Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Retard kapszula: 20 mg kapszula: 2-es méretű, fehér, átlátszatlan, kemény zselatin kapszulák, felső részükön sárgásbarna "NVR", alsó részükön "R20" jelöléssel, melyek kb. 177 mg töltettömegű fehér vagy törtfehér, megközelítőleg gömb alakú, gyors hatóanyagleadású és késleltetett hatóanyagleadású bevont szemcsék keverékét tartalmazzák. 30 mg kapszula: 2-es méretű, sárga, átlátszatlan, kemény zselatin kapszulák, felső részükön sárgásbarna "NVR", alsó részükön "R30" jelöléssel, melyek kb. 266 mg töltettömegű fehér vagy törtfehér, megközelítőleg gömb alakú, gyors hatóanyagleadású és késleltetett hatóanyagleadású bevont szemcsék keverékét tartalmazzák. 40 mg kapszula: 1-es méretű, világosbarna, átlátszatlan, kemény zselatin kapszulák, felső részükön sárgásbarna "NVR", alsó részükön "R40" jelöléssel, melyek kb. 354 mg töltettömegű fehér vagy törtfehér, megközelítőleg gömb alakú, gyors hatóanyagleadású és késleltetett hatóanyagleadású bevont szemcsék keverékét tartalmazzák. 60 mg kapszula: 00-ás méretű, átlátszatlan, kemény zselatin kapszulák, felső részük világosbarna, alsó részük sárga, felső részükön "NVR", alsó részükön "R60" jelöléssel, melyek kb. 536,5 mg töltettömegű fehér vagy törtfehér, megközelítőleg gömb alakú, gyors hatóanyagleadású és késleltetett hatóanyagleadású bevont szemcsék keverékét tartalmazzák. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóInfectopharm Arzneimittel und Consilium GmbH Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Ritalin LA 20 mg módosított hatóanyagleadású kemény kapszula 20 mg metilfenidát-hidrokloridot tartalmaz módosított hatóanyagleadású kemény kapszulánként. Ritalin LA 30 mg módosított hatóanyagleadású kemény kapszula 30 mg metilfenidát-hidrokloridot tartalmaz módosított hatóanyagleadású kemény kapszulánként. Ritalin LA 40 mg módosított hatóanyagleadású kemény kapszula 40 mg metilfenidát-hidrokloridot tartalmaz módosított hatóanyagleadású kemény kapszulánként. Ritalin LA 60 mg módosított hatóanyagleadású kemény kapszula 60 mg metilfenidát-hidrokloridot tartalmaz módosított hatóanyagleadású kemény kapszulánként. Ismert hatású segédanyagok: Ritalin LA 20 mg módosított hatóanyagleadású kemény kapszula 112,95 mg szacharózt tartalmaz módosított hatóanyagleadású kemény kapszulánként. Ritalin LA 30 mg módosított hatóanyagleadású kemény kapszula: 169,42 mg szacharózt tartalmaz módosított hatóanyagleadású kemény kapszulánként. Ritalin LA 40 mg módosított hatóanyagleadású kemény kapszula: 225,89 mg szacharózt tartalmaz módosított hatóanyagleadású kemény kapszulánként. Ritalin LA 60 mg módosított hatóanyagleadású kemény kapszula: 338,85 mg szacharózt tartalmaz módosított hatóanyagleadású kemény kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Töltet: makrogol 6000, trietil-citrát, talkum, metakrilsav-metil-metakrilát-kopolimer (1:1), B típusú ammonio-metakrilát-kopolimer, cukorgömböcskék (szacharóz+keményítő) Kapszulahéj: 20 mg: titán-dioxid (E 171), zselatin 30 mg: sárga vas-oxid (E 172), titán-dioxid (E 171), zselatin 40 mg: fekete vas-oxid (E 172), vörös vas-oxid (E 172), sárga vas-oxid (E 172), titán-dioxid (E 171), zselatin 60 mg: fekete vas-oxid (E 172), vörös vas-oxid (E 172), sárga vas-oxid (E 172), titán-dioxid (E 171), zselatin Jelölő festék: vörös vas-oxid (E172), sárga vas-oxid (E172), titán-dioxid (E171). Javallat4.1 Terápiás javallatok Figyelemhiányos hiperaktivitás-zavar ("Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder" [ADHD]) A metilfenidát átfogó terápiás program részeként javallott a hatéves vagy idősebb gyermekek figyelemhiányos hiperaktivitás-zavarának (ADHD) kezelésére, ha a gyógykezelések önmagukban sikertelennek bizonyultak. A Ritalin LA figyelemhiányos hiperaktivitás-zavar kezelésére javallt felnőtteknél az átfogó terápiás program részeként. Speciális diagnosztikus szempontok ADHD-ben szenvedő gyermekeknél A kezelést gyermekkori viselkedészavarokban képzett szakorvos irányítása alatt kell végezni. A diagnózist a DSM kritériumoknak vagy az ICD irányelveinek megfelelően kell felállítani, és azt a beteg teljes kórtörténetére és kivizsgálására kell alapozni. A diagnózis nem állítható fel kizárólag egy vagy több tünet jelenléte alapján. A szindróma specifikus etiológiája ismeretlen, és nem áll rendelkezésre specifikus diagnosztikai teszt. A megfelelő diagnózishoz orvosi, és specializált pszichológiai, oktatási és szociális eszközök szükségesek. Az átfogó kezelési programnak tipikusan részét képezik a pszichológiai, oktatási és szociális intézkedések, ahogy a gyógyszeres kezelés is. Célja a viselkedészavarban szenvedő gyermekek állapotának stabilizálása, melyet a kórtörténetben szereplő krónikusan elkalandozó figyelem, a figyelem elterelhetősége, érzelmi labilitás, lobbanékonyság, közepesen súlyos vagy súlyos hiperaktivitás, enyhe fokú neurológiai tünetek és abnormális EEG jellemezhet. A tanulási képesség lehet károsodott vagy érintetlen. A metilfenidát-kezelés nem javallott minden, ADHD-ben szenvedő gyermeknek. A gyógyszer alkalmazására vonatkozó döntést a tünetek súlyosságának és krónikus voltának a gyermek korához viszonyított, igen alapos felmérésére kell alapozni. A megfelelő oktatási intézményben való elhelyezés elengedhetetlen, és a pszichoszociális beavatkozás rendszerint szükséges. Azokban az esetekben, amikor gyógykezelés önmagában sikertelennek bizonyult, a serkentők felírására vonatkozó döntést a gyermek tünetei súlyosságának szigorú értékelésére kell alapozni. A metilfenidát alkalmazását mindig a fent leírt módon kell végezni, mind a hivatalosan engedélyezett javallat, mind a felírási/diagnosztikai irányelvek figyelembevételével. Speciális diagnosztikus szempontok ADHD-ben szenvedő felnőtteknél A terápiát egy viselkedészavarok kezelésében jártas szakorvos irányítása alatt kell megkezdeni és végezni. A diagnózist a DSM kritériumoknak, vagy az ICD irányelveinek megfelelően kell felállítani, és azt a beteg teljes kórtörténetére és kivizsgálására kell alapozni. A szindróma specifikus etiológiája nem ismert, és nincs rá külön diagnosztikus vizsgálat. Az ADHD-ben szenvedő felnőttek tünetmintázatát a nyugtalanság, türelmetlenség és figyelmetlenség jellemzi. A tünetek, mint például a hiperaktivitás, talán az adaptáció, az idegrendszer fejlődése és a gyógyszerszedés miatt, az életkor növekedésével hajlamosak csökkenni. A figyelmetlenség okozta tünetek még szembetűnőbbek, és nagyobb hatással vannak az ADHD-ben szenvedő felnőttekre. Felnőtteknél a diagnózis felállításához, az aktuális tünetek meghatározásához a beteggel végzett strukturált interjú is szükséges. Az ADHD gyermekkori meglétének igazolása szükséges, melyet retrospektív módon kell meghatározni (a beteg egészségügyi dokumentációjából, vagy ha az nem áll rendelkezésre, a megfelelő és strukturált eszközökkel/interjúkkal). A diagnózist nem szabad pusztán egy vagy több tünet meglétéből felállítani. Egy stimulálószer felnőtteknél történő alkalmazásáról hozott döntésnek nagyon alapos értékelésen kell alapulnia, és a diagnózisnak magába kell foglalnia legalább két (pl. szociális, tanulási és/vagy foglalkozási) területen fennálló közepesen súlyos vagy súlyos funkcionális károsodást, amely a beteg életének számos aspektusát érinti. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Gyermekeknél a kezelést a gyermekkori és/vagy kamaszkori viselkedészavarokban képzett szakorvos irányítása alatt kell megkezdeni. Felnőtteknél a terápiát egy viselkedészavarok kezelésében jártas szakorvos irányítása alatt kell megkezdeni és végezni. Kezelés előtti szűrés A gyógyszer felírása előtt fel kell mérni a beteg kezelés előtti cardiovascularis állapotát, beleértve a pulzusszámot és a vérnyomást is. Részletes kórtörténetben kell dokumentálni minden egyidejűleg alkalmazott gyógyszeres kezelést, minden korábbi vagy jelenlegi, társbetegségként előforduló belgyógyászati vagy pszichiátriai zavart, illetve tünetet, a családi anamnézisben szereplő hirtelen szív-, vagy megmagyarázatlan halált valamint gyermekeknél a kezelés előtt mért pontos testmagasságot és testsúlyt egy növekedési grafikonon feltüntetve (lásd 4.3 és 4.4 pont). Folyamatos monitorozás A növekedés, a pszichiátriai és cardiovascularis állapot folyamatos monitorozása szükséges (lásd még 4.4 pont). • A vérnyomást és a pulzusszámot a dózis minden módosításakor, majd legalább hathavonta dokumentálni kell egy centilis alapú grafikonon. • Gyermekeknél legalább hathavonta rögzíteni kell a magasságot, a testtömeget és az étvágyat, és növekedési grafikont kell vezetni. • Felnőtteknél a testtömeget rendszeresen rögzíteni kell. • Az újonnan kialakuló pszichiátriai rendellenességeket vagy a fennálló pszichiátriai rendellenességek súlyosbodását a dózis minden módosításakor, majd legalább hathavonta és minden vizitnél ellenőrizni kell. A betegeknél monitorozni kell a metilfenidáttal való visszaélés, nem megfelelő használat és abúzus kockázatát. Dózistitrálás A metilfenidáttal történő kezelés megkezdésekor a dózis gondos titrálása szükséges. Gyermekeknél a dózistitrálást a lehető legalacsonyabb dózissal kell kezdeni. Felnőtteknél a dózistitrálást 20 mg-mal lehet kezdeni. Ennek a gyógyszernek más hatáserősségű kiszerelései, illetve egyéb metilfenidát-tartalmú készítmények is rendelkezésre állhatnak. Ha a tünetek a dózis titrálását követő 1 hónapon túl nem javulnak, a gyógyszert le kell állítani. Ha a tünetek rosszabbodnak vagy más mellékhatás lép fel, a dózist csökkenteni kell, vagy szükség szerint leállítani. A legalacsonyabb napi dózisú, megfelelő tünetkontrollt biztosító adagolást kell alkalmazni. A Ritalin LA módosított hatóanyagleadású kemény kapszulát nem szabad késő délelőtt bevenni, mert elalvási nehézséget okozhat. Gyermekek (6 éven felül) A módosított hatóanyagleadású kemény kapszulákat naponta egyszer, reggel, szájon át kell bevenni. Ajánlott kezdőadagja 1 db Ritalin LA 20 mg kapszula. Amennyiben a klinikus értékelése alapján az alacsonyabb kezdődózis a megfelelő, akkor a kezelés Ritalin 10 mg tablettával is elkezdhető, majd a dózist folyamatosan emelni kell a klinikailag hatásos dózis eléréséig. A maximális napi dózis 60 mg metilfenidát-hidroklorid. Ha a gyógyszer hatása este túl korán elmúlik, visszatérhet a viselkedészavar és/vagy az elalvási nehézség. Ilyen esetekben segíthet egy alacsony, kiegészítő esti adag 10 mg Ritalin tabletta formájában. Ebben az esetben megfontolandó, hogy napi kétszeri, azonnali hatóanyagleadású Ritalin 10 mg tabletta adagolással megfelelő tünet kontroll érhető el. Mérlegelni kell az alacsony esti azonnali hatóanyagleadású Ritalin 10 mg tabletta, illetve az elalvási nehézség mellett, illetve ellen szóló érveket. A Ritalin LA módosított hatóanyagleadású kemény kapszulával nem szabad tovább folytatni a kezelést, ha azonnali hatóanyagleadású Ritalin 10 mg tabletta későbbi adására van szükség, kivéve, ha ismert, hogy hasonló extra dózis adására volt szükség a hagyományos, azonnali hatóanyagleadású, reggel/délben adott adagolás esetében is. Felnőttek A Ritalin LA per os alkalmazásra való, naponta egyszer, rendszerint reggelente. A bevétel időpontja a beteg egyéni igényei szerint határozható meg, de nem történhet túl későn, az alvási nehézség elkerülése érdekében. Az adagot egyénileg kell beállítani. Azt az adagolási rendet kell használni, amelyik megfelelő tünetkontrollt biztosít a legalacsonyabb napi összdózis mellett. Felnőttek ADHD-jának kezelésére kizárólag a Ritalin LA gyógyszerformát kell alkalmazni. A maximális napi 80 mg-os adagot nem szabad túllépni. Betegek, akik még nem kaptak metilfenidátot (lásd 5.1 pont): Azoknál a betegeknél, akik aktuálisan nem szednek metilfenidátot, a Ritalin LA javasolt kezdő adagja naponta egyszer 20 mg. A Ritalin LA adagját felnőtteknél heti 20 mg-os emelésekkel lehet beállítani. A gyermekkori Ritalin-kezelésről a felnőttkorira áttérő betegek: A kezelést ugyanazzal a napi adaggal lehet folytatni. Ha a beteget korábban egy azonnali hatóanyagleadású formulával kezelték, akkor az átállítást a Ritalin LA megfelelő javasolt dózisával kell elvégezni (lásd alább, "A beteg kezelésének átállítása Ritalin LA-ra"). Az ADHD kezelés periodikus értékelése A Ritalin LA adagolását ajánlott periodikusan megszakítani, hogy a beteg állapotát ellenőrizni lehessen. A javulás folytatódhat a gyógyszer ideiglenes vagy végleges felfüggesztése esetén is. A kezelés alkalmas időben újra kezdhető az ADHD tüneteinek kontrollálása céljából. A gyógyszeres kezelésnek nem szabad és nem kell határozatlan idejűnek lennie. Gyermekkori ADHD kezelés esetén a gyógyszeres terápia általában a serdülés alatt, vagy azt követően elhagyható. Az adagolást a beteg szükséglete és a terápiás eredményesség alapján kell beállítani. ADHD kezelés esetén célszerű az adagolást úgy időzíteni, hogy egybeessen a legnagyobb szellemi, magatartási és szociális nehézségekkel. Az alkalmazás módja A módosított hatóanyagleadású kemény kapszulákat naponta egyszer, reggel, szájon át kell bevenni. A kapszulák bevehetők étkezés közben vagy attól függetlenül is. A kapszulákat egészben, vagy annak tartalmát kevés ételre rászórva (lásd később) kell bevenni. A kapszulát, illetve annak tartalmát szétmorzsolni, szétrágni vagy több adagra elosztani nem szabad! Amennyiben a kapszulák lenyelése helyett a metilfenidát porként, ételre szórva történő beadása célszerűbb, a következők szerint kell eljárni: A kapszulát óvatosan kell felnyitni, és tartalmát könnyen, rágás nélkül lenyelhető ételre (pl. almapépre) kell rászórni. Az étel nem lehet meleg, mert a hő, a hatóanyag készítményből való módosított hatóanyag leadását befolyásolhatja. Az ételre szórt port haladéktalanul, és maradéktalanul kell bevenni, ill. lenyelni, későbbiekben való bevétele, tárolása nem megengedett. A betegek átállítása Ritalin LA kapszulára A Ritalin LA módosított hatóanyagleadású kemény kapszulák napi egyszeri bevétele után a plazma metilfenidát AUC-értéke hasonló az azonos összhatóanyag mennyiségű, de naponta kétszeri adagolású Ritalin tablettáéval. Ritalin LA módosított hatóanyagleadású kemény kapszula dozírozása a naponta kétszeri adagolású, azonnali hatóanyagleadású Ritalin tablettákkal összevetve: A Ritalin LA javasolt dózisa azonos kell legyen az azonnali hatóanyagleadású formula teljes napi dózisával, és nem haladhatja meg gyermekeknél a 60 mg-os, és felnőtteknél a 80 mg-os összdózist. Példák az 1. táblázatban láthatók: 1. táblázat Előzőekben alkalmazott metilfenidát dózis Ritalin LA módosított hatóanyagleadású kemény kapszula javasolt dózisa naponta 2× egy 10 mg-os Ritalin tabletta naponta 1 db Ritalin LA 20 mg kapszula naponta 2× másfél 10 mg-os Ritalin tabletta naponta 1 db Ritalin LA 30 mg kapszula naponta 2× két 10 mg-os Ritalin tabletta naponta 1 db Ritalin LA 40 mg kapszula A metilfenidát kezdődózisának kiválasztásakor figyelembe kell venni a "Kezelés előtti szűrés" pontban leírtakat. Az adagolás beállítását heti intervallumban gyermekeknél 10 mg-os, felnőtteknél 20 mg-os dózisemelésekkel lehet végezni. A metilfenidát maximális napi dózisa az ADHD-ben szenvedő gyermekek kezelésére 60 mg, és az ADHD-ben szenvedő felnőttek kezelésére 80 mg. Hosszú távú (több mint 12 hónapos) alkalmazás A metilfenidát hosszú távú alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát gyermekeken és serdülőkön végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban teljeskörűen nem értékelték. A metilfenidát hosszú távú alkalmazásának biztonságosságát felnőtteken végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban teljeskörűen nem értékelték. Metilfenidát-kezelést nem szabad és nem is szükséges korlátlan ideig alkalmazni. A metilfenidát-kezelést általában serdülőkorban vagy a serdülőkort követően megszakítják. Annak az orvosnak, aki a metilfenidát hosszú távú (több mint 12 hónapos) alkalmazása mellett dönt ADHD-ben szenvedő betegek esetében, időszakosan felül kell vizsgálnia a gyógyszer hosszú távú alkalmazásának hasznosságát az egyes betegeknél, és próbaidőszakokra fel kell függesztenie a gyógyszer alkalmazását, hogy felmérhesse a beteg gyógyszeres kezelés nélküli funkcionálását. A metilfenidáttal történő kezelést legalább évente egyszer ajánlott megszakítani (gyermekeknél lehetőleg az iskolai szünetek ideje alatt), hogy a beteg állapotát fel lehessen mérni. A javulás akkor is fennmaradhat, ha a gyógyszer szedését ideiglenesen vagy véglegesen felfüggesztik. A dózis csökkentése és a kezelés megszakítása A kezelést meg kell szakítani, amennyiben a tünetek megfelelően módosított, egy hónapon át alkalmazott dózis hatására nem javulnak. Ha a tünetek paradox módon súlyosbodnak, vagy egyéb súlyos nemkívánatos események következnek be, a dózist csökkenteni kell, vagy meg kell szakítani a gyógyszer szedését. Különleges betegcsoportok Felnőttek A Ritalin LA alkalmazása kizárólag az ADHD-ben szenvedő felnőttek-kezelésére engedélyezett. Más Ritalin gyógyszerformák biztonságosságát és hatásosságát ebben a korcsoportban nem állapították meg. Idősek A metilfenidát időskorúak esetében nem alkalmazható. A gyógyszer biztonságosságát és hatásosságát ebben a korcsoportban nem állapították meg. A Ritalin LA-t nem vizsgálták 60 éves életkor feletti ADHD-s betegeknél. 6 éves kor alatti gyermekek A metilfenidát 6 éves kor alatti gyermekek esetében nem alkalmazható. A gyógyszer biztonságosságát és hatásosságát ebben a korcsoportban nem állapították meg. Májkárosodás A Ritalin-t nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeknél. Ilyen betegek kezelése során óvatosság ajánlott. Vesekárosodás A Ritalin-t nem vizsgálták vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Ilyen betegek kezelése során óvatosság ajánlott. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. - Glaucoma. - Phaeochromocytoma. - Monoamin-oxidáz (MAO) gátlókkal történő kezelés közben vagy az említett gyógyszerek alkalmazásának megszakításától számított legalább 14 napos időszakon belül, a hypertensiv krízis veszélye miatt (lásd 4.5 pont). - Hyperthyreosis vagy thyreotoxicosis. - Súlyos depresszió, anorexia nervosa/anorexiás zavarok, szuicid hajlam, pszichotikus tünetek, súlyos hangulatzavarok, mánia, skizofrénia vagy pszichopátiás/borderline személyiségzavar diagnózisa vagy előfordulása az anamnézisben. - Nem megfelelően kontrollált, súlyos és epizodikus (I. típusú) bipoláris (affektív) zavar diagnózisa vagy előfordulása az anamnézisben. - Fennálló cardiovascularis rendellenességek, beleértve a súlyos hypertensio, szívelégtelenség, occlusiv verőérbetegség, angina, hemodinamikai szempontból jelentős veleszületett szívbetegség, cardiomyopathiák, szívinfarktus, potenciálisan életveszélyes szívritmuszavarok, valamint channelopathiák (az ioncsatornák diszfunkciója okozta zavarok). - Fennálló cerebrovascularis zavarok, agyi aneurysma, vascularis rendellenességek, többek között vasculitis, vagy stroke. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A metilfenidát-kezelés nem javallott minden, ADHD-ben szenvedő gyermeknek. A gyógyszer alkalmazására vonatkozó döntést a tünetek súlyosságának és krónikus voltának a gyermek korához viszonyított, igen alapos felmérésére kell alapozni. Hosszú távú (több mint 12 hónapos) alkalmazás A metilfenidát hosszú távú alkalmazásának biztonságosságát felnőtteken végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban szisztematikusan még nem értékelték. A metilfenidát hosszú távú alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát szisztematikus módon, gyermekeken és serdülőkön végzett kontrollos vizsgálatokban még nem értékelték. Metilfenidát-kezelést nem szabad és nem is szükséges korlátlan ideig alkalmazni. A metilfenidát-kezelést általában serdülőkorban vagy a serdülőkort követően megszakítják. A hosszú távon (12 hónapnál hosszabb ideig) kezelt betegeknél kötelező a cardiovascularis állapot, a növekedés, az étvágy, valamint az újonnan kialakuló, vagy fennálló és súlyosbodó pszichiátriai rendellenességek folyamatos monitorozása, a 4.2 és 4.4 pontban leírtaknak megfelelően. A monitorozás alatt tartandó pszichiátriai zavarokat az alábbi rész írja le, és ezek közé tartoznak (többek között) a motoros vagy vokális tic-ek, agresszív vagy ellenséges magatartás, az izgalom, a szorongás, a depresszió, a pszichózis, a mánia, a hallucinációk, az ingerlékenység, a spontaneitás hiánya, az érdektelenség, zárkózottság és a túlzott perseveratio. Annak az orvosnak, aki a metilfenidát hosszú távú (több mint 12 hónapos) alkalmazása mellett dönt ADHD-ben szenvedő gyermekek és serdülők esetében, időközönként felül kell vizsgálnia a gyógyszer hosszú távú alkalmazásának hasznosságát az egyes betegeknél, és próbaidőszakokra fel kell függesztenie a gyógyszer alkalmazását, hogy felmérhesse a beteg gyógyszeres kezelés nélküli funkcionálását. A metilfenidáttal történő kezelést legalább évente egyszer ajánlott megszakítani (lehetőleg az iskolai szünetek ideje alatt), hogy a gyermek állapotát fel lehessen mérni. A javulás a gyógyszer szedésének ideiglenes vagy végleges felfüggesztése után is fennmaradhat. A gyógyszer alkalmazása időseknél A metilfenidát időskorú betegek esetében nem alkalmazható. A gyógyszer alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát ebben a korcsoportban nem állapították meg. A Ritalin LA-t nem vizsgálták 60 évesnél idősebb, ADHD-ben szenvedő betegeken. A gyógyszer alkalmazása 6 éves kor alatti gyermekeknél A metilfenidát 6 éves kor alatti gyermekek esetében nem alkalmazható. A gyógyszer alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát ebben a korcsoportban nem állapították meg. Cardiovascularis állapot Azoknál a betegeknél, akiknél stimulálószerek alkalmazását mérlegelik, gondosan tanulmányozni kell a kórtörténetet (beleértve, hogy előfordult-e a családban hirtelen szív- vagy megmagyarázatlan halál vagy malignus arrhythmia) és fizikális vizsgálatokat kell végezni annak megállapítására, hogy szívbetegségben szenvednek-e, és ha a kezdeti eredmények ilyen betegségre utalnak, további kardiológiai vizsgálatokon kell átesniük. Azoknál a betegeknél, akiknél palpitatio, terhelés kapcsán jelentkező mellkasi fájdalom, megmagyarázatlan collapsus, dyspnoe vagy egyéb, szívbetegségre utaló tünet jelentkezik a metilfenidát alkalmazása során, azonnal kardiológiai vizsgálatot kell végezni. A metilfenidáttal az ADHD-ben szenvedő gyermekek és serdülőkorúak körében végzett klinikai vizsgálatok adatainak elemzése azt mutatta, hogy a metilfenidáttal kezelt betegek a kontrollhoz képest több mint 10 Hgmm-es szisztolés és diasztolés vérnyomás-változást tapasztalhatnak. A felnőtt, ADHD-ben szenvedő betegek klinikai vizsgálati adataiban a diasztolés és a szisztolés vérnyomásértékekben bekövetkező változásokat is észleltek. Ugyanakkor ezek a változások kisebbek voltak, mint a gyermekeknél és a serdülőknél (megközelítőleg 2-3 Hgmm a kontrollokhoz képest). A fenti cardiovascularis hatások rövid és hosszú távú klinikai következményei gyermekek és serdülőkorúak esetében nem ismertek, de a klinikai vizsgálatok eredményeiben megfigyelt hatások miatt a klinikai komplikációk lehetőségét nem lehet kizárni. Különös óvatossággal kell kezelni azokat a betegeket, akiknek belgyógyászati alapbetegségét ronthatja a megemelkedett vérnyomás és pulzusszám. Lásd a 4.3 pontban azokat a betegségeket, amelyek esetében a metilfenidát-kezelés ellenjavallt (pl. cardiovascularis megbetegedések, mint a súlyos hypertensio). Lásd az 5.1 pontban az "ADHD felnőtteknél" alpontot. A cardiovascularis állapotot folyamatosan monitorozni kell. A vérnyomást és a pulzusszámot a dózis minden módosításakor, majd legalább 6 havonta centilis alapú grafikonon rögzíteni kell. Azoknak a betegeknek, akiknél a Ritalin-kezelés alatt szívbetegségre utaló tünetek alakulnak ki, azonnal kardiológiai kivizsgáláson kell átesniük. A metilfenidát alkalmazása nem javallott bizonyos fennálló cardiovascularis betegségek esetén, kivéve, ha a kardiológus ezt tanácsolja (lásd 4.3 pont). A hirtelen halál és a fennálló cardialis strukturális rendellenességek vagy egyéb súlyos szívbetegségek Hirtelen halál előfordulását írták le a központi idegrendszerre ható stimulánsok szokásos dózisaival kezelt gyermekeknél, akik közül néhányan cardialis strukturális rendellenességben vagy egyéb súlyos szívbetegségben szenvedtek. Bár egyes súlyos szívbetegségek már eleve magukban hordozhatják a hirtelen halál fokozott rizikóját, a serkentők, beleértve a Ritalin alkalmazása nem ajánlott az ismert strukturális szívrendellenességekben, cardiomyopathiában, súlyos szívritmuszavarban vagy egyéb súlyos szívbetegségben szenvedő betegeknél, melyek növelhetik a hirtelen halál rizikóját a stimuláns szimpatomimetikus hatásai miatt. A gyógyszer megkezdése előtt fel kell mérni a beteg már meglévő cardiovascularis betegségeit, valamint a családi anamnézisben szereplő hirtelen szívhalált és kamrai arrhythmiát (lásd 4.2 pont). Gyógyszer nem rendeltetésszerű használata és cardiovascularis események A központi idegrendszerre ható stimulánsok, beleértve a Ritalin-t, nem megfelelő használata hirtelen halált vagy egyéb súlyos nemkívánatos cardiovascularis eseményeket okozhat. Cerebrovascularis betegségek A 4.3 pont tartalmazza azokat a cerebrovascularis betegségeket, amelyekben a metilfenidát-kezelés ellenjavallott. Az egyéb rizikófaktorokkal élő betegeknél (korábbi cardiovascularis betegség, vérnyomásnövelő gyógyszerek szedése) a metilfenidát szedésének megkezdése után minden vizit alkalmával meg kell vizsgálni, hogy nem jelentek-e meg náluk neurológiai panaszok és tünetek. A cerebralis vasculitis a metilfenidát expozícióra adott, igen ritka idioszinkráziás reakció. Kevés bizonyíték szól amellett, hogy a nagyobb kockázattal élő betegek azonosíthatóak, és a tünetek kezdeti megjelenése lehet a háttérben meghúzódó klinikai problémára utaló első jel. Az erős gyanúra alapozott korai diagnózis lehetővé teszi a metilfenidát-kezelés azonnali megszakítását, és a kezelés korai megkezdését. Ezért gondolni kell erre a diagnózisra minden olyan betegnél, akinél a metilfenidát-kezelés során új, agyi ischaemiával összeegyeztethető neurológiai tünetek mutatkoznak. A tünetek többek között a következők lehetnek: nagyon erős fejfájás, zsibbadás, gyengeség, paralysis, valamint a koordináció, a látás, a beszéd, a nyelvi képességek vagy a memória romlása. A metilfenidát-kezelés nem ellenjavallott hemiplegiával járó stroke-ban szenvedő betegeknél. Pszichiátriai zavarok Az ADHD esetében gyakori a társult pszichiátriai betegségek kialakulása, ezért a serkentő hatású gyógyszerkészítmények felírásakor figyelembe kell venni ezt a lehetőséget is. A Ritalin-kezelés elkezdése előtt a betegeknél értékelni kell a már meglévő pszichiátriai kórképeket és a családi anamnézisben előforduló pszichiátriai kórképeket (lásd 4.2 pont). Amennyiben új pszichiátriai tünetek jelennek meg, vagy a fennálló pszichiátriai betegség súlyosbodik, a metilfenidát-kezelést csak akkor szabad folytatni, ha a beteg szempontjából a kezelés előnyei meghaladják a beteget fenyegető potenciális veszélyeket. A pszichiátriai betegségek kialakulását vagy súlyosbodását a dózis minden módosításakor, majd legalább hathavonta és minden viziten monitorozni kell; javallott lehet a kezelés megszakítása. Fennálló pszichotikus vagy mániás tünetek súlyosbodása A pszichotikus betegek esetében a metilfenidát szedése súlyosbíthatja a viselkedési zavar és gondolkodási zavar tüneteit. Új pszichotikus vagy mániás tünetek megjelenése A szokásos dózisokban adott metilfenidát előidézhet új pszichotikus tüneteket (látási/tapintási/hallási hallucinációk és téveszmék) vagy mániát olyan betegeknél, akik anamnézisében nem szerepelt pszichotikus betegség vagy mánia (lásd 4.8 pont). Ha mániás vagy pszichotikus tünetek lépnek fel, gondolni kell arra a lehetőségre, hogy ezt a metilfenidát-kezelés okozza, és javallott lehet a kezelés megszakítása. Agresszív vagy ellenséges magatartás A serkentőkkel történő kezelés az agresszió vagy az ellenséges magatartás megjelenéséhez vagy súlyosbodásához vezethet. A metilfenidáttal kezelt betegeknél a kezelés megkezdésekor, a dózis minden módosításakor, majd legalább hathavonta és minden viziten gondosan figyelni kell az agresszív vagy ellenséges magatartás kialakulását vagy súlyosbodását. Az orvosoknak mérlegelnie kell a magatartásváltozáson átmenő betegek kezelési rendjének módosítását (felfelé, illetve lefelé történő titrálással), illetve a kezelés megszakítását. Szuicid hajlam Azokat a betegeket, akiknél az ADHD kezelésének ideje alatt szuicid fogalomalkotás vagy viselkedés alakul ki, a kezelőorvosnak azonnal meg kell vizsgálnia. Gondolni kell arra a lehetőségre, hogy egy mögöttes pszichiátriai betegség súlyosbodásáról van szó, és hogy ezt a metilfenidát-kezelés okozhatja. Szükséges lehet a mögöttes pszichiátriai betegség kezelése, és fontolóra kell venni a metilfenidát-kezelés esetleges megszakítását. Tic-ek A metilfenidát-kezelés a motoros és verbális tic-ek megjelenésével vagy súlyosbodásával társulhat. A Tourette-szindróma súlyosbodásáról is beszámoltak (lásd 4.8 pont). Meg kell vizsgálni a családi kórtörténetet, és a betegek esetében a metilfenidát-kezelés előtt klinikai vizsgálatot kell végezni a tic-ek vagy a Tourette-szindróma feltárására. A betegeknél rendszeres időközönként monitorozni kell a tic-ek megjelenését vagy súlyosbodását a metilfenidát-kezelés ideje alatt. Monitorozást a dózis minden módosításakor, majd legalább hathavonta vagy minden viziten végezni kell. Szorongás, izgalom vagy feszültség A metilfenidát-kezelés a fennálló szorongás, izgalom vagy feszültség súlyosbodásával társulhat. A metilfenidát alkalmazása előtt el kell végezni a szorongás, az izgalom vagy a feszültség klinikai értékelését, és a betegeknél rendszeres időközönként monitorozni kell e tünetek megjelenését vagy súlyosbodását a kezelés ideje alatt, a dózis minden módosításakor, majd legalább hathavonta vagy minden viziten. A bipoláris zavar formái A társbetegségként bipoláris zavarban (többek között: kezeletlen I. típusú bipoláris zavarban vagy a bipoláris zavar egyéb formáiban) szenvedő ADHD betegek metilfenidát-kezelése esetében különös gondossággal kell eljárni, mivel ez náluk kevert/mániás epizódot válthat ki. A metilfenidát-kezelés megkezdése előtt a társbetegségként depresszív tüneteket mutató betegeknél el kell végezni a megfelelő szűrővizsgálatokat annak meghatározására, hogy fennáll-e a bipoláris zavar előfordulásának veszélye. Ezeknek a vizsgálatoknak ki kell terjedniük a részletes pszichiátriai kórtörténet vizsgálatára, és annak megállapítására, hogy a családban előfordult-e öngyilkosság, bipoláris zavar vagy depresszió. Ezeknél a betegeknél a gondos folyamatos monitorozás elengedhetetlen (lásd a fenti "Pszichiátriai zavarok" részt és a 4.2 pontot). A betegeknél monitorozni kell a tünetek megjelenését a dózis minden módosításakor, majd legalább hathavonta és minden viziten. Priapismus A metilfenidát-tartalmú készítmények alkalmazásával kapcsolatosan hosszan tartó és fájdalmas erekcióról számoltak be, főként a metilfenidát adagolási rend változtatásával kapcsolatosan. Azonnal orvoshoz kell fordulniuk azoknak a betegeknek, akiknél kórosan hosszan tartó vagy gyakori és fájdalmas erekció jelentkezik. Növekedés A szakirodalomból ismert, hogy a metilfenidát hosszú távú alkalmazása gyermekeknél közepes mértékben csökkent súlygyarapodást és növekedésbeli lemaradást okozott. Ritalin LA-val kezelt felnőtteknél testtömegcsökkenést jelentettek. A metilfenidátnak a végleges testmagasságra és súlyra gyakorolt hatása jelenleg nem ismert és vizsgálat alatt áll. A metilfenidát-kezelés ideje alatt gyermekeknél figyelemmel kell kísérni a növekedést: legalább hathavonta rögzíteni kell a testsúlyt, a testmagasságot és az étvágyat, és növekedési grafikont kell vezetni. Azoknál a betegeknél, akiknél a növekedés, a testsúlygyarapodás vagy a magasságbeli növekedés elmarad a várttól, a kezelés megszakítására lehet szükség. Felnőttekben a testsúly rendszeres monitorozása szükséges. Görcsrohamok Epilepsziában szenvedő betegek esetében a metilfenidát csak körültekintéssel alkalmazható. A metilfenidát csökkentheti a görcsküszöböt olyan betegeknél, akiknek kórtörténetében görcsroham vagy görcsroham nélküli EEG-rendellenességek szerepelnek, és ritkán olyan betegek esetében is, akiknek kórtörténetében nem szerepel görcsroham vagy abnormális EEG. Amennyiben a rohamok sűrűsége megnő, vagy új rohamok jelentkeznek, a metilfenidát-kezelést meg kell szakítani. Abúzus, nem megfelelő használat, és visszaélés A betegeknél gondosan monitorozni kell a metilfenidáttal való visszaélés, a nem megfelelő használat és az abúzus kockázatát. Az abúzus, nem megfelelő használat és a visszaélés veszélye miatt a metilfenidátot óvatossággal kell alkalmazni ismerten szer- vagy alkoholfüggőségben szenvedő betegek esetében. A metilfenidáttal való krónikus abúzus magasabb tűrésszintet és pszichológiai függőséget eredményezhet változó mértékű viselkedészavarral. Pszichotikus epizódok is előfordulhatnak, különösen parenterális abúzus hatására. Az ADHD kezelésének kiválasztásakor figyelembe kell venni a beteg korát, a szerekkel történő visszaélés kockázati tényezőit (pl. társbetegségként oppozíciós magatartászavar, életvezetési zavar és bipoláris zavar), valamint a korábbi vagy jelenlegi szerabúzusokat. Az érzelmileg labilis betegek esetében, például azoknál, akiknek kórtörténetében szer- vagy alkoholfüggőség szerepel, óvatosságra van szükség, mivel ezek a betegek saját kezdeményezésből is megnövelhetik a dózist. Egyes betegek esetében, akiknél nagy a szerabúzus veszélye, a metilfenidát vagy egyéb stimulánsok alkalmatlanok lehetnek a kezelésre, és ilyen esetben meg kell fontolni a nem stimuláló kezelés alkalmazását. A gyógyszeres kezelés megszüntetése A gyógyszeres kezelés megszüntetésekor gondos felügyeletre lesz szükség, mivel az elvonás következményeként depresszió valamint krónikus hiperaktivitás léphet fel. Egyes betegek esetében szükség lehet hosszú távú utánkövetésre. A gyógyszerrel visszaélő betegek esetében ugyancsak gondos felügyelet szükséges, mivel az elvonás bekövetkezte alatt súlyos depresszió alakulhat ki. Fáradtság A metilfenidát nem alkalmazható a normális fáradtsági állapotok megelőzésére vagy kezelésére. Ismert hatású segédanyag Ez a gyógyszer szacharózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes fruktózintoleranciában, glükóz-galaktóz malabszorpcióban vagy szacharáz-izomaltáz hiányban a készítmény nem szedhető. A metilfenidát gyógyszerformájának kiválasztása A metilfenidát-tartalmú készítmények közül a megfelelő gyógyszerforma kiválasztásáról a beteget kezelő szakorvosnak esetenként kell döntenie és a hatás tervezett időtartamát figyelembe véve. Felnőtteknél az ADHD kezelésére a Ritalin LA gyógyszerformát kell alkalmazni. Drogszűrés Ez a készítmény metilfenidátot tartalmaz, amely ál pozitív eredményt adhat amfetaminszármazékokat mérő laboratóriumi drogtesztekben (főleg immunoassay típusú szűrővizsgálatban). Vese-, vagy májelégtelenség A metilfenidát vese-, vagy májelégtelenségben szenvedő betegeknél való alkalmazására vonatkozóan nincs tapasztalat. Hematológiai hatások A metilfenidát-kezelés hosszú távú biztonságossága nem teljesen ismert. Leukopenia, thrombocytopenia, anaemia, vagy egyéb eltérések esetén - beleértve a súlyos vese-, vagy májbetegségekre utaló eltéréseket is - meg kell fontolni a kezelés megszakítását. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A metilfenidát szédülést, álmosságot, látászavarokat (többek között alkalmazkodási nehézségeket, kettős látást, homályos látást), hallucinációkat, illetve egyéb központi idegrendszeri mellékhatásokat okozhat (lásd 4.8 pont). Mérsékelten befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket figyelmeztetni kell a lehetséges hatásokról, illetve fel kell hívni a figyelmüket, hogy amennyiben a készítmény ilyen hatással van rájuk, tartózkodniuk kell a potenciálisan veszélyes tevékenységektől, így például a gépjárművezetéstől vagy gépek kezelésétől. 4.9 Túladagolás Túladagolás kezelésekor figyelembe kell venni a metilfenidát elnyújtott felszabadulását az elnyújtott hatóanyagleadású készítményekből. Jelek és tünetek Az akut túladagolás elsősorban a központi és a szimpatikus idegrendszer túlstimulálásából adódik és az alábbi tüneteket eredményezheti: hányás, izgatottság, remegés, hyperreflexia, izomrángás, görcsrohamok (amit coma követhet), euphoria, zavartság, hallucináció, delírium, verítékezés, kipirulás, fejfájás, hyperpyrexia, tachycardia, palpitatio, arrhythmia, hypertensio, mydriasis, nyálkahártyák szárazsága, illetve rhabdomyolysis. Túladagolás kezelése Nincs specifikus ellenszer a metilfenidát túladagolására. A kezelés a megfelelő szupportív intézkedésekből áll. A beteget védeni kell az önagressziótól és azoktól a külső ingerektől, amelyek tovább súlyosbíthatják a már fennálló túlstimulálást. Ha a panaszok és tünetek nem túl súlyosak, és a beteg tudatánál van, a gyomortartalom hányás indukálásával vagy gyomormosással kiüríthető. A gyomormosás elvégzése előtt kezelni kell az esetlegesen fennálló agitációt és rohamot, valamint biztosítani kell a légutak védelmét. Az emésztőrendszer detoxikálására aktív szén és purgatív szer is alkalmazható. Súlyos mérgezés esetén körültekintően titrált dózisban valamely benzodiazepint kell adni a betegnek, majd ezt követően kell elvégezni a gyomormosást. A megfelelő keringés és a légzés fenntartására intenzív ellátást kell biztosítani: a hyperpyrexia kezeléséhez külső hűtésre lehet szükség. A peritonealis dialízis vagy az extracorporalis hemodialízis hatásossága metilfenidát túladagolása esetén nem bizonyított. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Farmakokinetikai kölcsönhatás Nincs információ arra vonatkozóan, hogy milyen hatást gyakorol a metilfenidát az egyidejűleg adagolt gyógyszerek plazmakoncentrációjára, ezért a metilfenidát és más gyógyszerek kombinálásakor óvatosan kell eljárni, különösen a szűk terápiás ablakkal rendelkező gyógyszerek esetében. A metilfenidátot a citokróm P450 nem metabolizálja klinikailag jelentős mértékben. A citokróm P450 induktorai és inhibitorai várhatóan nem gyakorolnak jelentős hatást a metilfenidát farmakokinetikájára. Ugyanígy a metilfenidát d- és l-enantiomerjei nem gátolják jelentősen a citokróm P450 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 vagy 3A-izoenzimeket. Azonban egyes tanulmányok arra utalnak, hogy a metilfenidát meggátolhatja a kumarintípusú antikoagulánsok, antikonvulzánsok (pl. fenobarbitál, fenitoin, pirimidon) és egyes antidepresszánsok (triciklusos antidepresszánsok és szelektív szerotonin újrafelvétel-gátló gyógyszerek) metabolizmusát. A metilfenidát-kezelés megkezdésékor vagy leállításakor szükség lehet a már szedett gyógyszerek dózisainak beállítására, valamint a gyógyszerek plazmakoncentrációjának (illetve kumarin esetében a véralvadási idő) mérésére. Farmakodinámiás kölcsönhatások Magas vérnyomás elleni gyógyszerek A metilfenidát csökkentheti a hypertensio kezelésére alkalmazott gyógyszerek hatékonyságát. Alkalmazása vérnyomásnövelő szerekkel A metilfenidáttal kezelt betegek esetében óvatosság javasolt a metilfenidát és bármely olyan egyéb gyógyszer együttes adásakor, amely szintén vérnyomás emelkedést okozhat (lásd a 4.4 pont, cardiovascularis és cerebrovascularis betegségekre vonatkozó szakaszait). A lehetséges hypertensiós krízis elkerülése érdekében a metilfenidát szedése ellenjavallott MAO-gátló gyógyszerekkel (jelenleg, vagy az elmúlt két hétben) kezelt betegek esetében (lásd 4.3 pont). Alkalmazása alkohollal Az alkohol súlyosbíthatja a pszichoaktív gyógyszerek (beleértve a metilfenidát) központi idegrendszerre kifejtett nemkívánatos hatásait, ezért a betegeknek tanácsos a kezelés ideje alatt tartózkodniuk az alkoholfogyasztástól. Nagyon magas alkohol-koncentrációk esetén a farmakokinetikai profil az azonnali kioldódású gyógyszerformára jellemző felé módosulhat. Alkalmazása anesztetikumokkal Fennáll a hirtelen vérnyomás és szívfrekvencia növekedés veszélye műtét közben. Tervezett műtét esetén a beavatkozás napján nem szabad metilfenidát-kezelést alkalmazni. Alkalmazás centralisan ható alfa-2-agonistákkal (pl. klonidin) A metilfenidát és a klonidin vagy más centralisan ható alfa-2-agonisták hosszú távú együttes alkalmazásának biztonságosságát nem vizsgálták módszeresen. Alkalmazása dopaminerg gyógyszerekkel A metilfenidát és dopaminerg szerek (beleértve az antipszichotikumok) egyidejű alkalmazása esetén óvatossággal kell eljárni. Mivel a metilfenidát egyik fő hatása az extracelluláris dopaminszint növelése, a metilfenidát farmakodinámiás kölcsönhatásba is léphet, ha direkt és indirekt dopamin agonistákkal (beleértve a DOPA és triciklusos antidepresszánsok) vagy dopamin antagonistákkal (beleértve az antipszichotikumok) együtt adagolják. 6.2 Inkompatibilitások Nem ismertek. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Az alábbi táblázat bemutatja a Ritalin LA-val végzett klinikai vizsgálatokban megfigyelt és a forgalomba hozatalt követő spontán jelentésekben leírt valamennyi gyógyszermellékhatást, valamint az egyéb metilfenidát-hidroklorid gyógyszerformákkal kapcsolatban leírt gyógyszermellékhatásokat. Ha a Ritalin LA és a metilfenidát egyéb gyógyszerformái mellékhatásainak gyakorisága eltért egymástól, a két adatbázisból a nagyobb gyakorisági adat szerepel. Az alábbi táblázat gyermekekre, serdülőkre és felnőttekre egyaránt vonatkozik. Gyakorisági becslések: Nagyon gyakori (?1/10) Gyakori (?1/100 - <1/10) Nem gyakori (?1/1000 - <1/100) Ritka (?1/10 000 - <1/1000) Nagyon ritka (<1/10 000) Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Szervrendszer Nemkívánatos gyógyszerhatás Gyakoriság Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert Fertőző betegségek és parazitafertőzések nasopharyngitis gastroenteritis3 Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek vérszegénység, leukopenia, thrombocytopenia, thrombocytopeniás purpura pancytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek túlérzékenységi reakciók, például angioneurotikus oedema, anafilaxiás reakciók, fülduzzanat hólyagosodás, hámló bőrbetegségek, csalánkiütés, pruritus1, bőrkiütések és eruptiók1 Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek1 étvágycsökkenés2 anorexia, mérsékelten csökkenő testtömeg- és testmagasság-növekedés gyermekeknél a gyógyszer elhúzódó alkalmazása esetében1 Pszichiátriai kórképek1 álmatlanság, idegesség anorexia, emocionális labilitás, agresszió1, izgalom1, szorongás1, depresszió1, ingerlékenység, szokatlan viselkedés, nyugtalanság2, alvási zavar2 csökkent libido3, pánikroham3, stressz3 bruxismus4 pszichotikus zavarok1, hallási, látási és tapintási hallucinációk1, indulatosság, szuicid gondolatok1, hangulatváltozás, hangulatingadozás, sírós hangulat, tic-ek1, a létező tic-ek vagy Tourette-szindróma1 súlyosbodása, hypervigilancia, feszültség3 mánia1, dezorientáció, libidózavar öngyilkossági kísérlet (beleértve a sikeres öngyilkosságot is)1, átmeneti depresszív hangulat1, zavart gondolkodás, apathia, repetitív viselkedések, túlzott összpontosítás tévképzetek1, gondolkodási zavarok1, zavarodottság, függőség. Beszámoltak abúzusról és függőségek kialakulásáról is, azonnal oldódó készítmények esetében gyakrabban (gyakoriság nem ismert), logorrhoea. Idegrendszeri betegségek és tünetek fejfájás remegés2 szédülés, dyskinesia, pszichomotoros hiperaktivitás, álmosság szedáltság akathisia3 görcsrohamok, choreoathetoid mozgások, reverzibilis ischaemiás neurológiai deficit, malignus neurolepticum syndroma (NMS; a jelentések rosszul dokumentáltak, és a legtöbb esetben a betegek más gyógyszereket is szedtek, ennek következtében a metilfenidát szerepe nem tisztázott) cerebrovascularis rendellenességek1 (többek között vasculitis, cerebralis vérzés, cerebrovascularis történések, cerebralis arteritis, cerebralis okklúzió), epilepsziás nagyroham1, migrén, dysphemia Szembetegségek és szemészeti tünetek kettős látás, homályos látás a vizuális akkomodáció nehézségei, mydriasis, látási zavar Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek1 szívritmuszavar, palpitatio, tachycardia mellkasi fájdalom angina pectoris szívmegállás, myocardialis infarctus supraventricularis tachycardia, bradycardia, ventricularis extrasystolék, extrasystolék Érbetegségek és tünetek1 magas vérnyomás, a végtagok hidegsége2 cerebralis arteritis és/vagy occlusio, Raynaud-szindróma Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek köhögés, pharyngo-laryngealis fájdalom, dyspnoea2 epistaxis Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hányinger2, szájszárazság2, hasi fájdalom, hányás hasmenés, gyomorfájdalom, dyspepsia3, fogfájás3 székrekedés Máj- és epebetegségek illetve tünetek májenzimszintek emelkedése rendellenes májműködés, többek között coma hepaticum A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei hyperhidrosis2 alopecia, pruritis, bőrkiütés, csalánkiütés angioneurotikus oedema, hólyagosodás, hámló bőrbetegségek foltos kiütés, erythema erythema multiforme, exfoliatív dermatitis, a gyógyszer okozta helyi kiütés A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei arthralgia myalgia, izomrángás, izomkeménység3 izomgörcs trismus4 Vese- és húgyúti betegségek és tünetek haematuria inkontinencia A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek gynaecomastia erectilis dysfunctio, priapismus, fokozott erekció és hosszan tartó erekció Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók láz, növekedésbeli lemaradás a gyermekkori hosszabb alkalmazás folyamán1, nyugtalanság érzés3, fáradtság2, szomjúság3 mellkasi fájdalom hirtelen szívhalál1 mellkasi fájdalom, magas láz Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei vérnyomás-és pulzusszám-változás (általában emelkedés)1, testsúlycsökkenés1 szívzörej1, májenzimszint-emelkedés alkalikus foszfatáz-szint emelkedése a vérben, bilirubinszint emelkedése a vérben, thrombocytaszám csökkenése, rendellenes fehérvérsejt szám 1 Lásd 4.4 "Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések" pont. 2 Klinikai vizsgálatokban felnőtt betegeken észlelt mellékhatások, amelyeket nagyobb gyakorisággal jelentettek, mint gyermekeknél és serdülőknél. 3 Klinikai vizsgálatokban felnőtt betegeken észlelt mellékhatások, amelyeket nem jelentettek gyermekeknél és serdülőknél. 4 Felnőtteknél végzett ADHD-vizsgálatokban kiszámított gyakoriság alapján (a gyermekek és serdülők közreműködésével végzett vizsgálatokban nem jelentettek ilyen eseteket). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Psychostimulánsok, ATC kód: N06BA04 A Ritalin racém elegy, D-metilfenidát (D-MPH) és L-metilfenidát (L-MPH) 1:1 arányú keveréke. Hatásmechanizmus A Ritalin egy enyhe hatású központi idegrendszeri stimuláns, amely kifejezettebben hat a mentális, mint a motoros tevékenységekre. Hatásmechanizmusa emberben nem teljesen tisztázott, de a serkentő hatását annak tulajdonítják, hogy a dopamin és a noradrenalin újrafelvételét gátolja a preszinaptikus neuronokba, és ezáltal növeli ezeknek a neurotranszmittereknek a szintjét az extraneuronális térben. Nem tisztázott a mechanizmus, amin keresztül mentális- és a viselkedésre gyakorolt hatását gyermekekben kifejti és nincs bizonyíték arra vonatkozóan sem, hogy ez a hatás összefüggésben van a központi idegrendszer állapotával. A D-izomer farmakológiailag aktívabb, mint az L-izomer. A 40 mg dexmetilfenidát-hidrokloriddal, a Ritalin farmakológiailag aktív d-enantiomerjével végzett kezelés QT/QTc-távolságra gyakorolt hatását egy 75, egészséges önkéntessel végzett vizsgálatban értékelték. A QTcF-távolság átlagos maximális növekedése <5 ezredmásodperc volt, és a 90%-os konfidenciaintervallum felső határa a placebóval történő összehasonlítás minden, megfelelő időpontjában 10 ezredmásodperc alatt volt. Ez a klinikai problémát jelentő küszöbérték alatt volt, és nem volt nyilvánvaló összefüggés az expozíciós válasszal. ADHD felnőtteknél A Ritalin LA-t egy kombinált rövid- és hosszú időtartamú alapvizsgálatban értékelték, amely három időszakból állt (1. periódus: 9 hetes rövid időtartamú kezelés; 2. periódus: 5 hetes nyílt elrendezésű kezelés Ritalin LA-val, placebokontroll nélkül; 3. periódus: a kezelés randomizált abbahagyási fázisa). Ezt az alapvizsgálatot egy 26 hetes nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálat követte. Ez az alapvizsgálat randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus elrendezésű volt a DSM-IV ADHD kritériumai alapján ADHD-vel diagnosztizált 725 felnőtt beteg (395 férfi és 330 nő) kezelésére. A vizsgálatot úgy tervezték, hogy: 1) igazolja a Ritalin LA hatásosságát és biztonságosságát felnőtteknél (18-60 éves) egy 9 hetes, kettős vak, randomizált, placebokontrollos, párhuzamos csoportú periódusban (1. periódus), ami egy 3 hetes titrációs stádiumbál állt, amit egy 6 hetes, fix dózisú stádium követett (40, 60, 80 mg/nap vagy placebo). Ezt követően a betegeket egy 5 hetes periódusban (2. periódus) ismét a számukra optimális Ritalin LA dózisra (40, 60 vagy 80 mg/nap) állították be. 2) egy 6 hónapos, kettős vak, randomizált, gyógyszerelhagyásos vizsgálatban értékelje az ADHD-ben szenvedő felnőtteknél a Ritalin LA hatásának fennmaradását (3. periódus). A hatásosságot a tünetek kontrollálására vonatkozóan a DSM-IV ADHD minősítő skála (DSM-IV ADHD RS), a funkcionális javulást pedig a Sheehan-féle akadályozottsági pontszám megfelelő összpontszámaiban, a vizsgálat megkezdésétől az első periódus végéig bekövetkező javulással értékelték. A placebóhoz viszonyítva a Ritalin LA a DSM-IV ADHD RS összpontszámban bekövetkező csökkenéssel mérve minden dózisszint mellett a tünetek szignifikánsan nagyobb javulását mutatta (p <0,0001 minden dózisszint esetén). A placebóhoz viszonyítva a Ritalin LA minden dózisa az SDS összpontszámban bekövetkező javulással mérve szignifikánsan nagyobb funkcionális javulást mutatott (40 mg-nál p =0,0003; 60 mg-nál p =0,0176; 80 mg-nál p <0,0001) (lásd 2. táblázat). Mindhárom Ritalin LA dózisszint mellett klinikai hatásosságot igazoltak az orvos által értékelt skálákkal [Klinikai összbenyomás - Javulás (Clinical Global Impression- Improvement CGI-I) és Összesített klinikai javulás - Súlyosság (Clinical Global Improvement- Severity (CGI-S)], az önértékelő skálákkal [Felnőtt Önértékelő Kérdőív (Adult Self-Rating Scale - ASRS)] és a megfigyelő által értékelt skálával [Conner-féle felnőtt ADHD értékelő skála, megfigyelő, rövid verzió (Conners' Adult ADHD Rating Scale Observer Short Version - CAARS O:S)]. Az 1. periódusban végzett összes értékelés a Ritalin LA-nak kedvező eredményeket mutatott a placebóval szemben. 2. táblázat Az 1. kiindulási ponttól az 1. periódus végéig a DSM IV ADHD RS összpontszámban és az SDS összpontszámban kezelésenként bekövetkezett javulás analízise / (LOCF*) az 1. periódus esetén Ritalin LA 40 mg Ritalin LA 60 mg Ritalin LA 80 mg Placebo A DSM- IV ADHD RS-ben a vizsgálat megkezdése óta bekövetkezett javulás N 160 155 156 161 LS átlag* 15,45 14,71 16,36 9,35 p-érték**** <0,0001 <0,0001 <0,0001 Szignifikancia szint 0,0167 0,0208 0,0313 Az SDS összpontszámban a vizsgálat megkezdése óta bekövetkezett javulás N 151 146 148 152 LS átlag 5,89 4,9 6,47 3,03 p-érték**** 0,0003 0,0176 <0,0001 Szignifikancia szint*** 0,0167 0,0208 0,0313 * LOCF - az utolsó észlelt adat alapján végzett elemzés, minden beteg esetén az 1. periódus 6 hetes fix dózisú fázisa utolsó vizitje adatainak felhasználásával. **LS átlag - A kovariancia-elemzés (ANCOVA) modelltől bekövetkezett javulások legkisebb négyzetes becslésének átlaga, tényezők a terápiás csoport és a vizsgáló központ, kovariánsok pedig a kiindulási DSM-IV ADHD RS összpontszám és az SDS összpontszám. ***Szignifikancia-szint = a teszt végső kétoldalas próbával meghatározott szignifikancia-szintje (alfa), kiterjesztett szelektálás után, ****a p-érték a placebóval való összehasonlításra vonatkozik. A Ritalin LA hatásának fennmaradását a 6 hónapos fenntartó periódus végén, a Ritalin LA-csoportban a placebocsoportban észlelthez viszonyított terápiás sikertelenség százalékarányának mérésével értékelték (lásd 3. táblázat). Miután a 2. periódusban a Ritalin LA dózisát optimalizálták, a betegek megközelítőleg 79%-ánál maradt fent legalább 6 hónapig a betegség tüneteinek kontrollja (p <0,0001 vs. placebo). A 0,3-es esélyhányados arra utalt, hogy a placebóval kezelt betegeknél 3-szor magasabb a terápiás sikertelenség kialakulásának esélye, mint a Ritalin LA esetén. 3. táblázat A terápiás sikertelenség százalékaránya a 3. periódus alatt Minden Ritalin LA vs. placebo Minden Ritalin LA N = 352 n (%) Placebo N = 115 n (%) Esélyhányados (95%-os CI) p-érték* (szignifikancia szint**) A kezelés sikertelensége 75 (21,3) 57 (49,6) 0,3 (0,2, 0,4) <0,0001 (0,0500) Nincs sikertelen kezelés 277 (78,7) 58 (50,4) * Kétoldalas próbával meghatározot p-érték,minden Ritalin LA csoport és a placebo között, a logisztikus regressziós modell felhasználásával végzett összehasonlítás alapján. ***Szignifikancia szint = a teszt végső kétoldalas próbával meghatározott szignifikancia szintje (alfa), kiterjesztett szelektálás után A 3. periódusba belépett betegek egy összesen 5-14 hetes Ritalin LA-kezelést fejeztek be az 1. és a 2. periódusban. Ezután a 3. periódusban placebót kapó betegek nem észleltek fokozódó megvonásos tüneteket és rebound-ot, mint azok a betegek, akik továbbra is a Ritalin LA-kezelést kapták. A rövid távú kezelés során a nők és férfiak egyaránt statisztikailag nagyobb javulást mutattak az összes Ritalin csoportban a DSM-IV ADHD RS alapján a placebóhoz hasonlítva. A férfiak a legjobb pontszámot a Ritalin LA 80 mg esetében érték el, míg a nőknél a legnagyobb javulást a legalacsonyabb adagolási csoportban a Ritalin 40 mg LA esetében találták. Ez a trend nem volt szignifikáns, és nem tapasztalták hosszú távú kezelés esetében. A férfiakhoz képest a nem kívánatos események valamivel magasabb incidenciáját figyelték meg a nőkben, azonban általánosságban azonos biztonságossági profilt találtak a férfiak és nők esetében. Ezért az adagolást egyénileg kell beállítani (a maximális adag 80 mg/nap). Azt az adagolási sémát, mellyel a tünetek megfelelően kontrolálhatók a legalacsonyabb teljes napi adaggal kell elérni. A Ritalin LA alapvizsgálat 26 hetes, nyílt elrendezésű kiterjesztéses fázisa 298 ADHD-s felnőtt betegen a Ritalin LA hosszú távú biztonságosságát mutatta. Az alap és a kiterjesztéses vizsgálatban kezelt összes beteg folyamatos Ritalin LA expozíciójának kombinációjával összesen 354 beteg részesült folyamatos Ritalin LA kezelésben több, mint 6 hónapon, míg 136 beteg több, mint 12 hónapon át. A Ritalin LA biztonságossági profilja nem változott a felnőtt ADHD betegek hosszabb időtartamú kezelése során, amint ezt a kiterjesztéses vizsgálatban megfigyelték. A kiterjesztéses vizsgálatban résztvevő betegeken tapasztalt mellékhatás profil hasonló volt ahhoz, mint amit az alapvizsgálatban észleltek. A kiterjesztéses vizsgálatban nem figyeltek meg váratlan súlyos mellékhatásokat, és a legtöbb észlelt mellékhatás várható volt. A mellékhatások összgyakorisága és egyes konkrét mellékhatások gyakorisága az expozíció időtartamával emelkedett. Testtömegcsökkenés a betegek 0,7%-ánál (?2 hónap), 5,6%-ánál (>6 hónap) és 7,4%-ánál (>12 hónap) következett be. A 3. periódusban a kiindulási értékhez képest jelentős, ?7%-os testtömegcsökkenés következett be a 3. periódus betegeinél (a 6 hónapos fenntartó kezelési időszakban). Az insomnia/kezdeti insomnia/alvászavar incidenciája fokozódott a 12 hónaposnál hosszabb időtartamú kezelés során. A nyomott hangulat incidenciája enyhén emelkedett az idővel (4,8% a 2 hónapnál rövidebb, 4,5% a 6 hónapnál hosszabb, és 6.6% a 12 hónapnál hosszabb időtartam során), míg a depresszió incidenciája az idő előrehaladtával csökkent (0% a 12 hónapnál hosszabb időtartam esetén). A tachycardia és a palpitatiók incidenciája a hosszú időtartamú expozíció során enyhén emelkedett (tachycardia: 4,8% 2 hónaposnál rövidebb, és 6,6% 12 hónaposnál hosszabb expozíciós időtartam során; palpitatiók: 6,9% a 2 hónapnál rövidebb és 9,6% a 12 hónapnál hosszabb expozíciós időtartam során). Ezen felül a magas vérnyomás incidenciája is enyhe emelkedést mutatott a hosszú időtartamú expozíció esetén: 2,1% a 2 hónapnál rövidebb, és 5,1% a 12 hónapnál hosszabb expozíciós időtartamok során. A szívfrekvencia változásának átlagértéke 2,4/percről (2 hónapnál rövidebb expozíciós időtartamban) 4,9/percre (6 hónapnál hosszabb expozíciós időtartam), illetve 4,8/percre (12 hónapnál hosszabb expozíciós időtartam) nőtt. Tachycardia: A kiindulási időpontban a >100/perc szívfrekvenciával rendelkező betegek százalékos aránya nagyon csekély volt (0,4% az összes Ritalin LA csoportban, és 0,6% a placebocsoportban). Ugyanakkor a Ritalin LA csoportban a normál kiindulási szívfrekvenciát mutatók 11,3% esetében alakult ki >100/perc érték a rövid időtartamú Ritalin LA kezelés legalább egy ellenőrző vizsgálata során (míg a placebocsoportban csak 2,2%). Normál kiindulási szívfrekvenciát mutatók körében végzett hosszú távú Ritalin LA vs. placebó kezelések során az ellenőrző vizsgálatok legalább egyikében tapasztaltak > 100/perc szívfrekvencia értéket, melynek gyakorisága 8,6% volt a Ritalin LA és 3,4% a placebocsoportban. ADHD gyermekeknél A Ritalin LA-t egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, párhuzamos csoportú klinikai vizsgálatban értékelték, amelyben 134, 6-12 éves, a DSM-IV szerint figyelemhiányos hyperaktivitás-zavarban (ADHD - Attention Deficit Hyperactivity Disorder) szenvedő gyermek kapott legfeljebb 2 hétig reggel, egyetlen dózisban, napi 10-40 mg Ritalin LA-t vagy placebót. Az optimális dózist minden beteg esetén a randomizáció előtt, a vizsgálat dózis-titrációs fázisában határozták meg. Az elsődleges hatásossági változó a vizsgálat megkezdésétől az ADHD/DSM-IV tanárok által kitöltött skála (CADS-T) alskála összpontszámában a végső értékelésig bekövetkezett változás volt. A CADS-T a hyperaktivitás és a figyelmetlenség tüneteit értékeli. Az elsődleges hatásossági változó analízise a kezelések közötti, a Ritalin LA-nak kedvező, szignifikáns különbséget mutatott (p <0,0001). A Ritalin LA placebóhoz viszonyított, statisztikailag szignifikáns terápiás hatását a másodlagos CADS (Conners-féle ADHD/DSM-IV skálák) hatásossági változók összes analízise esetén is kimutatták, csakúgy, mint az ADHD diagnosztikai altípusai (kombinált típus, figyelmetlen típus) esetén végzett két, post-hoc analízisben is. Az elsődleges és másodlagos hatásossági analízisek eredményeit a 4. táblázat foglalja össze. 4. táblázat Az ADHD/DSM-IV tanárok és szülők által kitöltendő alskálák, a vizsgálat megkezdésétől bekövetkezett változás (ITT [intention to treat = kezelni szándékozott] populáció, LOCF [last observation carried forward = az utolsó észlelt adat alapján végzett] analízis) Ritalin LA Placebo n Átlagos változás1 (SD2) n Átlagos változás1 (SD2) p-érték CADS-T alskála Összes 623 10,7 (15,7) 703 -2,8 (10,6) <0,0001 Figyelmetlen 62 5,3 (8,25) 70 -1,5 (5,67) <0,0001 Hyperaktív-Impulzív 62 5,4 (7,95) 70 -1,3 (5,93) <0,0001 CADS-P alskála Összes 63 6,3 (13,5) 70 0,5 (13,55) 0,0043 Figyelmetlen 63 2,8 (7,28) 70 0,2 (6,4) 0,0213 Hyperaktív-Impulzív 63 3,5 (6,87) 70 0,3 (7,66) 0,0015 1a placebo-kimosódási időszak végén lévő pontszám, mínusz a végső pontszám 2standard deviáció 3két betegnek (mindegyik terápiás csoportban egynek-egynek) nem volt a vizsgálat megkezdésekor CADS-T-értéke, de volt poszt-randomizációs értéke. Ezért őket nem tartalmazzák az egzakt statisztikai adatok. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Per os alkalmazás után a hatóanyag gyorsan és majdnem teljes mértékben felszívódik. A jelentős first pass metabolizmusnak köszönhetően a D-enantiomer, illetve az L-enantiomer abszolút biohasznosulása 22 ± 8%, illetve 5 ± 3% volt. Étkezés során történő bevétele a felszívódást nem befolyásolja releváns mértékben. A maximális plazmaszint kb. 40 nmol/l (~11 ng/ml); ami a bevétel után átlagosan 1-2 órával alakul ki. A plazma-csúcs az egyes betegek között erős eltérést mutat. A görbe alatti terület (AUC) és a plazma-csúcskoncentráció (Cmax) arányos a bevett mennyiséggel. A Ritalin LA módosított hatóanyagleadású kemény kapszula szájon át történő bevételekor ADHD-diagnosztizált gyermekek és felnőttek esetében egyaránt a bevételt követően a metilfenidát hatóanyag gyorsan felszívódik és vérszint görbéjét tekintve sajátságos bimodális, egymástól 4 órás távolságra levő plazmacsúcsot mutat. A Ritalin LA kapszula napi egyszeri adása mellett a hatóanyag szisztémás biohasznosulása megegyező az azonos összdózisú, naponta kétszeri adagolású Ritalin tabletta adását követő biohasznosulással gyermekekben és felnőttekben egyaránt. A metilfenidát plazmaszint ingadozásai kisebbek a napi egyszeri adagolású kapszula alkalmazásakor, mint a napi két részre elosztott, tablettával való dozírozás esetén. A táplálkozás hatása A Ritalin LA kapszula bevehető étkezés közben, vagy attól függetlenül | 
