Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Fehér vagy csaknem fehér, lapos, metszett élű, kerek tabletták egyik oldalukon mélynyomású "T" jelzéssel ellátva. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóTEVA Gyógyszergyár Zrt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 70,0 mg alendronsav (81,2 mg nátrium-alendronát-monohidrát formájában) tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Magnézium-sztearát kroszkarmellóz-nátrium mikrokristályos cellulóz. Javallat4.1 Terápiás javallatok Postmenopausalis osteoporosis kezelésére. Az alendronát csökkenti a csigolya- és csípőtáji törések kockázatát. Osteoporosisban szenvedő férfiak kezelésére, a csigolya- és csípőtáji törések kockázatának csökkentésére. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Az ajánlott adagja 70 mg-os tabletta hetenként egyszer. A biszfoszfonát-kezelés optimális időtartamát osteoporosis esetén nem állapították meg. A folyamatos kezelés szükségességét az egyes betegeknél a Massidron előnyeinek és potenciális kockázatainak alapján rendszeres időközönként újra kell értékelni, különösen 5 éve vagy hosszabb ideje tartó alkalmazás után. Idős betegek Klinikai vizsgálatokban nem mutatkozott az életkorral összefüggő különbség az alendronát hatékonysága és biztonságossága tekintetében. Ezért idős betegekben történő alkalmazáskor nincs szükség az adagolás módosítására. Veseelégtelenség 35 ml/perc értéket meghaladó GFR esetén nincs szükség az adagolás módosítására. Megfelelő tapasztalatok hiányában az alendronát nem javasolt olyan veseelégtelenségben szenvedő betegek kezelésére, akiknél a GFR értéke 35 ml/percnél alacsonyabb. Gyermekek és serdülők Az alendronátot gyermekekben még nem vizsgálták, az alendronát gyermekek esetében nem alkalmazható. A heti egyszeri 70 mg-os alendronát tabletta glükokortikoid-indukálta osteoporosis kezelésében való alkalmazását ezidáig nem vizsgálták. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. Az alendronát megfelelő felszívódásának biztosítása érdekében A Massidron tablettát a napi első étel, ital fogyasztása vagy egyéb gyógyszer bevétele előtt legalább 30 perccel, egy teli pohár tiszta vízzel kell bevenni. Egyéb italok (beleértve az ásványvizet is) ételek és egyes gyógyszerek valószínűleg csökkentik az alendronát felszívódását (lásd 4.5 pont). A gyógyszer gyomorba jutásának elősegítése, és ezáltal a helyi és oesophagealis irritáció/nemkívánatos mellékhatások valószínűségének csökkentése érdekében (lásd 4.4 pont) * A Massidron tablettát a reggeli felkeléskor, egy teli pohár (legalább 200 ml) vízzel kell bevenni. * A Massidron tablettát egészben kell lenyelni. A betegnek nem szabad szétrágni, vagy hagyni a szájában feloldódni a tablettát az oropharyngealis fekély potenciális kialakulása miatt. * A beteg nem feküdhet le a napi első étkezésig, aminek elfogyasztására a tabletta bevételét követő legalább 30 perc eltelte után kerülhet sor. * A Massidron tabletta bevétele után legalább 30 percig nem szabad lefeküdni. * A Massidron tablettát lefekvéskor vagy a reggeli felkelés előtt nem szabad bevenni. Amennyiben az étellel történő kalciumbevitel mennyisége nem megfelelő, a betegeknek kiegészítő adag kalciumot és D-vitamint kell kapniuk (lásd 4.4 pont). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával vagy szembeni túlérzékenység. * Oesophagus-rendellenességek, valamint az oesophagus kiürülését késleltető egyéb állapotok (pl. strictura vagy achalasia). * A legalább 30 percen át történő állás vagy ülés képtelensége. * Hypocalcaemia. Lásd még 4.4 pont. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Felső gastrointestinalis mellékhatások Az alendronát a felső gastrointestinalis nyálkahártya helyi irritációját okozhatja. A meglévő betegség súlyosbodásának veszélye miatt az alendronát csak óvatosan adható a gyomor-bélcsatorna felső szakaszán fennálló aktív rendellenességek (pl. dysphagia, nyelőcsőbetegség, gastritis és duodenitis, fekélyek) illetve a közelmúltban (egy éven belül) történt jelentősebb gastrointestinalis megbetegedés (pl. pepticus fekély), aktív gastrointestinalis vérzés, illetve gastrointestinalis műtét (kivéve a plyorus-plasztikát) esetén (lásd 4.3 pont). Azoknál a betegeknél, akikről ismert, hogy Barrett oesophagus-ban szenvednek, a gyógyszert felíró orvosnak minden betegnél egyénileg kell mérlegelni az alendronát előnyeit és esetleges kockázatait. Az alendronáttal kezelt betegeknél a következő oesophagus-ra lokalizálódó hatásokat jelentették (néhány esetben ezek súlyosak voltak és kórházi kezelést igényeltek): oesophagitis, oesophagealis fekélyek és erosiók, amelyek ritkán oesophageális stricturához vezettek. Ezért fokozott figyelmet kell fordítani az esetleges oesophagealis reakciókra utaló jelekre és tünetekre, illetve a betegeket figyelmeztetni kell, hogy amennyiben oesophagus-irritáció tüneteit (pl. dysphagia, odynophagia vagy retrosternalis fájdalom, vagy új keletű, illetve súlyosbodó gyomorégés) észlelik, hagyják abba az alendronát szedését és forduljanak orvoshoz. A súlyos, nyelőcsőre lokalizálódó mellékhatások előfordulásának kockázata nagyobb azoknál a betegeknél, akik nem megfelelően szedik az alendronátot és/vagy akkor is folytatják az alendronát szedését, ha nyelőcső irritációra jellemző tüneteik jelentkeznek. Nagyon fontos, hogy az összes adagolásra vonatkozó utasítás ismertetésre kerüljön és azokat a beteg meg is értse (lásd 4.2 pont). A beteggel tudatni kell, hogy ha nem követi ezeket a tanácsokat, megnőhet az oesophagealis problémák kockázata. Bár a kiterjedt klinikai vizsgálatok során ennek kockázatát nem találták fokozottnak, ritkán (a forgalomba hozatal után) beszámoltak gyomor- és duodenalis fekélyek kialakulásáról, amelyek közül néhány súlyos és szövődményes volt. Az ok-okozati összefüggés nem zárható ki. Állkapocs osteonecrosis Azoknál a betegeknél, akiket a rák elleni kezelés során elsősorban intravénásan biszfoszfonáttal kezelnek, általában foghúzással és/vagy helyi fertőzéssel (az osteomyelitist is beleértve) járó osteonecrosist figyeltek meg az állkapocsban. Ezen betegek közül sokan kemoterápiát és kortikoszteroidokat is kaptak. Szintén előfordult állkapocsbeli csontelhalás olyan betegeknél is, akik csontritkulásra szedtek szájon át biszfoszfonátokat. Az állkapocs-osteonecrosis egyéni kialakulási kockázatának értékelésekor az alábbi kockázati tényezőket kell figyelembe venni: * a biszfoszfonát potenciálja (a zoledronsav esetében a legnagyobb), az alkalmazás módja (lásd fent) és a kumulatív dózis, * rák, kemoterápia, sugárkezelés, kortikoszteroidok, dohányzás, * fogászati betegségekre vonatkozó kórtörténet, elhanyagolt szájhigiénia, periodontális betegség, invazív fogászati beavatkozások és rosszul illeszkedő műfogsor. Elhanyagolt fogászati állapotú betegek orális biszfoszfonátokkal történő kezelésének megkezdése előtt fontolóra kell venni egy megfelelő, preventív fogászati kezelést magába foglaló fogászati vizsgálatot. A kezelés alatt ezeknek a betegeknek lehetőség szerint tartózkodniuk kell az invazív fogászati beavatkozásoktól. Azon betegek esetében, akiknél a biszfoszfonát kezelés alatt az állkapocs osteonecrosisa alakul ki, a fogászati beavatkozás állapotromláshoz vezethet. A fogászati beavatkozást igénylő betegek esetében nem állnak rendelkezésre adatok arra vonatkozóan, hogy a biszfoszfonát kezelés leállítása csökkenti-e az állkapocs osteonecrosisának kockázatát. A kezelőorvos klinikai megítélése alapján kell megtervezni a kezelést minden egyes betegnél külön-külön, figyelembe véve a haszon/kockázat arányát. A biszfoszfonát-kezelés alatt minden beteg figyelmét fel kell hívni a megfelelő szájhigiénia fenntartásának, a rendszeres fogászati ellenőrzéseknek és minden orális tünet - például a fogak mozgása, fájdalom vagy duzzanat - jelentésének a fontosságára. Csont-, ízületi és/vagy izomfájdalom Csont-, ízületi és/vagy izomfájdalomról számoltak be biszfoszfonátokat szedő betegeknél. A forgalomba hozatalt követő alkalmazás során ezek a tünetek ritkán voltak súlyosak és/vagy vezettek a cselekvőképesség elvesztéséhez (lásd 4.8 pont). A tünetek megjelenésének időpontja a kezelés megkezdésétől számított első nap és több hónap között váltakozott. A legtöbb betegnél a kezelés leállítása után enyhültek a tünetek. A betegek egy részénél a tünetek visszatértek ugyanazon gyógyszer vagy egy másik biszfoszfonát újbóli alkalmazása során. A femur atípusos törései A femur atípusos subtrochanter és diaphysis töréseiről számoltak be, elsősorban az olyan betegeknél, akik osteoporosis miatt hosszantartó biszfoszfonát-kezelést kaptak. Ezek a haránt vagy rövid ferde törések bárhol előfordulhatnak a femuron, közvetlenül a kistrochantertől lefelé, egészen a supracondylus kiöblösödés feletti részig. Ezek a törések minimális trauma után vagy anélkül következnek be, és néhány beteg hetekkel vagy hónapokkal a bekövetkezett combcsonttörés jelentkezése előtt comb- vagy lágyéktáji fájdalmat észlel, melyek gyakran párosulnak fáradásos törésre utaló képalkotó jellemzőkkel. A törések gyakran bilaterálisak, ezért azoknál a biszfoszfonáttal kezelt betegeknél, akiknek igazolt femur diaphysis-törésük van, az ellenoldali combcsontot is meg kell vizsgálni. Ezeknél a töréseknél rossz gyógyulási hajlamról is beszámoltak. Azoknál a betegeknél, akiknél felmerül az atípusos femur-törés gyanúja, az egyéni előny/kockázat arány értékelése alapján, a beteg folyamatban lévő vizsgálatainak idejére mérlegelni kell a biszfoszfonát-kezelés felfüggesztését. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a biszfoszfonát-kezelés ideje alatt számoljanak be bármilyen comb-, csípő- vagy lágyéktáji fájdalomról, és minden betegnél, aki ilyen tünetekkel jelentkezik, meg kell vizsgálni, hogy részleges femur-törés fennáll-e. Külső hallójárat osteonecrosisa Biszfoszfonátok alkalmazásakor a külső hallójárat osteonecrosisát jelentették, főként hosszan tartó kezeléssel összefüggésben. A külső hallójárat osteonecrosisának lehetséges kockázati tényezői közé a szteroidhasználat és a kemoterápia, és/vagy olyan helyi kockázati tényezők tartoznak, mint például a fertőzés vagy a trauma. A külső hallójárat osteonecrosisának lehetőségét figyelembe kell venni azoknál a biszfoszfonátokat szedő betegeknél, akiknél fültünetek, például krónikus fülfertőzés jelentkezik. Bőrreakciók Poszt-marketing vizsgálatok során ritkán súlyos bőrreakciót, beleértve a Steven-Johnson szindrómát és toxikus epidermalis necrolysist jelentettek. Egyéb Kihagyott dózis pótlása A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy ha elmulasztanak bevenni egy adag Massidron-t, akkor az azt követő reggelen, amint a mulasztás eszükbe jutott vegyenek be egy tablettát. Egy nap nem szabad két tablettát bevenni; ehelyett vissza kell térni a hetente egyszer egy tabletta bevételéhez az eredeti ütemezésben szereplő, a beteg által kiválasztott napon. Veseelégtelenség Az alendronát adása nem ajánlott olyan veseelégtelenségben szenvedő betegekben, akiknél a GFR értéke 35 ml/percnél alacsonyabb (lásd 4.2 pont). Csont- és ásványi anyag metabolizmus Az ösztrogénhiányon és az öregedésen kívül az osteoporosis egyéb okait is figyelembe kell venni. A hypocalcaemiát az alendronát kezelés megkezdése előtt rendezni kell (lásd a 4.3 pont). Az ásványi anyagcserét érintő egyéb zavarok (mint pl. a D-vitamin hiány és hypoparathyreoidismus) szintén hatásos kezelésre szorulnak. Az ilyen állapotú betegek szérum kalciumszintjét és a hypocalcaemia tüneteit a Massidron-kezelés ideje alatt monitorozni kell. Az alendronátnak a csontok ásványianyag-tartalmának növelésére kifejtett pozitív hatásai miatt csökkent szérum kalcium- és foszfátszint előfordulhat. Ez általában enyhe és tünetmentes. Ritkán beszámoltak azonban tüneti hypocalcaemiáról, mely esetenként súlyos volt és gyakran azoknál a betegeknél fordult elő, akiknél jelen voltak hajlamosító tényezők is (pl. hypoparathyreoidismus, D-vitamin-hiány és kalcium felszívódási zavarok). A glükokortikoidokkal kezelt betegeknél különösen fontos a megfelelő kalcium- és D-vitaminbevitel. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Azonban az alendronát használatával kapcsolatban jelentettek olyan mellékhatásokat, amelyek befolyásolhatják néhány beteg gépjárművezetéshez és/vagy gépek kezeléséhez szükséges képességeit. A Massidron-kezelésre adott egyéni válaszreakciók különbözhetnek (lásd 4.8 pont). 4.9 Túladagolás Tünetek A per os túladagolás hypocalcaemiát, hypophosphataemiát és felső gastrointestinalis mellékhatásokat, úgymint gyomorpanaszokat, gyomorégést, oesophagitist, gastritist vagy fekélyt okozhat. Kezelés Az alendronát-túladagolás kezelésére vonatkozóan nem állnak rendelkezésre konkrét adatok. Az alendronát megkötésére tej vagy savkötők adandók. A nyelőcső-irritáció veszélye miatt nem szabad a beteget hánytatni, és a betegnek függőleges testhelyzetben kell maradnia. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Egyidejű alkalmazás esetén a táplálék és az italok (beleértve az ásványvizet is), a kalcium-kiegészítők, az antacidumok és egyes szájon át szedett gyógyszerek valószínűleg befolyásolják az alendronát felszívódását. Ezért az alendronát bevétele után legalább 30 percet várni kell minden más szájon át alkalmazott gyógyszer bevételével (lásd 4.2 és 5.2 pontok). Más klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatás nem várható. Az elvégzett klinikai vizsgálatok során több beteg kapott (intravaginális úton, bőrön vagy szájon át) ösztrogént az alendronát szedése közben. Az együttadásnak tulajdonítható mellékhatásokat nem mutattak ki. Mivel a NSAID-használat gyomorirritációval hozható összefüggésbe, alendronáttal történő együttes alkalmazásuk esetén óvatossággal kell eljárni. Bár konkrét kölcsönhatás-vizsgálatokat nem végeztek, klinikai vizsgálatokban az alendronátot számos egyéb gyógyszerrel adták együtt anélkül, hogy kedvezőtlen klinikai kölcsönhatásokra utaló jeleket figyeltek volna meg. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Egy, osteoporosisban szenvedő postmenopausalis nők bevonásával végzett egyéves vizsgálatban az alendronát heti egyszeri 70 mg-os tabletta (n=519) és a 10 mg-os napi adagban szedett alendronát (n=370) biztonságossági profilja összességében hasonló volt. Két, hároméves és gyakorlatilag azonos módon megtervezett vizsgálatban postmenopausalis nőkben (10 mg alendronát: n=196, placebo: n=397) a 10 mg-os napi adagban szedett alendronát és a placebo biztonságossági profilja összességében hasonló volt. A következőkben azokat a vizsgálatvezetők által esetleg, valószínűleg vagy biztosan a gyógyszerrel összefüggőnek ítélt mellékhatásokat tüntetjük fel, amelyek az egyéves vizsgálatban valamelyik kezelési csoportban ?1%-os gyakorisággal fordultak elő, illetve amelyek a hároméves vizsgálatokban az alendronát 10 mg/nap dózisával kezelt betegek >1%-ában és a placebót kapott betegekben észleltnél nagyobb gyakorisággal fordultak elő. EGYÉVES VIZSGÁLAT HÁROMÉVES VIZSGÁLATOK Alendronát heti egyszeri 70 mg (n=519) % Alendronát 10 mg/nap (n=370) % Alendronát 10 mg/nap (n=196) % Placebo (n=397) % Emésztőrendszeri hasi fájdalom 3,7 3,0 6,6 4,8 dyspepsia 2,7 2,2 3,6 3,5 sav-visszaáramlás 1,9 2,4 2,0 4,3 hányinger 1,9 2,4 3,6 4,0 haspuffadás 1,0 1,4 1,0 0,8 székrekedés 0,8 1,6 3,1 1,8 hasmenés 0,6 0,5 3,1 1,8 dysphagia 0,4 0,5 1,0 0,0 flatulencia 0,4 1,6 2,6 0,5 gastritis 0,2 1,1 0,5 1,3 gyomorfekély 0,0 1,1 0,0 0,0 oesophagealis fekély 0,0 0,0 1,5 0,0 Vázizomrendszeri csont-, izom- vagy ízületi fájdalom 2,9 3,2 4,1 2,5 izomgörcs 0,2 1,1 0,0 1,0 Idegrendszeri fejfájás 0,4 0,3 2,6 1,5 Férfiak Férfiak bevonásával végzett két placebo-kontrollos vizsgálatban (egy heti egyszeri 70 mg alendronáttal végzett egyéves vizsgálat [n=109] és egy napi 10 mg alendronáttal végzett kétéves vizsgálatban [n=146]) a 70 mg alendronát és a 10 mg alendronát biztonságossági profilja összességében hasonló volt a posmenopausalis nőknél megfigyelthez. A klinikai vizsgálatok és/vagy a forgalomba hozatalt követő alkalmazás során a következő mellékhatásokról is beszámoltak: [Nagyon gyakori (?1/10), Gyakori (? 1/100-< 1/10), Nem gyakori (? 1/1000-< 1/100), Ritka (? 1/10 000-< 1/1000), Nagyon ritka (< 1/10 000, beleértve az egyedi eseteket is)] Immunrendszeri betegségek és tünetek Ritka: túlérzékenységi reakciók, beleértve az urticariát és angio-oedemát. Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Ritka: tüneti hypocalcaemia, gyakran hajlamosító tényezőkkel összefüggésben (lásd 4.4 pont) §. Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: fejfájás, szédülés† Nem gyakori: dysgeusia†. Szembetegségek és szemészeti tünetek Nem gyakori: szemgyulladás (uveitis, scleritis, episcleritis). A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Gyakori: vertigo†. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: hasi fájdalom, emésztési zavar, székrekedés, hasmenés, flatulencia, nyelőcsőfekély*, nyelési zavar*, haspuffadás, savas regurgitáció Nem gyakori: hányinger, hányás, gastritis, oesophagitis*, nyelőcső-eróziók*, melaena† Ritka: nyelőcsőszűkület*, oropharyngealis fekélyek*, a gyomor-bélrendszer felső szakaszán fellépő PUV-ok (perforáció, fekély, vérzés) § (lásd 4.4 pont). A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei és tünetei Gyakori: alopecia†, pruritus† Nem gyakori: bőrkiütés, bőrpír Ritka: bőrkiütés fényérzékenységgel, súlyos bőrreakciók, beleértve a Stevens-Johnson szindrómát és toxikus epidermális nekrolízist‡. A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori: vázizomrendszeri (csont-, izom- vagy ízületi) fájdalom, mely néha súlyos†§ Gyakori: ízületi duzzanat† Ritka: állkapocs oszteonekrózis, atípusos subtrochanter és diaphysealis femur-törések (biszfoszfonát csoport-mellékhatás)?. Nagyon ritka: a külső hallójárat osteonecrosisa (biszfoszfonátok csoportjára jellemző mellékhatás). Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori: asthenia†, perifériás oedema† Nem gyakori: a kezelés megkezdésével összefüggő, átmeneti, akut fázisos reakciónak megfelelő tünetek (myalgia, rossz közérzet, és ritkán láz). §Lásd 4.4 pont. †A klinikai vizsgálatokban a gyógyszer- és a placebo-csoportban a gyakoriság hasonló volt. *Lásd 4.2 és 4.4 pont. ‡Ezt a mellékhatást a forgalomba hozatal utáni surveillance során azonosították. A ritka gyakoriságot a releváns klinikai vizsgálatok alapján becsülték meg. ? A forgalomba hozatalt követően számoltak be róluk. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: biszfoszfonátok, csontbetegségek kezelésére, ATC kód: M05BA04 Hatásmechanizmus A készítmény hatóanyaga a nátrium-alendronát-monohidrát, egy biszfoszfonát vegyület, amely úgy gátolja az osteoclastos csontreszorpciót, hogy nincs közvetlen hatással a csontképződésre. A preklinikai vizsgálatok alapján úgy tűnik, hogy az alendronát elsősorban az aktív reszorpció helyszíneire lokalizálódik. Gátolja az osteoclastok aktivitását, toborzásukra és kötődésükre azonban nincs befolyással. Az alendronát alkalmazás során normális minőségű csontszövet képződik. Klinikai hatásosság és biztonságosság Postmenopausalis osteoporosis kezelése Osteoporosisnak nevezzük a gerinc, illetve a csípő BMD (bone mineral density) értékének a fiatalkori csonttömeg-átlagnál 2,5 standard deviációval (-2,5 T-score) alacsonyabb értékét, valamint a BMD értéktől függetlenül a kórtörténetben szereplő fragilitás miatti csonttörést. Egy postmenopausalis osteoporosisban szenvedő nők bevonásával végzett, egyéves multicentrikus vizsgálatban bebizonyították a heti egyszeri alendronát 70 mg (n=519) és a napi egyszeri 10 mg alendronát (n=370) terápiás egyenértékűségét. A gerincoszlop lumbalis régiójában mért BMD érték kiindulástól számított átlagos emelkedése a heti egyszeri 70 mg-mal kezelt csoportban 5,1% (95% CI; 4,8; 5,4%), a napi 10 mg-mal kezelt csoportban 5,4% (95% CI: 5,0; 5,8%) volt. A BMD érték átlagos növekedése a combnyakban mérve 2,3% (heti egyszeri 70 mg) és 2,9% (napi egyszeri 10 mg), illetve az egész csípőben 2,9% (heti egyszeri 70 mg) és 3,1% (napi egyszeri 10 mg) volt. Az egyéb helyeken mért BMD növekedések tekintetében is hasonlóság mutatkozott a két csoport között. Az alendronát hatásait a postmenopausalis nők csonttömegre és a csonttöréseinek gyakoriságára először két azonos elrendezésű hatékonysági vizsgálatban (n=994), majd az ún. Fracture Intervention Trial-ban (FIT: n=6459) tanulmányozták. Az először végzett hatékonysági vizsgálatokban a napi 10 mg alendronát kezelésben részesült betegekben a csontdenzitás (BMD) átlagos növekedése lumbalis, a combnyak és a trochanter területén mérve három év után 8,8%, 5,9% illetve 7,8% volt a placebóval kezelt betegek adataihoz viszonyítva. Az egész testre vonatkozó BMD érték szintén szignifikánsan nőtt. A placebóval kezelt csoporthoz képest az alendronátot szedő betegek csoportjában 48%-kal (alendronát: 3,2%, placebo: 6,2%) csökkent azon betegek aránya, akiknél egy vagy több csigolyatörés következett be. E vizsgálatok kétéves meghosszabbítása során a gerinc és a trochanter BMD értéke tovább nőtt, a combnyak és az egész test BMD értéke pedig az elért értéken maradt. A FIT két placebo-kontrollos vizsgálatból állt, melyekben a betegek napi egyszeri alendronátot kaptak (napi 5 mg-ot 2 éven át, és napi 10 mg-ot további 1, illetve 2 éven keresztül): - FIT 1: Egy hároméves vizsgálat, amelyben 2027 beteg szerepelt, akiknek a vizsgálat kezdetekor legalább egy (kompressziós) csigolyatörésük volt. Ebben a vizsgálatban az alendronát napi adása 47%-kal (alendronát: 7,9%, placebo: 15,0%) csökkentette az 1 vagy több új csigolyatörés incidenciáját. Ezenfelül a csípőtáji törések incidenciájának statisztikailag szignifikáns csökkenését (alendronát: 1,1%, placebo: 2,2%, 51%-os csökkenés) is megfigyelték. - FIT 2: Egy négyéves vizsgálat, melyben 4432 alacsony csonttömegű beteg szerepelt, akiknek a vizsgálat kezdetekor nem volt csigolyatörésük. Ebben a vizsgálatban szignifikáns különbség volt megfigyelhető az osteoporosisban szenvedő nők alcsoportjának (a vizsgálatban résztvevők 37%-a, az osteoporosis fenti definiciója alapján) elemzésekor a csípőtáji törések incidenciájában (alendronát: 1,0%, placebo: 2,2%, 56%-os csökkenés), valamint az 1 vagy több csigolyatörés incidenciájában (2,9%, ill. 5,8%, 50%-os csökkenés). Osteoporosisban szenvedő férfiak kezelése Az alendronát hatékonyságát a férfiakban fellépő osteoporosis kezelésében két klinikai vizsgálatban bizonyították. Egy, a heti egyszeri alendronát 70 mg-mal végzett, egyéves vizsgálatban (38-91 éves korosztály, átlag: 66 év), az első év után a placebóhoz képest mért BMD-emelkedés a következő helyeken volt szignifikáns: lumbalis régió (2,8%), combnyak (1,9%), trochanter (2,0%), és teljes test (1,2%). A BMD értékek ezen emelkedései hasonlóak voltak a napi egyszeri 10 mg-mal végzett 1 éves vizsgálatban megfigyelthez. Egy 2 évig tartó vizsgálatban, amelyben napi egyszeri 10 mg alendronátot adtak (31-87 éves korosztály, átlag 63 év), a 2 év után a placebóhoz képest mért BMD növekedés a napi 10 mg alendronáttal kezelt férfiakban a következő helyeken volt szignifikáns: lumbalis régió (5,3%), combnyak (2,6%), trochanter (3,1%), és teljes test (1,6%). A postmenopausalis nők bevonásával végzett, jóval nagyobb vizsgálatokkal összhangban a napi 10 mg alendronát adása a placebóhoz képest a vizsgálatban szereplő 127 férfi esetében is szignifikánsan csökkentette az új csigolyatörések incidenciáját (kvantitatív röntgennel értékelve; alendronát: 0,8%, ill. placebo: 7,1%), és ennek megfelelően szignifikánsan csökkentette a magasságvesztést (alendronát: -0,6 mm, placebo: -2,4 mm). Gyermekek Kisszámú 18 év alatti gyermeken osteogenezis imperfecta kezelésében vizsgálták az alendronát hatását. Az eredmények nem kielégítőek ahhoz, hogy javasolható legyen az alkalmazása gyermekkorban. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Egy éjszakányi éhezést követően és két órával a standard összetételű reggeli elfogyasztása előtt, az intravénás referencia dózishoz képest, az alendronát orális biohasznosíthatósága nők esetén 5-70 mg közötti adagok alkalmazásakor 0,64% volt. Férfiaknál az orális biohasznosíthatóság (0,6%) a nőkéhez hasonló volt. Ha az alendronátot egy vagy fél órával a standard reggeli előtt adták be, annak biohasznosíthatósága hasonlóan, becslések szerint 0,46%-ra, illetve 0,39%-ra csökkent. Az osteoporosis vizsgálatokban az alendronát akkor volt hatásos, ha azt a napi első étel, vagy ital fogyasztása előtt legalább 30 perccel vették be. Standard összetételű reggeli közben, vagy azt követően két órán belül bevéve a biohasznosíthatóság elhanyagolható volt. Kávé, vagy narancslé egyidejű fogyasztása kb. 60%-kal csökkentette a biohasznosíthatóságot. Egészséges önkéntesekben a per os adott prednizon (5 napon át, napi 3-szor 20 mg) nem módosította klinikailag értelmezhető mértékben az alendronát orális biohasznosíthatóságát (20-44%-os átlagos emelkedés). Eloszlás Patkányokon végzett vizsgálatokban kimutatták, hogy az alendronát 1 mg/ttkg iv. adagban alkalmazva átmenetileg eloszlik a lágyszövetekben, majd gyors újraeloszlás után a csontba jut, vagy kiválasztódik a vizelettel. Emberben a megoszlási térfogat egyensúlyi állapotban - a csont kivételével - átlagosan legalább 28 liter. Terápiás orális adagok alkalmazása után plazmakoncentrációja nem éri el az analitikai kimutathatóság határát (<5 ng/ml). Emberben körülbelül 78%-ban kötődik a plazmafehérjékhez. Biotranszformáció Nincs bizonyíték az alendronát emberben vagy állatban való metabolizálódására. Elimináció [14C] alendronát egyszeri iv. adagját követően a radioaktivitás kb. 50%-ban választódott ki a vizelettel 72 órán belül, a székletben pedig alig vagy egyáltalán nem volt kimutatható. Egyszeri 10 mg iv. adag alkalmazásakor az alendronát vese clearance-e 71 ml/perc volt, a szisztémás clearance pedig nem haladta meg a 200 ml/perces értéket. A plazmakoncentráció az iv. alkalmazást követő 6 órán belül több mint 95%-kal csökkent. A csontból történő eliminációt tükröző terminális felezési idő emberben a becslések szerint meghaladja a 10 évet. Patkányokban az alendronát nem választódik ki a vese savi vagy bázikus transzportrendszerein keresztül, így várhatóan emberben sem zavarja más gyógyszerek e rendszereken keresztül történő ürítését. Vesekárosodás Preklinikai adatok szerint a csontokba nem felhalmozódó gyógyszer gyorsan kiürül a vizelettel. Állatokban, folyamatos adagolással, 35 mg/kg kumulatív iv. dózisig nem telítődött a csont felvevőképessége. Bár klinikai adatok nem állnak rendelkezésre, valószínű, hogy az állatkísérletekben tapasztaltakhoz hasonlóan az alendronát vesén át történő kiválasztódása csökken beszűkült vesefunkciójú betegekben, ezért kissé fokozottabb csontbeli felhalmozódásra lehet számítani (lásd 4.2 pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukciós toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre. Patkányokon végzett vizsgálatokban a vemhesség alatt adott alendronáttal kapcsolatban a szülés folyamán fellépő dystociát figyeltek meg, amely hypocalcaemiával hozható összefüggésbe. Patkányokon végzett vizsgálatokban a nagy dózisok adását követően megnőtt a hiányos magzati csontosodás incidenciája. Ennek az emberre vonatkozó relevanciája nem ismert. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 4 db, 8 db ill.12 db tabletta, PVdC/Al/PVC//PVC/Al/OP buborékcsomagolásban és dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Nincsenek különleges előírások. Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II./1 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Teva Gyógyszergyár Zrt. 4042 Debrecen Pallagi út 13. 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI OGYI-T-20168/01 (4 db) OGYI-T-20168/02 (8 db) OGYI-T-20168/03 (12 db) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2006. július 13. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2011. november 13. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2016. január 18. 4 OGYI/46379/2015 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Az alendronát terhes nőkben történő alkalmazására vonatkozóan nincsenek megfelelő adatok. Az állatkísérletek során nem tapasztaltak a terhességre, embrionális/magzati fejlődésre, illetve a postnatalis fejlődésre kifejtett közvetlen káros hatásokat. Vemhes patkányoknak adott alendronát a hypocalcemiával összefüggő dystociát okozott (lásd 5.3 pont). Szoptatás Nem ismert, hogy az alendronát kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A javallatokból eredően az alendronát nem adható szoptató nőknek. Termékenység A biszfoszfonátok beépülnek a csont mátrix-ba, ahonnan fokozatosan szabadulnak fel több mint egy év alatt. A biszfoszfonát beépül a felnőtt csontba, és ez a rendelkezésre álló mennyiség szabadul fel a szisztémás keringésbe, az alkalmazott biszfoszfonát dózis és az alkalmazás időtartamával közvetlen összefüggésben (lásd 5.2 pont). Nem állnak rendelkezésre adatok a magzati kockázatra vonatkozóan emberben. Azonban a magzatkárosodásnak elméleti, elsősorban a csontvázat érintő kockázata van, ha egy nő akkor esik teherbe, miután egy teljes biszfoszfonát-kezelést kapott. A változók hatását a kockázat tekintetében, úgymint az idő és a biszfoszfonát-kezelés abbahagyása a fogamzásra, az alkalmazott biszfoszfonát és az alkalmazás módja (intravénás vs. per os), nem vizsgálták. | 
