Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció. Tiszta és színtelen oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóFresenius Kabi Deutschland GmbH Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 1 ml oldatos injekció tartalma: 2 mg ondanszetronnal egyenértékű ondanszetron-hidroklorid-dihidrátot tartalmaz. 4 mg ondanszetront tartalmaz 2 ml-es ampullánként. 8 mg ondanszetront tartalmaz 4 ml-es ampullánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása nátrium-klorid nátrium-citrát-dihidrát citromsav-monohidrát injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok Felnőttek: Az Ondansetron Kabi a citosztatikus kemoterápia és sugárkezelés okozta hányinger és hányás (CINV és RINV) kezelésére javallt. Az Ondansetron Kabi posztoperatív hányinger és hányás (PONV) megelőzésére és kezelésére is javallt. Gyermekek és serdülők: Az Ondansetron Kabi kemoterápia okozta hányinger és hányás (CINV) megelőzésére, illetve kezelésére 6 hónapos kortól, valamint posztoperatív hányinger és hányás (PONV) megelőzésére és kezelésére 1 hónapos kortól javallt. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Intravénás injekcióként vagy hígítást követően intravénás infúzióként történő alkalmazásra. A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Kemoterápia és radioterápia okozta hányinger és hányás (CINV és RINV) Felnőttek A daganatkezelések emetogén potenciálja az alkalmazott kemo- és radioterápia dózisaitól és kombinációitól függően változik. Az Ondansetron Kabi kezelését és dózisát rugalmasan, a 8-32 mg napi tartományban, az alábbiakban leírtak szerint kell beállítani. Emetogén kemoterápia és radioterápia Az emetogén kemoterápiában vagy radioterápiában részesülő betegeknek az ondanszetron intravénásan vagy szájon át adható. Az ajánlott adag 8 mg ondanszetron lassú intravénás injekció formájában, közvetlenül a terápia előtt. Az injekció beadásának időtartama legalább 30 másodperc legyen. Az első 24 óra után jelentkező késleltetett vagy elhúzódó hányás megelőzésére szájon át vagy rektálisan kell folytatni az ondanszetron-kezelést. Az orális, illetve rektális kezelésről a tabletta és a kúp alkalmazási előírása ad információt. Erősen emetogén kemoterápia (pl. nagy dózisú ciszplatin) Egyszeri 8 mg-os Ondansetron Kabi dózis, lassú intravénás injekcióban, közvetlenül a kemoterápia előtt. A 8 mg-nál nagyobb, de legfeljebb 16 mg-os ondanszetron dózis intravénásan, 50-100 ml sóoldatban vagy más kompatibilis infúziós folyadékban hígítva (lásd az infúziós oldatokkal való kompatibilitást a 6.6 pontban), és minimum 15 perc alatt infúzióban adható be, közvetlenül a kemoterápia előtt. 16 mg-nál nagyobb egyszeri adagot a dózistól függő QT-megnyúlás fokozott kockázata miatt nem szabad adni (lásd 4.4, 4.8 és 5.1 pontok). Erősen emetogén kemoterápia során 8 mg ondanszetron dózis adható lassú intravénás, minimum 30 másodperces injekcióban, majd 2 további 8 mg-os adag intravénásan 4 órás időközökben, vagy folyamatos 1 mg/óra sebességű, legfeljebb 24 órás infúzióban. Erősen emetogén kemoterápia esetében az Ondansetron Kabi hatásossága a kemoterápiát megelőző egyszeri intravénás 20 mg dexametazon-nátrium-foszfát infúzió adásával fokozható. Az első 24 óra után jelentkező késleltetett vagy elhúzódó hányás megelőzésére per os vagy rektális kezelés ajánlott. Az orális, illetve rektális kezelésről a tabletta és a kúp alkalmazási előírása ad információt. Gyermekek és serdülők Gyermekek (6 hónapos kortól) és serdülők esetén - kemoterápia okozta hányinger és hányás (CINV): A kemoterápia okozta hányinger és hányás (CINV) csillapításához az adagot testfelület vagy testtömeg alapján lehet kiszámítani (lásd alább). Gyermekgyógyászati klinikai vizsgálatokban az ondanszetront intravénás infúzióban 25-50 ml fiziológiás sóoldattal vagy egyéb kompatibilis infúziós folyadékkal hígítva (lásd 6.6 pont) adták legalább 15 perces infúzióban. A testtömeg szerinti számításnál magasabb napi adagok adódnak, mint a testfelület szerinti számítás esetén (lásd 4.4 pont). Az Ondansetron Kabi injekciót 5%-os glükóz vagy 0,9%-os nátrium-klorid, vagy egyéb kompatibilis infúziós oldattal kell hígítani (lásd 6.6 pont), és intravénás infúzióban legalább 15 perc alatt kell beadni. Nincsenek kontrollált klinikai vizsgálatokból származó adatok az Ondansetron Kabi alkalmazásával kapcsolatban a kemoterápia okozta késleltetett vagy elhúzódó hányinger vagy hányás megelőzésére. Nincsenek kontrollált klinikai vizsgálatokból származó adatok az Ondansetron Kabi alkalmazásával kapcsolatban a radioterápia okozta hányinger vagy hányás esetén gyermekeknél. Testfelület szerinti adagolás: Az Ondansetron Kabi-t 5 mg/m2 egyszeri intravénás adagban kell alkalmazni közvetlenül a kemoterápia megkezdése előtt. Az intravénás dózis nem haladhatja meg a 8 mg-ot. A per os adagolás 12 óra múlva kezdődhet, és legfeljebb 5 napig folytatható (lásd 1. táblázat). A teljes adag 24 óra alatt (két részre elosztva) nem haladhatja meg a 32 mg felnőtt adagot. 1. táblázat: Testfelület szerinti adagolás kemoterápia okozta émelygés és hányás kezelésére - 6 hónapos vagy annál idősebb gyermekek és serdülőka Testfelület 1. napb,c 2-6. napc ? 0,6 m2 5 mg/m2 iv. és 2 mg szirup 12 óra múlva 2 mg szirup 12 óránként ? 0,6 - ? 1,2 m2 5 mg/m2 iv. és 4 mg szirup vagy tabletta 12 óra múlva 4 mg szirup 12 óránként > 1,2 m2 5 mg/m2 vagy 8 mg iv. és 8 mg szirup vagy tabletta 12 óra múlva 8 mg szirup vagy tabletta 12 óránként a) Nem feltétlenül mindegyik gyógyszerforma áll rendelkezésre. b) Az intravénás adag nem haladhatja meg a 8 mg-ot. c) A teljes adag 24 óra alatt (két részre elosztva) nem haladhatja meg a 32 mg felnőtt adagot. Testtömeg szerinti adagolás: A testtömeg szerinti adagolás magasabb napi adagokat eredményez, mint a testfelület alapján számított adag (lásd 4.4 pont). Az Ondansetron Kabi-t 0,15 mg/ttkg egyszeri intravénás adagban kell alkalmazni közvetlenül a kemoterápia megkezdése előtt. Az egyszeri intravénás adag nem haladhatja meg a 8 mg-ot. 4 órás időközökben két további intravénás adag adható. A teljes adag 24 óra alatt (több részre elosztva) nem haladhatja meg a 32 mg felnőtt adagot. A per os adagolás 12 óra múlva kezdhető el és legfeljebb 5 napig folytatható (lásd 2. táblázat). 2. táblázat: Testtömeg szerinti adagolás kemoterápia okozta émelygés és hányás kezelésére - 6 hónapos vagy annál idősebb gyermekek és serdülőka Testtömeg 1. napb,c 2-6. napc ? 10 kg Legfeljebb 3-szor 0,15 mg/ttkg iv. 4 óránként 2 mg szirup 12 óránként ? 10 kg Legfeljebb 3-szor 0,15 mg/ttkg iv. 4 óránként 4 mg szirup 12 óránként a) Nem feltétlenül mindegyik gyógyszerforma áll rendelkezésre. b) Az intravénás adag nem haladhatja meg a 8 mg-ot. c) A teljes adag 24 óra alatt (két részre elosztva) nem haladhatja meg a 32 mg felnőtt adagot. Idősek A 65-74 év közötti betegek esetében a felnőttekre vonatkozó adagolást lehet követni. Mindegyik intravénás dózist 50-100 ml sóoldattal vagy egyéb kompatibilis infúziós oldattal (lásd 6.6 pont) kell hígítani és 15 perc alatt kell beadni. 75 éves vagy idősebb betegek esetében az Ondansetron Kabi kezdő dózisa nem haladhatja meg a 8 mg-ot. Mindegyik intravénás adagot 50-100 ml sóoldattal vagy egyéb kompatibilis infúziós oldattal (lásd 6.6 pont) kell hígítani és 15 perc alatt kell beadni. A 8 mg-os kezdőadagot követheti 2 további 8 mg-os adag intravénásan, 15 perc alatt és legalább 4 órás időközönként beadva (lásd 5.2 pont). Vesekárosodásban szenvedő betegek A szokásos napi adag nagyságán, alkalmazásának módján és gyakoriságán nem szükséges változtatni. Májkárosodásban szenvedő betegek Az Ondansetron Kabi clearance-e jelentősen csökken, a plazma felezési idő szignifikánsan nő a májfunkció közepesen súlyos vagy súlyos károsodása esetén. Az ilyen betegek teljes napi adagja nem haladhatja meg a 8 mg-ot. Gyenge spartein/debrizokin metabolizmus esetén Az ondanszetron eliminációs felezési ideje nem változik a sparteint/debrizokint gyengén metabolizáló egyénekben. Következésképpen, az ismételt adagolás ilyen betegekben nem eredményez az átlag populációtól eltérő gyógyszer expozíciós szintet. A szokásos napi adag nagyságán vagy alkalmazásának gyakoriságán nem szükséges változtatni. Posztoperatív hányinger és hányás (PONV) Felnőttek PONV megelőzése A műtétet követő hányinger és hányás megelőzésére az Ondansetron Kabi ajánlott adagja egyszer 4 mg lassú intravénás injekcióban, legalább 30 másodperc alatt beadva az anesztézia bevezetésekor. A fennálló PONV kezelése A már kialakult posztoperatív hányinger és hányás kezelésére 4 mg egyszeri adag javasolt lassú intravénás injekcióban, legalább 30 másodperc alatt beadva. Gyermekek és serdülők Gyermekek (1 hónapos kortól) és serdülők - posztoperatív hányinger és hányás Általános érzéstelenítésben végzett műtétek esetén a posztoperatív hányinger és hányás megelőzésére egyszeri adagban 0,1 mg/ttkg, de legfeljebb 4 mg Ondansetron Kabi adható lassú intravénás injekcióban (legalább 30 másodperc alatt beadva), vagy az anesztézia bevezetése előtt, vagy azt követően. A már kialakult posztoperatív hányinger és hányás kezelésére általános érzéstelenítésben végzett műtétek után gyermekeknek 0,1 mg/ttkg, de legfeljebb 4 mg Ondansetron Kabi egyszeri adag javasolt, lassú intravénás injekcióban (legalább 30 másodperc alatt beadva). 2 évesnél fiatalabb gyermekeknél az Ondansetron Kabi posztoperatív hányás kezelésére történő alkalmazására vonatkozóan nincs adat. Idősek Kevés tapasztalat áll rendelkezésre az Ondansetron Kabi alkalmazásával kapcsolatban a műtétet követő hányinger és hányás megelőzésére és kezelésére idős betegekben, bár a kemoterápiában részesülő 65 éven felüli betegek az ondanszetront jól tolerálják. Különleges betegcsoportok Vesekárosodásban szenvedő betegek A napi adag, az adagolási gyakoriság vagy az alkalmazási mód módosítása nem szükséges. Májkárosodásban szenvedő betegek Közepesen vagy súlyosan károsodott májfunkciójú betegeknél az Ondansetron Kabi clearance-e jelentősen csökkent, és a szérum felezési idő jelentősen megnőtt. Ezeknél a betegeknél a teljes napi adag (per os vagy parenterálisan adva) nem haladhatja meg a 8 mg-ot. Gyenge spartein/debrizokin metabolizmus Az ondanszetron eliminációs felezési ideje nem változik a sparteint/debrizokint gyengén metabolizáló egyénekben. Következésképpen, az ismételt adagolás ilyen betegekben nem eredményez az átlag populációtól eltérő gyógyszer expozíciós szintet. A szokásos napi adag nagyságán és alkalmazásának gyakoriságán nem szükséges változtatni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok Egyidejű alkalmazása apomorfinnal (lásd 4.5 pont). A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Túlérzékenységi reakciókról számoltak be olyan betegeknél, akik egyéb szelektív 5-HT3 receptor-antagonistákkal szemben túlérzékenyek voltak. A légúti történéseket/eseményeket tünetileg kezelni kell, és ezeknek, mint a túlérzékenységi reakció prekurzorainak, különös figyelmet kell szentelni. Az ondanszetron dózisfüggő módon megnyújtja a QT-szakaszt (lásd 5.1 pont). Ezen felül a forgalomba hozatalt követően torsades de pointes eseteket jelentettek ondanszetronnal kezelt betegeknél. Az ondanszetron alkalmazását kerülni kell veleszületett hosszú QT-szindrómás betegek esetében. Az ondanszetron óvatosan alkalmazandó olyan betegeknél, akiknél QTc-megnyúlás vagy ennek kockázata áll fenn, beleértve az elektrolit-rendellenességekben, pangásos szívelégtelenségben és bradyarrhythmiában szenvedő betegeket, továbbá azokat, akik QT-megnyúlást vagy elektrolit-rendellenességeket okozó egyéb gyógyszereket szednek. Myocardialis ischaemia eseteiről számoltak be ondanszetronnal kezelt betegeknél. Egyes betegeknél - különösen intravénás alkalmazás esetén - a tünetek közvetlenül az ondanszetron alkalmazása után jelentkeztek. A betegeket figyelmeztetni kell a myocardialis ischaemia jeleire és tüneteire. Az ondanszetron-kezelés megkezdése előtt rendezni kell a hypokalaemiát és a hypomagnesiaemiát. A forgalomba hozatalt követő időszakban jelentettek szerotonin szindrómás betegeket az ondanszetron és más szerotonerg gyógyszerek (köztük szelektív szerotonin újrafelvétel-gátlók /SSRI-k/ és szerotonin-noradrenalin újrafelvétel-gátlók /SNRI-k/) egyidejű alkalmazását követően. A tünetek magukban foglalták a megváltozott lelkiállapotot, a vegetatív idegrendszeri instabilitást és a neuromuscularis rendellenességeket. Ha az ondanszetron és más szerotonerg gyógyszerek egyidejű alkalmazása indokolt, a beteg megfelelő megfigyelése szükséges. Az ondanszetronról ismert, hogy növeli a vastagbél tranzitidőt, ezért a szubakut bélelzáródás jeleit mutató beteget szorosan monitorozni kell az ondanszetron beadása után. Mandulaműtéten átesett betegeknél a hányinger és hányás ondanszetronnal történő megelőzése elfedheti az okkult vérzést. Ezért ezeket a betegeket az ondanszetron-kezelés után gondosan monitorozni kell. A készítmény kevesebb mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz ampullánként (2 ml, 4 ml), tehát gyakorlatilag nátriummentes. Gyermekek és serdülők Azoknál a pediátriai betegeknél, akik az ondanszetront hepatotoxikus kemoterápiás gyógyszerrel együtt kapják, a májfunkciót szigorúan ellenőrizni kell. Kemoterápia okozta hányinger és hányás (CINV) Amennyiben a dózist mg/ttkg-ban számítják és 4 órás időközönként három dózist adnak be a betegnek, a napi összdózis nagyobb lesz, mintha egyszeri 5 mg/m2 dózist alkalmaztak volna, amelyet per os alkalmazás követ. E két különböző adagolási rend hatásosságát nem hasonlították össze klinikai vizsgálatokban. A kereszt-összehasonlítások azt mutatják, hogy mindkét adagolási rend hasonlóan hatásos (lásd 5.1 pont). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Pszichomotoros tesztek eredménye szerint az ondanszetron nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, és nem okoz szedációt. Az ondanszetron farmakológiai jellemzőiből nem következtethetők a fenti tevékenységekre gyakorolt káros hatások. 4.9 Túladagolás Tünetek Kevés adat áll rendelkezésre az ondanszetron túladagolásával kapcsolatban. Az esetek többségében a tünetek hasonlóak voltak az ajánlott adaggal kezelt betegeknél észleltekhez (lásd 4.8 pont). A jelentett tünetek magukban foglalják a látászavarokat, a súlyos székrekedést, a hypotoniát és az átmeneti másodfokú AV-blokkal kísért vasovagális epizódot. Az ondanszetron dózisfüggő módon megnyújtja a QT-szakaszt. Túladagolás esetén rendszeres EKG-ellenőrzés szükséges. Gyermekek Szerotonin-szindrómával megegyező gyermekgyógyászati eseteket jelentettek véletlenszerű, orális ondanszetronnal való túladagolás (4 mg/ttkg becsült fogyasztást meghaladó) után csecsemőknél, illetve 12 hónap és 2 év közötti gyermekeknél. Kezelés Az ondanszetronnak nincs specifikus antidotuma, ezért túladagolás esetén tüneti, ill. szupportív terápiát kell alkalmazni. Ipecacuana adása az ondanszetron túladagolásának kezelésére nem ajánlott, mivel nem valószínű, hogy a betegek reagálnának rá az ondanszetron antiemetikus hatása miatt. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Nincs arra bizonyíték, hogy az ondanszetron indukálná vagy gátolná a vele együtt gyakran alkalmazott egyéb szerek metabolizmusát. Specifikus vizsgálatok szerint nincs farmakokinetikai interakció, amikor az ondanszetront alkohollal, temazepámmal, furoszemiddel, alfentanillal, tramadollal, morfinnal, lidokainnal, tiopentállal vagy propofollal együtt adják. Az ondanszetron több hepatikus citokróm P450 enzim segítségével metabolizálódik: CYP3A4, CYP2D6 és CYP1A2. Az ondanszetront metabolizáló metabolikus enzimek sokfélesége következtében bármely enzim gátlását vagy csökkent aktivitását (pl. a CYP2D6 genetikus hiánya) normális esetben egyéb enzimek kompenzálják, és ezért ez csak kismértékű vagy nem jelentős változást okoz az ondanszetron clearance-ében vagy szükséges dózisában. Az ondanszetron körültekintéssel adható együtt olyan gyógyszerekkel, amelyek a QT-intervallumot megnyújtják és/vagy elektrolit-rendellenességeket okoznak (lásd 4.4 pont). Az ondanszetron QT-megnyúlást okozó gyógyszerekkel történő alkalmazása a QT-szakasz további megnyúlását okozhatja. Az ondanszetron kardiotoxikus gyógyszerekkel (pl. antraciklinekkel [mint például doxorubicinnel, daunorubicinnel], vagy trasztuzumabbal), antibiotikumokkal (mint például eritromicinnel), gombaellenes szerekkel (mint például ketokonazollal), antiarrhythmiás szerekkel (mint például amiodaronnal) és béta-blokkolókkal (mint például atenolollal vagy timolollal) történő egyidejű alkalmazása fokozhatja a szívritmuszavarok kockázatát (lásd 4.4 pont). A forgalomba hozatalt követő időszakban jelentettek szerotonin szindrómás betegeket az ondanszetron és más szerotonerg gyógyszerek (köztük SSRI-k és SNRI-k) egyidejű alkalmazását követően. A tünetek magukban foglalták a megváltozott lelkiállapotot, a vegetatív idegrendszeri instabilitást és a neuromuscularis rendellenességeket (lásd 4.4 pont). Apomorfin A súlyos hypotoniáról és eszméletvesztésről szóló beszámolók alapján, amelyek akkor fordultak elő, mikor az ondanszetront az apomorfinnal együtt alkalmazták, az ondanszetron és az apomorfin együttes alkalmazása ellenjavallt. Fenitoin, karbamazepin és rifampicin A CYP3A4 potens induktoraival (pl. fenitoinnal, karbamazepinnel és rifampicinnel) kezelt betegeknél az ondanszetron orális clearance-e növekedett, és az ondanszetron vérszintje csökkent. Tramadol Kisebb tanulmányokon alapuló adatok azt mutatják, hogy ondanszetron csökkentheti a tramadol fájdalomcsillapító hatását. 6.2 Inkompatibilitások Az Ondansetron Kabi injekció nem adható egy fecskendőben vagy közös infúzióban más gyógyszerekkel. Az Ondansetron Kabi injekció csak a 6.6 pontban megadott infúziós oldatokkal hígítható. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A mellékhatások az alábbiakban szervrendszerenként és gyakoriság szerint vannak csoportosítva. Az előfordulás gyakoriságának definíciói: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - <1/100), ritka (? 1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A nagyon gyakori, gyakori és nem gyakori események általában klinikai vizsgálati adatokból származnak. A placebo csoportban történő előfordulást is figyelembe vették. A ritka és nagyon ritka események általában a forgalomba hozatal utáni spontán bejelentések adatai. A gyakorisági adatok a szokásos ajánlott dózisokban adott ondanszetronra vonatkoznak. A mellékhatásprofil gyermekek és serdülők esetében hasonló volt ahhoz, mint amit a felnőtteknél tapasztaltak. Nagyon gyakori (? 1/10) Gyakori (?1/100 - <1/10) Nem gyakori (?1/1000 - <1/100) Ritka (?1/10 000 - <1/1000) Nagyon ritka (< 1/10 000) Nem ismert Immunrendszeri betegségek és tünetek Esetenként súlyos, azonnali túlérzékenységi reakciók, beleértve az anafilaxiát1 is Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Görcsrohamok, mozgászavarok (köztük extrapiramidális reakciók, mint a disztóniás reakciók, oculogyriás krízis és dyskinesia)2 Szédülés, gyors intravénás alkalmazás alatt Szembetegségek és szemészeti tünetek Átmeneti látászavarok (pl. homályos látás), túlnyomórészt intravénás alkalmazás alatt Átmeneti vakság, túlnyomórészt intravénás alkalmazás alatt3 Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Arrhythmiák, mellkasi fájdalom ST-szakasz depresszióval vagy anélkül, bradycardia QT-szakasz megnyúlása (beleértve a Torsades de Pointes esetét) Myocardialis ischaemia (lásd 4.4 pont) Érbetegségek és tünetek Melegségérzés vagy kipirulás Hypotonia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Csuklás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Székrekedés Máj- és epebetegségek, illetve tünetek A májfunkciós értékek aszimptómás eredményei4 A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Toxikus bőr eruptiók, (beleértve az epidermális necrolysist) Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Lokális reakciók az intravénás injekció helyén, különösen ismételt alkalmazáskor 1. Az anafilaxia lehet életet veszélyeztető. Az ilyen tüneteket mutató túlérzékenységi reakciókat olyan betegeknél is megfigyelték, akik egyéb szelektív 5HT3 receptor-antagonistát kaptak. 2. Maradandó klinikai tünetekre nincs bizonyíték. 3. A jelentett esetek többségében a vakság 20 percen belül megszűnt. A legtöbb beteg kemoterápiát kapott, benne ciszplatint. Az átmeneti vakság néhány esetben kortikális eredetű volt. 4. Ezek az események általában azoknál a betegeknél fordultak elő, akik ciszplatin tartalmú kemoterápiás kezelést kaptak. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Hányás- és hányingercsillapító, Szerotonin (5-HT3) antagonisták ATC kód: A04AA01 Az ondanszetron hatékony, rendkívül szelektív, kompetitív 5-HT3-receptor antagonista. A hányinger- és hányáscsillapító hatás pontos mechanizmusa nem ismert. A kemoterápiás szerek és a sugárkezelés az 5-hidroxi-triptamin (5-HT, szerotonin) felszabadulását idézi elő a vékonybélben, ami az 5-HT3 receptorokon keresztül a vagális afferensek aktiválásával hányásreflexet indít be. Az ondanszetron gátolja ennek a reflexnek a beindulását. A vagális afferensek aktiválása 5HT-felszabadulást okozhat a negyedik agykamra alján elhelyezkedő area postremában is, és centrális mechanizmussal ez is hányást válthat ki. Ezért az ondanszetronnak a citotoxikus kemoterápia és radioterápia kiváltotta hányinger és hányás csillapításában létrejött hatása feltehetően a perifériás és a központi idegrendszeri neuronokon egyaránt megtalálható 5-HT3-receptorokra kifejtett antagonista hatásának tulajdonítható. Hatásmechanizmusa valószínűleg hasonló a posztoperatív és citosztatikus terápia okozta hányinger és hányás megelőzésében, illetve kezelésében. Az ondanszetron nem változtatja meg a plazma prolaktin-koncentrációt. Az ondanszetron opiátok kiváltotta emezisben játszott szerepét még nem állapították meg. Az ondanszetron QTc-szakaszra gyakorolt hatását kettős-vak, randomizált, placebo és pozitív (moxifloxacin) kontrollált, keresztezett vizsgálatban 58 egészséges férfi és nő bevonásával tanulmányozták. 8 illetve 32 mg ondanszetront adtak 15 perces intravénás infúzióban. A legnagyobb, 32 mg-os vizsgált dózisnál a QTcF placebóhoz viszonyított maximális átlagkülönbsége (90% CI felső határérték) a kiindulási értékkel való korrekciót követően 19,6 (21,5) msec volt. A legkisebb, 8 mg-os vizsgált dózisnál a QTcF placebóhoz viszonyított maximális átlagkülönbsége (90% CI felső határérték) a kiindulási értékkel való korrekciót követően 5,8 (7,8) msec volt. Ebben a vizsgálatban nem észleltek 480 msec-nél nagyobb QTcF értékeket, továbbá nem volt 60 msec-nél nagyobb QTcF-megnyúlás. Az elektrokardiogram vizsgált PR- vagy QRS-szakaszai esetében jelentős eltérések nem mutatkoztak. Gyermekek és serdülők Kemoterápia okozta hányinger és hányás (CINV) Az ondanszetron hatásosságát kemoterápia okozta hányás és hányinger csillapításában 415, 1-18 éves betegen végzett kettős-vak, randomizált klinikai vizsgálatban értékelték (S3AB3006). A kemoterápiás napokon a betegek vagy 5 mg/m2 ondanszetront kaptak intravénásan, és 4 mg ondanszetront szájon át 8-12 órával később; vagy 0,45 mg/ttkg ondanszetront intravénásan, és placebót szájon át 8-12 órával később. A kemoterápia után mindkét csoport 4 mg ondanszetron szirupot kapott naponta kétszer 3 napig. Azon a napon, amikor kemoterápiás kezelést követő hányinger, ill. hányás a legkifejezettebben jelentkezett, a betegek 49%-a (5 mg/m2 intravénás ondanszetron és 4 mg ondanszetron per os) illetve 41%-a (0,45 mg/ttkg intravénás ondanszetron és placebo per os) nem hányt. A mellékhatások összes előfordulásában és jellegében nem volt különbség a két csoport között. Egy kettős-vak, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatban, amelybe 438, 1-17 éves beteget vontak be (S3AB4003), azon a napon, amikor kemoterápiás kezelést követő hányinger, ill. hányás a legkifejezettebben jelentkezett, nem lépett fel hányás: * a betegek 73%-ánál, amikor az ondanszetront 5 mg/m2 adagban alkalmazták 2-4 mg per os dexametazonnal együtt, * a betegek 71%-ánál, amikor a kemoterápiás napokon szirupban 8 mg ondanszetront és 2-4 mg per os dexametazont adagoltak egyidejűleg. A kemoterápia után mindkét csoport 4 mg ondanszetron szirupot kapott naponta kétszer 2 napig. A mellékhatások előfordulásában és jellegében nem volt különbség a két csoport között. Az ondanszetron hatásosságát 75, 6-48 hónapos gyermeken értékelték egy nyílt, nem összehasonlító egykarú vizsgálatban (S3A40320). Mindegyik gyermek 0,15 mg/ttkg ondanszetront kapott intravénásan 30 perccel a kemoterápia elkezdése előtt, majd 4 és 8 órával az első adag után. A betegek 56%-a nem hányt. Egy másik nyílt, nem összehasonlító egykarú vizsgálatban (S3A239) egy 0,15 mg/ttkg-os intravénás ondanszetron adag hatásosságát vizsgálták, amelyet 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél két 4 mg-os per os ondanszetron adag, és 12 évesnél idősebb gyermekeknél két 8 mg per os ondanszetron adag követett (összgyermekszám n=28). A betegek 42%-a nem hányt. PONV Az ondanszetron egyszeri adagjának hatásosságát posztoperatív hányinger és hányás megelőzésében 670, 1-24 hónapos gyermeken (fogamzás utáni életkor ? 44 hét, testtömeg ? 3 kg) értékelték egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban. A vizsgálatban részt vevőknél általános anesztéziában végrehajtott elektív műtéti beavatkozást terveztek, ASA státuszuk ? III-as volt. Az ondanszetron adagja az anesztézia bevezetése után öt percen belül egyszeri adagban 0,1 mg/ttkg volt. Azon betegek aránya, akiknél legalább egy hányásos epizód előfordult a 24 órás értékelési időszak alatt (ITT) nagyobb volt a placebo-csoportban, mint az ondanszetron-csoportban (28% vs. 11%, p<0,0001). Négy kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatot végeztek általános érzéstelenítésen átesett 1469 fiú- és lánybetegen (2 és 12 éves kor között). A betegeket randomizálták, és vagy egyetlen intravénás ondanszetron adagot kaptak (0,1 mg/ttkg 40 kg-nál kisebb testtömegű beteg gyermekeknek; 4 mg 40 kg-nál nagyobb testtömegű beteg gyermekeknek; betegszám: 735) vagy placebót (betegszám: 734). A vizsgálati gyógyszert legalább 30 másodperc alatt adták be, közvetlenül az anesztézia bevezetése előtt vagy rögtön utána. Az ondanszetron szignifikánsan hatásosabb volt a hányinger és hányás megelőzésében, mint a placebo. A vizsgálatok eredményeit a 3. táblázat foglalja össze. 3. táblázat: Posztoperatív hányinger és hányás megelőzése és kezelése gyermekkorú betegekben - a kezelésre adott válasz 24 óra alatt Vizsgálat Végpont Ondanszetron % Placebo % p érték S3A380 CR 68 39 ?0,001 S3GT09 CR 61 35 ?0,001 S3A381 CR 53 17 ?0,001 S3GT11 Nincs hányinger 64 51 0,004 S3GT11 Nincs hányás 60 47 0,004 CR (complete response) = nincsenek hányási epizódok, beavatkozás vagy kivonás a vizsgálatból. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Az ondanszetron farmakokinetikai tulajdonságai ismételt adagoláskor változatlanok. A plazmakoncentráció és a hányáscsillapító hatás között közvetlen összefüggést nem állapítottak meg. Felszívódás 4 mg ondanszetron 5 perc alatt intravénás infúzióban beadva, kb. 65 ng/ml-es plazma csúcskoncentrációt eredményez. Eloszlás Az ondanszetron eloszlása orális, intramuscularis és intravénás adagolás után hasonló, egyensúlyi megoszlási térfogata kb. 140 l. Az ondanszetron intramuscularis és intravénás beadása után egyenlő szisztémás expozíció érhető el. Az ondanszetron nem kötődik nagymértékben fehérjékhez (70-76%). Biotranszformáció Az ondanszetron a szisztémás keringésből döntően a májon keresztül metabolizálódik, többféle enzimreakció útján. A CYP2D6 enzim hiányának (a debrizokin-polimorfizmus) nincs hatása az ondanszetron farmakokinetikájára. Elimináció A felszívódott dózisnak kevesebb mint 5%-a változatlan formában ürül ki a vizelettel. A terminális felezési idő mintegy 3 óra. Különleges betegcsoportok Nemek közötti különbségek Az ondanszetron eloszlásában nembeli különbségeket mutattak ki, a nőknél egy per os adag adását követően nagyobb az abszorpció sebessége és mértéke, és csökkent a szisztémás clearance és a megoszlási térfogat (testtömegre korrigálva). Gyermekek és serdülők (egy hónapostól 18 éves korig) Műtéti beavatkozáson átesett 1-4 hónapos pediátriai betegeknél (n=19) a testtömegre normalizált clearance megközelítőleg 30%-kal volt lassúbb, mint az 5-24 hónapos életkorú betegeknél (n=22), de hasonló volt a 3-12 éves életkorú betegekéhez. A felezési idő az 1-4 hónapos betegpopulációban átlagosan 6,7 óra volt, összehasonlítva az 5-24 hónapos és a 3-12 éves korosztálynál mért 2,9 órával. Az 1-4 hónapos betegpopulációnál észlelt farmakokinetikai eltérések részben az újszülöttek és csecsemők magasabb teljes testvíz arányával, valamint a vízben oldódó gyógyszerek, mint az ondanszetron, nagyobb megoszlási térfogatával magyarázhatók. 3 és 12 év közötti életkorú gyermekeknél, akik általános anesztéziában végrehajtott elektív műtéti beavatkozáson estek át, az ondanszetron clearance-ének és megoszlási térfogatának abszolút értékei kisebbek voltak, összehasonlítva a felnőtt betegek adataival. Mindkét paraméter a testsúllyal lineárisan nőtt, és 12 éves életkorra az értékek megközelítették a fiatal felnőttek értékeit. Amikor a clearance-t és a megoszlási térfogatot a testtömegre normalizálták, ezeknek a paramétereknek az értékei hasonlóak voltak a különböző korcsoportokban. A testtömeg alapján számolt adagolás kiegyenlíti a korfüggő különbségeket, és hatékonyan normalizálja a szisztémás expozíciót gyermekkorú betegekben. Populációs farmakokinetikai elemzést végeztek 428 egyénnél (rákbetegek, műtött betegek és egészséges önkéntesek), egy hónapos és 44 éves közötti életkorban, ondanszetron intravénás adása után. Az elemzés eredménye szerint az ondanszetron gyermekeknél és serdülőknél mért szisztémás expozíciója (AUC) per os és intravénás adást követően hasonló volt a felnőttekéhez, kivéve az 1-4 hónapos csecsemőket. A megoszlási térfogat összefüggött az életkorral, és felnőtteknél alacsonyabb volt, mint csecsemőknél és gyermekeknél. A clearance összefüggött a testtömeggel, de az életkorral nem, kivéve az 1-4 hónapos csecsemőket. Nehéz megállapítani, hogy az 1-4 hónapos csecsemőknél a clearance további csökkenése az életkorral összefüggésben állt-e, vagy csak egy, a vizsgált betegek alacsony számából fakadó eltérésről volt-e szó ebben a korcsoportban. Miután a 6 hónaposnál fiatalabb betegek posztoperatív hányinger és hányás esetén egyetlen adagot kapnak, a clearance csökkenésének valószínűleg nincs klinikai jelentősége. Idősek Egészséges idős önkénteseken végzett fázis I vizsgálatokban az ondanszetron clearance értéke kismértékben csökkent, a felezési ideje kismértékben emelkedett a korral összefüggésben. Azonban a fiatal (< 65 év) és az idős (? 65 év) vizsgált személyek közötti jelentős interindividuális eltérés ellenére a farmakokinetikai paraméterek nagymértékű egybeesést mutattak. Az idős betegek esetében ajánlott eltérő adagolás alátámasztására elvégzett CINV klinikai vizsgálatba bevont fiatal és idős rákbetegek között a biztonságosságban és hatásosságban nem voltak nagy eltérések. Az ondanszetron legújabb plazmakoncentráció és expozíció-válasz modellezése alapján a fiatal felnőttekkel összehasonlítva a 75 éves vagy idősebb betegek esetében mutatkozott kifejezettebb hatás a QTcF-re. A 65, illetve a 75 éven felüli betegeknél intravénás beadáskor speciális adagolás javasolt (lásd 4.2 pont). Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance 15-60 ml/perc) az ondanszetron intravénás beadása után mind a szisztémás clearance, mind a megoszlási térfogat csökkent, ami az eliminációs felezési idő csekély, de klinikailag nem jelentős emelkedését okozza (5,4 óra). Olyan, súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeken végzett vizsgálat, akik rendszeres hemodialízist igényeltek (a vizsgálatot a dialízisek között végezték), azt mutatta, hogy az ondanszetron farmakokinetikája intravénás adás után lényegében változatlan. Májkárosodás Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az ondanszetron szisztémás clearance-e kifejezetten lecsökken, míg az eliminációs felezési idő megnő (15-32 óra). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukciós toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Az ondanszetron és metabolitjai akkumulálódnak a patkányok tejében, a tej/plazma arány 5,2:1 volt. Klónozott humán kardiális ioncsatornákon végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy az ondanszetron a hERG kálium csatornák blokkolása révén képes befolyásolni a szív repolarizációját. Ennek a felismerésnek a klinikai jelentősége jelenleg még bizonytalan. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése I-es típusú átlátszó üvegampullák. 2 ml: Kiszerelés: 1, 5 és 10 ampulla. 4 ml: Kiszerelés: 1, 5 és 10 ampulla. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Az Ondansetron Kabi 2 mg/ml a következő infúziós oldatokkal hígítható: 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid infúziós oldat, 50 mg/ml (5%-os) glükóz infúziós oldat, 100 mg/ml (10%-os) mannit infúziós oldat, Ringer-laktát infúziós oldat. A hígított oldat fénytől védve tárolandó. Megjegyzés: Az Ondansetron Kabi injekció ampulláinak autoklávban történő sterilezése tilos! Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II/3. csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 6.4 Különleges tárolási előírások A fénytől való védelem érdekében az ampullát tartsa a dobozában. A hígított gyógyszerre vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Bontatlanul: 4 év Injekció: A gyógyszert az első felbontást követően azonnal fel kell használni. Infúzió: A felhasználásra kész oldat kémiai és fizikai stabilitását a 6.6 pontban leírt oldatokkal 25 °C-on 48 órán át igazolták. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Ha nem kerül azonnal felhasználásra, akkor a felhasználás előtti, felhasználásra kész állapotban történő tárolás idejéért és körülményeiért a felhasználó a felelős, és az normális esetben 2-8°C között nem lehet hosszabb 24 óránál, hacsak a hígítás nem ellenőrzötten és validáltan aszeptikus körülmények között történt. A hígított oldat fénytől védve tárolandó. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Fresenius Kabi Deutschland GmbH 61346 Bad Homburg v.d.H. Németország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-20247/01 Ondansetron Kabi 2 mg/ml oldatos injekció 5 × 2 ml OGYI-T-20247/02 Ondansetron Kabi 2 mg/ml oldatos injekció 10 × 2 ml OGYI-T-20247/03 Ondansetron Kabi 2 mg/ml oldatos injekció 5 × 4 ml OGYI-T-20247/04 Ondansetron Kabi 2 mg/ml oldatos injekció 10 × 4 ml 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2006. november 7. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2013. július 25. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. február 21. 13 OGYÉI/12338/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzóképes életkorú nők A fogamzóképes életkorú nőknek meg kell fontolniuk a fogamzásgátlás alkalmazását. Terhesség Epidemiológiai vizsgálatokból nyert humán tapasztalatok alapján az ondanszetron feltételezhetően orofacialis fejlődési rendellenességet okoz, ha a terhesség első trimeszterében alkalmazzák. Egy kohorsz vizsgálatban, amelyet 1,8 millió terhes nő bevonásával végeztek, az ondanszetron első trimeszterbeli alkalmazása a szájüregi hasadékok fokozott kockázatával társult (10 000 kezelt nőből 3 hozzáadott eset; korrigált relatív kockázat 1,24 (95%-os megbízhatósági tartomány 1,03-1,48)). A szívfejlődési rendellenességekkel kapcsolatban rendelkezésre álló epidemiológiai vizsgálatok eredményei ellentmondók. Az állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a reproduktív toxicitás tekintetében. Az ondanszetron nem alkalmazható a terhesség első trimeszterében. Szoptatás A vizsgálatok azt mutatták, hogy az ondanszetron bejut a szoptató állatok tejébe. Ezért nem ajánlott a szoptatás az ondanszetron-kezelés alatt. Termékenység Az ondanszetron fogamzóképes korú nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. | 
