Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta (tabletta). SPRYCEL 20 mg filmtabletta Fehér vagy csaknem fehér, mindkét oldalán domború, kerek filmtabletta, egyik oldalán "BMS", a másik oldalán "527" mélynyomással. SPRYCEL 50 mg filmtabletta Fehér vagy csaknem fehér, mindkét oldalán domború, ovális filmtabletta, egyik oldalán "BMS", a másik oldalán "528" mélynyomással. SPRYCEL 70 mg filmtabletta Fehér vagy csaknem fehér, mindkét oldalán domború, kerek filmtabletta, egyik oldalán "BMS", a másik oldalán "524" mélynyomással. SPRYCEL 80 mg filmtabletta Fehér vagy csaknem fehér, mindkét oldalán domború, háromszög alakú filmtabletta, egyik oldalán "BMS 80", a másik oldalán "855" mélynyomással. SPRYCEL 100 mg filmtabletta Fehér vagy csaknem fehér, mindkét oldalán domború, ovális filmtabletta, egyik oldalán "BMS 100", a másik oldalán "852" mélynyomással. SPRYCEL 140 mg filmtabletta Fehér vagy csaknem fehér, mindkét oldalán domború, kerek filmtabletta, egyik oldalán "BMS 140", a másik oldalán "857" mélynyomással. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóBristol-Myers Squibb Pharma EEIG Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL SPRYCEL 20 mg filmtabletta 20 mg dazatinibet tartalmaz (monohidrát formájában) filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag: 27 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként. SPRYCEL 50 mg filmtabletta 50 mg dazatinibet tartalmaz (monohidrát formájában) filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag: 67,5 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként. SPRYCEL 70 mg filmtabletta 70 mg dazatinibet tartalmaz (monohidrát formájában) filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag: 94,5 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként. SPRYCEL 80 mg filmtabletta 80 mg dazatinibet tartalmaz (monohidrát formájában) filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag: 108 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként. SPRYCEL 100 mg filmtabletta 100 mg dazatinibet tartalmaz (monohidrát formájában) filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag: 135,0 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként. SPRYCEL 140 mg filmtabletta 140 mg dazatinibet tartalmaz (monohidrát formájában) filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag: 189 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tabletta mag laktóz-monohidrát mikrokristályos cellulóz kroszkarmellóz-nátrium hidroxipropilcellulóz magnézium-sztearát Tabletta bevonat hipromellóz titán-dioxid (E171) makrogol 400 Javallat4.1 Terápiás javallatok A SPRYCEL felnőtt betegek kezelésére javallott: ? újonnan diagnosztizált Philadelphia-kromoszóma-pozitív (Ph+), krónikus fázisban levő, krónikus myeloid leukaemia (CML) esetén, ? krónikus, akcelerált vagy blasztos fázisú CML esetén olyan betegeknél, akik az előzetes terápiával szemben rezisztensnek bizonyultak vagy azt nem tolerálták, beleértve az imatinib-kezelést is, ? Ph+ akut lymphoblastos leukaemia (ALL) és lymphoblastos CML esetén, olyan betegeknél, akik az előzetes terápiával szemben rezisztensnek bizonyultak vagy azt nem tolerálták. A SPRYCEL gyermekgyógyászati betegek kezelésére javallott: ? újonnan diagnosztizált, krónikus fázisban levő Ph+ CML (Ph+ CML-CP) esetén, vagy olyan Ph+ CML-CP-ben szenvedő betegeknél, akiknek a betegsége a korábbi terápiával szemben rezisztens volt vagy a kezelést nem tolerálták, beleértve az imatinibet is, ? újonnan diagnosztizált Ph+ ALL esetén, kemoterápiával kombinálva. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A terápiát a leukaemia diagnózisában és kezelésében jártas orvosnak kell megkezdenie. Adagolás Felnőtt betegek A dazatinib ajánlott kezdeti dózisa CML krónikus fázisában naponta egyszer 100 mg. Az ajánlott kezdeti dózis akcelerált, myeloid vagy lymphoid blastos fázisú (előrehaladott fázis) CML-ben vagy Ph+ ALL-ban naponta egyszer 140 mg (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők (Ph+ CML-CP és Ph+ ALL) A gyermekeknek és serdülőknek történő adagolás a testtömeg alapján történik (lásd 1. táblázat). A dazatinibet szájon át adják, naponta egyszer, SPRYCEL filmtabletta vagy SPRYCEL por belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerformában (lásd a SPRYCEL por belsőleges szuszpenzióhoz Alkalmazási előírását). A dózist a testtömeg változása alapján 3 havonta, vagy ha az szükséges, még gyakrabban újra kell számítani. A tabletta 10 kg-nál kisebb testtömegű betegeknél nem javasolt. Ezeknél a betegeknél a belsőleges szuszpenzióhoz való port kell alkalmazni. A dózis emelése vagy csökkentése a beteg válasza és a tolerálhatóság alapján javasolt. A SPRYCEL-kezeléssel az 1 évesnél fiatalabb betegeknél nincs tapasztalat. A SPRYCEL filmtabletta és a SPRYCEL por belsőleges szuszpenzióhoz nem bioekvivalens. Azoknál a betegeknél, akik képesek lenyelni a tablettákat, és akik át akarnak térni a SPRYCEL belsőleges szuszpenzióhoz való porról a SPRYCEL tablettára, vagy akik nem tudják a tablettát lenyelni és át akarnak térni a tablettáról a belsőleges szuszpenzióra, ezt meg lehet tenni, feltéve, hogy követik az adott gyógyszerforma megfelelő adagolási ajánlásait. A SPRYCEL tabletta gyermekgyógyászati betegeknél javasolt kezdő napi adagját az 1. táblázat mutatja. 1. táblázat: A SPRYCEL tabletta adagolása a Ph+ CML-CP-ben vagy Ph+ ALL-ban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél Testtömeg (kg)a Napi adag (mg) 10 - kevesebb mint 20 kg 40 mg 20 - kevesebb mint 30 kg 60 mg 30 - kevesebb mint 45 kg 70 mg legalább 45 kg 100 mg a.A tabletta a 10 kg-nál alacsonyabb testtömegű betegeknél nem javasolt. Ezeknél a betegeknél a por belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerformát kell alkalmazni. A kezelés időtartama A klinikai vizsgálatok során a SPRYCEL-kezelést Ph+ CML-CP-ben, akcelerált, myeloid vagy lymphoid blastos fázisú (előrehaladott stádiumú) CML-ban vagy Ph+ ALL-ban szenvedő felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél addig folytatták, amíg a betegség nem progrediált, vagy amikor a beteg már nem tolerálta a kezelést. A kezelés leállításának a betegség hosszú távú kimenetelére gyakorolt hatását nem vizsgálták a citogenetikai vagy molekuláris válasz elérése után [beleértve a teljes citogenetikai választ (CCyR), a jelentős molekuláris választ (MMR) és a mély molekuláris választ jelentő (4,5 log) MR4,5-öt is]. A klinikai vizsgálatok során a SPRYCEL-kezelést Ph+ ALL-ban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél folyamatosan, egymást követő kemoterápiás fő kezelési blokkokhoz adva alkalmazták maximum két éves időtartamban. A későbbi őssejt-transzplantációban részesülő betegeknél a SPRYCEL a transzplantációt követően még további egy éven keresztül adható. A megfelelő adag eléréséhez a SPRYCEL filmtabletta 20 mg-os, 50 mg-os, 70 mg-os, 80 mg-os, 100 mg-os és 140 mg-os hatáserősségben és por belsőleges szuszpenzióhoz (10 mg/ml szuszpenzió a feloldáskor) gyógyszerformában kerül forgalomba. A dózis emelése vagy csökkentése a beteg válasza és tolerabilitása alapján javasolt. Dózisemelés A klinikai vizsgálatok során a CML-es vagy a Ph+ ALL-es felnőtt betegek ajánlott kezdeti dózisát naponta egyszer 140 mg-ra (CML krónikus fázisában) vagy naponta egyszer 180 mg-ra emelhették (előrehaladott CML fázisában vagy Ph+ ALL-ban) azoknál a betegeknél, akiknél a javallott kezdő adagolás mellett nem sikerült haematológiai vagy citogenetikai választ elérni. Az alábbi, 2. táblázatban bemutatott dóziseszkaláció javasolt azoknál a Ph+ CML-CP-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél, akik az érvényben lévő terápiás ajánlások által javasolt időpontban nem érnek el haematologiai, citogenetikai és molekuláris válaszreakciót, és tolerálják a kezelést. 2. táblázat: Dóziseszkaláció a Ph+ CML-CP-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél Dózis (napi maximális dózis) Kezdő dózis Megemelt dózis Tabletta 40 mg 50 mg 60 mg 70 mg 70 mg 90 mg 100 mg 120 mg A Ph+ ALL-ban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél nem javasolt a dóziseszkaláció, mert ezeknek a betegeknek a SPRYCEL-t kemoterápiával kombinálva adják. Dózismódosítás mellékhatások felléptekor Myelosuppressio A klinikai vizsgálatok során a myelosuppressiót a vizsgált szer adagolásának átmeneti felfüggesztésével, a dózis csökkentésével vagy a terápia megszakításával kezelték. Szükség esetén thrombocyta, vagy vörösvértest transzfúziót alkalmaztak. Haemopoetikus növekedési faktort alkalmaztak rezisztens myelosuppressio esetén. A felnőtteknél alkalmazandó dózismódosításokra vonatkozó irányelveket a 3. táblázat, míg a Ph+ CML-CP-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél alkalmazandó irányelveket a 4. táblázat foglalja össze. A Ph+ ALL-ben szenvedő, kemoterápiával kombinált kezelésben részesülő gyermekgyógyászati betegekre vonatkozó irányelveket a táblázatok alatti különálló bekezdések tartalmazzák. 3. táblázat: Dózismódosítás neutropenia és thrombocytopenia esetén felnőtteknél CML krónikus fázisa felnőtteknél (kezdő dózis 100 mg naponta egyszer) ANC < 0,5 × 109/l és/vagy thrombocytaszám < 50 × 109/l 1 A kezelés az alábbi értékek eléréséig felfüggesztendő: ANC ? 1,0 × 109/l és a thrombocytaszám ? 50 × 109/l. 2 A kezelést az eredeti kezdő dózissal kell folytatni. 3 Ha a thrombocytaszám < 25 × 109/l és/vagy az ANC visszatérően < 0,5 × 109/l több mint 7 napon át, az 1. lépés megismétlendő, és a kezelést 80 mg-os csökkentett dózissal kell folytatni naponta egyszer, a második epizód esetén. A harmadik epizód esetén a dózist tovább kell csökkenteni naponta egyszer 50 mg-ra (újonnan diagnosztizált betegeknél) vagy a kezelést fel kell függeszteni (olyan betegeknél, akik az előzetes terápiával szemben rezisztensnek bizonyultak vagy azt nem tolerálták, beleértve az imatinib-kezelést is). CML akcelerált vagy blasztos fázisa és Ph+ ALL felnőtteknél (kezdő dózis 140 mg naponta egyszer) ANC < 0,5 × 109/l és/vagy thrombocytaszám < 10 × 109/l 1 Ellenőrzendő, hogy a cytopenia kialakulása összefügg-e a leukaemiával (csontvelő aspirátummal vagy biopsziával). 2 Ha a cytopenia nincs összefüggésben a leukaemiával, a kezelést az alábbi értékek eléréséig fel kell függeszteni: ANC ? 1,0 × 109/l és a thrombocytaszám ? 20 × 109/l és a kezelést az eredeti kezdő dózissal kell folytatni. 3 Ismételten fellépő cytopenia esetén az 1. lépés megismétlendő, és a kezelést napi egyszer 100 mg-ra (a második epizód jelentkezésekor) vagy napi egyszer 80 mg-ra (a harmadik epizód jelentkezésekor) csökkentett dózissal kell folytatni. 4 Ha a cytopenia kialakulása összefüggésbe hozható a leukaemiával, megfontolandó a dózis napi egyszer 180 mg-ra történő emelése. ANC: abszolút neutrophilsejt-szám (absolute neutrophil count) 4. táblázat: Dózismódosítás neutropenia és thrombocytopenia esetén a Ph+ CML-CP-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél 1. Ha a cytopenia 3 hétnél hosszabb ideig áll fenn, ellenőrizze, hogy a cytopenia összefügg-e a leukaemiával (csontvelő aspiráció vagy biopszia). 2. Ha a cytopenia nincs összefüggésben a leukaemiával, a kezelést az alábbi értékek eléréséig fel kell függeszteni: ANC ? 1,0 × 109/l és a thrombocytaszám ? 75 × 109/l és a kezelést az eredeti kezdő dózissal vagy csökkentett dózissal kell folytatni. 3. Ha a cytopenia visszatér, ismételje meg a csontvelőaspirációt/biopsziát, és kezdje el újra a kezelést csökkentett dózissal. Dózis (napi maximális adag) Eredeti kezdő dózis Első szintű dóziscsökkentés Második szintű dóziscsökkentés Tabletta 40 mg 20 mg * 60 mg 40 mg 20 mg 70 mg 60 mg 50 mg 100 mg 80 mg 70 mg ANC: abszolút neutrophilsejt-szám (absolute neutrophil count) * alacsonyabb tabletta-dózis nem áll rendelkezésre A Ph+ CML-CP-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél, ha a ? 3. fokozatú neutropenia vagy thrombocytopenia a teljes haematologiai válasz (CHR) alatt visszatér, a SPRYCEL adását meg kell szakítani, és a későbbiekben egy csökkentett dózissal újra el lehet kezdeni. Közepes fokozatú cytopenia és a betegségre adott válasz esetén az átmeneti dóziscsökkentéseket szükség szerint kell elvégezni. A Ph+ ALL-ban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél, 1-estől 4-es fokozatig terjedő haematológiai toxicitás előfordulása esetén a dózismódosítás nem javasolt. Ha a neutropenia és/vagy thrombocytopenia következtében több mint 14 nappal késleltetni kell a következő kezelési blokkot, a SPRYCEL-kezelést fel kell függeszteni és a következő kezelési blokk elkezdésekor kell újrakezdeni ugyanannak a dózisnak az alkalmazásával. Ha a neutropenia és/vagy thrombocytopenia továbbra is fennáll, és a következő kezelési blokkot további 7 nappal késleltetni kell, csontvelővizsgálatot kell végezni a cellularitás és a blast arány meghatározása érdekében. Ha a csontvelő cellularitása <10%, a SPRYCEL-kezelést fel kell függeszteni, amíg az ANC >500/µl (0,5 × 109/l), amely érték elérésekor a kezelést teljes dózisban újra lehet kezdeni. Ha a csontvelő cellularitása >10%, meg lehet fontolni a SPRYCEL-kezelés újraindítását. Nem haematologiai mellékhatások Amennyiben a dazatinib közepesen súlyos, 2. fokozatú, nem haematologiai mellékhatást vált ki, a kezelést annak megszűntéig vagy a kiindulási állapotra való visszatérésig fel kell függeszteni. Ha a mellékhatás először fordul elő, a kezelést ugyanazzal a dózissal kell folytatni, ha visszatérő mellékhatásról van szó, a kezelést csökkentett adaggal kell újra indítani. Amennyiben a dazatinib súlyos, 3. vagy 4. fokozatú nem haematologiai mellékhatást vált ki, a kezelést annak megszűntéig fel kell függeszteni. Ezt követően folytatni lehet a kezelést, szükség esetén csökkentett dózissal, a mellékhatás kezdeti súlyosságának függvényében. Naponta egyszer 100 mg-ot kapó krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegek számára a dózis napi 80 mg-ra történő csökkentése, illetve szükség esetén naponta egyszer 80 mg-ról 50 mg-ra történő további csökkentése javasolt. Naponta egyszer 140 mg-ot kapó előrehaladott CML-ben vagy Ph+ ALL-ban szenvedő betegeknél a dózis naponta egyszer 100 mg-ra történő csökkentése, illetve szükség esetén naponta egyszer 100 mg-ról 50 mg-ra történő további csökkentése javasolt. A CML-CP-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél, nem haematologiai mellékhatások esetén a fenti, a haematologiai mellékhatások esetén leírt dóziscsökkentési ajánlásokat kell követni. A Ph+ ALL-ban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél, nem haematologiai mellékhatások esetén, ha szükséges a fenti, a haematologiai mellékhatások esetére meghatározott dóziscsökkentési ajánlások szerinti egy szinttel kell csökkenteni a dózist. Pleuralis folyadékgyülem Ha mellkasi folyadékgyülem kialakulását diagnosztizálják, a dazatinib-kezelést meg kell szakítani addig, amíg a beteget ki nem vizsgálják, tünetmentessé nem válik vagy állapota visszatér a kiindulási helyzetbe. Ha az epizód körülbelül egy héten belül nem javul, vizelethajtók vagy kortikoszteroidok vagy azok kombinált alkalmazását kell mérlegelni (lásd 4.4 és 4.8 pont). Az első epizód megszűnése után megfontolandó a dazatinib ugyanazon adagban történő alkalmazása. Az ezt követő epizódok után a dazatinib-kezelés csökkentett adagban kezdhető újra. Súlyos (3. vagy 4. fokozatú) epizód megszűnése után a kezelés szükség szerint csökkentett adaggal indítható újra a mellékhatás eredeti súlyosságától függően. Dóziscsökkentés erős CYP3A4-inhibitorok egyidejű alkalmazása esetén Kerülni kell a SPRYCEL és az erős CYP3A4-inhibitorok és grépfrútlé egyidejű alkalmazását (lásd 4.5 pont). Lehetőség szerint alternatív, minimális vagy enzimgátló potenciállal nem rendelkező egyidejűleg adható gyógyszert kell választani. Ha a SPRYCEL-t erős CYP3A4-inhibitorral együtt kell alkalmazni, megfontolandó a dózis alábbiak szerinti csökkentése: • SPRYCEL 140 mg tablettát szedő betegeknél napi 40 mg, • SPRYCEL 100 mg tablettát szedő betegeknél napi 20 mg, • SPRYCEL 70 mg tablettát szedő betegeknél napi 20 mg, A napi 60 mg és 40 mg SPRYCEL-t szedő betegeknél a CYP3A4-inhibitor alkalmazásának abbahagyásáig meg kell fontolni a SPRYCEL adagolásának felfüggesztését, vagy az alacsonyabb dózisra való áttérést a por belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerforma alkalmazásával (lásd a SPRYCEL por belsőleges szuszpenzióhoz Alkalmazási előírását). Az inhibitor alkalmazásának abbahagyása után meg kell várni a kb. 1 hét kiürülési időszak leteltét, mielőtt a SPRYCEL-kezelést újraindítják. A SPRYCEL-nek ezek a csökkentett dózisai előreláthatóan ahhoz a tartományhoz igazítják a görbe alatti területet (AUC), amely a CYP3A4-inhibitorok nélkül figyelhető meg, ugyanakkor nem állnak rendelkezésre klinikai adatok az erős CYP3A4-inhibitor-kezelésben részesülő betegek ilyen dózismódosításairól. Ha a dóziscsökkentés után a beteg nem tolerálja SPRYCEL-t, akkor vagy abba kell hagyni az erős CYP3A4-inhibitor alkalmazását, vagy az inhibitor abbahagyásáig fel kell függeszteni a SPRYCEL alkalmazását. Az inhibitor alkalmazásának abbahagyása után meg kell várni a kb. 1 hét kiürülési időszak leteltét, mielőtt a SPRYCEL dózisát megemelik. Különleges betegcsoportok Idősek Nem figyeltek meg klinikailag releváns farmakokinetikai eltéréseket ebben a korcsoportban. Nincs szükség a dózis specifikus módosítására időseknél. Májkárosodás Enyhe, közepes vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek a javasolt kezdő dózist kaphatják. A SPRYCEL-t azonban fokozott óvatossággal kell alkalmazni májkárosodás esetén (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Nem végeztek klinikai vizsgálatokat a SPRYCEL-lel csökkent vesefunkciójú betegeken (az újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegekkel elvégzett vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknél a szérum kreatinin koncentráció meghaladta a normál tartomány felső határának 3-szorosát, és az imatinib-terápiára nem reagáló vagy azt nem toleráló krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegekkel elvégzett vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknél a szérum kreatinin koncentráció > 1,5-szöröse volt a normálérték felső határértékének). Mivel a dazatinib és metabolitjainak vese-clearance-e 4% alatti, veseelégtelenség esetén nem várható a teljestest-clearance csökkenése. Az alkalmazás módja A SPRYCEL-t szájon át kell alkalmazni. A konzisztens adagolás fenntartása és a bőrrel való érintkezés kockázatának minimalizálása érdekében a filmtablettákat tilos összetörni, szétvágni vagy összerágni, azokat egészben kell lenyelni. A filmtablettát nem szabad diszpergálni, mivel a diszpergált tablettát kapó betegeknél az expozíció alacsonyabb, mint azoknál a betegeknél, akik a tablettát egészben nyelik le. A SPRYCEL por belsőleges szuszpenzióhoz elérhető azoknak a Ph+ CML-CP-ben vagy Ph+ ALL-ban szenvedő gyermekgyógyászati, és CML-CP-ben szenvedő felnőtt betegek számára is, akik nem tudják a tablettákat lenyelni. A SPRYCEL étkezéskor vagy attól függetlenül is bevehető, de következetesen vagy reggel vagy este kell bevenni (lásd 5.2 pont). A SPRYCEL-t nem szabad grépfrúttal vagy grépfrútlével bevenni (lásd 4.5 pont). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Klinikailag releváns interakciók A dazatinib a citokróm P450 (CYP) 3A4 enzim szubsztrátja és inhibitora. Ezért számolni kell interakciók kialakulásának lehetőségével, ha olyan gyógyszerekkel adják egyidejűleg, amelyek elsősorban a CYP3A4 útján metabolizálódnak vagy befolyásolják annak aktivitását (lásd 4.5 pont). A dazatinib együttadása a CYP3A4 enzimet erősen gátló gyógyszerekkel vagy hatóanyagokkal (pl. ketokonazol, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, ritonavir, telitromicin, grépfrútlé) növelhetik a dazatinib-expozíciót. Ezért a dazatinib-kezelés alatt álló betegeknek erős CYP3A4-inhibitorok egyidejű adása nem javasolt (lásd 4.5 pont). A dazatinib együttadása a CYP3A4 aktivitását indukáló gyógyszerekkel (pl. dexametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbitál vagy Hypericum perforatum-ot [más néven közönséges orbáncfű] tartalmazó gyógynövénykészítmények) számottevően csökkenthetik a dazatinib-expozíciót, potenciálisan fokozva a terápiás elégtelenség kockázatát. Ezért a dazatinib-kezelés alatt álló betegek számára gyengébb CYP3A4 enziminduktor hatású alternatív gyógyszert kell választani (lásd 4.5 pont). Dazatinib és egy CYP3A4-szubsztrát egyidejű alkalmazása fokozhatja a CYP3A4-szubsztrát expozíciót. Ezért óvatosan kell eljárni a SPRYCEL és szűk terápiás indexű CYP3A4-szubsztrátok pl. asztemizol, terfenadin, cizaprid, pimozid, kinidin, bepridil vagy az ergot-alkaloidok, (ergotamin, dihidroergotamin) együttadáskor (lásd 4.5 pont). A dazatinib együttadása hisztamin-2 H2 antagonistával (pl. famotidin) vagy protonpumpa inhibitorral (pl. omeprazol) vagy alumínium-hidroxiddal/magnézium-hidroxiddal csökkentheti a dazatinib expozíciót. Ezért H2 antagonisták és protonpumpa inhibitorok alkalmazása nem javallt, az alumínium-hidroxid/magnézium-hidroxid tartalmú készítmények pedig 2 órával a dazatinib beadása előtt vagy 2 órával a beadása után alkalmazandók (lásd 4.5 pont). Különleges betegcsoportok Egy, az egyszeri adagolást értékelő farmakokinetikai vizsgálat alapján, az enyhe, közepes vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek a javasolt kezdő adagot kaphatják (lásd 5.2 pont). Tekintettel e klinikai vizsgálat korlátozottságára, a dazatinibet fokozott óvatossággal kell alkalmazni májkárosodás esetén. Jelentős mellékhatások Myelosuppressio A dazatinib-kezelés anaemia, neutropenia és thrombocytopenia kialakulásával jár. Ezek megjelenése korábbi és gyakoribb előrehaladott stádiumú CML-es vagy Ph+ ALL-es betegeken, mint a CML krónikus fázisában. Az előrehaladott stádiumú CML-ben vagy Ph+ ALL-ban szenvedő, monoterápiában alkalmazott dazatinib-kezelésben részesülő felnőtt betegeknél teljes vérkép vizsgálatot kell végezni a kezelés első két hónapjában hetente, majd ezt követően havonta, vagy a klinikai kép függvényében. A CML krónikus fázisában lévő felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél teljes vérkép vizsgálatot kell végezni 12 hétig 2 hetente, majd azt követően minden 3. hónapban, vagy ahogy az klinikailag indokolt. A Ph+ ALL-ban szenvedő, kemoterápiával kombinációban alkalmazott dazatinib-kezelésben részesülő gyermekgyógyászati betegeknél teljes vérkép vizsgálatot kell végezni minden kemoterápiás kezelési blokk kezdete előtt, és akkor, ha az klinikailag indokolt. A kemoterápiás kezelés konszolidációs szakaszaiban a teljes vérképvizsgálatot, a felépülésig minden 2. nap el kell végezni (lásd 4.2 és 4.8 pont). A myelosuppressio rendszerint reverzíbilis, és általában jól reagált a dazatinib-kezelés átmeneti felfüggesztésére vagy a dózis csökkentésére. Vérzések A krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegek (n = 548) közül 5, dazatinibet kapó betegnél fordult elő 3. vagy 4. fokozatú haemorrhagia. Az előrehaladott stádiumú CML-ben szenvedő, a SPRYCEL javasolt dózisát kapó betegekkel (n = 304) végzett klinikai vizsgálatokban a súlyos központi idegrendszeri haemorrhagia a betegek 1%-ánál fordult elő. Egy eset fatális kimenetelű volt, és 4-es CTC (Common Terminology Criteria) fokozatú thrombocytopeniával járt. 3. vagy 4. fokozatú gastrointestinalis haemorrhagia az előrehaladott stádiumú CML-ben szenvedő betegek 6%-ánál fordult elő, ezek általánosságban a kezelés félbeszakítását és transzfúzió adását tették szükségessé. Egyéb 3. vagy 4. fokozatú haemorrhagia az előrehaladott stádiumú CML-ben szenvedő betegek 2%-ánál fordult elő. A legtöbb vérzéssel kapcsolatos mellékhatás ezeknél a betegeknél jellemzően 3. vagy 4. fokozatú thrombocytopeniával járt (lásd 4.8 pont). Továbbá az in vitro és in vivo thrombocyta vizsgálatok arra utalnak, hogy a SPRYCEL-kezelés reverzíbilisen befolyásolja a thrombocyta aktivációt. Óvatosan kell eljárni, ha a betegek thrombocyta-funkció gátló vagy anticoaguláns gyógyszeres kezelésre szorulnak. Folyadékretenció A dazatinib folyadékretencióval jár. Az újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegekkel végzett 3. fázisú klinikai vizsgálatban 3. vagy 4. fokozatú folyadékretenciót jelentettek 13 betegnél (5%) a dazatinibbel kezelt és 2 betegnél (1%) az imatinibbel kezelt csoportban, minimum 60 hónapos követés után (lásd 4.8 pont). A krónikus fázisú CML-ben szenvedő, SPRYCEL-lel kezelt összes beteg közül súlyos folyadékretenció alakult ki a SPRYCEL-t a javasolt dózisban kapó betegek (n = 548) közül 32 betegnél (6%). Az előrehaladott stádiumú CML-ben vagy Ph+ ALL-ban, a SPRYCEL javasolt dózisát kapó betegekkel (n = 304) végzett klinikai vizsgálatokban 3. vagy 4. fokozatú folyadékretenció alakult ki a betegek 8%-ánál, ezen belül 3. vagy 4. fokozatú pleuralis és pericardialis folyadékgyülemet a betegek 7%-ánál, illetve 1%-ánál jelentettek. Ezeknél a betegeknél 3. vagy 4. fokozatú pulmonalis oedemáról és pulmonalis hypertoniáról egyaránt a betegek 1%-ánál számoltak be. Azokat a betegeket, akiknél pleuralis effusio kialakulására utaló tünetek lépnek fel, mint pl. dyspnoe vagy száraz köhögés, mellkasröntgen vizsgálatnak kell alávetni. 3. vagy 4. fokozatú pleuralis effusio esetén mellkascsapolás és oxigénterápia válhat szükségessé. A folyadékretencióval járó mellékhatásokat általában szupportív terápiával, így pl. diuretikumokkal és szteroidok rövidtávú adásával kezelték (lásd 4.2 és 4.8 pont). A 65 éves és idősebb betegeknél nagyobb valószínűséggel fordul elő pleuralis folyadékgyülem, dyspnoe, köhögés, pericardialis folyadékgyülem és pangásos szívelégtelenség, mint a fiatalabb betegeknél, ezért náluk szoros ellenőrzés szükséges. Chylothorax eseteket is jelentettek olyan betegeknél, akik pleurális effusiót mutattak (lásd 4.8 pont). Pulmonalis artériás hypertonia (PAH) PAH (jobb szívfél katéterezéssel igazolt prekapilláris pulmonalis artériás hypertonia) esetekről számoltak be a dazatinib-kezeléssel összefüggésben (lásd 4.8 pont). A beszámolók szerint ezekben az esetekben a PAH a dazatinib-terápia megkezdése után alakult ki, akár több mint egy évvel a kezelés után. A dazatinib-terápia elkezdése előtt a betegeknél vizsgálni kell a cardiopulmonalis alapbetegség okozta panaszokat és tüneteket. A kezelés megkezdésekor echocardiographiás vizsgálatot kell végezni minden olyan betegnél, akinél szívbetegség tünetei jelentkeznek, és mérlegelni kell az elvégzését azoknál a betegeknél, akiknél fennáll a szív vagy tüdőbetegség kockázata. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés megkezdése után dyspnoe és fáradtság jelentkezik, vizsgálni kell a gyakori kórokokat (pl. pleurális folyadékgyülem, tüdőödéma, vérszegénység, pulmonális infiltrátum). A nem haematológiai mellékhatások ellátására vonatkozó ajánlások (lásd 4.2 pont) szerint a kivizsgálás alatt a dazatinib adagját csökkenteni kell, vagy a terápiát átmenetileg meg kell szakítani. Ha az adag megszakítása vagy csökkentése nem hoz javulást, illetve, ha nem találnak megfelelő magyarázatot, PAH diagnózisára kell gondolni. A diagnosztizálás során a standard gyakorlat szerinti irányelveket kell követni. Ha a PAH megerősítést nyer, a dazatinib-kezelést véglegesen le kell állítani. A kontrollvizsgálatok során a standard gyakorlat szerinti irányelveket kell követni. A dazatinibbel kezelt PAH betegeknél a dazatinib-terápia abbahagyása után a hemodinamikai és klinikai paraméterek javulását figyelték meg. QT-megnyúlás In vitro adatok arra utalnak, hogy a dazatinib potenciálisan megnyújtja a kamra repolarizációs idejét (QT-intervallum) (lásd 5.3 pont). Az újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-lel kapcsolatos 3. fázisú vizsgálatban, minimum 60 hónapig követett, dazatinibbel kezelt 258 és imatinibbel kezelt 258 beteg közül mindkét csoportban 1 betegnél (< 1%) számoltak be mellékhatásként QTc-intervallum-megnyúlásról. A QTcF kiinduláshoz viszonyított medián változása 3,0 msec volt a dazatinibbel kezelt betegeknél és 8,2 msec az imatinibbel kezelt betegeknél. Mindkét csoportban 1 betegnél (< 1%) fordult elő 500 msec-t meghaladó QTcF. A dazatinibbel kezelt 865 leukaemiás betegen végzett 2. fázisú klinikai vizsgálatokban a QTc-intervallum kiindulási értéktől való közepes eltérés 4-6 msec-nak adódott, Fridericia módszert (QTcF) alkalmazva; a felső 95%-os konfidencia intervallum a kiindulási értéktől való átlagos eltérésekre < 7 msec volt (lásd 4.8 pont). A klinikai vizsgálatokban dazatinibet kapó, a korábbi imatinib-kezelésre nem reagáló vagy azt nem toleráló 2182 betegből 15-nél (1%) jeleztek mellékhatásként QTc-intervallum-megnyúlást. Közülük huszonegy betegnél (1%) a QTcF > 500 msec volt. A dazatinibet fokozott óvatossággal kell alkalmazni olyan betegeknek, akiknél QTcintervallummegnyúlás fennáll vagy kifejlődhet. Ezek közé tartoznak a hypokalaemiás vagy hypomagnesaemiás, illetve a veleszületett, megnyúlt QT-szindrómában szenvedők, továbbá az anti-arrhythmiás gyógyszereket vagy más QT-intervallum-megnyúláshoz vezető gyógyszereket szedő és a nagy kumulatív dózisú antraciklin-kezelésben részesülő betegek. A hypokalaemiát vagy hypomagnesaemiát a dazatinib-kezelés megkezdése előtt korrigálni kell. Cardialis mellékhatások A dazatinibet egy olyan randomizált klinikai vizsgálatban értékelték, amelyben 519 újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-ben szenvedő, korábban szívbetegséggel diagnosztizált beteg vett részt. A dazatinibet kapó betegeknél cardialis mellékhatásként pangásos szívelégtelenségről/szívműködési zavarról, pericardialis folyadékgyülemről, arrhythmiákról, palpitatiókról, QT- intervallum-megnyúlásról és myocardialis infarctusról (beleértve a fatális kimenetelűt is) számoltak be. A cardialis mellékhatások gyakoribbak voltak a rizikófaktorokkal rendelkező betegeknél, valamint azoknál, akiknek kórtörténetében szívbetegség szerepelt. A rizikófaktorokkal rendelkező (pl. hypertoniás, hyperlipidaemiás, diabeteses) betegeket, valamint azokat, akiknek kórtörténetében szívbetegség szerepel (pl. korábbi percutan coronaria intervenció, dokumentált ischaemiás szívbetegség) szoros megfigyelés alatt kell tartani a szívműködészavar jelei és tünetei szempontjából (pl. mellkasi fájdalom, légszomj és fokozott verejtékezés). Ha ezek a panaszok vagy klinikai tünetek kialakulnak, javasolt, hogy az orvos függessze fel a dazatinib adását, és mérlegelje egy alternatív, CML-specifikus kezelés szükségességét. A tünetek megszűnése után a dazatinib-kezelés újraindítása előtt funkcionális vizsgálatot kell végezni. A dazatinib-kezelés újraindítása enyhe/közepesen súlyos mellékhatások esetén (? II. fokozat) történhet az eredeti adaggal, súlyos mellékhatások esetén (? III. fokozat) pedig csökkentett adaggal (lásd 4.2 pont). A kezelést folytató betegek állapotát rendszeres időközönként ellenőrizni kell. A klinikai vizsgálatokba nem vontak be kezeletlen vagy súlyos cardiovasculáris betegségben szenvedő betegeket. Thromboticus microangiopathia (TMA) A BCR-ABL tirozinkináz-inhibitorok thromboticus microangiopathiával (TMA) társulnak, beleértve a SPRYCEL-lel kapcsolatban jelentett egyedi eseteket is (lásd 4.8 pont). Ha egy SPRYCEL-t kapó betegnél TMA-ra utaló laboratóriumi vagy klinikai eltérések fordulnak elő, a SPRYCEL-kezelést fel kell függeszteni, és a TMA-ra irányuló, alapos kivizsgálást kell végezni, beleértve az ADAMTS13 aktivitás és az anti-ADAMTS13 antitest meghatározását is. Ha magas anti-ADAMTS13 antitestszint mellett az ADAMTS13 aktivitás alacsony, akkor a SPRYCEL-kezelést nem szabad újrakezdeni. Hepatitis B-reaktiváció A hepatitis B reaktivációja fordult elő krónikus vírushordozó betegeknél, miután ezek a betegek BCR-ABL tirozinkináz-inhibitorokat kaptak. Egyes esetekben akut májelégtelenség vagy fulmináns hepatitis alakult ki, amely májtranszplantációhoz vagy a beteg halálához vezetett. A SPRYCEL-kezelés megkezdése előtt a betegeknél a HBV-fertőzöttség kivizsgálására van szükség. A májbetegségek és a hepatitis B kezelésének szakértőivel kell konzultálni a kezelés megkezdése előtt a pozitív hepatitis B szerológiájú betegeknél (beleértve az aktív betegséget is), valamint olyan betegeknél, akiknél a kezelés közben derül ki a HBV-fertőzés. A SPRYCEL-kezelést igénylő HBVhordozókat szorosan ellenőrizni kell a kezelés közben, valamint a kezelés befejezését követően több hónapon keresztül, hogy nem alakulnak-e ki az aktív HBV-fertőzés jelei és tünetei (lásd 4.8 pont). A növekedésre és a fejlődésre gyakorolt hatások gyermek- és serdülőkorú betegeknél A SPRYCEL gyermek- és serdülőkorú betegekkel végzett vizsgálataiban az imatinib-rezisztens/intoleráns Ph+ CML-CP-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél és a korábban még nem kezelt Ph+ CML-CP-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél legalább 2 éves kezelés után a kezeléssel összefüggő, a csontok növekedéséhez és fejlődéséhez társuló nemkívánatos eseményekről számoltak be 6 (4,6%) betegnél, amelyek közül egy intenzitása súlyos volt (3. fokozatú növekedési zavar). A 6 esetbe késői epiphysis porc záródás, osteopenia, növekedési zavar és gynaecomastia esetek tartoztak (lásd 5.1 pont). Ezeket az eredményeket nehéz egy olyan krónikus betegséggel összefüggésben értelmezni, mint például a CML, ezért hosszú távú követés szükséges. A kemoterápiával kombinációban alkalmazott SPRYCEL gyermek- és serdülőkorú betegekkel végzett vizsgálataiban az újonnan diagnosztizált Ph+ ALL-ban szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél legfeljebb 2 éves kezelés után, a kezeléssel összefüggő, a csontok növekedéséhez és fejlődéséhez társuló nemkívánatos eseményekről 1 (0,6%) betegnél számoltak be. Ez az eset egy 1. fokozatú osteopenia volt. Klinikai vizsgálatokban a SPRYCEL-lel kezelt gyermek- és serdülőkorú betegeknél a növekedés visszamaradását figyelték meg (lásd 4.8 pont). Legfeljebb 2 évig tartó kezelés után a várható testmagasság csökkenő tendenciája volt megfigyelhető, ugyanolyan mértékben, mint a kemoterápia önmagában történő alkalmazásakor, anélkül, hogy ez befolyásolta volna a várható testsúlyt és a BMI-t, és nem volt összegüggésben a hormonális eltérésekkel vagy más laboratóriumi paraméterekkel. Gyermek- és serdülőkorú betegeknél a csontnövekedés és a fejlődés monitorozása ajánlott. Segédanyagok Laktóz Ez a gyógyszer laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A SPRYCEL kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a dazatinib-kezelés alatt olyan mellékhatások léphetnek fel, mint pl. szédülés vagy homályos látás. Ezért óvatosság ajánlott gépjárművezetés és gépek üzemeltetése esetén. 4.9 Túladagolás SPRYCEL-túladagolással szerzett tapasztalatok a klinikai vizsgálatok izolált eseteiből származnak. Két betegnél számoltak be egy hetes, napi 280 mg-os dazatinib bevitellel járó, legnagyobb mértékű túladagolásról, amely mindkét esetben jelentős trombocytaszám-csökkenéssel járt. Mivel a dazatinib 3. vagy 4. fokozatú myelosuppressióval társul (lásd 4.4 pont), azokat a betegeket, akik az ajánlott adagnál magasabb dózisban veszik azt be, myelosuppressio irányában szoros megfigyelés alatt kell tartani, és a megfelelő szupportív kezelésben kell részesíteni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Hatóanyagok, amelyek növelhetik a dazatinib plazmakoncentrációját In vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a dazatinib a CYP3A4 enzim szubsztrátja. A dazatinib és a CYP3A4 aktivitását potenciálisan gátoló gyógyszerek vagy hatóanyagok együttes alkalmazása (pl. ketokonazol, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, ritonavir, telitromicin, grépfrútlé) növelhetik a dazatinib expozíciót. Ezért a dazatinib-kezelés alatt álló betegeknek erős CYP3A4-inhibitorok szisztémás adása nem javallott (lásd 4.2 pont). In vitro kísérletek alapján, klinikailag releváns koncentrációknál a dazatinib plazmaproteinekhez való kötődése kb. 96%. Nem történtek vizsgálatok annak kiértékelésére, hogy a dazatinib interakcióba lép-e egyéb, proteinekhez kötődő gyógyszerekkel. A kiszorítás mértéke és annak klinikai jelentősége nem ismeretes. Hatóanyagok, amelyek csökkenthetik a dazatinib plazmakoncentrációját A dazatinibet 8 napon át esténként 600 mg rifampicinnel, egy erős CYP3A4-induktorral egyidejűleg alkalmazva, a dazatinib AUC-je 82%-kal csökkent. A CYP3A4 aktivitását indukáló egyéb gyógyszerek (pl. dexametazon, fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál vagy a Hypericum perforatum-ot tartalmazó gyógynövénykészítmények, más néven közönséges orbáncfű) is fokozhatják a dazatinib metabolizmusát és csökkenthetik plazmakoncentrációját. Ezért erős CYP3A4-induktorok dazatinibbel való egyidejű adása nem javallott. Azoknak a betegeknek, akiknek indokolt rifampicin vagy egyéb CYP3A4-induktorok alkalmazása, más, gyengébb enziminduktor hatású alternatív gyógyszert kell adni. A gyenge CYP3A4-induktor dexametazon dazatinibbel való egyidejű alkalmazása megengedett. A dazatinib görbe alatti területe (AUC) a dexametazon egyidejű alkalmazásával az előreláthatóan hozzávetőlegesen 25%-kal csökken, ami klinikai szempontból valószínűleg nem jelentős. Hisztamin-2-antagonisták és protonpumpa-inhibitorok A gyomorsavtermelés hosszú távú gátlása H2-antagonistákkal vagy protonpumpa-inhibitorokkal (pl. famotidin és omeprazol) valószínűleg csökkenti a dazatinib-expozíciót. Egészséges önkénteseken egyszeri adagolással végzett vizsgálatban famotidin adagolása 10 órával az egyszeri SPRYCEL-dózis beadása előtt, 61%-kal csökkentette a dazatinib-expozíciót. Egy 14 egészséges önkéntesen végzett vizsgálatban az egyszeri 100 mg SPRYCEL-dózis beadása - 22 órával egy 4 napos 40 mg-os omeprazol-dózist követően - egyensúlyi állapotban 43%-kal csökkentette a dazatinib AUC- és 42%-kal a Cmax-értékét. Megfontolandó antacidumok adása a H2-antagonisták vagy protonpumpa-inhibitorok helyett a SPRYCEL-kezelés alatt álló betegeknek (lásd 4.4 pont). Antacidumok Nem klinikai adatok azt bizonyítják, hogy a dazatinib oldékonysága pH-függő. Egészséges önkénteseken alumínum-hidroxid/magnézium-hidroxid savkötő szerek és SPRYCEL egyidejű adása 55%-kal csökkentette az egyszeri SPRYCEL-dózis AUC-ját és 58%-kal a Cmax-ot. Azonban, ha az antacidumokat 2 órával az egyszeri SPRYCEL-dózis beadása előtt alkalmazták, nem volt megfigyelhető számottevő változás sem a dazatinib koncentrációjában, sem az expozícióban. A savkötő szerek tehát 2 órával a SPRYCEL beadása előtt vagy 2 órával a beadása után alkalmazhatók (lásd 4.4 pont). Hatóanyagok, melyek plazmakoncentrációját a dazatinib megváltoztathatja Dazatinib és egy CYP3A4-szubsztrát egyidejű alkalmazása fokozhatja a CYP3A4-szubsztrátexpozíciót. Egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban egyszeri 100 mg dazatinib-dózis 20, illetve 37%-kal emelte az ismert CYP3A4-szubsztrát, a szimvasztatin AUC-ját, illetve a Cmax-expozíciót. Nem zárható ki, hogy többszörös dazatinib-dózis után a hatás nagyobb. Ezért az ismerten szűk terápiás index-szel rendelkező CYP3A4-szubsztrátokat (pl. asztemizol, terfenadin, cizaprid, pimozid, kinidin, bepridil vagy az ergot-alkaloidok [ergotamin, dihidroergotamin]) fokozott óvatossággal kell alkalmazni a dazatinib-kezelés alatt álló betegeknek (lásd 4.4 pont). In vitro adatok alapján fennáll a potenciális interakció veszélye CYP2C8-szubsztrátokkal, mint pl. a glitazonok. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Az alábbiakban leírt adatok a klinikai vizsgálatokban tesztelt összes vizsgált dózisban tükrözik a monoterápiában alkalmazott SPRYCEL-expozíciót (N = 2900), beleértve 324, újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML-ben szenvedő felnőtt beteget, 2388, imatinib-rezisztens vagy -intoleráns, krónikus vagy előrehaladott stádiumú CML-ben vagy Ph+ ALL-ben szenvedő felnőtt beteget és 188 gyermek- és serdülőkorú beteget is. A 2712, akár krónikus fázisú vagy előrehaladott stádiumú CML-ben, illetve Ph+ ALL-ben szenvedő felnőtt betegnél a kezelés medián időtartama 19,2 hónap volt (tartomány: 0-93,2 hónap). Az újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegekkel végzett randomizált vizsgálatban a kezelés medián időtartama megközelítőleg 60 hónap volt. Az 1618, krónikus fázisú CMLben szenvedő felnőtt betegnél a kezelés medián időtartama 29 hónap volt (tartomány: 0-92,9 hónap). Az 1094, előrehaladott stádiumú CMLben vagy Ph+ ALLban szenvedő felnőtt betegnél a kezelés medián időtartama 6,2 hónap volt (tartomány: 0-93,2 hónap). A gyermekgyógyászati vizsgálatokban résztvevő 188 betegnél a kezelés medián időtartama 26,3 hónap volt (tartomány: 0-99,6 hónap). A 130, krónikus fázisú CML-ben szenvedő, SPRYCEL-lel kezelt gyermek- és serdülőkorú beteg csoportjában a kezelés medián időtartama 42,3 hónap volt (tartomány: 0,1-99,6 hónap). A SPRYCEL-lel kezelt betegek többsége tapasztalt mellékhatásokat valamikor. A 2712, SPRYCEL-lel kezelt, felnőtt betegből álló teljes populációból 520 beteg (19%) észlelt a kezelés abbahagyásához vezető mellékhatásokat. A SPRYCEL általános biztonságossági profilja a Ph+ CMLCPben szenvedő gyermekgyógyászati populációban hasonló volt a felnőtt populációban észlelthez, tekintet nélkül a gyógyszerformára, azzal a kivétellel, hogy pericardialis folyadékgyülemről, pleuralis folyadékgyülemről pulmonalis oedemáról vagy pulmonalis hypertoniáról nem számoltak be a gyermekgyógyászati populációban. A 130, SPRYCEL-lel kezelt, krónikus stádiumú CML-ben szenvedő gyermekgyógyászati beteg közül 2-nél (1,5%) tapasztaltak a kezelés abbahagyásához vezető mellékhatásokat. A mellékhatások táblázatos felsorolása A kóros laboratóriumi értékek kivételével az alábbi mellékhatásokat jelentették a monoterápiában alkalmazott SPRYCEL-lel végzett klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján (5. táblázat). A mellékhatások osztályozása szervrendszer és gyakoriság szerint történt. A gyakoriság definíciói az alábbiak: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 5. táblázat: A mellékhatások táblázatos összefoglalása Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nagyon gyakori infekció (beleértve a bakteriális, virális, gombás, nem specifikált fertőzéseket) Gyakori pneumonia (beleértve bakteriális, virális és gombás), felső légúti fertőzés/gyulladás, herpes vírus infekció (beleértve a citomegalovírust - CMV is), enterocolitis fertőzés, sepsis (beleértve a fatális kimenetelű nem gyakori eseteket) Nem ismert hepatitis B reaktiváció Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori myelosuppressio (beleértve az anaemiát, neutropeniát, thrombocytopeniát is) Gyakori lázas neutropenia Nem gyakori lymphadenopathia, lymphopenia Ritka tiszta vörösvértest aplasia Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori hypersensitivitás (beleértve az erythema nodosumot) Ritka anaphylaxiás shock Endokrin betegségek és tünetek Nem gyakori hypothyreosis Ritka hyperthyreosis, thyreoiditis Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori étvágyzavaroka, hyperuricaemia Nem gyakori tumor lysis szindróma, dehydratio, hypalbuminaemia, hypercholesterinaemia Ritka diabetes mellitus Pszichiátriai kórképek Gyakori depressio, insomnia Nem gyakori szorongás, zavart állapot, érzelmi labilitás, csökkent libido Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori fejfájás Gyakori neuropathia (beleértve a perifériás neuropathiát), szédülés, dysgeusia, aluszékonyság Nem gyakori központi idegrendszeri vérzés*b, ájulás, tremor, amnesia, egyensúlyzavar Ritka cerebrovasculáris történés, tranziens ischaemiás attack, convulsio, látóideg-gyulladás, nervus VII paralysis, demencia, ataxia Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori látási rendellenesség (beleértve a látászavart, homályos látást és csökkent látásélességet), száraz szem Nem gyakori látásromlás, conjunctivitis, photophobia, fokozott könnyezés A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Gyakori tinnitus Nem gyakori hallásvesztés, vertigo Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori pangásos szívelégtelenség/szívműködési zavar*c, pericardialis folyadékgyülem*, arrhythmia (beleértve a tachycardiát), palpitatiók Nem gyakori myocardialis infarctus (beleértve a fatális eseteket is)*, az elektrokardiogram QT-szakaszának megnyúlása*, pericarditis, ventriculáris arrhythmia (beleértve a ventriculáris tachycardiát), angina pectoris, cardiomegalia, kóros T-hullám az elektrokardiogramon, emelkedett troponinszint Ritka cor pulmonale, myocarditis, akut coronaria szindróma, szívleállás, PR-megnyúlás az elektrokardiogramon, koszorúér-betegség, pleuropericarditis Nem ismert pitvarfibrilláció/pitvarlebegés Érbetegségek és tünetek Nagyon gyakori haemorrhagia*d Gyakori hypertonia, hőhullámok Nem gyakori hypotensio, thrombophlebitis, thrombosis Ritka mélyvénás thrombosis, embolisatio, livedo reticularis Nem ismert thromboticus microangiopathia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon gyakori pleuralis folyadékgyülem*, dyspnoe Gyakori pulmonalis oedema*, pulmonalis hypertonia*, tüdő infiltratio, pneumonitis, köhögés Nem gyakori pulmonalis artériás hypertonia, bronchospasmus, asthma, chylothorax* Ritka pulmonalis embolia, akut respiratorikus distress szindróma Nem ismert intersititalis tüdőbetegség Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori hasmenés, hányás, hányinger, hasi fájdalom Gyakori gastrointestinalis vérzés*, colitis (beleértve a neutropeniás colitist), gastritis, a mucosa gyulladása (beleértve a mucositist/stomatitist), dyspepsia, hasi distensio, constipatio, a szájüregi lágyszövet rendellenessége Nem gyakori pancreatitis (beleértve az akut pancreatitist is), a tápcsatorna felső szakaszán kialakuló fekély, oesophagitis, ascites*, fissura ani, dysphagia, gastrooesophagealis reflux betegség Ritka fehérjevesztéssel járó gastroenteropathia, ileus, fistula ani Nem ismert fatális gastrointestinalis vérzés* Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nem gyakori hepatitis, cholecystitis, cholestasis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori bőrkiütéseke Gyakori alopecia, dermatitis (beleértve az eczemát), pruritus, acne, száraz bőr, urticaria, hyperhidrosis Nem gyakori neutrophil dermatosis, fényérzékenység, pigmentációs zavarok, panniculitis, bőrfekély, bullosus állapotok, köröm rendellenességek, palmo-plantáris erythrodysesthesia szindróma, hajbetegség Ritka leukocytoclasticus vasculitis, cutan fibrosis Nem ismert Stevens-Johnson-szindrómaf A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori csont- és izomrendszeri fájdalomg Gyakori arthralgia, myalgia, izomgyengeség, izom- és ízületi merevség, izomspasmus Nem gyakori rhabdomyolysis, osteonecrosis, izomgyulladás, tendinitis, arthritis Ritka késői epiphysis porc záródásh, növekedési zavarh Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem gyakori beszűkült veseműködés (beleértve a veseelégtelenséget is), gyakori vizelés, proteinuria Nem ismert nephrosis szindróma A terhesség, a gyermekágyi és a perinatális időszak alatt jelentkező betegségek és tünetek Ritka abortus A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem gyakori gynecomastia, menstruációs zavar Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori perifériás oedemai, fáradtság érzet, láz, arc oedemaj Gyakori asthenia, fájdalom, mellkasi fájdalom, generalizált oedema*k, hidegrázás Nem gyakori rossz közérzet, egyéb superficialis oedemal Ritka járászavar Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori testtömeg csökkenés, testtömeg gyarapodás Nem gyakori emelkedett szérum kreatinin-foszfokináz, emelkedett gamma-glutamil-transzferáz Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Gyakori contusio a Beleértve az alábbiakat is: csökkent étvágy, korai jóllakottság, fokozott étvágy. b Beleértve az alábbiakat is: központi idegrendszeri vérzés, agyi haematoma, agyi haemorrhagia, extradurális haematoma, intracraniális haemorrhagia, haemorrhagiás stroke, subarachnoidális haemorrhagia, subdurális haematoma és subdurális haemorrhagia. c Beleértve az alábbiakat is: emelkedett agyi natriureticus peptidszint, ventriculáris dysfunctio, balkamra dysfunctio, jobbkamra dysfunctio, szívelégtelenség, akut szívelégtelenség, krónikus szívelégtelenség, pangásos szívelégtelenség, cardiomyopathia, congestiv cardiomyopathia, diastolés dysfunctio, csökkent ejectiós frakció és kamrai elégtelenség, balkamra elégtelenség, jobbkamra elégtelenség és ventricularis hypokinesis. d A gastrointestinalis vérzés és a központi idegrendszeri vérzés kivételével, mivel ezek a mellékhatások az emésztőrendszeri betegségek és tünetek, illetve az idegrendszeri betegségek és tünetek között szerepelnek. e Beleértve az alábbiakat is: gyógyszer okozta eruptió, erythema, erythema multiforme, erythrosis, exfoliativ bőrkiütés, generalizált erythema, genitális bőrkiütés, meleg okozta bőrkiütés, milia, miliaria, psoriasis pustulosa, bőrkiütés, erythematosus bőrkiütés, folliculáris bőrkiütés, generalizált bőrkiütés, maculáris bőrkiütés, maculo-papuláris bőrkiütés, papuláris bőrkiütés, viszkető bőrkiütés, pustuláris bőrkiütés, vesiculáris bőrkiütés, a bőr exfoliatiója, bőr irritáció, toxikus cutan eruptio, urticaria vesiculosa és vasculitises bőrkiütés. f A forgalomba hozatalt követően, egyedi esetekben Stevens-Johnson-szindrómáról számoltak be. Nem lehetett megállapítani, hogy ezek a mucocutan mellékhatások a SPRYCEL-lel vagy az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel álltak közvetlen összefüggésben. g Csont- és izomrendszeri fájdalmat jelentettek a kezelés alatt vagy annak befejezése után. h A gyermekgyógyászati vizsgálatokban jelentett gyakoriság: gyakori. i Gravitációs oedema, lokális oedema, perifériás oedema. j Conjunctivalis oedema, szem oedema, szem duzzanat, szemhéj oedema, arc oedema, ajak oedema, macula oedema, száj oedema , orbitalis oedema, periorbitalis oedema, feldagadt arc. k Folyadék túlterhelés, folyadékretenció, gastrointestinalis oedema, generalizált oedema, perifériás duzzanat, oedema, szívbetegség miatti oedema, perinephrikus folyadékgyülem, beavatkozást követő oedema, visceralis oedema. l Genitalis duzzanat, oedema az incisio helyén, genitalis oedema, penis oedema, penis duzzanat, scrotalis oedema, bőrduzzanat, testicularis duzzanat, vulvovaginalis duzzanat. * További részletekért lásd az "Egyes kiválasztott mellékhatások" pontot Egyes kiválasztott mellékhatások Myelosuppressio A SPRYCEL-kezelés anaemiával, neutropeniával és thrombocytopeniával jár. Ezek előfordulása korábbi és sokkal gyakoribb előrehaladott fázisú CML-ben vagy Ph+ ALL-ban, mint krónikus fázisú CML-ben (lásd 4.4 pont). Vérzés A petechia és epistaxis felléptétől a 3. vagy 4. fokozatú gastrointestinalis haemorrhagia és a központi idegrendszerben fellépő vérzés kialakulásáig terjedő, gyógyszerrel összefüggő vérzéssel járó mellékhatásokról számoltak be SPRYCEL-t szedő betegeken (lásd 4.4 pont). Folyadékretenció Különböző mellékhatásokat, például a pleuralis folyadékgyülemet, ascitest, pulmonalis oedemát és pericardialis folyadékgyülemet superficialis oedemával vagy anélkül, együttesen jelezhet a "folyadékretenció". Az újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML-ben végzett vizsgálatban a minimum 60 hónapos követés után a dazatinibbel összefüggő folyadékretenció mellékhatások közé tartozott a pleuralis folyadékgyülem (28%), a superficialis oedema (14%), a pulmonalis hypertonia (5%), a generalizált oedema (4%) és a pericardialis folyadékgyülem (4%). Pangásos szívelégtelenségről/cardialis dysfunctióról és pulmonalis oedemáról a betegek < 2%-ánál számoltak be. A dazatinibbel összefüggő pleuralis folyadékgyülem (összes fokozat) idő szerinti kumulatív aránya 10% volt a 12. hónapban, 14% volt a 24. hónapban, 19% volt a 36. hónapban, 24% volt a 48. hónapban, és 28% volt a 60. hónapban. Összesen 46, dazatinibbel kezelt betegnek volt recidív pleuralis folyadékgyüleme. Tizenhét betegnek volt 2 különálló pleuralis folyadékgyülem mellékhatása, 6-nak volt 3 mellékhatása, 18-nak volt 4-8 mellékhatása, és 5-nek volt több mint 8 epizódja. Az első, dazatinibbel összefüggő 1. vagy 2. fokozatú pleuralis folyadékgyülemig eltelt medián időtartam 114 hét volt (tartomány: 4-299 hét). A pleuralis folyadékgyülemmel bíró betegek kevesebb, mint 10%-ának volt súlyos (3. vagy 4. fokozatú), dazatinibbel összefüggő pleuralis folyadékgyüleme. A ? 3. fokozatú, dazatinibbel összefüggő pleuralis folyadékgyülem első előfordulásáig eltelt medián időtartam 175 hét volt (tartomány: 114-274 hét). A dazatinibbel összefüggő pleuralis folyadékgyülem medián időtartama (összes fokozat) 283 nap volt (~40 hét). A pleuralis folyadékgyülem rendszerint reverzíbilis volt, és a SPRYCEL-kezelés megszakításával és diuretikumok alkalmazásával vagy egyéb, megfelelő szupportív kezelésekkel kezelhető volt (lásd 4.2 és 4.4 pont). A gyógyszerrel összefüggő pleuralis folyadékgyülemmel bíró, dazatinibbel kezelt betegek (n = 73) közül 45-nél (62%) szakították meg az adagolást, és 30-nál (41%) csökkentették az adagot. Ezen kívül 34 (47%) kapott diuretikumokat, 23 (32%) kapott kortikoszteroidokat, és 20 (27%) egyaránt kapott kortikoszteroidokat és diuretikumokat is. Kilenc (12%) beteg esett át terápiás thoracentesisen. A dazatinibbel kezelt betegek 6%-a hagyta abba a kezelést gyógyszerrel összefüggő pleuralis folyadékgyülem miatt. A pleuralis folyadékgyülem nem rontotta a betegek válaszreakciót elérő képességét. Az adagolás megszakítása vagy a dózis módosítása ellenére a pleuralis folyadékgyülemmel bíró, dazatinibbel kezelt betegek 96%-a ért el cCCyR-t, 82%-a ért el MMR-t, és 50%-a ért el MR4,5-öt. A krónikus fázisú CML-ben és előrehaladott stádiumú CML-ben vagy Ph+ ALL-ban szenvedő betegekre vonatkozó további információkért lásd a 4.4 pontot. Chylothorax eseteket jelentettek olyan betegeknél, akik pleurális effusiót mutattak. A chylothorax néhány esetben a dazatinib-kezelés abbahagyása, félbeszakítása vagy a dózis csökkentése után rendeződött, de a legtöbb esetben kiegészítő kezelésre is szükség volt. Pulmonalis artériás hypertonia (PAH) A dazatinib-expozícióval összefüggő PAH (jobb szívfél katéterezéssel igazolt prekapilláris pulmonalis artériás hypertonia) esetekről számoltak be. A beszámolók szerint ezekben az esetekben a PAH a dazatinib-terápia megkezdését követően alakult ki, akár több mint egy évvel a kezelés után. A dazatinib-kezelés alatt bejelentett PAH eseteknél a betegek gyakran egyéb gyógyszereket is szedtek egyidejűleg, vagy a daganatos megbetegedésen kívül más betegségük is volt. Egyes PAH betegeknél a dazatinib-terápia megszakítása után a hemodinamikai és klinikai paraméterek javulását figyelték meg. QT-intervallum-megnyúlás Az újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegekkel elvégzett 3. fázisú vizsgálatban a SPRYCEL-lel kezelt betegek közül 1-nél (< 1%) fordult elő 500 ms-ot meghaladó QTcF, minimum 12 hónapos követés után (lásd 4.4 pont). Minimum 60 hónapos követés után újabb betegeknél nem számoltak be 500 ms-ot meghaladó QTcF előfordulásáról. A korábbi imatinib-kezelésre nem reagáló vagy azt nem toleráló betegekkel elvégzett 5 2. fázisú klinikai vizsgálatban 865, naponta kétszer 70 mg SPRYCEL-t kapó betegnél végeztek EKG vizsgálatot a kiinduláskor majd a kezelés közben rendszeres időközönként az előre meghatározott időpontokban, amelyek eredményét központilag olvasták le. A QT-szakaszt Fridericia-módszerrel korrigálták a szívfrekvenciára. A 8. napon minden adagolást követő időpontban a QTcF szakasz kiinduláshoz viszonyított közepes változása 4-6 ms volt, 7 ms-ot meghaladó felső 95%-os konfidenciaintervallummal. A korábbi imatinib-kezelésre nem reagáló vagy azt nem toleráló betegekkel elvégzett klinikai vizsgálatokban SPRYCEL-t kapó 2182 beteg közül 15-nél (1%) számoltak be mellékhatásként QTc- intervallum-megnyúlásról. Huszonegy betegnél (1%) észleltek 500 ms-ot meghaladó QTcF-értéket (lásd 4.4 pont). Cardialis mellékhatások Azokat a betegeket, akik a szívbetegségek szempontjából rizikófaktorokkal rendelkeznek vagy kórtörténetükben ilyen betegség szerepel, szoros megfigyelés alatt kell tartani a szívműködési zavar jelei és tünetei vonatkozásában, állapotukat folyamatosan értékelni kell és megfelelő kezelést kell alkalmazni (lásd 4.4 pont). Hepatitis B-reaktiváció A BCR-ABL tirozinkináz-inhibitorok alkalmazásával kapcsolatban a hepatitis B reaktivációjáról számoltak be. Egyes esetekben akut májelégtelenség vagy fulmináns hepatitis alakult ki, amely májtranszplantációhoz vagy halálos kimenetelhez vezetett (lásd 4.4 pont). A 3. fázisú dózisoptimalizációs vizsgálatban a krónikus fázisú CML-ben szenvedő, a korábbi imatinib-kezelésre nem reagáló vagy azt nem toleráló betegeknél (medián kezelési idő 30 hónap) a pleuralis folyadékgyülem és a pangásos szívelégtelenség/szívműködési zavar előfordulási aránya kisebb volt azon betegeknél, akiket naponta egyszer 100 mg SPRYCEL-lel kezeltek, mint azoknál, akiket naponta kétszer 70 mg SPRYCEL-lel kezeltek. Myelosuppressiót is kisebb gyakorisággal jelentettek a napi egyszeri 100 mg-os terápiás csoportban (lásd lentebb Laboratóriumi vizsgálatok kóros eltérései). A napi egyszeri 100 mg-os csoportban a kezelés medián időtartama 37 hónap volt (tartomány: 1-91 hónap). A napi egyszeri 100 mg-os javasolt kezdő dózis mellett jelentett, kiválasztott mellékhatások kumulatív arányait a 6a táblázat mutatja. 6a táblázat: Egy 3. fázisú, dózisoptimalizációs vizsgálatban jelentett, kiválasztott mellékhatások (imatinib-intoleráns vagy -rezisztens, krónikus fázisú CML)a. Minimum 2 éves követés Minimum 5 éves követés Minimum 7 éves követés Minden fokozat 3./4. fokozat Minden fokozat 3./4. fokozat Minden fokozat 3./4. fokozat Preferált kifejezés A betegek százal ékaránya (%) Hasmenés 27 2 28 2 28 2 Folyadékretenció 34 4 42 6 48 7 Superficialis oedema 18 0 21 0 22 0 Pleuralis folyadékgyülem 18 2 24 4 28 5 Generalizált oedema 3 0 4 0 4 0 Pericardialis folyadékgyülem 2 1 2 1 3 1 Pulmonalis hypertonia 0 0 0 0 2 1 Vérzés 11 1 11 1 12 1 Gastrointestinalis vérzés 2 1 2 1 2 1 a A 3. fázisú, dózisoptimalizációs vizsgálat eredményeit a javasolt, napi egyszeri 100 mg-os kezdő adagot kapó populációból (n = 165) jelentették. A 3. fázisú dózisoptimalizációs vizsgálatban előrehaladott CML-ben és Ph+ ALL-ben szenvedő betegeknél a medián kezelési idő 14 hónap volt az akcelerált fázisú CML-es, 3 hónap a myeloid blastos CML-es, 4 hónap a lymphoid blastos CML-es és 3 hónap a Ph+ ALL-es betegeknél. A napi egyszeri 140 mg-os javasolt kezdő dózis mellett jelentett, kiválasztott mellékhatásokat a 6b táblázat mutatja. A napi kétszeri 70 mg-os rezsimet szintén vizsgálták. A napi egyszeri 140 mg-os rezsim hasonló hatásossági profilt mutatott, mint a napi kétszeri 70 mg-os rezsim, de kedvezőbb volt a biztonságossági profilja. 6b táblázat: Válogatás a 3. fázisú dózisoptimalizációs vizsgálatban jelentett mellékhatásokból: előrehaladott fázisú CML és Ph+ ALLa Valamennyi fokozat 3./4. fokozatú Javasolt kifejezés Betegek százalékos aránya (%) Hasmenés 28 3 Folyadékretenció 33 7 Superficialis oedema 15 < 1 Pleuralis folyadékgyülem 20 6 Generalizált oedema 2 0 Pangásos szívelégtelenség /szívműködési zavarb 1 0 Pericardialis folyadékgyülem 2 1 Pulmonalis oedema 1 1 Vérzés 23 8 Gastrointestinalis vérzés 8 6 a A 3. fázisú, dózisoptimalizációs vizsgálat eredményeit a javasolt, napi egyszeri 140 mg-os kezdő adagot kapó populációból (n = 304) jelentették a vizsgálat 2. évben végzett utolsó kontrollvizsgálatakor. b Beleértve az alábbiakat is: ventriculáris dysfunctio, szívelégtelenség, pangásos szívelégtelenség, cardiomyopathia, congestiv cardiomyopathia, diastolés dysfunctio, csökkent ejectiós frakció és kamrai elégtelenség. Ezen kívül két, további vizsgálatban összesen 161 Ph+ ALL-ban szenvedő gyermekgyógyászati beteg részvételével is vizsgálták a kemoterápiával kombinációban alkalmazott SPRYCEL-t. A pivotális vizsgálatban 106 gyermekgyógyászati beteg részesült kemoterápiával kombinációban alkalmazott, folyamatos adagolási rend szerinti SPRYCEL-kezelésben. Egy szupportív vizsgálatban 55 gyermek- és serdülőkorú betegből 35 részesült kemoterápiával kombinációban alkalmazott szakaszos adagolási rend szerinti SPRYCEL-kezelésben (két hét kezelés után egy vagy két hét szünet), és 20 beteg részesült kemoterápiával kombinációban alkalmazott folyamatos adagolási rend szerinti SPRYCEL-kezelésben. A 126, Ph+ ALL-ben szenvedő, folyamatos adagolási rend szerinti SPRYCEL-lel kezelt gyermekgyógyászati betegcsoportban a kezelés medián időtartama 23,6 hónap volt (tartomány: 1,4-33 hónap). A 126, folyamatos adagolási rend szerint kezelt, Ph+ ALL-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú beteg közül 2-nél (1,6%) tapasztaltak a kezelés abbahagyásához vezető mellékhatásokat. E két gyermekgyógyászati vizsgálat során a folyamatos adagolási rend szerint kezelt betegeknél ?10%-os gyakorisággal előforduló jelentett mellékhatásokat a 7. táblázat mutatja. Kiemelendő, hogy ebben a betegcsoportban pleuralis folyadékgyülemet 7 betegnél (5,6%) | 
