Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Vírusellenes szerek. Közvetlenül ható vírusellenes szerek. Nukleozidok és nukleotidok, kivéve a reverz transzkriptáz-gátlókat
ATC kód: J05AB01

Az aciklovir szintetikus purin nukleozidanalóg, ami in vitro és in vivo gátolja a humán herpesvírusokat, beleértve a Herpes simplex vírus (HSV) 1. és 2. típusát, és a Varicella zoster vírust (VZV).
Sejtkultúrában az aciklovir a HSV-1 ellen a leghatékonyabb, majd ezt csökkenő sorrendben a HSV-2 és VZV elleni hatékonyság követi. Az aciklovir gátló hatása ezekkel a vírusokkal szemben igen szelektív. Egészséges, nem fertőzött sejtekben a timidin-kináz (TK) enzim az aciklovirt nem használja fel szubsztrátként, ezért emlőssejtekre nézve toxicitása nagyon alacsony. Azonban a HSV, VZV által fertőzött sejtekben a vírus által kódolt timidin-kináz enzim az aciklovirt aciklovir-monofoszfáttá alakítja, mely a sejtenzimek által di-, majd trifoszfáttá konvertálódik. Az aciklovir-trifoszfát a DNS-be beépülve, a virális DNS-polimerázzal kölcsönhatásba lépve, lánctermináció útján gátolja a virális DNS replikációját.
Hosszan tartó vagy ismételt aciklovir-kezelés súlyos immunhiányos betegek esetén kevéssé érzékeny vírusok szelekcióját eredményezheti, melyek nem reagálnak a folyamatos aciklovir-kezelésre. A csökkent érzékenységű vírusok nagy része TK-hiányos, azonban módosult TK-val, illetve DNS-sel bíró vírust is kimutattak már. A HSV-izolátumok in vitro aciklovir-kezelése kevésbé érzékeny törzsek kifejlődését eredményezheti. A gyakorlatban az aciklovir-kezelésre adott klinikai válasz és a HSV-izolátumok in vitro meghatározott érzékenysége közötti kapcsolat nem tisztázott.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás
Az aciklovir a bélből csak részben szívódik fel. 200 mg aciklovir 4 óránkénti ismételt adagolását követően az átlagos egyensúlyi (steady-state) koncentráció maximuma (CSSmax) 0,7 mikrogramm/ml, minimuma (CSSmin) 0,4 mikrogramm/ml volt. 400 mg és 800 mg aciklovir adása után a CSSmax értéke 1,2 mikrogramm/ml, illetve 1,8 mikrogramm/ml, a CSSmin értéke 0,6 mikrogramm/ml, illetve 0,9 mikrogramm/ml volt.

Eloszlás
A liquorban elért koncentrációja a plazmakoncentráció 50%-a. Kismértékben (9-33%-ban) kötődik a plazmafehérjékhez, ezért nem várható olyan gyógyszerkölcsönhatás, ami fehérjekötődési helyről való leszorítással kapcsolatos.

Biotranszformáció
Egyetlen jelentős metabolitja a 9-karboxi-metoxi-metilguanin.

Elimináció
A beadott mennyiség nagyobb része változatlan formában, 10-15%-a metabolit formájában választódik ki a vesén át. Az aciklovir clearance-e jelentősen nagyobb, mint a kreatinin clearance-e, ami jelzi, hogy kiválasztásában a glomerulus filtráció mellett a tubuláris szekréció is szerepet játszik. Intravénás beadás után az aciklovir felezési ideje felnőttekben 2,9 óra. Ha az aciklovirt 1 g probenecid beadása után 1 órával adagolják, a plazmakoncentráció az idő függvényében (görbe alatti terület) 40%-kal, a plazmafelezési idő 18%-kal megnő.

Idősek
Az életkor előrehaladtával a kreatinin-clearance-szel párhuzamosan csökken az aciklovir teljestest-clearance-e, de a felezési idő alig változik.

Krónikus veseelégtelenség
Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek esetén az aciklovir plazmafelezési ideje megnyúlik, 19,5 órára. Hemodialízis-kezelés esetén 5,7 óra az aciklovir plazmafelezési ideje. A hemodialízis-kezelés után az aciklovir plazmakoncentrációja 60%-ra csökken. Anuriás betegekben a clearance 10%-ra csökkenhet.

Gyermekek
Újszülöttekben (0-3 hónapos korig), akik 10 mg/ttkg dózisban kaptak infúziós aciklovirt 8 óránként, egy óráig tartó adagolási periódusokban, a mért CSSmax érték 61,2 mikromol (13,8 mikrogramm/ml) volt, míg a CSSmin érték 10,1 mikromol (2,3 mikrogramm/ml) volt. Újszülöttek egy külön csoportjában, akiket 8 óránként 15 mg/ttkg dózisban kezeltek, hozzávetőleges dózisfüggő emelkedést figyeltek meg a Cmax esetében 83,5 mikromol értékben (18,8 mikrogramm/ml) és a Cmin esetében14,1 mikromol (3,2 mikrogramm/ml) értékben.

Klinikai vizsgálatok
Nem áll rendelkezésre adat az aciklovir humán fertilitásra gyakorolt hatásáról sem orális készítmények, sem intravénás infúzió formájában történő alkalmazás kapcsán. Egy vizsgálatban, melybe 20 normál spermaszámú férfit vontak be, a legfeljebb napi 1 g-ot elérő aciklovir adagok 6 hónapig történő adásakor nem észleltek klinikailag szignifikáns hatást a spermaszámra, a motilitásra vagy a morfológiára.
Nincs tapasztalat a női fertilitásra gyakorolt hatásra vonatkozóan.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az aciklovir sem in vitro, sem in vivo vizsgálatokban nem mutatott sem mutagén, sem karcinogén hatást.
A nemzetközi standard tesztek eredménye alapján a szisztémásan adagolt aciklovirnak egerekben, patkányokban és nyulakban sem embriotoxikus, sem teratogén hatása nincs. A nem standard tesztek patkányok esetében foetalis abnormitásokat mutattak, de csak anyai toxicitást is okozó magas szubkután dózisok alkalmazása esetén. A fenti eredmények klinikai vonatkozásai nem egyértelműek.
Patkányokon és kutyákon az általános toxikus tünetekkel együtt nagyrészt reverzibilis negatív hatást figyeltek meg a spermatogenezisre a terápiás dózisokat jóval meghaladó dózisok mellett. Egereken végzett kétgenerációs vizsgálatok nem utaltak arra, hogy az aciklovir hatást gyakorolna a fertilitásra.