Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: ACE-gátlók, önmagukban, ATC-kód: C09A A05

Hatásmechanizmus
A ramiprilát, a ramipril aktív metabolitja gátolja a dipeptidil-karboxi-peptidáz I enzimet (szinonimái: angiotenzin-konvertáló enzim; kinináz II) működését. Ez az enzim katalizálja a plazmában és a szövetekben az angiotenzin I átalakulását az aktív érszűkítő hatású angiotenzin II-vé, valamint gátolja az értágító hatású bradikinin lebontását. Az angiotenzin II csökkent mértékű képződése és a bradikinin lebomlásának gátlása vazodilatációt okoz.
Mivel az angiotenzin II stimulálja az aldoszteron kibocsátást is, a ramiprilát csökkenti az aldoszteron szekrécióját. Monoterápiában alkalmazva az ACE-gátlókra adott átlagos terápiás válasz alacsonyabb volt a fekete bőrszínű (afro-karibi) hypertoniás betegek esetén (általában alacsony reninszintű hypertoniás populáció), mint a nem-fekete bőrszínűeké.

Farmakodinámiás hatások
Vérnyomáscsökkentő tulajdonságok:
A ramipril kifejezetten csökkenti a perifériás artériás rezisztenciát. Általában nem okoz nagy változást a vese plazma átáramlásában és a glomerulus filtrációs rátában. Hypertoniás betegeknél történő alkalmazás esetén a ramipril a fekvő és álló helyzetben mért vérnyomás csökkenését okozza a szívritmus kompenzatórikus emelkedése nélkül.

A legtöbb betegben a vérnyomáscsökkentő hatás az egyszeri, szájon át történő adagolást követően 1-2 órával jelentkezik. A szájon át történő egyszeri adagolás után a csúcshatás 3-6 óra múlva alakul ki. A vérnyomáscsökkentő hatás általában 24 órán át fennmarad.
A maximális vérnyomáscsökkentő hatás folyamatos ramipril-kezelés esetén 3-4 hét után érzékelhető. Kimutatták, hogy a vérnyomáscsökkentő hatás fennmarad hosszan tartó, 2 éves, kezelés alatt is.
A ramipril-kezelés hirtelen megszakítása nem vált ki hirtelen és túlzott kiugrást a vérnyomásban.

Szívelégtelenség:
A diuretikumokkal és szabadon választott szívglikozidokkal történő hagyományos kezelés kiegészítéseként alkalmazott ramipril hatékonynak bizonyult a New York Heart Association (NYHA) II-IV. funkcionális csoportjába tartozó betegek esetén. A gyógyszer jótékony hatással volt a szív hemodinamikájára (csökkentette a bal és jobb kamra telítődési nyomását, csökkentette a teljes perifériás vascularis rezisztenciát, emelte a perctérfogatot és javította a szívindexet).

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Cardiovascularis megelőzés/Vesevédelem

Egy prevenciós, placebokontrollos vizsgálatban (HOPE vizsgálat) több mint 9200 beteg esetén a standard terápiát ramiprillal egészítették ki. A vizsgálatba vagy atherothromboticus cardiovascularis események következtében (korábbi szívkoszorúér-betegség, stroke vagy perifériás érbetegség) vagy diabeteses és legalább egy cardiovascularis kockázati tényező (dokumentált microalbuminuria, magas vérnyomás, emelkedett koleszterinszint, alacsony HDL-koleszterinszint vagy dohányzás) miatt kialakult fokozott cardiovascularis kockázatú betegeket vontak be.
A vizsgálat kimutatta, hogy a ramipril statisztikailag szignifikánsan csökkenti a myocardialis infarctus, a stroke és a cardiovascularis eredetű halálozás gyakoriságát, önmagában vagy kombináltan (elsődleges kombinált események).

A HOPE vizsgálat: Fő eredmények

Ramipril
Placebo
Relatív kockázat
(95%-os konfidencia intervallum)
p-érték

%
%

Összes beteg
n=4645
n=4652

Elsődleges kombinált események
14,0
17,8
0,78 (0,70-0,86)
< 0,001
Myocardialis infarctus
9,9
12,3
0,80 (0,70-0,90)
< 0,001
Cardiovascularis halálok
6,1
8,1
0,74 (0,64-0,87)
< 0,001
Stroke
3,4
4,9
0,68 (0,56-0,84)
< 0,001

Másodlagos végpontok

Bármely okból bekövetkezett halál
10,4
12,2
0,84 (0,75-0,95)
0,005
Revascularisatiós szükséglet
16,0
18,3
0,85 (0,77-0,94)
0,002
Instabil angina miatti hospitalizáció
12,1
12,3
0,98 (0,87-1,10)
NS
Szívelégtelenség miatti hospitalizáció
3,2
3,5
0,88 (0,70-1,10)
0,25
Diabetes-szel összefüggő szövődmények
6,4
7,6
0,84 (0,72-0,98)
0,03

A MICRO-HOPE vizsgálatban, mely a HOPE vizsgálat előre meghatározott alvizsgálata volt, a betegek aktuális gyógyszerelését 10 mg ramiprillel kiegészítve vizsgálták a hatást a placebóhoz viszonyítva 3577, 55 éves vagy annál idősebb (felső korhatár nélkül), többségükben 2-es típusú diabetesben szenvedő (és legalább még egy cardiovascularis kockázati tényezővel rendelkező), normotenziós vagy hypertoniás betegnél.

Az elsődleges értékelés azt mutatta, hogy a ramiprilt szedő résztvevők közül 117-nél (6,5%) és a placebót szedő betegek közül 149-nél (8,4%) alakult ki nyilvánvaló nephropathia, mely 24%-os relatív kockázati aránynak (RRR) felel meg (95%-os CI: 3-40; p = 0,027).

A REIN vizsgálat, egy multicentrikus, randomizált kettős vak, parallel-csoportos, placebokontrollos vizsgálat, célja a ramipril-kezelésnek a glomerulus filtrációs ráta (GFR) romlásának mértékére kifejtett hatásának vizsgálata volt, 352 normotenziós vagy hypertoniás (18-70 év közötti), krónikus nem-diabeteses nephropathia következtében kialakult enyhe (azaz átlagos vizeletfehérje ürítés > 1 g és < 3 g/24 óra) vagy súlyos (? 3 g/24 óra) proteinuriában szenvedő betegek esetén. Mindkét alcsoportot előzetesen csoportokba bontották.
A legsúlyosabb proteinuriában szenvedő betegek esetén végzett fő értékelés (a csoportbontást idő előtt megszüntették a ramipril-csoportnál észlelt kedvezőbb hatás miatt) azt mutatta, hogy a GFR romlásának havi mértéke kisebb volt a ramipril-csoportban, mint a placebocsoportban; -0,54 (0,66) ml/perc/hó vs. -0,88 (1,03) ml/perc/hó, p = 0,038. Így a csoportok közötti különbség 0,34 (0,03-0,65) volt havonta, és körülbelül 4 ml/perc/év; a kombinált másodlagos végpontot - a szérum kreatininszint alapértékének megduplázódását és/vagy a végstádiumú vesebetegség (ESRD) kialakulását (dialízis vagy vesetranszplantáció szükségessége) - a ramiprilt szedő csoport betegeinek 23,1%-a, a placebót szedők 45,5% (p = 0,02) érte el.

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja
Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)] vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor-blokkoló (ARB) kombinált alkalmazását.
Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték.
Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók (ARB-k) esetében is relevánsak.
Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek.
Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló- vagy angiotenzin II-receptor-blokkoló- (ARB) kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások, illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban.

Akut myocardialis infarctust követő másodlagos prevenció
Az AIRE vizsgálatba, több mint 2000 dokumentált myocardialis infarctuson átesett, átmeneti, vagy állandó tünetekkel járó szívelégtelenségben szenvedő beteget vontak be. A ramipril-kezelést a myocardialis infarctust követően 3-10 nappal kezdték el. A vizsgálat azt mutatta, hogy egy átlagos 15 hónapos utánkövetési időszak után a halálozás 16,9% volt a ramiprillel kezelt csoportban és 22,6% a placebóval kezelt csoportban. Ez az abszolút halálozás 5,7%-os és a relatív kockázat 27%-os csökkenését (95%-os CI: 11-40%) jelenti.

Gyermekek és serdülők
Egy randomizált, kettős vak klinikai vizsgálatban, amelyet 244, 6-16 év közötti magas vérnyomásos (73%-ban primer magas vérnyomásos) gyermek és serdülő bevonásával végeztek, a betegek alacsony, közepes vagy nagy adagban kaptak ramiprilt oly módon, hogy a ramiprilát plazmakoncentrációja a testtömegük alapján az 1,25 mg, 5 mg és 20 mg felnőtt dózistartománynak feleljen meg. Elsődleges végpontként a legmagasabb dózis melletti, placebóval összehasonlított szisztolés vérnyomáscsökkentést határozták meg. 4 hét elmúltával a ramipril a szisztolés vérnyomás csökkentésében hatástalannak bizonyult a végponton, ugyanakkor a legmagasabb adagban alkalmazva csökkentette a diasztolés vérnyomást. Magas vérnyomással diagnosztizált gyermekekben a ramipril közepes, illetve nagy adagokban egyaránt jelentősen csökkentette a szisztolés és a diasztolés vérnyomást.

Ezt a hatást nem tapasztalták egy 4 hetes, dózisemeléses, randomizált, kettős vak, megvonásos vizsgálatban, amelyben 218, 6-16 év közötti (75%-ban primer magas vérnyomásos) gyermek és serdülő vett részt. A ramipril testtömegen alapuló, mindhárom tesztelt dózisszintje esetében (alacsony dózis: 0,625 mg - 2,5 mg, közepes dózis: 2,5 mg - 10 mg; magas dózis: 5 mg - 20 mg) a diasztolés és a szisztolés vérnyomás egyaránt mutatott mérsékelt, de statisztikailag jelentéktelen visszatérést az alapállapothoz. A vizsgált gyermekgyógyászati betegeknél a ramipril nem mutatott lineáris dózis-hatás összefüggést.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Farmakokinetika és metabolizmus

Felszívódás
A ramipril a szájon át történő alkalmazást követően gyorsan felszívódik a gyomor-bélrendszerből: a ramipril csúcskoncentrációja 1 órán belül alakul ki. Vizeletből történt visszamérések alapján a felszívódás mértéke legalább 56% és a felszívódást a gyomor-béltraktusban lévő táplálék nem befolyásolja. Szájon át történő alkalmazást követően az aktív metabolit, a ramiprilát biohasznosulása 2,5 mg és 5 mg ramipril esetén 45%.
A ramipril egyedüli aktív metabolitjának, a ramiprilátnak a csúcskoncentrációja a ramipril bevételét követően 2-4 óra alatt alakul ki. Az egyensúlyi ramiprilát plazmakoncentráció a szokásos adagok napi egyszeri alkalmazása esetén nagyjából a kezelés negyedik napjára alakul ki.

Eloszlás
A szérumban a ramipril fehérjekötődése kb. 73% mely a ramiprilát esetén kb. 56%.

Biotranszformáció
A ramipril majdnem teljesen ramipriláttá és diketo-piperazin-észterré, diketo-piperazinsavvá, valamint ramipril- és ramiprilát-glükoronidokká metabolizálódik.

Elimináció
A metabolitok kiürülése elsődlegesen a vesén keresztül történik.
A ramiprilát plazma koncentrációja polifázisos módon csökken. A ramiprilátnak az ACE-hoz történő erős, telíthető kapcsolódása és az enzimről történő lassú leválása miatt a ramiprilát nyújtott terminális eliminációs fázist mutat alacsony koncentrációk mellett.
A ramipril ismételt napi egyszeri adagolása mellett, a ramiprilát-koncentráció hatékony felezési ideje 13-17 óra között volt 5-10 mg-os adagok esetén és az alacsonyabb 1,25-2,5 mg-os adagok esetén ennél hosszabb volt. Ez a különbség az enzim telíthető ramiprilát kötő képességéből következik.

A ramipril egyszeri orális adagolását követően az anyatejben a ramipril és metabolitjának szintje nem érte el a mérhető szintet. Az ismételt adagolás hatása nem ismert.

Vesekárosodásban szenvedő betegek (lásd 4.2 pont)
A ramiprilát veséken keresztül történő kiválasztása károsodott veseműködésű betegekben csökkent és a ramiprilát vese-clearance-e arányos a kreatinin-clearance-szel. Ez emelkedett ramiprilát plazmakoncentrációt eredményez, mely lassabb csökken, mint ép veseműködésű betegekben.

Májkárosodásban szenvedő betegek (lásd 4.2 pont)
Májkárosodásban szenvedő betegek esetén késleltett a ramipril átalakulása ramipriláttá a májészterázok csökkent aktivitása miatt, ennek következtében a plazma ramiprilszintek az ilyen betegekben megemelkednek. Ugyanakkor a ramiprilát csúcskoncentrációk ilyen betegekben nem különböznek a normális májműködésű egyének esetén tapasztaltaktól.

Szoptatás
10 mg egyszeri orális adását követően az anyatejben nem lehetett hatóanyagot kimutatni.
Többszöri adagolásról nem áll rendelkezésre információ.

Gyermekek és serdülők
A ramipril farmakokinetikai profilját 30, 2-16 év közötti, magas vérnyomásos, ? 10 kg testtömegű gyermekgyógyászati betegben vizsgálták. A ramipril 0,05-0,2 mg/ttkg adagolást követően gyorsan és nagymértékben ramipriláttá metabolizálódott. A ramiprilát plazma csúcskoncentrációját 2-3 óra alatt érte el. A ramiprilát-clearance nagymértékben összefüggött a testtömeg logaritmusával (p < 0,01), és a dózissal (p < 0,001). A clearance és a megoszlási térfogat a gyermekek korával arányosan növekedett mindegyik dóziscsoportban.

Gyermekeknél és serdülőknél a 0,05 mg/ttkg adag azt az expozíciós szintet érte el, amely megfelel az 5 mg ramiprillel kezelt felnőttekével. A 0,2 mg/ttkg adag gyermekekben és serdülőkben magasabb expozíciós szintet ért el, mint a felnőtteknél a javasolt maximális napi 10 mg adag.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Rágcsálókban és a kutyákban szájon át alkalmazott ramipril nem fejt ki akut toxikus hatást.
Krónikus toxicitási vizsgálatokat ramiprillel patkányokban, kutyákban és majmokban végeztek. Mindhárom fajnál a plazma elektrolit-értékek eltolódására és vérkép-elváltozásra utaló jeleket találtak.
A ramipril farmakodinámiás hatásának kifejezéseként kutyában és majomban a juxtaglomerularis apparátus jelentős megnagyobbodását figyelték meg 250 mg/ttkg/nap adagoktól. Patkányok, kutyák és majmok káros hatás nélkül tolerálták a 2,0; 2,5 és 8 mg/ttkg/nap adagokat. Nagyon fiatal patkányokban a ramipril egyszeri adagolása után visszafordíthatatlan vesekárosodást figyeltek meg.
A patkányokban, nyulakban és majmokban elvégzett reprodukciós toxikológiai vizsgálatok nem mutattak ki bármiféle teratogén hatást.
A fertilitás nem károsodott sem a hím, sem a nőstény patkányokban.
A vemhes és szoptató nőstény patkányoknak, a ramiprilt napi 50 mg/ttkg, ill. magasabb adagokban alkalmazva irreverzibilis vesekárosodást (a vesemedence tágulatát) okozott az utódokban.
A számos, többféle módszerrel elvégzett mutagenitási vizsgálat szerint a ramipril nem hordoz mutagén vagy genotoxikus jellemzőket.