert Stroke, feltehetően a túlzott hypotonia következtében, a nagy kockázatú betegeknél (lásd 4.4 pont) Nagyon ritka - A hepaticus encephalopathia kialakulásának lehetősége májkárosodás esetén (lásd 4.3 és 4.4 pont) - Nem ismert - Szembetegségek és szemészeti tünetek Látászavar Gyakori Nem ismert Myopia (lásd 4.4 pont) - Nem ismert Akut zárt zugú glaucoma - Nem ismert Choroidealis effusio - Nem ismert Homályos látás - Nem ismert A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Vertigo Gyakori Ritka Tinnitus Gyakori - Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Szívdobogásérzés Nem gyakori* - Tachycardia Nem gyakori * - Angina pectoris (lásd 4.4 pont) Nagyon ritka - Arrhythmia (beleértve a bradycardiát, a ventriculáris tachycardiát és a pitvarfibrillációt) Nagyon ritka Nagyon ritka Myocardialis infarctus, feltehetően a túlzott hypotonia következtében, a nagy kockázatú betegeknél (lásd 4.4 pont) Nagyon ritka - Potenciálisan halálos torsade de pointes (lásd 4.4 és 4.5 pont) - Nem ismert Érbetegségek és tünetek Hypotonia (és a hypotoniával összefüggő tünetek) (lásd 4.4 pont) Gyakori Nagyon ritka Vasculitis Nem gyakori* - Kipirulás Ritka* - Raynaud-jelenség Nem ismert Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinális betegségek és tünetek Köhögés (lásd 4.4 pont) Gyakori - Dyspnoe Gyakori - Bronchospasmus Nem gyakori - Eosinophil pneumonia Nagyon ritka - Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasi fájdalom Gyakori - Székrekedés Gyakori Ritka Hasmenés Gyakori - Dyspepsia Gyakori - Hányinger Gyakori Ritka Hányás Gyakori Nem gyakori Szájszárazság Nem gyakori Ritka Pancreatitis Nagyon ritka Nagyon ritka Máj- és epebetegségek és tünetei Hepatitis (lásd 4.4 pont) Nagyon ritka Nem ismert Kóros májfunkció - Nagyon ritka A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Viszketés Gyakori - Kiütés Gyakori - Maculopapulosus kiütés - Gyakori Urticaria (lásd 4.4 pont) Nem gyakori Nagyon ritka Angiooedema (lásd 4.4 pont) Nem gyakori Nagyon ritka Purpura - Nem gyakori Hyperhidrosis Nem gyakori - Fényérzékenységi reakciók Nem gyakori* Nem ismert Pemphigoid Nem gyakori* - Psoriasis súlyosbodása Ritka* - Erythema multiforme Nagyon ritka - Toxicus epidermalis necrolysis - Nagyon ritka Stevens-Johnson-szindróma - Nagyon ritka A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei Izomgörcsök Gyakori Nem ismert Előzetesen fennálló akut disszeminált lupus erythematosus lehetséges súlyosbodása - Nem ismert Arthralgia Nem gyakori* - Myalgia Nem gyakori* Nem ismert Izomgyengeség - Nem ismert Rhabdomyolysis - Nem ismert Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Veseelégtelenség Nem gyakori Nagyon ritka Anuria/oliguria Ritka* - Akut veseelégtelenség Ritka A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Erectilis dysfunctio Nem gyakori Nem gyakori Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Asthenia Gyakori - Mellkasi fájdalom Nem gyakori* - Rossz közérzet Nem gyakori* - Perifériás ödéma Nem gyakori* - Láz Nem gyakori* - Fáradékonyság - Ritka Vizsgálatok Emelkedett karbamidszint Nem gyakori* - Emelkedett szérum-kreatininszint Nem gyakori* - Emelkedett bilirubinszint Ritka - Emelkedett májenzimszint Ritka Nem ismert Csökkent hemoglobinszint, csökkent hematokritérték (lásd 4.4 pont) Nagyon ritka - Emelkedett vércukorszint - Nem ismert Emelkedett húgysavszint - Nem ismert QT-megnyúlás az EKG-n (lásd 4.4 és 4.5 pont) - Nem ismert Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Elesés Nem gyakori* - * A gyakoriságok a spontán jelentésekben azonosított mellékhatásokra vonatkozó klinikai vizsgálatok alapján lettek kalkulálva. Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Az 1,5 mg-os és a 2,5 mg-os indapamidot összehasonlító II. és III. fázisú vizsgálatok során a plazma káliumszint elemzése az indapamid dózisfüggő hatását mutatta ki: - Indapamid 1,5 mg: A klinikai vizsgálatok alatt, 4-6 hetes kezelés után hypokalaemiát (káliumszint < 3,4 mmol/l) észleltek a betegek 10%-ánál, illetve < 3,2 mmol/l-t a betegek 4%-ánál. 12 hetes kezelés után a káliumszint átlagos csökkenése 0,23 mmol/l volt. - Indapamid 2,5 mg: A klinikai vizsgálatok alatt, 4-6 hetes kezelés után hypokalaemiát (káliumszint < 3,4 mmol/l) észleltek a betegek 25%-ánál és < 3,2 mmol/l-t a betegek 10%-ánál. 12 hetes kezelés után a káliumszint átlagos csökkenése 0,41 mmol/l volt. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Perindopril és diuretikumok, ATC kód: C09BA04 A Pretanix Komb 4 mg/1,25 mg tabletta két hatóanyag, az angiotenzin-konvertáló enzimgátló perindopril-terc-butilamin só, és az indapamid, klórszulfamoil diuretikum kombinációja. Farmakológiai tulajdonságai egyrészt a különálló hatásmechanizmusokból erednek, amihez hozzáadódik a két hatóanyag kombinációjának additív szinergista hatása. Hatásmechanizmus A Pretanix Komb 4 mg/1,25 mg tablettához kapcsolódóan A két hatóanyag (perindopril és indapamid) együttes alkalmazásakor additív, szinergista vérnyomáscsökkentő hatás érvényesül. A perindoprilre vonatkozóan A perindopril az angiotenzin-konvertáló enzim inhibitora, amely az ACE gátlása révén megakadályozza, hogy az angiotenzin-I vazokonstriktor hatású angiotenzin II-vé alakuljon át, továbbá csökkenti a mellékvesében az aldoszteron képződését, valamint gátolja a vazodilátor hatású bradikinin lebomlását is inaktív heptapeptidekké. Ezáltal: - csökken az aldoszteronszekréció, - nő a plazma reninaktivitása, mivel nem érvényesül az aldoszteron révén a negatív feedback hatás, - csökken a teljes perifériás vaszkuláris rezisztencia, különös tekintettel az izomzat és a vese érrendszerére, ellenben tartós kezelés során sem jön létre só- vagy folyadékretenció és reflex tachycardia. Antihipertenzív hatását alacsony, ill. normális reninszintű hypertoniában is kifejti. A perindopril aktív metabolitján, a perindopriláton keresztül fejti ki hatását. A többi metabolit inaktív. A perindopril csökkenti a szív munkáját: - a vénákra kifejtett értágító hatása révén (valószínűleg megváltoztatja a prosztaglandinok metabolizmusát): csökkenti az előterhelést (preload); - csökkenti a teljes perifériás ellenállást, így csökkenti az utóterhelést (afterload). Szívelégtelenségben szenvedő betegeknél végzett tanulmányok során a perindopril: - csökkentette a bal- és jobbkamrai telődési nyomást, - csökkentette a teljes perifériás vaszkuláris rezisztenciát, - növelte a perctérfogatot, és javította a szívindexet, - növelte az izmok regionális vérátáramlását. Javította a betegek fizikai terhelhetőségét. Indapamidhoz kapcsolódóan Az indapamid indolgyűrűt tartalmazó szulfonamid-származék, farmakológiailag a tiazid diuretikumokkal rokon vegyület. Az indapamid gátolja a nátrium-reabszorpciót a kérgi, dilúciós szegmentumban. Fokozza a nátrium és a klór vizelettel történő kiválasztását, kisebb mértékben a kálium és a magnézium kiválasztását. Növeli a vizelet mennyiségét, ezáltal vérnyomáscsökkentő hatást vált ki. Farmakodinámiás hatások Pretanix Komb 4 mg/1,25 mg tablettához kapcsolódóan A Pretanix Komb 4 mg/1,25 mg tabletta dózisfüggően, viszont életkortól függetlenül, csökkenti a hypertoniás betegek diasztolés és szisztolés vérnyomását, mind fekvő, mind álló testhelyzetben. A vérnyomáscsökkentő hatás 24 órán át fennáll. A vérnyomás normalizálása egy hónapon belül bekövetkezik, tachyphylaxia nem lép fel. A kezelés abbahagyásakor nincs rebound jelenség. Klinikai vizsgálatokban a perindopril és az indapamid együttes alkalmazásakor szinergista vérnyomáscsökkentő hatást tapasztaltak. A PICXEL egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, aktív kontrollos vizsgálat volt, melyben a perindopril/indapamid kombináció bal kamra hypertrophiára gyakorolt hatását vizsgálták enalapril-monoterápiával szemben, echokardiográfia segítségével. A PICXEL vizsgálatban a magas vérnyomásban és bal kamra hypertrophiában szenvedő (definíció szerint a balkamrai tömegindex (LVMI) > 120 g/m2 férfiaknál és > 100 g/m2nőknél) betegek 2 mg perindoprilt és 0,625 mg indapamidot vagy 10 mg enalaprilt kaptak naponta egyszer, 1 éven át. A dózist a vérnyomáskontrolltól függően emelték, a maximális dózis napi egyszer 8 mg perindopril és 2,5 mg indapamid vagy 40 mg enalapril volt. A betegek mindössze 34%-át kezelték változatlanul 2 mg perindopril/0,625 mg indapamid dózissal (ez az arány 20% volt a 10 mg-os enalapril esetén). A kezelés végére az LVMI szignifikánsan nagyobb mértékben csökkent a perindopril/indapamid-csoportban (-10,1 g/m2), mint az enalapril-csoportban (-1,1 g/m2) a teljes randomizált betegpopulációt tekintve. Az LVMI-változás csoportok közötti különbsége -8,3 (95%-os CI: -11,5 - -5,0, p < 0,0001) volt. Az LVMI-re kedvezőbb hatást fejtettek ki a 2 mg perindoprilt és 0,625 mg indapmaidot tartalmazó tabletta, illetve a Pretanix Komb 4 mg/1,25 mg tabletta készítményekben engedélyezett perindopril/indapamid dózisnál nagyobb dózisok. A randomizált populációban a csoportok közötti, becsült, közepes különbség -5,8 Hgmm (95%-os CI: -7,9 - -3,7), p < 0,0001) volt a szisztolés vérnyomásértékre, és -2,3 Hgmm (95%-os CI: -3,6 - -0,9), p = 0,0004) a diasztolés vérnyomásértékre vonatkozóan, a perindopril/indapamid-csoport javára. Perindoprilhez kapcsolódóan A perindopril az enyhe, középsúlyos és súlyos hypertoniában egyaránt hatásos. A szisztolés és a diasztolés vérnyomást egyaránt csökkenti, mind álló, mind fekvő testhelyzetben. Egyszeri dózis bevétele után a vérnyomáscsökkentés maximuma 4-6 óra múlva jelentkezik és 24 órán át fennáll. Az ACE-gátlás mértéke 24 óra múlva is igen magas, kb. 80%-os. A kezelésre reagáló betegeknél a vérnyomás egy hónap múlva normalizálódik, és tachyphylaxia nem lép fel. A gyógyszer elhagyása után nincs rebound jelenség. A perindopril értágító hatású, helyreállítja a nagy artériák elaszticitását, javítja a rezisztenciaerek szöveti elváltozásait, csökkenti a bal kamra hypertrophiát. Ha szükséges, tiazid-diuretikum hozzáadásával additív szinergista hatás érhető el. Az ACE-gátló és a tiazid-típusú diuretikum kombinációja csökkenti a diuretikum okozta hypokalaemia kockázatát. Indapamidhoz kapcsolódóan Az indapamid antihipertenzív hatása monoterápiában 24 órán át fennáll. Ez a hatás már gyenge diuretikus aktivitású dózisok esetén is kimutatható. Az indapamid antihipertenzív aktivitása összefügg az artériás compliance javulásával, valamint az arteriolák és teljes perifériás rezisztencia csökkenésével. Az indapamid csökkenti a bal kamra hypertrophiát. A tiazid- és rokon diuretikumoknak egy adott dózis elérésekor terápiás maximuma van, amikor a hatás már nem, de a mellékhatások folyamatosan tovább fokozódnak. Ha a kezelés hatástalan, a dózist nem szabad növelni. Igazolták továbbá, hogy magas vérnyomásban szenvedő betegeknél az indapamid rövid, közepes és hosszú távon: - nem befolyásolja a lipidanyagcserét: trigliceridek, LDL-, és HDL-koleszterinszint; - nincs hatással a szénhidrát-anyagcserére, még a magas vérnyomásban szenvedő cukorbetegek esetében sem. A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja, klinikai vizsgálati adatok Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)] vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását. Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték. Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renális és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók esetében is relevánsak. Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek. Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló- vagy angiotenzin II-receptor-blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban. Gyermekek és serdülők Nincsenek rendelkezésre álló adatok a Pretanix Komb 4 mg/1,25 mg tabletta gyermekeknél történő alkalmazására vonatkozóan. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Pretanix Komb 4 mg/1,25 mg tablettához kapcsolódóan A külön alkalmazással összehasonlítva, a perindopril-indapamid együttes alkalmazásakor a két hatóanyag nem befolyásolja egymás farmakokinetikáját. Perindoprilhez kapcsolódóan Felszívódás és biohasznosulás A perindopril per os alkalmazása esetén gyorsan felszívódik, a csúcskoncentrációt egy órán belül éri el. A perindopril plazmafelezési ideje 1 óra. A táplálék csökkenti a perindopril perindopriláttá való alakulását és ezáltal a biohasznosulását is, ezért a perindopril-terc-butilamin só per os napi dózisát egyszeri dózisként, a reggeli étkezés előtt kell bevenni. Eloszlás A szabad perindoprilát eloszlási térfogata hozzávetőleg 0,2 l/ttkg. A perindoprilát 20%-a kötődik plazmafehérjékhez, főként az ACE-hez, de ez azonban koncentrációfüggő. Biotranszformáció A perindopril prodrug. A bevett perindopril 27%-a kerül aktív metabolitként, perindoprilátként a szisztémás keringésbe. Az aktív perindopriláton kívül még öt, inaktív metabolit képződik. A perindoprilát maximális plazmakoncentrációját kb. 3-4 órán belül éri el. Elimináció A perindoprilát a vizelettel ürül ki és a nem kötött frakció eliminációs felezési ideje kb. 17 óra, amely a steady state plazmakoncentráció kb. 4 napon belül való kialakulását eredményezi. Linearitás/non-linearitás A perindopril dózisa és a plazmakoncentráció között lineáris az összefüggés. Különleges betegcsoportok Idősek A perindoprilát eliminációja csökkent időseknél, valamint szív- vagy veseelégtelenségben szenvedő betegeknél. Vesekárosodás Vesekárosodásban javasolt a dózis módosítása a károsodás mértékétől (kreatinin-clearance) függően. Dialízis esetén A perindoprilát dialízis clearance-e 70 ml/perc. Májcirrózis Májcirrózis esetén a perindopril kinetikája megváltozik, a hepaticus clearance a felére csökken. A perindoprilát mennyisége azonban nem változik, így dózismódosításra általában nincs szükség (lásd 4.2 és 4.4 pont). Indapamidhoz kapcsolódóan Felszívódás Az indapamid per os alkalmazásakor gyorsan és teljes mértékben felszívódik az emésztőtraktusból. Plazma csúcskoncentrációját kb. 1 órával a készítmény bevétele után éri el. Eloszlás A plazmafehérjékhez való kötődése 79%. Biotranszformáció és elimináció Eliminációs felezési ideje 14-24 óra (átlagban 18 óra). Ismételt adagolás esetén sem halmozódik fel a szervezetben. A beadott indapamid kb. 70%-a a vizelettel, 22%-a a széklettel ürül ki, inaktív metabolitok formájában. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Vesekárosodásban a farmakokinetikai paraméterek nem változtak. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A Pretanix Komb 4 mg/1,25 mg tabletta toxicitása kismértékben meghaladja az összetevők külön meglévő toxicitását. Patkányokban a veseelváltozások gyakorisága nem fokozódik. A kombináció kutyákban gastrointestinalis toxicitást okoz, és patkányokon növekszik a maternotoxicitás (a perindopril-monoterápiához képest). Mindazonáltal e mellékhatások a terápiás dózis sokszorosának alkalmazásakor figyelhetőek meg. A perindoprillel, illetve az indapamiddal külön-külön végzett preklinikai vizsgálatok nem mutattak genotoxikus vagy rákkeltő hatást. A reprodukciós toxikológiai vizsgálatok nem mutattak embriótoxicitást vagy teratogenitást és a fertilitás nem károsodott. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100 vagy 500 db tabletta buborékcsomagolásban (PVC/Alumínium) és dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Anpharm Przedsiebiorstwo Farmaceutyczne S.A. 03-236 Warszawa, Ul. Annopol 6B, Lengyelország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-6831/01 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. március 28. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. május 14. 22 OGYÉI/63104/2021 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Tekintettel a kombinált készítmény egyes összetevőinek terhességre, illetve szoptatásra kifejtett hatásaira, a Pretanix Komb 4 mg/1,25 mg tabletta alkalmazása a terhesség első trimeszterében nem javasolt, a második és a harmadik trimeszterben pedig ellenjavallt. A Pretanix Komb 4 mg/1,25 mg tabletta alkalmazása szoptatás alatt nem javasolt. Dönteni kell vagy a szoptatás, vagy a Pretanix Komb 4 mg/1,25 mg tabletta szedésének felfüggesztéséről, figyelembe véve a kezelés fontosságát az anya szempontjából. Terhesség Perindopri | 
