Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Kemény kapszula. Strattera 25 mg kemény kapszula: A kapszula felső része átlátszatlan kék színű, alsó része átlátszatlan fehér színű, "Lilly 3228",és "25 mg" fekete színű jelöléssel, megközelítőleg 15,5-16,1 mm hosszú. Strattera 40 mg kemény kapszula: átlátszatlan kék színű kemény kapszula, "Lilly 3229" és "40 mg" fekete színű jelöléssel, megközelítőleg 15,5-16,1 mm hosszú. Strattera 60 mg kemény kapszula: A kapszula felső része átlátszatlan kék színű, alsó része aranysárga színű, "Lilly 3239"és "60 mg" fekete színű jelöléssel, megközelítőleg 17,5-18,1 mm hosszú. Strattera 80 mg kemény kapszula: A kapszula felső része átlátszatlan barna színű, alsó része átlátszatlan fehér színű, "Lilly 3250"és "80 mg" fekete színű jelöléssel, megközelítőleg 17,5-18,1 mm hosszú. Strattera 100 mg kemény kapszula: A kapszula átlátszatlan barna színű, "Lilly 3251"és "100 mg" fekete színű jelöléssel, megközelítőleg 19,2-19,8 mm hosszú. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóEli Lilly Nederland B. V. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Minden kemény kapszula atomoxetin-hidrokloridot tartalmaz 25 mg, 40 mg, 60 mg, 80 mg vagy 100 mg atomoxetinnek megfelelően. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Hidegen duzzadó kukoricakeményítő dimetikon Kapszula tok: nátrium-lauril-szulfát zselatin A kapszula felső részének színezőanyagai: 25 mg, 40 mg és 60 mg: FD&C Blue 2 (indigokármin) E132 és titán-dioxid E171 80 mg és 100 mg: sárga vas-oxid E172, vörös vas-oxid E172, titán-dioxid E171 A kapszula alsó részének színezőanyagai: 60 mg: sárga vas-oxid E172 10 mg, 18 mg, 25 mg és 80 mg: titán-dioxid E171 40 mg: FD&C Blue 2 (indigokármin) E132 és titán-dioxid E171 100 mg: sárga vas-oxid E172, vörös vas-oxid E172, titán-dioxid E171 SW-9008 (sellakot és fekete vasoxidot E172 tartalmaz) vagy SW-9010 (sellakot és fekete vasoxidot E172 tartalmaz) ehető fekete jelölőfesték. Javallat4.1 Terápiás javallatok A Strattera 6 éves vagy idősebb gyermekeknél, serdülőkorúaknál és felnőtteknél hyperkinetikus zavarok ("figyelemhiányos/hiperaktivitás zavar"; Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder - ADHD) kezelésére szolgál az átfogó kezelési program részeként. A kezelést az ADHD kezelése terén tapasztalattal rendelkező szakorvos, mint pl. gyermekgyógyász, gyermekpszichiáter vagy pszichiáter kezdheti meg. A diagnózist az aktuális DSM kritériumok vagy ICD irányelvek alapján kell felállítani. Felnőttek esetében meg kell győződni róla, hogy az ADHD tünetei, amelyek gyermekkorban fennálltak, továbbra is jelen vannak-e. Kívánatos ennek egy harmadik fél által történő alátámasztása, és a Strattera-kezelést nem szabad elkezdeni, ha a gyermekkori ADHD-tünetek igazolása bizonytalan. A diagnózist nem szabad kizárólag az ADHD egy vagy több tünetének megléte alapján felállítani. A klinikai értékelés szerint a betegnek legalább középsúlyos ADHD-ban kell szenvednie, melyet a funkcióképesség két vagy több területen (pl. szociális, tanulmányi és/vagy munkavégzési funkciók) legalább középsúlyos károsodása jellemez, számos szempontból befolyásolva a beteg életét. További információ a gyógyszer biztonságos használatához: Az átfogó kezelési program jellemzően pszichológiai, nevelési és szociális intézkedéseket tartalmaz, célja azon betegek állapotának stabilizálása, akik olyan viselkedészavarban szenvednek, melynek tünetei közé a krónikusan fennálló, rövid ideig fenntartott, illetve könnyen elterelődő figyelem, érzelmi labilitás, meggondolatlan cselekedetek, mérsékelt ill. súlyos fokú hyperaktivitás, enyhébb neurológiai jelek és kóros EEG tartozhatnak. A tanulási képesség változatlan vagy csökkent lehet. Gyógyszeres kezelés nem javasolt minden, ebben a szindrómában szenvedő beteg esetében, a gyógyszer használatát a tünetek súlyosságának és a károsodásnak nagyon alapos megítélését követően kell eldönteni, figyelembe véve az életkort és a tünetek tartósságát. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A Strattera naponta egyszer reggel adagolható. Azoknál a betegeknél, akiknél a Strattera napi egyszeri adagolása során nem kielégítő a klinikai válasz [a tolerálhatóság (pl. hányinger vagy aluszékonyság) vagy hatásosság], előnyös lehet, ha az adagot naponta kétszer egyenlően elosztott formában adagolják, reggel és késő délután vagy kora este. Gyermekek Adagolás 70 kg testtömeg alatti gyermekeknél: A Strattera adagolását megközelítőleg 0,5 mg/ttkg napi összdózissal kell kezdeni. A kezdő dózist legalább 7 napig kell alkalmazni, a dózis klinikai választól és toleranciától függő, fokozatos emelése előtt. Az ajánlott fenntartó adag körülbelül 1,2 mg/ttkg/nap (a beteg testtömegétől és az atomoxetin rendelkezésre álló hatáserősségétől függően). A naponta 1,2 mg/ttkg/nap adagnál magasabb dózisok esetében nem mutattak ki további előnyöket. Az 1,8 mg/ttkg/nap feletti egyszeri adagok és az 1,8 mg/ttkg-os napi összdózisok biztonságosságát szisztematikusan nem vizsgálták. Néhány esetben indokolt lehet a kezelés felnőtt korban történő folytatása. Mivel az 50 kg testtömeg alatti gyermekek esetében a 0,5 mg/ttkg napi dózis nem biztosítható a Strattera 25 mg-os, vagy annál nagyobb hatáserősségű kemény kapszula készítményekkel, ebben az esetben másik, az adagolási utasításnak megfelelő hatáserősségű készítmény alkalmazandó. A gyógyszer adagolása 70 kg testtömeg feletti gyermekeknél: A Strattera-kezelést napi 40 mg összdózissal kell kezdeni. A kezdő dózist legalább 7 napig kell alkalmazni, a dózis klinikai választól és a toleranciától függő, fokozatos emelése előtt. Az ajánlott fenntartó adag 80 mg. A 80 mg-nál magasabb dózisok esetében nem mutattak ki további előnyöket. Az ajánlott maximális napi összdózis 100 mg. A 120 mg feletti egyszeri adagok és a 150 mg napi összdózisok biztonságosságát szisztematikusan nem vizsgálták. Felnőttek: A Strattera-kezelést napi 40 mg összdózissal kell kezdeni. A kezdő dózist legalább 7 napig kell alkalmazni, a dózis klinikai választól és a toleranciától függő, fokozatos emelése előtt. Az ajánlott fenntartó napi adag 80-100 mg. Az ajánlott maximális napi összdózis 100 mg. A 120 mg feletti egyszeri adagok és a 150 mg napi összdózisok biztonságosságát szisztematikusan nem vizsgálták. További információ a gyógyszer biztonságos alkalmazásához: Kezelés előtti vizsgálat: A készítmény felírása előtt megfelelő anamnézist kell felvenni és értékelni kell a beteg kiindulási cardiovascularis státuszát, beleértve a vérnyomást és a szívfrekvenciát (lásd 4.3 és 4.4 pontok). Folyamatos ellenőrzés: A cardiovascularis státuszt - a vérnyomás és a pulzus rögzítésével - rendszeresen ellenőrizni kell minden egyes dózismódosítást követően, majd ezután legalább 6 havonta. Gyermekkorú betegeknél percentil grafikon használata ajánlott. Felnőtteknél a hypertoniára vonatkozó érvényes irányelveket kell követni. (Lásd 4.4 pont). A kezelés abbahagyása A vizsgálati programban nem írtak le határozott gyógyszerelvonási tüneteket. Jelentős mellékhatások esetén az atomoxetin-kezelést azonnal abba lehet hagyni; más esetben a terápiát megfelelő idő alatt, fokozatosan lehet leépíteni. A Strattera-kezelést nem szükséges korlátlan ideig alkalmazni. Egy éven túl a terápia folytatásának szükségességét felül kell vizsgálni, különösen akkor, ha a beteg stabil és kielégítő állapotot ért el. Különleges betegcsoportok Májelégtelenség: Mérsékelt májelégtelenségben (Child-Pugh B stádium) szenvedő betegeknél a kezdeti és a céldózist a szokásos adagolás 50%-ára kell csökkenteni. Súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C stádium) szenvedő betegeknél a kezdeti és a céldózist a szokásos adag 25%-ára kell csökkenteni (lásd 5.2 pont). Veseelégtelenség: Végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő betegeknél az atomoxetin szisztémás expozíciója magasabb volt, mint az egészséges személyeknél (körülbelül 65%-os növekedés), azonban a mg/kg adagra korrigált expozíció esetén nem volt eltérés. A Strattera ezért a szokásos alkalmazási séma szerint adható végstádiumú vagy ennél kisebb fokú veseelégtelenségben szenvedő figyelemhiányos és hiperaktív betegeknél. Végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő betegeknél az atomoxetin súlyosbíthatja a hipertóniát (lásd 5.2 pont). A fehér (kaukázusi) populáció kb. 7%-a nem funkcionális CYP2D6 enzimnek megfelelő genotípussal rendelkezik (CYP2D6-on gyengén metabolizálók). Ebbe a genotípusba tartozó betegeknél az atomoxetin-expozíció többszöröse a működő enzimmel rendelkező betegekének. Ezért a gyengén metabolizálóknál magasabb a nemkívánatos események kockázata (lásd 4.8 és 5.2 pont). Azoknál a betegeknél, akik ismert gyengén metabolizáló genotípusúak, megfontolandó az alacsonyabb kezdő dózis és az adagolás lassúbb emelése. Időskorúak: az atomoxetin 65 év feletti betegeknél történő alkalmazását szisztematikusan nem vizsgálták. Gyermekek hat év alatt: hat éves kor alatt a Strattera biztonságosságát és hatásosságát nem mutatták ki, ezért a Strattera 6 év alatti gyermekeknél nem alkalmazható (lásd 4.4 pont). Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A Strattera adagolható étkezés közben vagy attól függetlenül. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Az atomoxetin nem alkalmazható monoamino-oxidáz inhibitorokkal (MAOI) kombinációban. Atomoxetin MAOI-okkal történő kezelés abbahagyását követő legkevesebb 2 héten belül nem alkalmazható. MAOI-kezelés nem kezdhető az atomoxetin-kezelés abbahagyását követő 2 héten belül. Atomoxetin adása ellenjavallt szűk zugú glaukómában szenvedő betegeknél, mivel a klinikai vizsgálatok során az atomoxetin alkalmazása mydriasis fokozott incidenciájával társult. Az atomoxetin nem alkalmazható súlyos cardiovascularis vagy cerebrovascularis kórképben szenvedő betegeknél (lásd Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések - Cardiovascularis hatások). A súlyos cardiovascularis betegségek közé tartozhat a súlyos hypertonia, szívelégtelenség, artériás occlusiv betegség, angina, hemodinamikailag jelentős congenitalis szívbetegség, cardiomyopathiák, myocardialis infarctus, potenciálisan életet veszélyeztető ritmuszavarok és channelopathiák (az ioncsatornák diszfunkciója által okozott zavarok). A súlyos cerebrovascularis kórképek közé tartozhat az agyi aneurysma vagy a stroke. Atomoxetin nem alkalmazható phaeochromocytoma vagy az anamnézisben szereplő phaeochromocytoma esetén (lásd 4.4 pont Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések, Cardiovascularis hatások). 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Szuicid viselkedés Atomoxetinnel kezelt betegeknél jelentettek szuicid viselkedést (szuicid kísérleteket és gondolatokat). Kettős-vak klinikai vizsgálatok során a szuicid viselkedés nem volt gyakori, azonban gyakrabban észlelték atomoxetinnel kezelt gyermekek és serdülők között, szemben a placebóval kezeltekkel, akiknél ilyen események nem fordultak elő. Felnőttek körében végzett kettős-vak klinikai vizsgálatok során nem volt különbség a szuicid viselkedés gyakoriságában az atomoxetin és a placebo között. Gondosan ellenőrizni kell az ADHD-kezelésben részesülő betegeket a szuicid viselkedés megjelenésének vagy romlásának észlelésére. Hirtelen halál és előzetesen fennálló cardialis rendellenességek Jelentettek hirtelen halált szívfejlődési rendellenességben szenvedő betegeknél, akik a szokásos adagban szedtek atomoxetint. Bár némely súlyos szívfejlődési rendellenesség önmagában is a hirtelen halál fokozott kockázatával jár, atomoxetint csak óvatosan, és kardiológus szakorvossal történt konzíliumot követően szabad alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknél ismert súlyos szívfejlődési rendellenesség áll fenn. Cardiovascularis hatások Az atomoxetin befolyásolhatja a szívfrekvenciát és a vérnyomást. A legtöbb atomoxetint szedő beteg tapasztal mérsékelt szívfrekvencia emelkedést (átlagosan <10 ütés/perc) és/vagy vérnyomásemelkedést (átlagosan <5 Hgmm) (lásd 4.8 pont). Mindazonáltal, az ADHD kontrollos és nem-kontrollos klinikai vizsgálatok összesített adatai azt mutatják, hogy a gyermekek és serdülők kb. 8-12%-a, valamint a felnőttek 6-10%-a kifejezettebb változásokat tapasztal a szívfrekvenciában (20 ütés/perc vagy több) és vérnyomásban (15-20 Hgmm vagy több). Ezen klinikai vizsgálati adatok elemzése azt mutatta, hogy az atomoxetin-kezelés során klinikailag lényeges vérnyomás- és szívfrekvencia változást észlelő gyermekek és serdülők kb. 15-26%-ánál valamint a felnőttek 27-32%-ánál volt az emelkedés hosszantartó vagy progresszív. A vérnyomás hosszan tartó tartós folyamatos eltéréseinek esetleg klinikai következményei lehetnek, mint a szívizom hypertrophia. Ezen leletek eredményeként, azoknál a betegeknél, akiknél megfontolandó az atomoxetin-kezelés, gondos anamnézis és fizikális vizsgálat szükséges a szívbetegség előfordulásának megállapítására és további kardiológiai szakorvosi vizsgálatra kell őket irányítani, ha a kezdeti leletek ilyen jellegű anamnézisre vagy betegségre utalnak. Javasolt a vérnyomás és pulzus mérése és rögzítése a kezelés megkezdése előtt és a kezelés során minden egyes dózismódosítást követően, majd ezután legalább 6 havonta, az esetleges klinikailag jelentős emelkedések észlelése céljából. Gyermekkorú betegeknél percentil grafikon használata ajánlott. Felnőtteknél a hypertoniára vonatkozó érvényes irányelveket kell követni. Az atomoxetin nem alkalmazható súlyos cardiovascularis vagy cerebrovascularis kórképben szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont Ellenjavallatok - Súlyos cardiovascularis és cerebrovascularis kórképek). Az atomoxetint óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknél az alapbetegségek súlyosbodhatnak vérnyomás- és szívfrekvencia-emelkedés esetén, úgymint hypertoniás, tachycardiás vagy cardiovascularis ill. cerebrovascularis kórképben szenvedő betegeknél. Azokat a betegeknél, akiknél az atomoxetin-kezelés ideje alatt szívbetegségre utaló tünetek alakulnak ki (mint palpitáció, fizikai megerőltetésre kialakuló mellkasi fájdalom, tisztázatlan eredetű eszméletvesztés, /syncope/ dyspnoe vagy egyéb tünetek), azonnal kardiológiai szakorvosi értékelés szükséges. Ezenfelül atomoxetin alkalmazásakor óvatosság szükséges veleszületett vagy szerzett, ill. a családi anamnézisben szereplő QT megnyúlás esetén (lásd 4.5 és 4.8 pontok). Mivel orthostaticus hypotoniát is jelentettek, az atomoxetint óvatosan kell alkalmazni bármely olyan állapot esetében, ami a betegeket hypotoniára hajlamosíthatja, illetve amelyek hirtelen szívfrekvencia- vagy vérnyomásváltozással társulnak. Cerebrovascularis hatások Azokat a betegeket, akiknél cerebrovascularis betegségek további kockázati tényezői állnak fenn (mint cardiovascularis betegség az anamnézisben, vérnyomásemelő készítmények egyidejű szedése), az atomoxetin-kezelés elkezdését követően minden vizit alkalmával meg kell vizsgálni neurológiai jelek és tünetek észlelése céljából. Hepaticus hatások Nagyon ritkán spontán jelentettek májkárosodást, mely emelkedett májenzimszint- és sárgasággal járó bilirubinszint-emelkedésekben nyilvánult meg. Szintén nagyon ritkán jelentettek súlyos májkárosodást (beleértve az acut májelégtelenséget). Sárgaság vagy májkárosodásra utaló laboratóriumi értékek esetén a Strattera-kezelést be kell szüntetni és nem szabad újra elkezdeni. Pszichotikus vagy mániás tünetek Az atomoxetin szokásos adagjai okozhatnak a kezelés által kiváltott pszichotikus vagy mániás tüneteket, pl. hallucinációkat, téveseszmés gondolkodást, mániát vagy izgatottságotolyan betegeknél, akiknél az anamnézisben nem szerepel pszichotikus betegség vagy mánia. Amennyiben ilyen tünetek előfordulnak, megfontolandó az atomoxetin lehetséges oki szerepe és mérlegelni kell a kezelés leállítását. Nem lehet kizárni azt a lehetőséget, hogy a Strattera az előzetesen fennálló pszichotikus vagy mániás tünetek exacerbációját fogja kiváltani. Agresszív viselkedés, ellenségesség vagy emocionális labilitás Ellenséges viselkedés (elsősorban agresszió, ellenkezés és düh) gyakrabban fordult elő a klinikai vizsgálatokba bevont, Strattera-val kezelt gyermekek, serdülők és felnőttek között, mint a placebóval kezeltek között. Emocionális labilitás gyakrabban fordult elő a klinikai vizsgálatokba bevont, Strattera-val kezelt gyermekek között, mint a placebóval kezeltek között. A betegeket szorosan monitorozni kell az agresszív viselkedés, ellenségesség vagy emocionális labilitás megjelenésének vagy romlásának észlelése céljából. Lehetséges allergiás reakciók Az atomoxetint szedő betegeknél nem gyakran ugyan, de beszámoltak allergiás reakciókról, beleértve az anafilaxiás reakciókat, a bőrkiütést, angioneurotikus oedemát és az urticariát. Görcsrohamok Atomoxetin alkalmazása esetén előfordulhat görcsroham. Amennyiben az anamnézisben szerepel görcsroham, az atomoxetin-kezelést óvatosan kell elkezdeni. Görcsroham jelentkezése vagy a rohamok gyakoriságának növekedése esetén megfontolandó az atomoxetin-kezelés leállítása, amennyiben nem állapítható meg egyéb kiváltó tényező. Növekedés és fejlődés Az atomoxetinnel történő kezelés alatt gyermekeknél és serdülőkorúaknál a növekedést és fejlődést ellenőrizni kell. A tartós kezelést igénylő gyermekeket és serdülőkorúakat ellenőrizni kell, és mérlegelendő az adagolás csökkentése vagy a kezelés leállítása, ha nem kielégítő a növekedés vagy a testtömeggyarapodás. A klinikai adatok nem utalnak az atomoxetin kognitív funkciókra vagy szexuális érésre gyakorolt káros hatására, mindazonáltal a rendelkezésre álló hosszú távú adatok mennyisége korlátozott. Ezért a tartós kezelést igénylő betegeket gondosan ellenőrizni kell. Comorbid depresszió, szorongás és tic-ek kialakulása vagy romlása Egy kontrollos vizsgálatban, melybe olyan gyermekkorú, ADHD-ben szenvedő betegeket vontak be, akiknél egyidejűleg krónikus motoros tic-ek vagy Tourette-betegség állt fenn, az atomoxetinnel kezelt betegek nem észlelték a tic-ek romlását a placebóval kezelt betegekhez képest. Egy kontrollos vizsgálatban, melybe olyan serdülőkorú, ADHD-ben szenvedő betegeket vontak be, akiknél egyidejűleg major depresszív zavar állt fenn, az atomoxetinnel kezelt betegek nem észlelték a depresszió romlását a placebóval kezelt betegekhez képest. Két kontrollos vizsgálatban, melybe ADHD-ben és egyidejű szorongásos zavarban szenvedő betegeket vontak be (az egyikbe gyermekkorú betegeket, a másikba felnőtt betegeket), az atomoxetinnel kezelt betegek nem észlelték a szorongás fokozódását a placebóval kezelt betegekhez képest. A forgalomba hozatalt követően jelentettek ritkán szorongást és depressziót, illetve nyomott hangulatot, és jelentették nagyon ritkán tic-ek előfordulását atomoxetint szedő betegeknél (lásd 4.8 pont). Atomoxetinnel kezelt ADHD-ben szenvedő betegeknél figyelni kell a szorongásos tünetek, nyomott hangulat és depresszió vagy tic-ek megjelenésére vagy romlására. Gyermekek hat éves kor alatt A Strattera nem alkalmazható hat év alatti gyermekeknél, mivel a biztonságosságot és hatásosságot nem mutatták ki ebben a korcsoportban. Egyéb terápiás alkalmazások A Strattera nem javasolt major depresszív epizódok és/vagy szorongás kezelésére, mivel a felnőtteknél végzett klinikai vizsgálatok eredményei ezekben az állapotokban (ahol az ADHD nem volt jelen) nem mutattak hatást a placebóhoz képest (lásd 5.1 pont). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Korlátozott számú adat áll rendelkezésre a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásokról. A Strattera kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az atomoxetinnel kapcsolatban gyermekkorú és felnőtt betegeknél gyakrabban fordult elő fáradtság, aluszékonyság és szédülés, mint a placebóval. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy gépjárművezetés, vagy veszélyes gépek kezelése esetén óvatosság szükséges mindaddig, amíg nem biztosak benne, hogy az atomoxetin nem befolyásolja ezeket a képességeiket. 4.9 Túladagolás Jelek és tünetek Forgalomba hozatalát követően beszámoltak atomoxetin monoterápia akut és krónikus túladagolásáról, melyek nem voltak halálos kimenetelűek. Az akut és krónikus atomoxetin túladagoláshoz társuló, leggyakrabban tapasztalt tünetek gastrointestinalis tünetek, aluszékonyság, szédülés, remegés, és kóros viselkedés voltak. Jelentettek hyperaktivitást és izgatottságot is. Enyhe/közepes fokú szimpatikus idegrendszeri aktivációt jelző panaszokat és tüneteket (pl. tachycardia, vérnyomás emelkedés. mydriasis, szájszárazság) szintén megfigyeltek és érkeztek jelentések viszketésről és kiütésekről. A legtöbb eset enyhe/közepes fokú tünetekkel járt. Néhány atomoxetin túladagolás esetében írtak le görcsrohamot és nagyon ritkán a QT idő megnyúlását. Jelentettek halálos kimenetelű akut túladagolásokat is, atomoxetin és legalább még egy másik gyógyszer együttes bevétele esetén. Az atomoxetin túladagolással korlátozottak a klinikai vizsgálati tapasztalatok. Kezelés: Biztosítani kell a szabad légutakat. Az aktív szén hasznos lehet a felszívódás mérséklésére a bevételt követő 1 órán belül. Javasolt a cardialis és vitális paraméterek monitorozása a megfelelő tüneti és szupportív kezelés mellett. A beteget legalább 6 órán keresztül kell megfigyelés alatt tartani. Mivel az atomoxetin nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez, a dialízis feltehetően nem hatásos a túladagolás kezelésében. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Más gyógyszerek hatásai az atomoxetinre MAO-gátlók Az atomoxetin nem alkalmazható monoamino-oxidáz gátlókkal (MAOI) kombinációban (lásd 4.3 pont). CYP2D6 gátlók (SSRI-k /pl. fluoxetin, paroxetin/, kinidin, terbinafin) Azoknál a betegeknél, akik ilyen készítményeket szednek, az atomoxetin expozíciója 6-8-szorosra nőhet és a Cssmax-értékek 3-4-szer magasabbak lehetnek, mivel az atomoxetin a CYP2D6 révén metabolizálódik. Azon betegeknél, akik már szednek CYP2D6-gátló szereket, szükségessé válhat az atomoxetin dózisának lassúbb emelése és alacsonyabb végső dózis beállítása. Amennyiben egy betegnél a megfelelő atomoxetin dózis beállítását követően CYP2D6-gátló kezelést kezdenek el vagy függesztenek fel, újra kell értékelni a klinikai választ és a tolerálhatóságot a dózis módosítás szükségességének eldöntése érdekében. Óvatosság szükséges, ha a CYP2D6-on gyengén metabolizáló betegeknél az atomoxetint a CYP2D6-on kívüli egyéb citokróm P450 enzimek hatékony gátlóival együttesen alkalmazzák, mivel az in vivo atomoxetin expozíció klinikailag jelentős emelkedésének kockázata nem ismeretes. Szalbutamol (vagy egyéb beta2-agonisták): Az atomoxetint óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akik nagy dózisú porlasztott vagy szisztémásan adagolt szalbutamol (vagy más béta2-agonista)-kezelésben részesülnek, mert a cardiovascularis hatások erősödhetnek. Ellentmondó eredményeket találtak ezzel az interakcióval kapcsolatban. Szisztémásan adagolt szalbutamol (600 ?g i.v. 2 órán keresztül) és atomoxetin (60 mg naponta kétszer 5 napon át) együttes adása a szívfrekvencia és a vérnyomás emelkedését váltotta ki. Ez a hatás a szalbutamol és atomoxetin együttes alkalmazásának elején volt legkifejezettebb, azonban a 8. óra végére az értékek visszatértek a kiindulási szint környékére. Mindazonáltal, egy külön vizsgálatban (melyet egészséges, atomoxetint erősen metabolizáló ázsiai felnőttek bevonásával végeztek) a szalbutamol szokásosan belélegzett adagjának (200 ?g) a vérnyomásra és szívfrekvenciára gyakorolt hatása nem emelkedett atomoxetin (napi egyszeri 80 mg 5 napon keresztül) rövidtávú együttes alkalmazásakor. Hasonlóan, szalbutamol (800 ?g) többszöri belélegzését követően a szívfrekvencia nem változott atomoxetin együttadásakor, vagy anélkül. Figyelmesen ellenőrizni kell a szívfrekvenciát és a vérnyomást, és indokolt lehet akár az atomoxetin, akár a szalbutamol (vagy egyéb beta2-agonisták) adagolásának módosítása, ha a szívfrekvencia és a vérnyomás szignifikáns mértékben nő ezen készítmények együttes alkalmazásakor. Amennyiben az atomoxetint egyéb olyan gyógyszerrel együttesen alkalmazzák, amelyek QT-intervallum megnyúlást okoznak (mint a neuroleptikumok, IA és III osztályba tartozó arrhytmia kezelésére szolgáló gyógyszerek, moxifloxacin, eritromicin, metadon, meflokin, triciklikus antidepresszánsok, lítium vagy ciszaprid) vagy amelyek az elektrolitháztartás kiegyensúlyozatlanságához vezetnek (mint a tiazid diuretikumok) ill. amelyek CYP2D6 gátlók, fennáll a QT idő megnyúlás fokozott kockázata. Atomoxetin alkalmazása esetén előfordulhat görcsroham. A görcsküszöböt csökkentő gyógyszerekkel (mint a triciklikus antidepresszánsok vagy SSRI-k, neuroleptikumok, fenotiazinok vagy butirofenon, meflokin, klorokin, buproprion vagy tramadol) való együttes alkalmazás esetén óvatosság szükséges (lásd 4.4 pont). Ezenfelül óvatosság javallt az egyidejű benzodiazepin-kezelés leállításakor az esetleges gyógyszerelvonási görcsrohamok miatt. Vérnyomáscsökkentő készítmények Az atomoxetint óvatosan kell alkalmazni vérnyomáscsökkentő készítményekkel együtt. A lehetséges vérnyomásemelkedés miatt az atomoxetin csökkentheti a vérnyomáscsökkentő készítmények hatásosságát. Figyelmet kell fordítani a vérnyomás ellenőrzésére és jelentős vérnyomásváltozások esetében indokolt lehet az atomoxetinnel vagy a vérnyomáscsökkentő készítményekkel történő kezelés felülvizsgálata. Vasoconstrictor hatású szerek vagy vérnyomásemelő készítmények A lehetséges vérnyomásemelő hatás miatt az atomoxetint óvatosan kell alkalmazni vasoconstrictor hatású szerekkel vagy olyan készítményekkel, melyek növelhetik a vérnyomást (mint a szalbutamol). Figyelmet kell fordítani a vérnyomás ellenőrzésére és jelentős vérnyomásváltozások esetében indokolt lehet az atomoxetinnel vagy a vasoconstrictor hatású szerekkel történő kezelés felülvizsgálata. A noradrenalint befolyásoló gyógyszerek A noradrenalint befolyásoló gyógyszereket csak kellő óvatossággal szabad együtt alkalmazni atomoxetinnel a lehetséges additív vagy szinergista farmakológiai hatások miatt. Ilyenek például az antidepresszánsok, mint az imipramin, venlafaxin és mirtazapin vagy a pszeudoefedrin, ill. fenilefrin tartalmú orrcseppek. A gyomor pH-t befolyásoló gyógyszerek A gyomor pH-t növelő szerek (magnézium-hidroxid / alumínium-hidroxid, omeprazol) nincsenek hatással az atomoxetin biohasznosulására. A plazmafehérjékhez nagymértékben kötődő gyógyszerek In vitro gyógyszerleszorítási vizsgálatokat végeztek terápiás koncentrációjú atomoxetinnel és plazmafehérjékhez nagymértékben kötődő más gyógyszerekkel. A warfarin, acetilszalicilsav, fenitoin, ill. diazepam nem befolyásolta az atomoxetin humán albuminhoz történő kötődését. Hasonlóképpen az atomoxetin sem befolyásolta ezen anyagok humán albuminhoz történő kötődését. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Gyermekek: A biztonságossági profil összefoglalása Gyermekeknél végzett placebo-kontrollált vizsgálatokban az atomoxetinnel leggyakrabban társuló mellékhatások a fejfájás, a hasi fájdalom1 és az étvágycsökkenés, ezek sorrendben a betegek 19%-ánál, 18%-ánál, ill. 16%-ánál fordultak elő, de csak ritkán vezettek a kezelés leállításához (fejfájás miatt történő kezelés-megszakítás a betegek 0,1%-ánál, hasi fájdalom miatt a betegek 0,2%-nál, és étvágycsökkenés miatt a betegek 0,0%-nál fordult elő). A hasi fájdalom és az étvágycsökkenés általában átmeneti jellegű. Az étvágycsökkenéshez társulva néhány beteg lassúbb növekedést észlelt a kezelés korai szakaszában mind a testtömeg, mind a testmagasság tekintetében. Az atomoxetinnel kezelt betegeknél a testtömeg- és testmagasság növekedés kezdeti csökkenését követően a hosszútávú kezelés során a növekedés általában helyreállt a csoport kiindulási adatai alapján számított mértékre. Hányinger, hányás és aluszékonyság2 a betegek 10-11%-ánál fordulhat elő, főként a terápia első hónapjában. Ezek a tünetek azonban enyhe vagy mérsékelt fokúak és átmenetiek voltak, nem vezettek jelentős számban a kezelés megszakításához (kezelés-megszakítások gyakorisága ? 0,5%). Mind a gyermekekben, mind a felnőttek körében végzett placebo-kontrollos vizsgálatok során az atomoxetint szedő betegeknél a szívfrekvencia emelkedését, valamint a szisztolés és diasztolés vérnyomás emelkedését tapasztalták (lásd 4.4 pont). A noradrenerg rendszerre kifejtett hatása miatt előfordult ortosztatikus hypotonia (0,2%) valamint ájulás (0,8%) az atomoxetint szedő betegeknél. Az atomoxetint óvatosan kell alkalmazni minden olyan állapotban, amely hypotonia kialakulására hajlamosít. A következő nemkívánatos hatásokat tartalmazó táblázat a gyermekek és serdülők bevonásával készült klinikai vizsgálatok során észlelt és a forgalomba hozatalt követően jelentett nemkívánatos eseményeken, illetve a laboratóriumi eredményeken alapul: A mellékhatások táblázatos összefoglalása Becsült gyakoriság: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 -<1/100), ritka (?1/10 000 -<1/1000), nagyon ritka (<1/10 000). Szervrendszer Nagyon gyakori ?1/10 Gyakori ?1/100-<1/10 Nem gyakori ?1/1000-<1/100 Ritka ?1/10 000-<1/1000 Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Étvágy csökkenése. Anorexia (étvágytalanság). Pszichiátriai kórképek Ingerlékenység, hangulatváltozások. insomnia3, izgatottság*, szorongás, depresszió és nyomott hangulat*, tic*. Szuicid-események, agresszivitás, ellenségesség, érzelmi labilitás*, pszichosis (beleértve a hallucinációkat)*. Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás, aluszékonyság2. Szédülés. Syncope, tremor, migrén, paraesthesia*, hypaesthesia*, görcsroham**. Szembetegségek és szemészeti tünetek Mydriasis. Homályos látás Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Palpitatiók, sinus tachycardia, QT-intervallum megnyúlása**. Érbetegségek és tünetek Raynaud syndroma Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Dyspnoe (lásd 4.4 pont) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasi fájdalom1, hányás, hányinger. Obstipatio, emésztési zavar. Máj- és epebetegségek illetve tünetek Emelkedett szérum bilirubinszint*. Kóros/emelkedett májfunkciós értékek, sárgaság, hepatitis, májkárosodás, acut májelégtelenség*. A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Dermatitis, viszketés, bőrkiütés. Fokozott verejtékezés, allergiás reakciók. Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Akadozó vizelés, vizeletretenció A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Priapismus, a férfi genitáliák fájdalma. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Kimerültség, levertség. Mellkasi fájdalom (lásd 4.4 pont) Asthenia. Laboratóriumi vizsgálatok eredményei Vérnyomás emelkedés4, szívfrekvencia emelkedés4. Fogyás. 1Beleértve a felső hasi fájdalmat, gyomortáji panaszt, hasi panaszt és epigastriális panaszt is. 2 Beleértve a szedációt is. 3 Beleértve az elalvás zavarát és az éjszakai felriadást és a terminális insomniát (korai ébredést) is. 4 A szívfrekvencia és vérnyomás észlelések a mért vitalis jeleken alapulnak. * Lásd 4.4 pont ** Lásd 4.4 és 4.5 pontok CYP2D6-on gyengén metabolizálók (poor metabolisers, PM) A következő mellékhatások a CYP2D6-on gyengén metabolizáló (poor metaboliser, PM) betegek legalább 2%-nál fordultak elő, és előfordulásuk statisztikailag szignifikánsan gyakoribb volt PM betegeknél a CYP2D6-on erősen metabolizáló (extensive metabolizer, EM) betegekkel összehasonlítva: étvágycsökkenés (PM: 24,1%, EM: 17,0%); kevert típusú álmatlanság (beleértve az álmatlanságot, az éjszakai felriadást és az elalvás zavarát, PM: 14,9%, EM: 9,7%); kevert típusú depresszió (beleértve a depressziót, a major depressziót, a depresszív tüneteket, a nyomott hangulatot és diszfóriát, PM: 6,5%, EM: 4,1%); fogyás (PM: 7,3%, EM : 4,4%); obstipatio (PM: 6,8%, EM: 4,3%); tremor (PM: 4,5%, EM: 0,9%); sedatio (PM: 3,9%, EM: 2,1%); excoriatio (PM: 3,9%, EM: 1,7%); enuresis (PM: 3,0%, EM: 1,2%); conjunctivitis (PM: 2,5%, EM: 1,2%); syncope (PM: 2,5%, EM: 0,7%); korai ébredés (PM: 2,3%, EM: 0,8%); mydriasis (PM: 2,0%, EM: 0,6%). A következő mellékhatás nem érte el a fent leírt határértékeket, de említésre méltó: generalizált szorongás (PM: 0,8%, EM: 0,1%). Ezenfelül, 10 hétnél tovább tartó klinikai vizsgálatok során a testtömegcsökkenés kifejezettebb volt PM betegeknél (átlagosan 0,6 kg EM betegeknél és 1,1 kg PM betegeknél). Felnőttek: A biztonságossági profil összefoglalása Felnőtteknél ADHD klinikai vizsgálatok során az alábbi szervrendszereknél fordult elő leggyakrabban mellékhatás az atomoxetin-kezelés során: emésztőrendszer, idegrendszer és pszichiátriai kórképek. A leggyakrabban jelentett mellékhatások (? 5%) az étvágycsökkenés (14,9%), álmatlanság (11,3%) fejfájás (16,3%), szájszárazság (18,4%) és a hányinger (26,7%) volt. Ezen események többsége a súlyosságát tekintve enyhe vagy közepesen súlyos volt, és a súlyosként leggyakrabban jelentett események a hányinger, álmatlanság, fáradtság és fejfájás voltak. A vizeletretenció vagy nehezen induló vizelés panaszait felnőtteknél az atomoxetin-kezeléssel potenciálian kapcsolatba hozhatóknak kell tekinteni. A következő nemkívánatos hatásokat tartalmazó táblázat a felnőttek bevonásával készült klinikai vizsgálatok során észlelt és a forgalomba hozatalt követően jelentett nemkívánatos eseményeken, illetve a laboratóriumi eredményeken alapul. A mellékhatások táblázatos összefoglalása Becsült gyakoriság: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 -<1/100), ritka (?1/10 000 -<1/1000), nagyon ritka (<1/10 000). Szervrendszer Nagyon gyakori ?1/10 Gyakori ?1/100 - <1/10 Nem gyakori ?1/1000 -<1/100 Ritka <1/10 000-<1/1000 Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Étvágycsökkenés. Pszichiátriai kórképek Insomnia2. Izgatottság*, a libido csökkenése, alvászavar, depresszió és nyomott hangulat*, szorongás. Szuicid-események*, agresszivitás, ellenségesség és érzelmi labilitás*, nyugtalanság, tic*. Pszichosis (beleértve a hallucinációkat)*. Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás. Szédülés, az ízérzés zavara, paraesthesia, aluszékonyság (beleértve a szedációt), tremor. Syncope, migrén, hypaesthesia*. Görcsroham**. Szembetegségek és szemészeti tünetek Homályos látás Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Palpitatio, tachycardia. QT-intervallum megnyúlása**. Érbetegségek és tünetek Kipirulás, hőhullámok. Perifériás végtaghűvösség Raynaud syndroma Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Dyspnoe (lásd 4.4 pont) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Szájszárazság, hányinger. Hasi fájdalom1, obstipatio, emésztési zavar, flatulencia, hányás. Máj-és epebetegségek illetve tünetek Kóros/emelkedett májfunkciós értékek, sárgaság, hepatitis, májkárosodás, acut májelégtelenség, emelkedett szérum bilirubinszint*. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Dermatitis, fokozott verejtékezés, bőrkiütés. Allergiás reakciók4, viszketés, csalánkiütés. A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Izomgörcsök. Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Vizeletürítési nehézség, pollakisuria, nehezen induló vizelet, vizeletretenció. Sürgető vizelési inger. A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségeik és tünetek Dysmenorrhoea, ejakulációs zavar, erektilis diszfunkció, prostatitis, a férfi genitáliák fájdalma. Az ejaculatio hiánya, szabálytalan menstruáció, rendellenes orgazmus. Priapismus Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyengeség, fáradtság, levertség, hidegrázás, idegesség, ingerlékenység, szomjúság. Hidegérzet. Mellkasi fájdalom (lásd 4.4 pont) Laboratóriumi vizsgálatok eredményei Vérnyomás emelkedés3, szívfrekvencia emelkedés3. Fogyás. 1Beleértve a felső hasi fájdalmat, a gyomortáji panaszt, a hasi panaszt és az epigastriális panaszt is. 2 Beleértve az elalvás zavarát és az éjszakai felriadást és a terminális insomniát (korai ébredést) is. 3 A szívfrekvencia és vérnyomás észlelések a mért vitalis jeleken alapulnak. 4Beleértve az anafilaxiás reakciókat és az angioneurotikus oedemát. * Lásd 4.4 pont ** Lásd 4.4 és 4.5 pontok CYP2D6-on gyengén metabolizálók (poor metabolisers, PM) A következő mellékhatások a CYP2D6-on gyengén metabolizáló (poor metaboliser, PM) betegek legalább 2%-nál fordultak elő, és előfordulásuk statisztikailag szignifikánsan gyakoribb volt PM betegeknél a CYP2D6-on erősen metabolizáló (extensive metabolizer, EM) betegekkel összehasonlítva: homályos látás (PM: 3,9%, EM: 1,3%); szájszárazság (PM: 34,5%, EM: 17,4%); obstipatio (PM: 11,3%, EM: 6,7%); idegesség (PM: 4,9%, EM: 1,9%); étvágycsökkenés (PM: 23,2%, EM: 14,7%); tremor (PM: 5,4%, EM: 1,2%); álmatlanság (PM: 19,2%, EM: 11,3%); alvászavar (PM: 6,9%, EM: 3,4%); éjszakai felriadás (PM: 5,4%, EM: 2,7%); korai ébredés (PM: 3%, EM: 0,9%); vizeletretenció (PM: 5,9%, EM: 1,2%); erektilis diszfunkció (PM: 20,9%, EM: 8,9%); az ejaculatio zavara (PM: 6,1%, EM: 2,2%); fokozott verejtékezés (PM: 14,8%, EM: 6,8%); perifériás végtaghűvösség (PM: 3%, EM: 0,5%); Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Psychoanaleptikumok, centrális hatású sympathomimeticumok ATC kód: N06BA9 Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások Az atomoxetin a preszinaptikus noradrenalin transzporter nagymértékben szelektív és hatásos inhibitora, mely egyben feltételezett hatásmechanizmusa is, anélkül, hogy közvetlen hatással lenne a szerotonin- vagy a dopamin transzporterekre. Az atomoxetin csak minimálisan kötődik más noradrenalin receptorokhoz vagy más neurotranszmitter transzporterekhez, ill. receptorokhoz. Az atomoxetinnek két fő oxidatív metabolitja van: 4-hidroxiatomoxetin és N-demetilatomoxetin. A 4-hidroxiatomoxetin azonos erősségű a noradrenalin transzport gátlását illetően, mint az atomoxetin, de az atomoxetinnel ellentétben ez a metabolit a szerotonin transzporterre is kifejt némi gátló hatást. Mindazonáltal erre a transzporterre kifejtett hatása valószínűleg minimális, mivel a 4-hidroxiatomoxetin tovább bomlik, és a plazmában sokkal alacsonyabb a koncentrációja (erősen metabolizáló betegekben az atomoxetin koncentráció 1%-a, gyengén metabolizáló betegekben az atomoxetin koncentráció 0,1%-a). Az N-dezmetilatomoxetin lényegesen kisebb farmakológiai hatással bír, mint az atomoxetin. Egyensúlyi állapotban az erősen metabolizálók plazmájában alacsonyabb a koncentrációja, a gyengén metabolizálók plazmájában pedig hasonló koncentrációjú, mint az eredeti vegyület. Az atomoxetin nem pszichostimuláns és nem amfetamin származék. Egy felnőtteknél végzett randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollált, hozzászokás esélyét vizsgáló vizsgálatban, melyben az atomoxetin hatását placebóval vetették össze, az atomoxetinnél tapasztalt hatások nem utaltak stimuláló vagy euforizáló tulajdonságra. Klinikai hatásosság és biztonságosság Gyermekek A Strattera-val több mint 5000 ADHD-ben szenvedő gyermek és serdülő bevonásával végeztek vizsgálatokat. A Strattera rövid távú hatásosságát az ADHD-ben szenvedők kezelésében kezdetben hat randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollált 6-9 hetes vizsgálat során állapították meg. A kiindulási állapottól a vizsgálat befejeztéig vizsgálták az ADHD jeleit és tüneteit a Strattera-val és a placebóval kezelt betegek csoportjában. Az atomoxetin mind a hat vizsgálatban statisztikailag szignifikánsan jobban csökkentette az ADHD jeleit és tüneteit, mint a placebo. Ezen felül az atomoxetin hatásosságát a kezelésre adott válasz fenntartásában egy több mint 400 gyermek és serdülőkorú bevonásával, nagyrészt Európában végzett, egy évig tartó, placebo-kontrollált vizsgálat mutatta ki (megközelítőleg 3 hónapos nyílt akut kezelést 9 hónapos kettős-vak, placebo-kontrollált fenntartó kezelés követett). Az egy év során visszaesett betegek aránya 18,7% és 31,4% volt (atomoxetin ill. placebo esetén). Egyéves atomoxetin-kezelést követően azok a betegek, akiknél az atomoxetin adását további 6 hónapig folytatták, kisebb valószínűséggel estek vissza, illetve a tünetek részleges visszatérését kisebb arányban tapasztalták, mint azok a betegek, akiknél az aktív kezelést abbahagyták és placebóra tértek át (2% ill. 12%). Gyermekeknél és serdülőknél hosszú távú kezelés során időszakosan értékelni kell a terápia hatásosságát. A Strattera hatásos volt naponta egyszeri adagban és osztott dózisban adva, naponta kétszer, reggel és késő délután/kora este. A naponta egyszer alkalmazott Strattera a tanárok és a szülők megítélése szerint statisztikailag szignifikánsan jobban csökkentette az ADHD tüneteinek súlyosságát, mint a placebo. Aktív komparator vizsgálatok Egy randomizált, kettős-vak, parallel csoportú, 6-hét időtartamú, gyermekkorú betegeket bevonó vizsgálatban, mely az atomoxetine non-inferior hatását vizsgálta a standard elhúzódó felszabadulású metilfenidát komparatorral összehasonlítva, a komparatorhoz jobb válaszarányok társultak, mint az atomoxetinhez. A válaszadóként jellemzett betegek aránya 23,5% (placebo), 44,6% (atomoxetin) és 56,4% (metilfenidát) volt. Mind az atomoxetin, mind a komparator statisztikailag szuperior volt a placebóval összehasonlítva és a metilfenidát statisztikailag szuperior volt az atomoxetinnel összehasonlítva (p=0,016). Mindazonáltal, ebből a vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akik nem reagáltak stimulánsra. Felnőtt populáció A Strattera-t a klinikai vizsgálatok során több mint 4800 olyan felnőtt betegen értékelték, akik megfeleltek az ADHD DSM-IV diagnosztikai kritériumainak. A Strattera akut hatásosságát hat, tíz-tizenhat hétig tartó randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálattal igazolták. Az ADHD jeleit és tüneteit értékelték az atomoxetinnel kezelt és a placebo-val kezelt betegek kiindulástól a végpontig történő átlagos változásának összehasonlításával. Az atomoxetin mind a hat vizsgálatban szignifikánsan nagyobb mértékben csökkentette az ADHD jeleit és tüneteit, mint a placeob (X. táblázat). Az atomoxetinnel kezelt betegeknél a vizsgálati végpontban mind a 6 akut vizsgálatban statisztikailag szignifikánsan jobban javult a betegség súlyosságára vonatkozó klinikai összbenyomás (CGI-S), mint a placebo-val kezelt betegeknél, és statisztikailag szignifikáns módon jobban javult az ADHD-hez kapcsolódó funkcióképességük mind a 3 olyan vizsgálatban, amelyben ezt értékelték (X. táblázat). A hosszú távú hatásosság megerősítésre került 2, hat hónapig tartó placebo-kontrollált vizsgálatban, de egy harmadikban nem igazolódott (X. táblázat). X. táblázat A placebo-kontrollos vizsgálatok hatásossági mutatóinak átlagos változásai A kiindulási és az ezt követő legalább egy mért érték közti változás (LOCF) CAARS-Inv: SV vagy AISRSa CGI-S AAQoL Vizsgálat Kezelés n Átlagos változás p-érték Átlagos változás p-érték Átlagos változás p-érték Akut vizsgálatok LYAA ATX PBO 133 134 -9.5 -6.0 0,006 -0,8 -0,4 0,011 - - LYAO ATX PBO 124 124 -10,5 -6,7 0,002 -0,9 -0,5 0,002 - - LYBY ATX PBO 72 75 -13,6 -8,3 0,007 -1,0 -0,7 0,048 - - LYDQ ATX PBO 171 158 -8,7 -5,6 <0,001 -0,8 -0,6 0,022 14,9 11,1 0,030 LYDZ ATX PBO 192 198 -10,7 -7,2 <0,001 -1,1 -0,7 <0,001 15,8 11,0 0,005 LYEE ATX PBO 191 195 -14,3 -8,8 <0,001 -1,3 -0,8 <0,001 12,83 8,20 <0,001 Hosszú távú vizsgálatok LYBV ATX PBO 185 109 -11,6 -11,5 0,412 -1,0 -0,9 0,173 13,90 11,18 0,045 LYCU ATX PBO 214 216 -13,2 -10,2 0,005 -1,2 -0,9 0,001 13,14 8,62 0,004 LYCW ATX PBO 113 120 -14,3 -8,3 <0,001 -1,2 -0,7 <0,001 - - Rövidítések: AAQoL = Adult ADHD Quality of Life Total Score (felnőtt ADHD életminőség összértéke); AISRS = Adult ADHD Investigator Symptom Rating Scale Total Score (felnőtt ADHD vizsgálói tünetértékelő skála összpontszám) ; ATX = atomoxetin; CAARS-Inv:SV = Conners Adult ADHD Rating Scale, Investigator Rated, screening version Total ADHD Symptom Score (Conners-féle felnőtt ADHD pontozó skála, vizsgáló által értékelt, szűrő verzió, teljes ADHD tünetérték; CGI-S = Clinical Global Impression of Severity (a betegség súlyosságára vonatkozó klinikai összbenyomás); LOCF = last observation carried forward (utolsó megfigyelésre alapozott értékelés); PBO = placebo. a ADHD tüneti skálák; a LYBY vizsgálat eredményeit AISRS alapján mutatják be, az összes többi vizsgálat eredményeit a CAARS-Inv:SV alapján. Az érzékenységvizsgálat során, amelyben a kiinduláskor megfigyelt értéket vették alapul minden olyan betegnél, akinél nem volt ezt követő mért érték (azaz az összes beteg elemzésekor), az eredmények összhangban voltak az X. táblázatban szereplő értékekkel. A hat akut és mindkét sikeres hosszú távú vizsgálat során, különböző előzetesen és utólagosan meghatározott definíciók alapján a klinikai szempontból jelentős válaszokban az atomoxetinnel kezelt betegeknél konzekvens módon statisztikailag szignifikánsan magasabb válaszarányt mutattak ki, mint a placebóval kezelt betegeknél (Y. táblázat). Y. táblázat A válaszkritériumoknak megfelelő betegek száma (n) és százalékos aránya az összevont placebo-kontrollált vizsgálatokban A CGI-S legalább 1 pontos javulásával definiált válasz A végponton a CAARS-Inv: SV 40%-os javulásával definiált válasz Csoport kezelés n n (%) p-érték n n (%) p-érték Összevont akut vizsgálatoka ATX PBO 640 652 401 (62,7%) 283 (43,4%) <0,001 841 851 347 (41,3%) 215 (25,3%) <0,001 Összevont hosszú távú vizsgálatoka ATX PBO 758 611 482 (63,6%) 301 (49,3%) <0,001 663 557 292 (44,0%) 175 (31,4%) <0,001 aa X. táblázat minden vizsgálatát tartalmazza, kivéve a következőket: az akut CGI-S válasz értékelésében nem szerepel két, egyidejű betegségben szenvedő betegekkel végzett vizsgálat (LYBY, LYDQ); az akut CAARS válasz értékelésében nem szerepel egy vizsgálat, melynek során a CAARS értéket nem rögzítették (LYBY) Az akut vizsgálatok közül kettő során az ADHD mellett alkoholizmusban vagy szociális szorongásos zavarban is szenvedő betegeket vizsgáltak; mindkét vizsgálat során javultak az ADHD tünetei. Az egyidejű alkoholbetegségben szenvedőknél az alkoholfogyasztással kapcsolatos attitűd tekintetében nem volt különbség az atomoxetinnel és a placebóval kezelt betegek közt. Az egyidejű szorongásos zavart is vizsgáló tanulmányban az egyidejű szorongásos állapot az atomoxetin kezelés során nem romlott. Az atomoxetin hatásosságát a kezelésre adott válasz fenntartásában a következő vizsgálat során igazolták: Egy 24 hétig tartó kezdeti aktív kezelési szakasz után a klinikailag számottevő választ adó (mind a CAARS-Inv: SV, mind a CGI-S értékében javulást mutató) betegeket további hat hónapos, atomoxetinre vagy placebóra randomizált kettős-vak vizsgálatba vonták be. Hat hónap után a klinikailag számottevő válasz kritériumainak az atomoxetinnel kezelt betegeknek a placebóval kezeltekhez képest nagyobb hányada felelt meg (64,3% vs. 50,0%; p=0,001). Az atomoxetinnel kezelt betegeknél statisztikailag szignifikánsan jobban fennmaradt a funkcióképesség, mint a placebóval kezelt betegeknél, melyet a felnőtt ADHD életminőség (Adult ADHD Quality of Life, AAQoL) összpontszámának kisebb átlagos változása mutatott három hónap (p=0,003), illetve hat hónap (p=0,002) után. QT/QTc vizsgálat Egy részletes QT/QTc vizsgálat (melyet CYP2D6-on gyengén metabolizáló (PM) egészséges felnőtt egyének bevonásával végeztek napi kétszer 60 mg-ig terjedő adagolású atomoxetinnel) kimutatta, hogy a maximális elvárt koncentrációk esetén az atomoxetin hatása a QTc intervallumra nem különbözött szignifikáns mértékben a placebo hatásától. A QTc intervallum némileg megnyúlt magasabb atomoxetin koncentráció esetén. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Gyermekeknél és serdülőknél az atomoxetin farmakokinetikája hasonló a felnőttekéhez. 6 év alatti gyermekeknél az atomoxetin farmakokinetikai tulajdonságait nem vizsgálták. Farmakokinetikai vizsgálatok alapján az atomoxetin kapszula és a belsőleges oldat egyenértékű. Felszívódás: Per os alkalmazást követően az atomoxetin gyorsan és csaknem teljes mértékben felszívódik, és alkalmazását követően megközelítőleg 1-2 órán belül éri el az átlagos maximális plazma koncentrációját (Cmax). Az atomoxetin abszolút biohasznosulása per os alkalmazást követően 63-94%, az egyénenként eltérő mérsékelt "first pass" metabolizmus mértékétől függően. Az atomoxetin étkezés során, vagy attól függetlenül alkalmazható. Eloszlás: Az atomoxetin nagy mértékben eloszlik a szervezetben és nagymértékben kötődik (98%) a plazmafehérjékhez, elsősorban az albuminhoz. Biotranszformáció: Az atomoxetin elsősorban a citokróm P450 2D6 (CYP2D6) enzimatikus útvonalon biotranszformálódik. A kaukázusi populáció kb. 7%-ánál ennek az enzimatikus útnak csökkent az aktivitása (gyengén metabolizálók) és náluk az atomoxetin plazma koncentrációi magasabbak, mint azoknál, akiknél az enzimatikus út normál aktivitású (erősen metabolizálók). Gyengén metabolizálóknál az atomoxetin AUC értéke kb. 10-szer, és a Css. max kb. 5-ször nagyobb, mint az erősen metabolizálóknál. A keletkező fő oxidatív metabolitja a 4-hidroxiatomoxetin, ami gyorsan glükuronidálódik. A 4-hidroxiatomoxetin ugyanolyan hatásos, mint az atomoxetin, de a plazmában alacsonyabb koncentrációjú. Bár a 4-hidroxiatomoxetin elsősorban a CYP2D6 révén keletkezik, azoknál a betegeknél, akiknél a CYP2D6 aktivitás hiányzik, a 4-hidroxiatomoxetin számos más citokróm P450-es enzim révén is keletkezhet, azonban kisebb sebességgel. Az atomoxetin terápiás dózistartományban nem gátolja és nem is serkenti a CYP2D6 enzimet. Citokróm P450 enzimek: Az atomoxetin nem okozta a citokróm P450 enzimek klinikailag jelentős gátlását vagy indukcióját, beleértve a CYP1A2, CYP3A, CYP2D6 és a CYP2C9 enzimeket. Kiválasztás: Az atomoxetin közepes eliminációs féléletideje per os alkalmazást követően erősen metabolizálóknál 3,6 óra, gyengén metabolizálók esetében 21 óra. Az atomoxetin főként 4-hidroxiatomoxetin-o-glükoronid formában választódik ki, elsősorban a vizelettel. Linearitás/nem linearitás: az atomoxetin farmakokinetikája a vizsgált dózistartományokban mind az erősen, mind a gyengén metabolizálóknál lineáris. Speciális betegcsoportok A májelégtelenség az atomoxetin-clearance csökkenésével, az atomoxetin expozíció emelkedésével (mérsékelt elégtelenségben kétszeresre, súlyos elégtelenségben négyszeresre nőtt az AUC), és az anyavegyület fél-életidejének növekedésével jár azokhoz az egészséges kontroll-személyekhez képest, akik a CYP2D6-on ugyanolyan erősen metabolizáló genotípusúak.Mérsékelt ill. súlyos májelégtelenség (Child-Pugh B és C stádium) esetében a kezdő- és a céldózisokat megfelelően módosítani kell (lásd 4.2 pont). Végállapotú vesebetegségben szenvedő betegeknél az atomoxetin átlagos plazmakoncentrációi általában magasabbak voltak, mint az egészséges kontroll-személyekben, amit a Cmax (7%-os) és az AUC0-? (kb 65%-os) emelkedései mutattak. A testsúly-korrekciót követően a két csoport közötti különbség minimális. Az atomoxetin és metabolitjainak farmakokinetikája végállapotú vesebetegségben szenvedőknél arra utal, hogy dózismódosításra nincs szükség (lásd 4.2 pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukciós és fejlődéstoxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény emberen való alkalmazásakor különös veszély nem várható, A kísérleti állatok klinikai (vagy szélsőséges farmakológiai) válasza miatti adagolási megszorítások, valamint a fajok közötti metabolikus különbségek miatt, a preklinikai vizsgálatok során a kísérleti állatok által maximálisan tolerált adagok hasonló vagy csak kissé magasabb atomoxetin expozíciót eredményeztek, mint amekkora az CYP2D6 enzimen gyengén metabolizálóknál, az ajánlott maximális napi adagolás mellett jelentkezett. Fiatal patkányokon az atomoxetin növekedésre, viselkedésre és szexuális fejlődésre kifejtett hatásával kapcsolatban végeztek vizsgálatot. Kismértékű késedelmet figyeltek meg a vagina megnyílás megjelenésében (valamennyi dózisnál) és a fityma elkülönülésében (10 mg/kg/nap feletti dózisnál), és enyhe csökkenést tapasztaltak a mellékherék súlyában és a spermiumszámban (10 mg/kg/nap feletti dózisnál); fertilitásra ill. a reprodukciós teljesítményre való hatást nem észleltek. Ezen eredmények emberekre vonatkozó jelentősége nem ismert. Vemhes nyulakat maximum 100 mg/kg/nap dózisú atomoxetinnel kezeltek gyomorszondán keresztül az organogenezis ideje alatt. A három vizsgálat közül az egyikben ezt a dózist alkalmazva csökkent az élő magzatok száma, nőtt a korai felszívódás aránya, és kismértékben növekedett az arteria carotis atípusos eredésének és az arteria subclavia hiányának előfordulási gyakorisága. Ezeket a tüneteket az anyaállatra már enyhén toxikus dózisok alkalmazása esetén figyelték meg. Ezen tünetek incidenciája a megszokott kontrollértékeken belül van. E tüneteket nem előidéző dózis 30 mg/kg/nap volt. Nyulaknál a nem fehérjéhez kötött atomoxetin expozíció (AUC) 100 mg/kg/nap dózis esetén megközelítőleg 3,3-szeres (erősen metabolizálók), ill. 0,4-szerese (gyengén metabolizálók) volt a humán maximális 1,4 mg/kg napi adaghoz képest. A nyulakon végzett három vizsgálat egyikének leletei bizonytalanok és jelentőségük emberekben nem ismeretes. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Kapszulák átlátszó vagy átlátszatlan polivinil-klorid (PVC)/polietilén (PE)/Poliklorotrifluoroetilén, PCTFE// alumínium buborékcsomagolásban és dobozban. 7, 14, 28 és 56 kapszulát tartalmazó kiszerelésekben kapható. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A kapszulákat nem szabad felnyitni. Az atomoxetin irritálja a szemet. Ha a kapszula tartalma a szembe kerül, azonnal ki kell öblíteni vízzel és orvoshoz kell fordulni. A kezeket és minden esetlegesen szennyezett testrészt meg kell mosni, mihelyt lehetséges. Megjegyzés: ? egy keresztes, erős hatású szer Osztályozás: II./2 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Eli Lilly Nederland B. V. Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht Hollandia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA Strattera 25 mg kemény kapszula OGYI-T-20025/13 7x PVC/PE/PCTFE//Al buborékcsomagolás OGYI-T-20025/14 14x PVC/PE/PCTFE//Al buborékcsomagolás OGYI-T-20025/15 28x PVC/PE/PCTFE//Al buborékcsomagolás OGYI-T-20025/16 56x PVC/PE/PCTFE//Al buborékcsomagolás Strattera 40 mg kemény kapszula OGYI-T-20025/17 7x PVC/PE/PCTFE//Al buborékcsomagolás OGYI-T-20025/18 14x PVC/PE/PCTFE//Al buborékcsomagolás OGYI-T-20025/19 28x PVC/PE/PCTFE//Al buborékcsomagolás OGYI-T-20025/20 56x PVC/PE/PCTFE//Al buborékcsomagolás Strattera 60 mg kemény kapszula OGYI-T-20025/21 7x PVC/PE/PCTFE//Al buborékcsomagolás OGYI-T-20025/22 14x PVC/PE/PCTFE//Al buborékcsomagolás OGYI-T-20025/23 28x PVC/PE/PCTFE//Al buborékcsomagolás OGYI-T-20025/24 56x PVC/PE/PCTFE//Al buborékcsomagolás Strattera 80 mg kemény kapszula OGYI-T-20025/34 7x PVC/PE/PCTFE//Al buborékcsomagolás OGYI-T-20025/35 14x PVC/PE/PCTFE//Al buborékcsomagolás OGYI-T-20025/36 28x PVC/PE/PCTFE//Al buborékcsomagolás OGYI-T-20025/37 56x PVC/PE/PCTFE//Al buborékcsomagolás Strattera 100 mg kemény kapszula OGYI-T-20025/38 7x PVC/PE/PCTFE//Al buborékcsomagolás OGYI-T-20025/39 14x PVC/PE/PCTFE//Al buborékcsomagolás OGYI-T-20025/40 28x PVC/PE/PCTFE//Al buborékcsomagolás OGYI-T-20025/41 5 6x PVC/PE/PCTFE//Al buborékcsomagolás 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2006. január 16./2015.február 27. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2015. január 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2016. május 17. 4 OGYÉI/19360/2016 OGYÉI/19358/2016 OGYÉI/19353/2016 OGYÉI/19350/2016 OGYÉI/19348/2016 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Állatkísérletek általában nem utalnak direkt káros hatásokra a terhesség, az embrionalis/foetalis fejlődés, a szülés vagy a postnatalis fejlődés tekintetében (lásd 5.3 pont). Az atomoxetin terhesség alatti expozíciójára vonatkozóan korlátozott számú klinikai adat áll rendelkezésre. Ezek az adatok nem elegendőek az atomoxetin, illetve terhesség és/vagy szoptatás kedvezőtlen kimenetele közötti kapcsolat meglétének vagy annak hiányának igazolására. Az atomoxetin nem alkalmazható terhesség alatt, hacsak ennek lehetséges haszna nem indokolja a magzatra gyakorolt esetleges kockázatot. Szoptatás Az atomoxetin és/vagy metabolitjai kiválasztódtak a patkányok anyatejébe. Nem ismeretes, hogy az atomoxetin az emberi anyatejbe kiválasztódik-e. Az adatok hiánya miatt szoptatás ideje alatt az atomoxetin-kezelés kerülendő. | 
