Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta. Warfarin Orion 3 mg tabletta: világoskék (előfordulhat, hogy foltos), kerek, lapos, metszett élű, 7 mm átmérőjű, egyik oldalán bemetszéssel és "ORN 17" jelzéssel ellátott tabletta. A tabletta egyenlő adagokra osztható. Warfarin Orion 5 mg tabletta: rózsaszín (előfordulhat, hogy foltos), kerek, lapos, metszett élű, 7 mm átmérőjű, egyik oldalán bemetszéssel és "ORN 18" jelzéssel ellátott tabletta. A tabletta egyenlő adagokra osztható. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Warfarin Orion 3 mg tabletta: 3 mg warfarin-nátriumot tartalmaz tablettánként. Warfarin Orion 5 mg tabletta: 5 mg warfarin-nátriumot tartalmaz tablettánként. Ismert hatású segédanyagok: Warfarion Orion 3 mg tabletta: Tablettánként 85,1 mg laktóznak megfelelő laktóz-monohidrátot tartalmaz. Warfarin Orion 5 mg tabletta: Tablettánként 84,6 mg laktóznak megfelelő laktóz-monohidrátot tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Laktóz-monohidrát Kukoricakeményítő Zselatin Magnézium-sztearát Indigókármin (E 132) (3 mg-os tabletta) Eritrozin (E 127) (5 mg-os tabletta) Javallat4.1 Terápiás javallatok Adagolás * Mélyvénás trombózis és tromboembólia kezelése és megelőzése. * Szívinfarktust követően a szívinfarktus másodlagos prevenciója és a tromboembóliás szövődmények (stroke vagy szisztémás embolizáció) megelőzése. * Tromboembóliás szövődmények (stroke vagy szisztémás embolizáció) megelőzése pitvarfibrilláció, szívbillentyű-hiba vagy műbillentyű esetén. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Az orális antikoaguláns kezelés elérendő INR értékhatárai: Műbillentyűvel rendelkező betegeknél a tromboembóliás szövődmények megelőzésére az INR-érték: 2,5-3,5. Egyéb indikációkban: INR-érték 2,0-3,0. Felnőttek: Normál testsúlyú betegeknek, ha a spontán INR-érték 1,2 alatt van 10 mg warfarint kell adni három egymást követő napon keresztül. Az adagolás az alábbi táblázat szerint folytatódik a negyedik napon mért INR-érték alapján. Járóbetegnek, valamint örökletes C- vagy S-protein hiány (lásd 4.4 és 4.8 pont) esetén a warfarin ajánlott kezdeti dózisa 5 mg(*), három egymást követő napon keresztül. Az adagolás az alábbi táblázat szerint folytatódik, a negyedik napon mért INR-érték alapján. Időskorú betegeknél, kistermetűeknél, és azoknál a betegeknél, akiknek a spontán INR-értéke 1,2 feletti, illetve azon betegeknél, akiknek olyan megbetegedése van (lásd 4.4 pont), illetve olyan gyógyszeres kezelés alatt állnak (lásd 4.5 pont), amelyek befolyásolják az antikoaguláns kezelés hatékonyságát, az ajánlott kezdeti dózis 5 mg warfarin(*) két egymást követő napon. Az adagolás az alábbi táblázat szerint folytatódik a harmadik napon mért INR-érték alapján. Nap INR Warfarin dózis; mg/nap 1. - 10 (5*) 2 - 10 (5*) 3. < 2,0 2,0-2,4 2,5-2,9 3,0-3,4 3,5-4,0 > 4 10 (5*) 5 3 2,5 1,5 egy nap kimarad 4.-6. < 1.4 1,4-1,9 2,0-2,4 2,5-2,9 3,0-3,9. 4,0-4,5 > 4,5 10 7,5 5 4,5 3 egy nap kimarad, utána 1,5 két nap kimarad, utána 1,5 7. 1,1-1,4 1,5-1,9 2,0-3,0 3,1-4,5 > 4,5 Heti warfarin dózis 20%-kal emelni 10%-kal emelni a dózis változatlan 10%-kal csökkenteni kezelést szüneteltetni, míg az INR 4,5 alá nem csökken, majd 20%-kal alacsonyabb dózissal folytatni Az INR méréseket addig kell naponta végezni, míg a stabil célzott értéket eléri, ez az adagolás megkezdésétől számítva általában 5-6 napot vesz igénybe. Az INR-értékek mérését heti gyakoriságúra kell kiterjeszteni, elérendő a 4 hetes mérési időszak. Ha az INR-értékek nagy ingadozást mutatnak, vagy a betegnek májbetegsége, illetve a K-vitamin felszívódását befolyásoló betegsége van, a mérési intervallum rövidebb mint 4 hét kell hogy legyen. A gyógyszeres kezelés változtatása, régi elhagyása illetve új gyógyszer alkalmazása, az INR-értékek gyakoribb mérését teszi szükségessé. Tartós kezelés esetén a warfarin dózisának megválasztása a fenti táblázat alapján a heti warfarin dózisnak megfelelően történik. Amennyiben a dózis módosítása szükséges, a következő INR-érték mérésre a változtatást követő 1.-2. héten kell, hogy sor kerüljön. Ezt követően a mérési intervallumokat ismét ki lehet terjeszteni, megcélozva a 4 hetenkénti mérési időszakokat. Gyermekek és serdülők: Kontrollos klinikai vizsgálatokból csak nagyon korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Újszülöttek warfarin-kezelése, az egyidejű K-vitamin-hiány kockázatának következtében, nem javasolt. Az antikoaguláns kezelés bevezetése és folyamatos ellenőrzése gyermekek esetén a gyermekgyógyász feladata. Az adagolást az alábbi táblázatban foglaltaknak megfelelően kell megválasztani. I. 1. nap, Ha a kiindulási INR-érték: 1,0-1,3 a telítő dózis 0,2 mg/kg per os II. 2.-4. nap, ha az INR-érték: 1,1-1,3 1,4-1,9 2,0-3,0 3,1-3,5 > 3,5 Teendő Ismételni a telítő dózist Telítő dózis 50%-a Telítő dózis 50%-a Telítő dózis 25%-a Kezelést szünetelteni, míg az INR 3,5 alá nem csökken, majd újra kezdeni az előző dózis 50%-ával III. Fenntartó, ha az INR-érték: 1,1-1,4 1,5-1,9 2,0-3,0 3,1-3,5 > 3,5 (heti dózis) dózist 20%-kal emelni dózist 10%-kal emelni változatlan dózis dóziscsökkentés 10%-kal kezelést szüneteltetni, míg az INR 3,5 alá nem csökken, majd újra kezdeni az előző dózis 80%-ával Tervezett műtét A pre-, peri- és posztoperatív antikoaguláns kezelés az alábbiak szerint történhet (amennyiben az orális antikoaguláns hatás sürgős megváltoztatása szükséges, lásd 4.9 pont) : Az INR-értéket a tervezett műtét előtt egy héttel kell meghatározni. Műtét előtt 1-5 nappal a warfarin-kezelést abba kell hagyni. Amennyiben a betegnek magas a trombózis kockázata, profilaktikusan kismolekulasúlyú heparin sc. adagolása szükséges. A warfarin-kezelés szüneteltetésének tartama az INR-értéktől függ. A warfarin-kezelés abbahagyásának kezdete: * 5 nappal a műtét előtt, ha az INR > 4,0 * 3 nappal a műtét előtt, ha az INR = 3,0-4,0 * 2 nappal a műtét előtt, ha az INR = 2,0-3,0 Az INR-értéket a műtétet megelőző este kell meghatározni és ha az INR > 1,8, p.o. vagy iv. 0,5-1,0 mg K-vitamint kell adni. Frakcionálatlan heparin-infúzió vagy profilaktikusan kismolekulasúlyú heparin-kezelés lehet szükséges a műtét napján. Sc. kis molekulasúlyú heparin-kezelést kell folytatni a műtétet követő 5-7 napig, az ismételten elkezdett warfarin-kezeléssel párhuzamosan. A warfarin-kezelést a normál fenntartó dózissal kell folytatni a kisműtét napjának estéjén, míg nagyobb sebészeti beavatkozást követően azon a napon, mikor megkezdődik az enterális táplálás. Idősek: Idős betegeknek alacsonyabb adagokra van szükségük, mint a fiatalabb felnőtteknek. A warfarin farmakokinetikáját nem befolyásolja az életkor. Az alacsonyabb adagra a farmakodinámiás változások miatt van szükség. Csökkent vesefunkció: Csökkent vesefunkció esetén - a társbetegségtől függően - alacsonyabb vagy magasabb warfarin adagra lehet szükség (lásd 4.4 és 5.2 pont). Csökkent májfunkció: Csökkent májfunkció esetén alacsonyabb warfarin adagra lehet szükség. A csökkent májfunkció az alvadási faktorok gátolt szintézise és a warfarin csökkent metabolizmusa révén fokozhatja a warfarin hatását (lásd 4.3 és 4.4 pont). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A terhesség első trimesztere valamint az utolsó 4 hete (lásd 4.6 pont) * Vérzési hajlam (von Willebrand-betegség, hemofíliák, trombocitopénia és trombocitafunkciós rendellenességek) * Súlyos májelégtelenség és májcirrózis * Kezeletlen vagy rosszul beállított hipertenzió * Mostanában lezajlott intrakraniális vérzés. Intrakraniális vérzésre hajlamosító állapot, pl. agyi artériák aneurizmája. * Neurológiai, vagy más egészségügyi problémák miatti gyakori elesések valószinűsíthetősége * Szem vagy a központi idegrendszer műtétje * A gasztrointesztinális- vagy húgyúti rendszer vérzésére utaló állapotok; pl. korábbi gasztrointesztinális vérzési szövődmények, diverticulitis, vagy rosszindulatú daganatok. * Bakteriális endokarditisz (lásd 4.4 pont) vagy perikardiális bevérzés * Demencia, pszihózis, alkoholizmus és egyéb állapotok, melyekben az együttműködés nem megfelelően kielégítő és az antikoaguláns kezelést nem lehet biztonságosan végezni. * A készítmény hatóanyagával vagy bármely (6.1 pontban felsorolt) segédanyagával szembeni túlérzékenység. * Közönséges orbáncfűvel (Hypericum perforatum) történő együttes adagolás Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Amennyiben gyors antitrombotikus hatás elérésére van szükség először heparin-kezelést kell alkalmazni. Ezután a heparin-kezelést a warfarinnal együtt kell folytatni legalább 5-7 napon keresztül, míg az INR-érték a kívánt szintet (lásd. 4.2 pont) nem mutatja legalább két napig. Kölcsönhatások Nagy a veszélye a kölcsönhatásoknak, amennyiben a warfarint egyéb gyógyszerekkel, gyógynövény készítményekkel vagy táplálék-kiegészítőkkel együtt alkalmazzák. Ezért a warfarinra adott terápiás válasz szoros monitorozása javasolt, amikor egyéb gyógyszereket bevezetnek vagy felfüggesztenek a warfarin-kezelés során (lásd 4.5 pont). Genetikai variációk A warfarinra adott válasz és a dózisigény függ a CYP 2C9- és a VKORC1-gén genetikai variációitól, mindkét gén esetében többszörös allélok ismertek, valamint az egyes betegek klinikai tulajdonságaitól (pl. kor, magasság, súly). A beteg genotípusa alapján szükség lehet dózismódosításra. Azok a betegek, akiket gyenge CYP 2C9-metabolizálókként azonosítottak, általában alacsonyabb bevezető és fenntartó dózisokat igényelnek. Rezisztencia A warfarin-rezisztencia nagyon ritka jelenség. Ezzel kapcsolatosan csak esettanulmányok jelentek meg. Ezek a betegek 5-20-szoros warfarin dózist igényelnek a terápiás válasz eléréséhez. Amennyiben a beteg válaszreakciója gyenge, ki kell zárni más, valószinűsíthető okokat: a beteg együttműködési hiányát, kölcsönhatást egyéb gyógyszerekkel vagy táplálékkal és a laboratóriumi hibákat is. Kumarin-nekrózis A kumarin-nekrózis elkerülése érdekében (lásd 4.8 pont) az antitrombotikus hatású C- vagy S-protein örökletes hiányában szenvedő beteget először heparinnal kell kezelni. Az ezzel egyidejűleg adott warfarin kezdeti dózisa nem lehet több, mint 5 mg. A heparin-kezelést 5-7 napig kell folytani, az előző bekezdésben leírtak szerint. Időskorú betegek Az időskorú betegek kezelése különleges figyelmet igényel. Meg kell győződni arról, hogy a beteg együttműködési képessége megfelelő ahhoz, hogy az adagolás szigorú szabályait követni tudja. Idősekben a warfarin metabolizmusa és a véralvadási faktorok szintézise is lassult. Ez könnyen eredményezheti a warfarin kifejezettebb hatását. A kezelést óvatosan kell kezdeni (lásd 4.2 pont). Sebészeti beavatkozás A foghúzás általában 2-2,2 közötti INR esetén elvégezhető. Más sebészeti beavatkozások esetén gondos megfigyelés szükséges, és az INR-t a beavatkozásnak megfelelő szintre kell beállítani. Táplálkozás Kerülni kell a drasztikus étrendi változtatásokat, mivel a táplálékban lévő K-vitamin mennyisége befolyásolhatja a warfarin-kezelést. A következő állapotok befolyásolhatják a kezelést: vegetáriánus étrendre való áttérés, extrém diéta, depresszió, hányás, hasmenés, steatorrhoea vagy más okú malabszorpció. Vérzés Ha a warfarin-kezelés alatt vérzés jelentkezik, az aktuális INR-szintre való tekintet nélkül, lokális okot kell keresni. Az emésztőrendszeri vérzés fekély vagy daganat következménye lehet, urogenitális vérzést okozhat daganat vagy infekció. Speciális körülmények Hyperthyreosis, láz és dekompenzált szívelégtelenség fokozhatja a warfarin hatását. Hypothyreosisban csökken a warfarin hatása. Közepesen súlyos májelégtelenségben a warfarin hatása fokozott. Veseelégtelenségben és nephrosis szindrómában a warfarin plazmában szabadon keringő mennyisége emelkedett, amely a beteg egyéb betegségeitől függően fokozott vagy csökkent warfarin-hatáshoz vezet. Ilyen körülmények mellett a beteg klinikai állapotát és INR-értékét gondosan ellenőrizni kell. Antikoagulánsokkal összefüggő nephropathia A glomerulusok épségének megváltozása esetén vagy olyan betegeknél, akik anamnézisében vesebetegség szerepel, akut vesekárosodás léphet fel, valószínűleg a túlzott véralvadásgátlással és hematuriával járó epizódokkal összefüggésben. Néhány esetről olyan betegeknél is beszámoltak, akiknek addig nem volt vesebetegségük. Szupraterápiás INR-érték esetén és hematuria (beleértve a mikroszkópost is) fennállásakor szoros monitorozás javasolt, beleértve a vesefunkció értékelését is. Kalcifilaxis A kalcifilaxis egy bőrnekrózissal járó ritka érelmeszesedési szindróma, amelynél magas a halálozási arány. A betegség túlnyomórészt a végstádiumú vesebetegségben szenvedő és dialízisben részesülő, vagy az ismerten rizikófaktorokkal - például C- vagy S-fehérje-hiány, hiperfoszfatémia, hiperkalcémia vagy hipoalbuminémia - rendelkező betegeket érinti. Néhány warfarint szedő betegnél kalcifilaxis előfordulását jelentették, vesebetegség hiányában is. A kalcifilaxissal diagnosztizált betegeket megfelelően kezelni kell, és mérlegelni kell a warfarin alkalmazásának abbahagyását. A helyi vagy regionális kezelési ajánlások és a bioanalitikai eljárások különbözősége következtében eltérések lehetnek a terápiás INR-értékben. Segédanyagok A tabletta laktózt tartalmaz (monohidrát formájában) (lásd 2. pont). Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Ez a gyógyszer kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz kapszulánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Warfarin Orion tabletta nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás A toxicitási adatok ellentmondásosak. A potenciálisan toxikus dózis gyerekeknél 0,5 mg/ttkg. A legalacsonyabb jelentett letális dózis felnőttek esetében 6-15 mg/ttkg. Tünetek: Minden tünet az alvadási zavar következménye. Vérzéses tünetek szinte bármelyik szervben jelentkezhetnek. Néha az egyetlen jel a kóros laboratóriumi értékek. Vannak esetek, amikor a tünetek minor vérzés formájában jelentkeznek, például nyálkahártyavérzés vagy hematúria formájában. A kifejezett túladagolás pl. vérköpéshez, vérhányáshoz, melénához, petechiák, ecchymosisok kialakulásához, intrakraniális vérzéshez, vagy vérzéses sokkhoz vezethet. Kezelés: Ha szükséges, alkalmazható gyomormosás és aktív szén adása. Az INR-t ismételten, több napon át ellenőrizni kell. Az alvadási vizsgálatok és klinikai tünetek alapján naponta 1-4-szer 10 mg K-vitamin adható (12 évesnél fiatalabb gyermekeknek ennek a dózisnak a fele). Súlyos mérgezés esetén nagyobb K-vitamin dózisok adhatók, és súlyos vérzés esetén (lehetőleg friss fagyasztott) plazma vagy alvadási faktorkoncentrátum (protrombinkomplex-koncentrátum) formájában kell pótolni az alvadási faktorokat és lehetőség szerint tranexámsavat kell adni. Az esetet kétség esetén mindig meg kell beszélni a helyi hematológussal, vagy mérgezési centrummal. Antikoaguláns-kezelést kapó betegeknek, és azoknak a betegeknek, akiknél az alvadásgátló hatás teljes felfüggesztése nem kívánatos, kizárólag alvadási faktort kell adni (és K-vitamint nem). A warfarin felezési ideje 20-55 óra. A túladagolás így tartós megfigyelést és K-vitamin-kezelést igényel. Az alábbi táblázat a túladagolás esetén javasolt intézkedéseket foglalja össze: INR tartomány Ajánlás Klinikai helyzet Dózisbeállítás / egyéb kezelés Nincs vérzés, INR > 4 1 nap várakozás. Dózismódosítás Nincs vérzés, INR > 6 1-2 nap várakozás. Dózismódosítás. Új, gyors (INR) mérés Nincs vérzés, INR > 8 K-vitamin adása megfontolandó; 1-2 mg iv. vagy orálisan. 2 nap várakozás. Következő nap INR-mérés. Dózismódosítás. Kismértékű vérzés Warfarin-terápiával várni 1-2 napot. Esetleg K-vitamin adása a fentiek szerint Súlyos vérzés Gyorsan le kell csökkenteni az INR-értéket 1,5-1,6-ra. Körülbelül 10 ml/ttkg friss, fagyasztott plazma adása szükséges az INR-érték 7-ről 4-re, illetve 4-ről 2,2-re történő csökkentéséhez. Egy egységnyi alvadási faktorkoncentrátum ekvivalens 1 ml plazmával. A hatás azonnali, de 6 óra múlva csökken. Ha fel lehet függeszteni a warfarin hatását, 5-10 mg K-vitamin iv. adása szükséges a plazma/véralvadási faktorkoncentrátummal egyidejűleg. Alacsonyabb K-vitamin (2-5 mg) adása szükséges, ha a warfarin-kezelést folytatni kívánják. A K-vitamin hatásának kialakulásához 6-12 óra szükséges a csúcskoncentráció 24 óra múlva alakul ki. Intoxikáció/mérgezés Vérzés esetén lásd az előbbieket. 10 mg K-vitamin adandó naponta 3-4-szer, amíg a warfarin nagyjából kiürül. A kezelés több napot vehet igénybe. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A warfarin terápiás tartománya szűk és minden egyidejű kezelés óvatosságot igényel. Bármilyen új egyidejű kezelés esetén utána kell nézni a gyógyszer kísérőiratában a warfarin adagolás beállításának és a terápiás monitorozásnak. Ha nincs erre vonatkozó információ, gondolni kell az interakció lehetőségére. Bármilyen új kezelés megkezdésekor megfontolandó a gyakoribb monitorozás, amennyiben bármilyen kétség merül fel az interakció mértékét illetően. A warfarin enantiomerek keveréke. Az R-warfarin elsősorban a CYP 1A2 és CYP 3A4 enzimeken metabolizálódik. Az S-warfarin elsősorban a CYP 2C9-en metabolizálódik. Azok a gyógyszerek, amelyek szubsztrátként versenyeznek ezekért a citokróm enzimekért, vagy gátolják ezen enzimek aktivitását, emelhetik a warfarin plazmakoncentrációját és az INR-t, ami potenciálisan növeli a vérzésveszélyt. Ha ezeket a gyógyszereket egyidejűleg adják, a warfarin dózisának csökkentésére lehet szükség, és fokozott ellenőrzés szükséges. Fordítva, azok a gyógyszerek, amelyek indukálják ezeket az anyagcsere-utakat, csökkentik a warfarin plazmakoncentrációját és az INR-t, és potenciálisan csökkent hatékonyságot okozhatnak. Ha ilyen gyógyszereket adnak egyidejűleg, a warfarin dózisának emelésére és fokozott ellenőrzésre lehet szükség. A következő táblázat iránymutatást ad az egyéb gyógyszerek warfarinra kifejtett hatásairól. Kölcsönhatásba lépő gyógyszer A bevezetés hatása A leállítás hatása CYP 1A2-, CYP 2C9- vagy CYP 3A4-induktorok A warfarin plazmakoncentrációja csökken, ami csökkent terápiás hatékonyság veszélyével jár Megvonási tünet* Emelkedett warfarin plazmakoncentrációk, ami a terápiás hatékonyság fokozódásának veszélyével jár CYP 1A2-, CYP 2C9- vagy CYP 3A4-inhibitorok Emelkedett warfarin plazmakoncentrációk, ami a terápiás hatékonyság fokozódásának veszélyével jár Csökkent warfarin plazmakoncentrációk, ami a terápiás hatékonyság csökkenésének veszélyével jár * Az induktor hatású szerek esetén a hatás a leállítást követően több héten át is fennállhat. Néhány gyógyszer, mint pl. a kolesztiramin, befolyásolja a warfarin felszívódását vagy enterohepatikus körforgását. Egyes gyógyszerek a warfarin májmetabolizmusának fokozását (pl. antiepileptikumok vagy antituberkulotikumok) vagy gátlását (pl. amiodaron vagy metronidazol) idézhetik elő. Az indukció vagy gátlás felfüggesztését is számításba kell venni. A warfarin a plazmafehérjéhez való kötődéséből felszabadítható, ami emeli a szabad gyógyszerszintet és, kivéve ha a betegnek májelégtelensége van, ez fokozza a warfarin metabolizmusát és kiválasztását, ami csökkent hatáshoz vezet. A primer hemosztázisra és a trombocitákra ható kezelések (pl. acetilszalicilsav, klopidrogel, tiklopidin, dipiridamol, tirofibán, direkt hatású orális véralvadásgátlók, mint a dabigatrán és apixabán és a legtöbb nem-szteroid gyulladásgátló) farmakodinámiás kölcsönhatást eredményezhetnek és a beteget súlyos vérzési komplikációkra hajlamosítják. Nagy dózisú penicillinek hasonló hatással vannak a primer hemosztázisra. Anabolikus szteroidok, azapropazon, eritromicin és néhány cefalosporin direkt módon csökkentik a véralvadási faktorok K-vitamin-függő szintézisét és potencírozzák a warfarin hatását. A K-vitaminban gazdag étrend csökkenti a warfarin hatását. A K-vitamin csökkent felszívódása pl. hasmenés esetén, potencírozhatja a warfarin hatását. A K-vitamint tartalmazó táplálékot nem megfelelő mennyiségben fogyasztó betegek állapota függ a bélbaktériumok által termelt K2-vitamintól. Ezen betegekben sok antibiotikum csökentheti a K2-vitamin szintézisét, mely fokozott warfarin-hatáshoz vezet. Nagymértékű alkohol fogyasztás májelégtelenséggel párosulva, potencírozza a warfarin hatását. A Tonic üdítő kinin tartalma szintén fokozhatja a warfarin hatását. A proteáz-inhibitorok (pl. ritonavir, lopinavir) megváltoztathatják a warfarin plazmakoncentrációját. Egyidejű teápia megkezdésekor javasolt a gyakori INR-ellenőrzés. SNRI (pl. venlafaxin, duloxetin) és SSRI (pl. fluoxetin, szertralin) antidepresszánsok növelhetik a vérzés kockázatát warfarinnal történő egyidejű kezelés esetében. Az áfonyalé és az egyéb áfonya-tartalmú termékek fokozhatják a wararin hatását és ezért az egyidejű alkalmazást kerülni kell. Amennyiben a betegnek időszakos fájdalomcsillapításra van szüksége a warfarin-kezelés alatt, az ajánlott hatóanyagok: a paracetamol és az opioidok. Warfarin potencírozhatja a szulfanilurea tartalmú orális antidiabetikumok hatását. Az alábbi gyógyszerekről jelentették, hogy megváltoztatják a warfarin hatását (nem teljes lista): Hatásfokozódás: Minden nem-szteroid gyulladásgátló (NSAID) és antikoagulánsok Fájdalomcsillapítók: dexsztropropoxifen, paracetamol (a hatás 1-2 hetes folyamatos kezelés után jelentkezik), tramadol. Antiarritmiás szerek: amiodaron, propafenon, kinidin. Antibakteriális szerek: amoxicillin, azitromicin, cefalexin, cefamandol, cefmenoxim, cefmetazol, cefoperazon, cefuroxim, ciprofloxacin, klaritromicin, klindamicin, doxiciklin, eritromicin, gatifloxacin, grepafloxacin, izoniazid, latamoxef, levofloxacin, metronidazol, moxifloxacin, nalidixsav, norfloxacin, ofloxacin, roxitromicin, szulfafurazol, szulfametizol, szulfametoxazol-trimetoprim, szulfafenazol, tetraciklin. Antikoagulánsok: argatrobán, lepirudin. Gombásodás elleni szerek: azolok [pl. flukonazol, itrakonazol, ketokonazol és mikonazol (orálisan használandó gélként is)]. Köszvény-ellenes szerek: allopurinol, szulfinpirazon. Daganetellenes és immunmoduláns szerek: kapecitabin, ciklofoszfamid, etopozid, fluorouracil, flutamid, ifoszfamid, leflunomid, metotrexát, szulofenur, tamoxifén, tegafur, EGFR-inhibitorok (pl. gefitinib), monoklonális antitestek (pl. trasztuzumab). Kardiovaszkuláris szerek: digoxin, metolazon, propranolol. Gasztrointesztinális szerek: cimetidin, protonpumpa-gátlók (pl. omeprazol). Lipidszintet módosító szerek: bezafibrát, klofibrát, fenofibrát, fluvasztatin, gemfibrozil, lovasztatin, szimvasztatin. Vitaminok: A-vitamin, E-vitamin. Egyéb: karboxiuridin, klorálhidrát, kodein, diszulfirám, fluvoxamin, influenza vakcina, interferon-alfa és -béta, proguanil, kinin, (anabolikus és androgén) szteroidhormonok, (dextro)tiroxin, troglitazon, valproinsav, zafirlukaszt. Egyes jelentések azt jelzik, hogy a noszkapin és a kondroitin-szulfát növelhetik a warfarin-kezelésben részesülő betegek INR-értékeit. Magasabb INR-értékről számoltak be a glükózamint és orális K-vitamin-antagonistákat szedő betegeknél. Az orális K-vitamin-antagonistákkal kezelt betegeket ezért szoros megfigyelés alatt kell tartani a glükózamin-kezelés megkezdésekor vagy leállításakor. Hatáscsökkenés: Antibakteriális szerek: kloxacillin, dikloxacillin, nafcillin, rifampicin. Antiepileptikumok: karbamazepin, fenobarbitál, primidon. Daganetellenes és immunmoduláns szerek: azatioprin, ciklosporin, merkaptopurin, mitotán. Anxiolitikumok, szedatívumok, hipnotikumok és antipszihotikumok: barbiturátok, klordiazepoxid. Diuretikumok: klortalidon, spironolakton. Egyéb: dizopiramid, grizeofulvin, meszalazin, nevipramin, trazodon, aprepitant, boszentán, C-vitamin. Gyógynövények a warfarin hatását mind potencírozhatják, mint pl. a ginkgo (Ginkgo biloba), fokhagyma (Allium sativum), kínai angyalgyökér (Angelica sinensis, kumarint tartalmaz), papaya (Carica papaya), vagy a zsálya (Salvia miltiorrzia, csökkenti a warfarin kiválasztását), mind csökkenthetik, mint pl. ginzeng (Panax spp.). A warfarin hatása csökkenhet a közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum) készítmények egyidejű alkalmazásával, ami az orbáncfű enziminduktor hatása miatt következik be. Ezért orbáncfű-tartalmú növényi készítményt nem szabad warfarinnal kombinálni. Az indukáló hatás két héttel az orbáncfű-tartalmú kezelés megszakítása után is fennállhat. Amennyiben a beteg orbáncfű-tartalmú készítményt szed, ezt abba kell hagynia és az INR-értéket ellenőrizni kell. Az INR-értéket szigorúan monitorozni kell, mivel értéke az orbáncfű-tartalmú szer abbahagyása után megemelkedhet. A warfarin dózisát ennek megfelelően kell módosítani. Warfarin-kezelés ideje alatt az étrend-kiegészítők csak óvatossággal használhatók. A K-vitamin-tartalmú ételek fogyasztását a warfarin-kezelés alatt lehetőség szerint azonos szinten kell tartani. A legbőségesebb K-vitamin-források a zöldségek és főzelékfélék: bársonyviráglevél, avokádo, brokkoli, kelbimbó, fejes káposzta, repceolaj, metélőhagyma, koriander, uborkahéj (a hámozott uborka nem), endivia, kelkáposzta, kiwi, salátalevél, mentalevél, mustárlevelek, olivaolaj, petrezselyem, borsófélék, pisztáciamag , bíborszínű tengeri alga, spenótlevél, újhagyma, szójabab, szójaolaj, tealevelek (de a tea nem), fehérrépalevél, vagy a vizitorma. A dohányzás növelheti a warfarin-clearance-t és a dohányzóknak kissé magasabb dózisra lehet szükségük, mint a nemdohányzóknak. Másfelől a dohányzás abbahagyása növelheti a warfarin hatásait. Ezért az INR-értékeket szorosan monitorozni kell, amennyiben egy krónikus dohányos abbahagyja a dohányzást. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Nagyon gyakori (? 1/10) Gyakori (? 1/100 ? < 1/10) Nem gyakori (? 1/1000 ? < 1/100) Ritka (? 1/10 000 ? < 1/1000) Nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert Érbetegségek és tünetek vérzés kumarin- nekrózis, "lila ujj" szindróma vaszkulitisz Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek trachea-kalcifikáció Emésztőrend-szeri betegségek és tünetek hányinger, hányás, hasmenés Máj- és epebetegségek, illetve tünetek reverzíbilis májenzim- emelkedés, kolesztatikus hepatitisz A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei reverzibilis alopécia, bőrkiütés kalcifilaxis Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Antikoagulán-sokkal összefüggő nephropathia (lásd 4.4 pont) A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek priapizmus Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók allergiás reakciók (általában bőrkiütés képében jelentkeznek) Laboratóriumi vizsgálatok eredményei koleszterin- embolizáció A warfarin-kezelés gyakran (1-10%) előforduló mellékhatásai a vérzési komplikációk. A vérzések összesített aránya 8% évente, melyet kisebb mértékű (évi 6%), súlyosabb (évi 1%) és halálos kimenetelű (évi 0,25%) vérzések tesznek ki. Intrakraniális vérzések esetén a leggyakoribb kockázati tényező a kezeletlen vagy rosszul beállított hipertenzió. A vérzések valószínűsége fokozódik, amint az INR-érték jelentősen határérték fölé megemelkedik. Amennyiben a normál tartományban lévő INR-érték ellenére is a vérzés jelenik meg, rendszerint egy másik társbetegség/kóros állapot is fennáll, melynek kivizsgálása szükséges. A kumarin-nekrózis ritka (< 1%) szövődménye a warfarin-kezelésnek. Kezdetben duzzadó és sötétedő bőrelváltozásként jelentkezik, általában az alsó végtagokon vagy a fenéken, de máshol is megjelenhet. Később az elváltozások nekrotizálnak. Az érintettek 90%-a nő. Az elváltozások a warfarin-kezelés 3. és 10. napja között jelentkeznek és etiológiája szerint az antitrombotikus protein C- és protein S relatív hiányát mutatják. Ezen fehérjék örökletes hiánya hajlamosíthat a mellékhatásra. Ezért ezeknél a betegeknél a warfarin-kezelést kis bevezető dózisokkal és egyidejűleg adott heparinnal kell kezdeni. Amennyiben ezek a szövődmények jelentkeznek, a warfarin-kezelést abba kell hagyni és heparint kell alkalmazni, míg az elváltozások elmúlnak, vagy hegesednek. A talp eritrodermális szindrómája ("lila ujj" szindróma) egy még ritkábban előforduló mellékhatása a warfarin-kezelésnek. Rendszerint férfiakon jelentkezik, akiknek jellemzően arteriosclerotikus betegségük van. A warfarin feltételezhetően vérzéseket idéz elő az atheromás plakkokon, ami mikroembolizációhoz vezet. A lábujjak és a talp bőrén szimmetrikus lilás léziók jelennek meg és ezek égő fájdalommal párosulnak. A warfarin-kezelést szüneteltetni kell és a bőrelváltozások rendszerint lassan eltűnnek. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: antitrombotikum, K-vitamin antagonista, ATC kód: B01A A03 A Warfarin Orion warfarin-nátriumot tartalmaz, amely egy szintetikus kumarin-típusú antikoaguláns. A warfarin-nátrium, egy könnyen oldódó só és különbözik a csoport többi készítményétől, mivel oráliusan és parenterálisan is adható. A warfarin antikoaguláns hatását a K-vitamin és 2,3-epoxidjának KH2-vitaminná történő redukciójának (a K-vitamin-epoxid-reduktáz és K-vitamin-reduktáz) kompetitív blokkolásával fejti ki. A KH2-vitaminra azért van szükség, hogy bizonyos K-vitamin-dependens alvadási faktorok (protrombin, VII., IX. és X. faktorok) karboxilálódhassanak a gamma-glutaminsavval és így alvadási szempontból aktívvá váljanak. A természetesen előforduló K-vitamin-dependens alvadásgátló protein C és kofaktora, a protein S is hasonló mértékben érintett. A K-vitamin-konverzió gátlásával a warfarin-kezelés a májban termelődő és kiválasztódó alvadási fehérjék részleges karboxilálódását és dekarboxilálódását eredményezi. Az alvadási faktorok felezési ideje 4-7 óra (VII. faktor) és 50 óra (II. faktor) között változik. Ez azt jelenti, hogy a rendszer az új egyensúlyi állapotot csak több nap után éri el. A hatékony trombózisprevenció általában 5 napos kezelést követően alakul ki, és a terápiás hatás a kezelés leállítását követően 4-5 nappal szűnik meg. A warfarin antikoaguláns hatása kisdózisú K-vitaminnal ellensúlyozható, míg nagyobb dózisok több mint egyhetes warfarin-rezisztenciához vezethetnek. A warfarin hatását befolyásolhatják farmakodinámiás, valamint farmakokinetikai tényezők is, pl. a felszívódás és a metabolikus clearance, azaz ugyanannak a dózisnak különböző hatása lehet különböző embereknél, egyesek rezisztensek lehetnek, és akár a normál dózis 5-10-szeresét igényelhetik, míg a betegek nem jelentéktelen része csak nagyon alacsony dózisokat igényel. Figyelembe kell venni a CYP 2C9 és VKORC1 genetikai variációi, valamint a warfarin-érzékenység és -rezisztencia közötti lehetséges összefüggést (lásd 4.4 pont). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A warfarin az (S)- ill. az (R)-warfarin racém keveréke. Az antikoaguáns hatás tekintetében az S-warfarin 2-5-ször aktívabb, mint az R-warfarin. Felszívódás A warfarin gyorsan és teljes mértékben felszívódik. Megoszlás A warfarin megoszlási térfogata relatív kicsi, a látszólagos megoszlási térfogata 0,14 l/kg. A warfarinnak erős a fehérje kötődése, ennek mértéke 98-99%. Kiválasztás A warfarin csaknem teljes mértékben inaktív metabolitok formájában ürül. Az (R)-warfarint többek között a CYP 1A2, CYP 3A4 és karbonil-reduktáz metabolizálja, míg az (S)-warfarin csaknem teljes mértékben a polimorf CYP 2C9 enzimen metabolizálódik. A CYP 2C9 polimorfizmus, ami jelentős egyének közötti különbséget okoz az S-warfarin metabolizációjában, azt jelenti, hogy ugyanaz a dózis nagy variációkat eredményezhet az elért S-warfarin koncentrációkban. Az R-warfarin felezési ideje 37 és 89 óra között változik, míg az S-warfarin esetében ez 21 és 43 óra között van. Radioizotóppal jelölt warfarinnal végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a per os dózis 90%-a ürül a vizelettel, főként metabolitok formájában. A warfarin-kezelés leállítását követően a protrombinszint körülbelül 4-5 nap után normalizálódik. Speciális betegcsoportok Idősek: Korlátozott számú adatok azt mutatják, hogy a warfarin farmakokinetikáját nem befolyásolja az életkor (lásd 4.2 pont). Csökkent vesefunkció: Úgy látszik, hogy a vese clearance nem befolyásolja a warfarin antikoaguláns hatását, ezért csökkent vesefunkciójú betegeknél nem szükséges módosítani a kezdeti adagot (lásd 4.4 pont). Csökkent májfunkció: A csökkent májfunkció az alvadási faktorok gátolt szintézise és a warfarin csökkent metabolizmusa révén fokozhatja a warfarin hatását (lásd 4.2 és 4.3 pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Állatkísérletekben a warfarin teratogénnek bizonyult. A rendelkezésre álló preklinikai biztonsági adatok nem tartalmaznak további információkat a humán alkalmazásra vonatkozóan. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Fehér műanyag HDPE tartály, deszikkáns kapszulával és garanciazáras, csavaros HDPE-kupakkal lezárva. Kiszerelési egységek: 30 vagy 100 db tabletta Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II./1 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25°C-on, az eredeti csomagolásban tárolandó. A fénytől és nedvességtől való védelem érdekében a tartályt tartsa jól lezárva, a dobozában. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Orion Corporation Orionintie 1 FI-02200 Espoo Finnország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI OGYI-T-20265/01 Warfarin Orion 3 mg tabletta (30×) OGYI-T-20265/02 Warfarin Orion 3 mg tabletta (100×) OGYI-T-20265/03 Warfarin Orion 5 mg tabletta (30×) OGYI-T-20265/04 Warfarin Orion 5 mg tabletta (100×) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2006. december 28. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010. március 5. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. február 18. 13 OGYÉI/82734/2021 OGYÉI/82735/2021 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A warfarin átjut a placentán. A warfarin ellenjavalt a terhesség első trimeszterében, mivel a terhesség korai időszakában (6-12. hét) alkalmazott warfarin teratogén hatásairól (magzati warfarin-szindróma és központi idegrendszeri malformációk) számoltak be. A magzati warfarin-szindrómára jellemző az orrhipoplázia, az epifízeális régió pontozottsága, végtag-hipoplázia, opticus-atrófia, mikrokefália, szomatomentális retardáció, valamint szürkehályog, mely teljes vagy részleges vaksághoz is vezethet. A warfarin alkalmazása a terhesség utolsó 4 hetében ugyancsak kontraindikált, mivel kumarin-származékként, használatához az anyai és magzati vérzések, valamint a magzati halálozás - különösen a szülés alatti - fokozott kockázata társul. Amennyiben lehetséges, a warfarin használatát a terhesség teljes ideje alatt el kell kerülni. Speciális körülmények esetén a kezelésről ebben járatos szakorvosnak kell döntenie. Szoptatás A warfarin nem választódik ki az anyatejbe. Warfarin-kezelés ideje alatt a szoptatás folytatható. | 
