Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Belsőleges oldat. Tiszta, színtelen oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóUCB Magyarország Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 0,50 mg levocetirizin-dihidroklorid 1 ml belsőleges oldatban. Ismert hatású segédanyagok: 0,675 mg metil-parahidroxibenzoát 1 ml oldatban. 0,075 mg propil-parahidroxibenzoát 1 ml oldatban. 0,4 g maltit szirup 1 ml oldatban. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Propil-parahidroxibenzoát (E216), tutti frutti aroma (triacetin (E1518), benzaldehid, narancsolaj, vanilin, etil-butirát, narancsolaj koncentrátum, izoamil-acetát, allil-hexanoát, gamma-undekalakton, citrál, geraniol, citronellol, alfa-tokoferol (E307)), szacharin-nátrium, tömény ecetsav (pH beállításához), nátrium-acetát-trihidrát (pH beállításához), 85%-os glicerin, metil-parahidroxibenzoát (E218), maltit szirup (E965), tisztított víz. 6.2 Inkompatiblitások Nem értelmezhető. Javallat4.1 Terápiás javallatok A Xyzal 0,5 mg/ml belsőleges oldat az allergiás rhinitis (beleértve a perzisztáló allergiás rhinitist is) és az urticaria tüneti kezelésére javallt felnőtteknél, valamint 2 éves és afeletti gyermekeknél. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás: Felnőttek és 12 éves kor feletti serdülők: A javasolt adag naponta 5 mg (10 ml oldat). Idősek Mérsékelt vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő idős betegek kezelésekor ajánlatos módosítani az adagot (lásd a "Vesekárosodásban szenvedő betegek" című bekezdést). Vesekárosodás Az adagolási gyakoriságot minden betegnél egyénileg kell megállapítani, a vesefunkció függvényében (eGFR - becsült glomerulusfiltrációs ráta). Az alábbi táblázat segítséget nyújt a dózis megfelelő módosításához. Az alkalmazott dózis módosítása károsodott vesefunkciójú betegeknél: Csoport eGFR Dózis és gyakoriság (ml/perc) __________________________________________________________________________________ Normál vesefunkció ?90 naponta 1 x 5 mg Enyhe fokú vesekárosodás 60-<90 naponta 1 x 5 mg Közepes fokú vesekárosodás . 30-<60 2 naponként 1 x 5 mg Súlyos fokú vesekárosodás 15-<30 3 naponként 1 x 5 mg (nem igényel dialízist) Veseelégtelenség <15 Ellenjavallt (dialízist igényel) Vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél a dózist egyénileg kell megállapítani, a beteg renalis clearance-ének és testsúlyának figyelembe vételével. Nincsenek vesekárosodásban szenvedő gyermekekre vonatkozó, specifikus adatok. Májkárosodás Csak májkárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a dózis módoítása. Olyan betegek esetében, akik májkárosodásban és vesekárosodásban is szenvednek, ajánlatos az alkalmazott adag módosítása (lásd a "Vesekárosodás" című bekezdést). Gyermekek és serdülők 6 és 12 év közötti gyermekek: A javasolt adag naponta 5 mg (10 ml oldat). 2 és 6 év kőzötti gyermekek: A javasolt adag naponta 2,5 mg, amit naponta 2x1,25 mg (2x2,5 ml oldat) dózisra elosztva kell alkalmazni. Annak ellenére, hogy bizonyos klinikai adatok már rendelkezésre állnak a 6 hónap és 12 év közötti gyermekek esetében (lásd a 4.8, az 5.1 és az 5.2 pontot), ezek az adatok nem elégségesek ahhoz, hogy alátámasszák a levocetirizin alkalmazását csecsemők és 2 éven aluli kisgyermekek esetében (lásd még 4.4 pontot). Az alkalmazás módja A dobozban található egy szájon át történő adagolásra alkalmas fecskendő. Ennek segítségével kell kimérni a belsőleges oldat megfelelő mennyiségét, amit ezután egy evőkanálba vagy egy pohár vízbe kell betölteni. A belsőleges oldatot a hígítást követően azonnal be kell venni szájon át, étkezés közben vagy attól függetlenül. A kezelés időtartama: Intermittáló allergiás rhinitis esetében (melynek tünetei hetente 4 napnál rövidebb ideig vagy évente 4 hétnél rövidebb időtartamig állnak fenn) a kezelést a betegségnek és a kórtörténetnek megfelelően kell végezni; a tünetek megszűnésekor a kezelést abba lehet hagyni, majd ismételt jelentkezésükkor újra lehet kezdeni. Perzisztáló allergiás rhinitis esetében (melynek tünetei hetente 4 napnál hosszabb ideig vagy évente 4 hétnél hosszabb időtartamig állnak fenn) folyamatos kezelés ajánlatos abban az időszakban, amikor a beteg ki van téve az allergéneknek. Legalább 6 hónapos kezelési időtartamra vonatkozóan áll rendelkezésre klinikai tapasztalat a levocetirizin alkalmazásával kapcsolatban. Krónikus urticariában és krónikus allergiás rhinitisben a cetirizin (racém forma) alkalmazásával maximum egy éves klinikai tapasztalat áll rendelkezésre. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával, cetirizinnel, hidroxizinnel vagy bármely piperazin-származékkal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Veseelégtelenségben szenvedő betegeknél, akiknél a becsült glomerulusfiltrációs ráta (eGFR) 15 ml/perc alatt van (dialízist igényel). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Az egyidejű alkoholfogyasztás esetében ajánlatos az óvatosság (lásd 4.5 pont). A Xyzal belsőleges oldat metil-parahidroxibenzoátot és propil-parahidroxibenzoátot tartalmaz, amelyek (esetleg késleltetett) allergiás reakciókat okozhatnak. Óvatosság ajánlott olyan betegek esetében akik epilepsziában szenvednek vagy akiknél görcsrohamok veszélye áll fenn, mivel a levocetirizin a görcsrohamok erősödését okozhatja. A Xyzal belsőleges oldat maltit szirupot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes fruktózintoleranciában szenvedő betegek a készítményt nem szedhetik. Ajánlatos az óvatosság olyan betegek esetében, akiknél vizeletretencióra hajlamosító tényező áll fenn (pl. gerincvelő laesio vagy prostata hyperplasia), mivel a levocetirizin fokozhatja a vizeletretenció kockázatát. Az antihisztaminok gátolják az allergiás bőrpróbákra adott választ, ezért az allergia vizsgálatok elvégzése előtt 3 napos kimosási periódusra van szükség. A levocetirizin kezelés abbahagyásakor viszketés fordulhat elő, abban az esetben is, ha ezek a tünetek a kezelés megkezdése előtt nem voltak tapasztalhatók. A tünetek spontán megszűnhetnek. Egyes esetekben a tünetek súlyosak lehetnek, és a kezelés ismételt megkezdése válhat szükségessé. A kezelés újrakezdésekor a tünetek megszűnhetnek. Gyermekek és serdülők Annak ellenére, hogy bizonyos klinikai adatok már rendelkezésre állnak a 6 hónap és 12 év közötti gyermekek esetében (lásd a 4.8, az 5.1 és az 5.2 pontot), ezek az adatok nem elégségesek ahhoz, hogy alátámasszák a levocetirizin alkalmazását csecsemők és 2 éven aluli kisgyermekek esetében (lásd még 4.4 pont). A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz milliliterenként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Összehasonlító klinikai vizsgálatok során nem észleltek arra utaló bizonyítékokat, hogy az ajánlott dózisban alkalmazott levocetirizin csökkentené a mentális készenléti állapotot, a reakciókészséget, illetve a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességet. Mindazonáltal, egyes betegeknél a levocetirizin kezelés alatt somnolentia, fáradtság és asthenia fordulhat elő. Emiatt azon a betegeknek, akik gépjárművet szándékoznak vezetni, illetve potenciálisan veszélyes tevékenységet folytatnak vagy gépeket üzemeltetnek, figyelembe kell venniük a gyógyszerkészítményre adott egyéni válaszreakciójukat. 4.9 Túladagolás Tünetek Jelentős mértékű túladagolás felnőtteknél álmosságot okozhat. Gyermekeknél kezdetben izgatottság és nyugtalanság jelentkezhet, amit azután álmosság követ. A túladagolás kezelése A levocetirizinnek nincs ismert specifikus antidotuma. Amennyiben túladagolás történne, tüneti, illetve szupportív kezelés alkalmazása ajánlott. Rövid idővel a gyógyszer bevétele után gyomormosás végezhető. A levocetrizin dialízissel nem távolítható el hatékonyan a szervezetből. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A levocetirizinnel nem végeztek interakciós vizsgálatokat (nem történtek vizsgálatok CYP3A4 enziminduktorokkal sem); a racém vegyülettel, a cetirizinnel végzett, számos ilyen vizsgálat során nem észleltek nemkívánatos kölcsönhatásokat (antipirinnel, azitromicinnel, cimetidinnel, diazepámmal, eritromicinnel, glipiziddel, ketokonazollal, illetve pszeudoefedrinnel). A cetirizin clearance kismértékű (16 %-os) csökkenését figyelték meg napi 1x400 mg teofillin és több különböző dózisban alkalmazott cetirizin együttes adásával végzett - vizsgálat során; ugyanakkor a teofillin megfelelő paraméterei nem változtak az egyidejű cetirizin adás hatására. Egy több dózissal végzett vizsgálatban, melyben ritonavirt (naponta kétszer 600 mg) és cetirizint (napi 10 mg) alkalmaztak, a cetirizin expozíció mértéke körülbelül 40%-kal emelkedett, ugyanakkor a ritonavir diszpozíció alig változott (-11%) az ezt követő cetirizin adás után. A levocetirizin felszívódásának mértékét az étkezés nem csökkenti, a felszívódás sebességét azonban lassítja. Arra érzékeny betegeknél a cetirizin, illetve a levocetirizin és alkohol vagy más, központi idegrendszeri depresszáns szer együttes adása tovább csökkentheti az éberséget és ronthatja a teljesítményt. 6.2 Inkompatiblitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Klinikai vizsgálatok Fenőttek és 12 éves kor feletti serdülők Mindkét nemhez tartozó, 12-71 éves betegeken végzett klinikai terápiás vizsgálatokban az 5 mg levocetirizinnel kezelt betegek 15,1 %-ánál észleltek legalább egy mellékhatást, szemben a placebo csoportban megfigyelt 11,3 %-kal. Ezen mellékhatások 91,6 %-a enyhe vagy mérsékelt intenzitású volt. A levocetirizinnel végzett terápiás vizsgálatokban a mellékhatások miatt a vizsgálatot abbahagyó betegek (a "drop-out") aránya az 5 mg levocetirizinnel kezelteknél 1,0 % (9/935 beteg), a placebo csoport esetében pedig 1,8 % (14/771 beteg) volt. A levocetirizinnel végzett klinikai terápiás vizsgálatokban összesen 935 - az ajánlott napi 5 mg-os dózissal kezelt - beteg vett részt. Ezen vizsgálatok összegyűjtött gyógyszerbiztonsági adatai az alábbi mellékhatások esetében mutattak legalább 1 %-os előfordulási gyakoriságot (gyakori: ?1/100 - <1/10) 5 mg levocetirizin, illetve placebo alkalmazása mellett: ____________________________________________________________________ Mellékhatás Placebo Levocetirizin (WHOART) (n = 771) (n = 935) Fejfájás 25 (3,2 %) 24 (2,6 %) Somnolentia 11 (1,4 %) 49 (5,2 %) Szájszárazság 12 (1,6 %) 24 (2,8 %) Fáradtság 9 (1,2 %) 23 (2,5 %) ____________________________________________________________________ További nem gyakori (?1/1000 - <1/100) mellékhatásokat - mint asthenia, illetve hasi fájdalom - is megfigyeltek. A szedatív mellékhatások - somnolentia, fáradtság és asthenia - együttesen gyakrabban fordultak elő az 5 mg levocetirizinnel kezelteknél (8,1 %), mint a placebo esetében (3,1 %). Gyermekek és serdülők Két placebo-kontrollos vizsgálatban 159, 6-11 hónapos és 1-6 éves gyermeket kezeltek két héten át, napi 1,25 mg-os, illetve naponta kétszer 1,25 mg-os dózisban alkalmazott levocetirizinnel. Az alábbi mellékhatások fordultak elő 1%-os vagy nagyobb gyakorisággal a levocetirizin, illetve a placebo esetében. Szervrendszerenkénti csoportosítás és ajánlott elnevezés Placebo (n=83) Levocetirizin (n=159) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasmenés 0 3(1,9%) Hányás 1(1,2%) 1(0,6%) Székrekedés 0 2(1,3%) Idegrendszeri betegségek és tünetek Aluszékonyság 2(2,4%) 3(1,9%) Pszichiátriai kórképek Alvászavar 0 2(1,3%) Kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatokban 243, 6-12 éves gyermeket kezeltek naponta 5 mg levocetirizinnel, különböző, 1 hétnél rövidebbtől 13 hétig terjedő időtartamig. Az alábbi mellékhatások fordultak elő 1%-os vagy nagyobb gyakorisággal a levocetirin, illetve a placebo esetében. Ajánlott elnevezés Placebo (n=240) Levocetirizin 5mg (n=243) Fejfájás 5(2,1%) 2(0,8%) Aluszékonyság 1(0,4%) 7(2,9%) Postmarketing tapasztalatok A postmarketing tapasztalatokból származó mellékhatások felsorolása szervrendszerenkénti csoportosításban és az előfordulási gyakoriság szerint történt. Az előfordulási gyakoriság meghatározása a következő: nagyon gyakori (?1/10); gyakori (?1/100 - <1/10); nem gyakori (?1/1000 - <1/100); ritka (?1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). * Immunrendszeri betegségek és tünetek: Nem ismert: túlérzékenység, beleértve az anaphylaxiát * Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek: Nem ismert: fokozott étvágy * Pszichiátriai kórképek: Nem ismert: agresszivitás, nyugtalanság, hallucináció, depresszió, álmatlanság, öngyilkossági gondolatok, rémálmok * Idegrendszeri betegségek és tünetek: Nem ismert: convulsio, paraesthesia, szédülés, ájulás, tremor, dysgeusia * A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei: Nem ismert: vertigo * Szembetegségek és szemészeti tünetek: Nem ismert: látászavarok, homályos látás, oculogyria * Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek: Nem ismert: palpitáció, tachycardia * Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek: Nem ismert: nehézlégzés * Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: Nem ismert: émelygés, hányás, hasmenés * Máj- és epebetegségek, illetve tünetek: Nem ismert: hepatitis * Vese- és húgyúti betegségek és tünetek: Nem ismert: dysuria, vizeletretenció * A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: Nem ismert: angioneurotikus ödéma, fix gyógyszerkiütés, pruritus, bőrkiütés, urticaria * A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei: Nem ismert: myalgia, arthralgia * Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: Nem ismert: ödéma * Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei: Nem ismert: testtömegnövekedés, kóros májfunkciós vizsgálatok A metil-parahidroxibenzoát és a propil-parahidroxibenzoát (esetleg késleltetett) allergiás reakciókat okozhat. Kiválasztott mellékhatások leírása A levocetirizin kezelés megszakítását követően viszketést jelentettek. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: szisztémás antihisztaminok, piperazin-származékok; ATC kód: R06AE09 Hatásmechanizmus A levocetirizin, a cetirizin (R) enantiomérje, hatékony és szelektív perifériás H1-receptor antagonista. A receptorkötési vizsgálatokban kimutatták a levocetirizin nagyfokú affinitását a humán H1-receptorok iránt (Ki = 3,2 nmol/l). A levocetirizin affinitása 2-szerese a cetirizinének (Ki = 6,3 nmol/l). A levocetirizin H1-receptorokról történő disszociációjának felezési ideje 115±38 perc. Egyszeri alkalmazás után 4 órával a levocetirizin receptor-telítettsége 90%-os, 24 óra múlva pedig 57%-os. Egészséges önkénteseken végzett farmakodinámiás vizsgálatok azt mutatják, hogy a levocetirizint - a cetirizinéhez viszonyítva fele nagyságú dózisban - a cetirizinéhez hasonló aktivitás jellemzi, mind a bőr-, mind pedig az orrtünetek tekintetében. Farmakodinámiás hatások A levocetirizin farmakodinámiás hatásait randomizált, kontrollált vizsgálatokban tanulmányozták. Egy olyan vizsgálatban, amelyben 5 mg levocetirizin, 5 mg dezloratadin és placebo hatásait hasonlították össze a hisztamin által kiváltott, úgynevezett "ödéma és bőrpír" ("wheal and flare") bőrreakcióra, a levocetirizin kezelés szignifikánsan csökkentette az "ödéma és bőrpír" kialakulását, és ez a hatás kifejezettebb volt az első 12 órában, és 24 órán át tartott (p?0,001), a placeboval és a dezloratadinnal összehasonlítva. Az 5 mg levocetirizinnek a pollen által kiváltott tüneteket csökkentő hatásának fellépését 1 órával a szer beadását követően észlelték placebo-kontrollos, allergének tanulmányozására szolgáló kamrát alkalmazó vizsgálatokban. Az in vitro (Boyden-kamrában és sejtréteg-technikákkal végzett) vizsgálatok azt mutatják, hogy a levocetirizin gátolja az eotaxin által indukált eosinophil transendothelialis migrációt mind a bőr-, mind pedig a tüdősejteken keresztül. Egy 14 felnőtt betegen végzett, farmakodinámiás, placebo-kontrollos, in vivo (bőrkamra technikával végzett) vizsgálatban kimutatták, hogy az 5 mg levocetirizin három fontos gátló hatást fejt ki a pollen-indukálta reakció első 6 órája folyamán: gátolja a VCAM-1 release-t, módosítja a vascularis permeabilitást és csökkenti az eosinophil sejtek beáramlását. Klinikai hatásosság és biztonságosság A levocetirizin hatásosságát és biztonságosságát számos - szezonális allergiás rhinitisben, perenniális allergiás rhinitisben, illetve perzisztáló allergiás rhinitisben szenvedő felnőtt betegeken végzett - kettős-vak, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatban megállapították. Kimutatták, hogy a levocetirizin szignifikánsan javítja az allergiás rhinitis tüneteit, és egyes vizsgálatok szerint az orrdugulást is. Egy 6 hónapos, 551 (közülük 276 levocetirizinnel kezelt), perzisztáló (azaz legalább 4 egymást követő héten, hetente 4 napon át fennálló tünetekkel jellemezhető) allergiás rhinitisben szenvedő és házipor-atkával és fűpollennel szemben szenzitizálódott felnőtt betegen végzett klinikai vizsgálatban kimutatták, hogy az 5 mg levocetirizin klinikai és statisztikai szempontból szignifikáns mértékben hatásosabb volt a placebónál az allergiás rhinitis összesített tüneti pontértékének csökkentése tekintetében a vizsgálat teljes időtartama alatt, anélkül, hogy anafilaxiás reakciót váltott volna ki. A levocetirizin a vizsgálat teljes időtartama alatt szignifikánsan javította a betegek életminőségét. Egy placebo-kontrollos, 166 krónikus idiopathiás urticariában szenvedő beteg bevonásával végzett klinikai vizsgálatban 85 beteget kezeltek placeboval, 81 beteget pedig naponta egyszer alkalmazott 5 mg levocetirizinnel, hat héten keresztül. A levocetirizin kezelés a placebóhoz viszonyítva szignifikánsan csökkentette a pruritus súlyosságát az első héten és a teljes kezelési periódus folyamán. A levocetirizin a placebohoz képest a "Dermatológiai Életminőség Index" ("Dermatology Life Quality Index") skála segítségével mért, az egészséggel összefüggő életminőségben is jelentősebb javulást eredményezett. Az urticariás állapotok modelljeként a krónikus idiopathiás urticariát vizsgálták. Mivel a hisztamin felszabadulás az urticariás betegségek egyik oki tényezője, a levocetirizin várhatóan hatásos az egyéb urticariás állapotok tüneteinek enyhítésében is, a krónikus idiopathiás urticaria mellett. Az EKG vizsgálatok szerint a levocetirizin nem befolyásolja a QT intervallumot. Gyermekek és serdülők A levocetirizin tabletta biztonságosságát és hatásosságát a gyermekgyógyászatban két placebokontrollos klinikai vizsgálatban tanulmányozták szezonális, illetve perennialis allergiás rhinitisben szenvedő, 6-12 éves betegeknél. A levocetirizin mindkét vizsgálatban szignifikánsan enyhítette a tüneteket, és javította az egészséggel kapcsolatos életminőséget. 6 évesnél fiatalabb gyermekek esetében a klinikai biztonságosságot számos rövid-, illetve hosszú távú terápiás vizsgálatban állapították meg. * egy klinikai vizsgálatban 29, 2-6 éves, allergiás rhinitisben szenvedő gyermeket kezeltek naponta kétszer 1,25 mg levocetirizinnel, 4 héten keresztül * egy klinikai vizsgálatban 114, 1-5 éves, allergiás rhinitisben vagy krónikus idiopathiás urticariában szenvedő gyermeket kezeltek naponta kétszer 1,25 mg levocetirizinnel, 2 héten keresztül * egy klinikai vizsgálatban 45, 6-11 hónapos, allergiás rhinitisben vagy krónikus idiopathiás urticariában szenvedő gyermeket kezeltek naponta egyszer 1,25 mg levocetirizinnel, 2 héten keresztül * egy hosszú távú (18 hónapos) klinikai vizsgálatban 255, a beválasztáskor 12-24 hónapos, atopiás gyermeket kezeltek levocetirizinnel. A biztonságossági profil hasonló volt az 1-5 éves gyermekeken végzett, rövid távú vizsgálatokban tapasztaltakhoz. 5.2 Farmakinetikai tulajdonságok A levocetirizin farmakokinetikai profilja lineáris, az egyének közötti variabilitása alacsony. A farmakokinetikai profil azonosnak bizonyult az enantiomer önmagában, illetve racém cetirizin formájában történő adásakor. A felszívódási és kiválasztási folyamat során nem lép fel chiralis inverzió. Felszívódás A levocetirizin orális adagolást követően gyorsan és jelentős mértékben felszívódik. A plazma csúcskoncentráció 0,9 órával a beadás után mérhető. A "steady-state" állapot két nap alatt alakul ki. Egyetlen 5 mg-os orális dózis, illetve naponta 1x5 mg ismételt adását követően a plazma csúcskoncentráció értéke 270 ng/ml, illetve 308 ng/ml volt. A felszívódás mértéke az alkalmazott dózistól független, és az étkezés sem befolyásolja, a csúcskoncentrációt azonban csökkenti és késlelteti. Eloszlás Sem a levocetirizin szöveti eloszlására, sem pedig a levocetirizinnek a vér-agy gáton történő átjutására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre humán adatok. Patkányokban és kutyákban a legmagasabb szöveti értékeket a májban és a vesékben mérték, a legalacsonyabbat pedig a központi idegrendszer területén. Plazmafehérjékhez való kötődése 90 %-os. A levocetirizin megoszlási térfogata restriktív jellegű, értéke 0,4 l/ttkg. Biotranszformáció A levocetirizin metabolizációjának mértéke emberben kisebb, mint a dózis 14 %-a, emiatt a genetikai polimorfizmusból vagy az enzim-inhibitorok egyidejű szedéséből eredő különbségek elhanyagolhatóaknak tekinthetők. A metabolizmus típusai közül az aromatikus oxidációt, az N- és O-dealkilációt és a taurin konjugációt kell megemlíteni. A dealkilációban elsősorban a CYP3A4 izoenzim, az aromatikus oxidációban pedig több és/vagy nem azonosított CYP izoenzim vesz részt. A levocetirizin az 5 mg-os orális dózist követően kialakuló csúcskoncentrációknál jóval magasabb koncentrációkban sem befolyásolja az 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 és 3A4 CYP izoenzimek aktivitását. Csekély mértékű metabolizmusa és a metabolikus gátló hatás hiánya miatt a levocetirizinnek más szerekkel - illetve más szereknek levocetirizinnel- fellépő kölcsönhatása valószínűtlen. Kiválasztás A levocetirizin felezési ideje a plazmában felnőtteknél 7,9±1,9 óra. A teljes test clearance átlagértéke 0,63 ml/perc/ttkg. A kiválasztás legnagyobb mértékben a vizelettel történik, ami átlagosan a dózis 85,4 %-ának felel meg. A széklettel csak a beadott dózis 12,9 %-a ürül. A levocetirizin tehát mind glomeruláris filtrációval, mind aktív tubularis szekrécióval választódik ki a vesében. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás A levocetirizin teljes test clearance-e korrelál a kreatinin-clearance-ével. Ezért közepes vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében ajánlatos a levocetirizin adagolási gyakoriságának módosítása (lasd 4.2. pont). Anuriás, vesebetegség végstádiumában lévő betegekben a levocetirizin teljes test clearance-e kb. 80 %-kal csökken az egészséges egyénekben mért értékhez képest. A szokásos 4 órás hemodialízis időtartama alatt a levocetirizin <10 %-a távolítható el a szervezetből. Gyermekek és serdülők Egy 14, 6-11 éves, 20-40 kg testtömegű gyermekeken végzett farmakokinetikai vizsgálatból származó adatok azt mutatják, hogy a Cmax és az AUC értékek 2-szer nagyobbak az egészséges felnőtt vizsgálati alanyoknál mérteknél, egy vizsgálatok közötti összehasonlítás alapján. Az átlagos Cmax érték 450 ng/ml volt, átlagosan 1,2 óra múlva mérve, a testsúly szerint normalizált teljes test clearance 30%-kal magasabb volt, az elminációs felezési idő pedig 24%-kal rövidebb volt a gyermekgyógyászati populációban, mint a felnőtteknél. 6 évesnél fiatalabb gyermekgyógyászati betegeknél nem végeztek ilyen farmakikinetikai vizsgálatokat. Retrospektív populációs farmakokinetikai analízist végeztek 324 (181 1-5 éves gyermek, 18 6-11 éves gyermek és 124 18-55 éves felnőtt) vizsgálati alany részvételével, akik egyszeri vagy többszöri, 1,25 mg - 30 mg dózisú levocetirizint kaptak. Az analízisből származó adatok azt mutatták, hogy a napi egyszeri 1,25 mg-os dózis alkalmazása 6 hónapos és 5 éves kor közötti gyermekeknél hasonló plazmakoncentrációkat eredményez, mint a napi egyszeri 5 mg-os dózis felnőttek esetében. Idősek Korlátozott mértékben állnak rendelkezésre idős szermélyekre vonatkozó farmakokinetikai adatok. Naponta egyszeri 30 mg-os levocetirizin dózis 6 napon át ismételt orális alkalmazását követően a 9 idős (65-74 éves) vizsgálati alany teljes test clearance körülbelül 33%-kal alacsonyabb volt a fiatal felnőttek megfelelő értékéhez képest. Kimutatták, hogy a racém cetirizin diszpozíciója jobban függ a vesefunkciótól, mint az életkortól. Ez az eredmény a levocetirizinre is vonatkoztatható, mivel mint a levocetirizin, mind pedig a cetirizine döntően a vizelettel ürül. A levocetirizin dózisát tehát idős betegeknél a vesefunkció függvényében kell megállapítani. Nem 77 beteg (40 férfi, 37 nő) farmakokinetikai eredményeit értékelték a nem esetleges hatása szempontjából. A felezési idő kissé rövidebb volt nőknél (7,08 ± 1.72 óra), mint férfiaknál (8,62 ± 1.84 óra); azonban a testtömeg szering korrigált orális clearance nőknél (0,67 ± 0.16 ml/min/kg) hasonlónak bizonyult a férfiak értékéhez (0,59 ± 0.12 ml/min/kg). Normál vesefunkciójú férfiak és nők esetében tehát ugyanolyan napi dózisok és adagolási intervallumok alkalmazandók. Rassz A fajta hatását a levocetirizinre nem vizsgálták. Mivel a levocetirizin döntően a vesén keresztül választódik ki, és nincsenek lényeges fajtabeli különbségek a kreatinin clearance tekintetében, a levocetirizin farmakokinetikai jellemzői várhatóan nem különböznek az egyes fajták esetében. A racém cetirizin kinetikájában nem mutattak ki fajtával összefüggő különbségeket. Májkárosodás A levocetirizin farmakokinetikáját nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő vizsgálati alanyok esetében. Krónikus májkárosodásban szenvedő betegeknél (hepatocellularis, cholestaticus és biliaris cirrhosis) egyszeri 10-20 mg dózisú racém cetirizin adásakor 50%-kal hosszabb volt a felezési idő és 40%-kal alacsonyabb volt a clearance, egészséges önkénteseknél megfelelő értékeihez viszonyítva. Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés A levocetirizin hisztamin-indukálta bőrreakcióra gyakorolt hatása nem függ a plazmakoncentrációtól. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Fehér, gyermekbiztos, PP kupakkal lezárt barna, III-as típusú üveg kartondobozban, mely. egy 10 ml-es, 0,25 ml-es beosztással ellátott szájfecskendőt (polietilén, polisztirén) is tartalmaz. Kiszerelések: 75 ml, 150 ml és 200 ml. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: I csoport Orvosi rendelvény nélkül is kiadható gyógyszer (VN). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év. Az első felbontás után: 3 hónap. 7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA UCB Magyarország Kft. 1023 Budapest Árpád fejedelem útja 26-28. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A levocetirizin terhes nőknél történt alkalmazásával kapcsolatban egyáltalán nem vagy csak korlátozott mennyiségű (kevesebb, mint 300 terhesség kimenetelére vonatkozó) adat áll rendelkezésre. A levocetirizin racém formájával, a cetirizinnel kapcsolatban azonban nagy mennyiségű (több, mint 1000 terhesség kimenetelére vonatkozó), terhes nőktől származó adat nem utal malformatiós vagy foetalis/neonatalis toxicitásra. Az állatkísérletek nem utalnak a terhességre, az embrionális/foetalis fejlődésre, a szülésre, illetve a postnatalis fejlődésre gyakorolt direkt vagy indirekt káros hatásokra (lásd 5.3 pont). Amennyiben szükséges, megfontolható a levocetirizin terhesség alatti alkalmazása. Szoptatás Kimutatták, hogy a levocetirizin racém formája, a cetirizin kiválasztódik az emberi anyatejbe. Emiatt valószínű a levocetirizin anyatejbe történő kiválasztódása. Anyatejjel táplált csecsemőknél a levocetirizinnel összefüggő mellékhatások figyelhetők meg. Emiatt a levocetirizin szoptató anyáknak történő felírásakor óvatosság ajánlott. Termékenység Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok a levocetirizinnel kapcsolatban. | 
