Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Szájban diszpergálódó tabletta. Fehér, kerek, mindkét oldalán kissé domború felületű, metszett élű, jellegzetes narancs illatú tabletta. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Mirzaten Q-Tab 15 mg szájban diszpergálódó tabletta 15,0 mg mirtazapint tartalmaz szájban diszpergálódó tablettánként. Mirzaten Q-Tab 30 mg szájban diszpergálódó tabletta 30,0 mg mirtazapint tartalmaz szájban diszpergálódó tablettánként. Mirzaten Q-Tab 45 mg szájban diszpergálódó tabletta 45,0 mg mirtazapint tartalmaz szájban diszpergálódó tablettánként. Ismert hatású segédanyagok: Mirzaten Q-Tab 15 mg szájban diszpergálódó tabletta 35,62 mg laktózt, 4,9 - 13,8 mg szorbitot (E420) és 1,6 mg aszpartámot tartalmaz szájban diszpergálódó tablettánként. Mirzaten Q-Tab 30 mg szájban diszpergálódó tabletta 71,25 mg laktózt, 9,9 - 27,7 mg szorbitot (E 420) és 3,2 mg aszpartámot tartalmaz szájban diszpergálódó tablettánként. Mirzaten Q-Tab 45 mg szájban diszpergálódó tabletta 106,87 mg laktózt, 14,8 - 41,5 mg szorbitot (E420) és 4,8 mg aszpartámot tartalmaz szájban diszpergálódó tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Etilcellulóz, aszpartám , narancs aroma 74016-71, magnézium-sztearát, laktóz-monohidrát, Pharmaburst C1 (mannit , szorbit, kroszpovidon, víztartalmú kolloid szilícium-dioxid). Javallat4.1 Terápiás javallatok A Mirzaten Q-Tab felnőttek számára javallott major depressziós epizódok kezelésére. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Felnőttek A hatékony napi adag általában 15 mg-45 mg; a kezdő adag 15 mg vagy 30 mg. A mirtazapin általában 1-2 hetes kezelést követően kezdi kifejteni a hatását. Megfelelő adagokkal történő kezelés 2-4 héten belül kell pozitív hatást eredményezzen. Nem megfelelő terápiás válasz esetén az adag a javasolt maximális dózisra emelhető. Amennyiben további 2-4 héten belül sincs terápiás válasz, a kezelést fokozatosan abba kell hagyni. A depresszióban szenvedő betegeket legalább 6 hónapig kell kezelésben részesíteni, a tünetmentesség biztosítása érdekében. A megvonási tünetek elkerülése érdekében a mirtazapin-kezelést ajánlatos fokozatosan abbahagyni (lásd 4.4 pont). Idősek: Az ajánlott adag megegyezik a felnőttekével. Idős betegeknél az adag emelését a megfelelő és biztonságos terápiás válasz érdekében szoros felügyelet mellett kell végezni. Vesekárosodás A mirtazapin-clearance-e csökkenhet közepes fokú és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén (kreatinin-clearance <40 ml/perc). A Mirzaten Q-Tab rendelésekor ezt figyelembe kell venni az ilyen betegségcsoportba tartozó betegek esetén (lásd 4.4 pont). Májkárosodás A mirtazapin-clearance-e csökkenhet májkárosodásban szenvedő betegek esetén. A Mirzaten Q-Tab felírásakor ezt figyelembe kell venni az ilyen betegségcsoportba tartozó betegek esetén, különösen súlyos májkárosodás fennállása esetén, mivel súlyos májkárosodásban szenvedő betegekkel nem végeztek vizsgálatokat (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők A Mirzaten Q-Tab nem alkalmazható gyermekek és 18 év alatti serdülők kezelésére, mivel hatásosságát a két rövid-távú vizsgálat során nem állapították meg (lásd 5.1 pont), valamint a biztonságossági aggályok miatt (lásd 4.4, 4.8 és 5.1 pontok). Az alkalmazás módja A mirtazapin eliminációs felezési ideje 20-40 óra, ezért a Mirzaten Q-Tab alkalmas a napi egyszeri adagolásra. Lehetőleg éjszakára, egyszeri adagban, lefekvés előtt kell bevenni. A Mirzaten Q-Tab 2 adagban elosztva is adható (egyszer reggel és egyszer este, a nagyobb dózist este kell bevenni). A tablettát szájon át kell bevenni. A tabletta gyorsan szétesik és víz nélkül lenyelhető. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. * Mirtazapin és monoamin oxidáz (MAO) gátlók együttes alkalmazása (lásd 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Gyermekek és serdülők A Mirzaten Q-Tab készítmények nem alkalmazhatóak gyermekek és 18 év alatti serdülők kezelésére. A klinikai vizsgálatok során az antidepresszánsokkal kezelt gyermekek és serdülőkorúak körében nagyobb gyakorisággal figyeltek meg öngyilkossági késztetést (öngyilkossági kísérlet és öngyilkossági gondolatok) valamint ellenséges magatartást (jellemzően agresszív, erőszakos viselkedést, ellenkezést és dühöt), mint a placebóval kezelt csoportban. Ha a klinikai állapot miatt mégis szükséges a kezelés, akkor a beteget alapos megfigyelés alatt kell tartani az öngyilkossági késztetés megjelenése tekintetében. Nem állnak rendelkezésre adatok arra vonatkozóan, hogy gyermekeknél és serdülőkorúaknál, hosszú távú alkalmazás esetén mennyire biztonságos a készítmény a növekedés, serdülés illetve kognitív funkciók és a viselkedés fejlődése szempontjából. Öngyilkosság/öngyilkossági gondolatok vagy a klinikai állapot romlása Depresszió esetén fokozott az öngyilkossági gondolatok, az önkárosító magatartás és az öngyilkosság (öngyilkossággal kapcsolatos események) megjelenésének veszélye. A kockázat mindaddig fennáll, amíg jelentős remisszió nem következik be. Mivel előfordulhat, hogy a kezelés első néhány hete alatt, vagy még később sem történik javulás, a betegeket állapotuk javulásáig szoros ellenőrzés alatt kell tartani. Általános klinikai tapasztalat, hogy az öngyilkosság veszélye a gyógyulás korai szakaszában fokozódhat. Azok a betegek, akiknek kórelőzményében öngyilkossággal kapcsolatos események szerepelnek, vagy akiket jelentős mértékben foglalkoztatnak öngyilkossági gondolatok a terápia megkezdése előtt, az öngyilkossági gondolatok és kísérletek fokozott kockázatának vannak kitéve, ezért a kezelés alatt gondos megfigyelést igényelnek. A pszichiátriai betegségben szenvedő felnőttek bevonásával végzett, antidepresszánsokat vizsgáló, placebokontrollos klinikai vizsgálatok metaanalízise kimutatta, hogy a 25 évnél fiatalabb betegekben az öngyilkos magatartás kockázata az antidepresszánst szedőkben fokozottabb, mint a placebót szedőkben. A betegeket, különösen a magas kockázati csoportba tartozóakat a gyógyszeres kezelés során gondos felügyelet alatt kell tartani, főként a terápia kezdetén, és a dózismódosításokat követően. A betegeket (és gondviselőiket) figyelmeztetni kell arra, hogy figyeljék a klinikai rosszabbodás, az öngyilkos magatartás vagy öngyilkossági gondolatok, vagy szokatlan magatartásbeli változások bármilyen megjelenését, és ha a felsorolt tünetek valamelyikét észlelik, sürgősen forduljanak orvoshoz. Tekintettel az öngyilkosság lehetőségére, főleg a terápia kezdetén a Mirzaten Q-Tab szájban diszpergálódó tablettából csak a legkisebb mennyiséget szabad kiadni a betegnek, összhangban a helyes betegellátással a túladagolás kockázatának csökkentése érdekében. Csontvelődepresszió Mirtazapin-kezelés során fellépő csontvelődepresszióról (mely általában granulocytopenia vagy agranulocytosis formájában jelentkezik) számoltak be. Ritkán reverzíbilis agranulocytosist jelentettek a mirtazapinnal végzett klinikai vizsgálatok során. A posztmarketing időszak alatt nagyon ritkán jelentettek agranulocytosist, amely a legtöbb esetben reverzíbilis, de néhány esetben halálos volt. A halálos esetek főleg a 65 éven felüli betegeknél fordultak elő. Az orvosnak feltétlenül figyelnie kell az olyan tünetekre, mint a láz, torokfájás, stomatitis vagy a fertőzés egyéb tünetei. Ha ezek jelentkeznek, a kezelést abba kell hagyni és vérképvizsgálatot kell végezni. Icterus Icterus kialakulása esetén a kezelést abba kell hagyni. Ellenőrzést igénylő állapotok Óvatos adagolásra, valamint rendszeres és szoros ellenőrzésre van szükség a következő betegségekben szenvedők esetén: * epilepszia és organikus agyi szindróma: Habár a klinikai tapasztalat azt mutatja, hogy az epilepsziás görcsrohamok ritkábbak mirtazapin-kezelés során, mint más antidepresszánsok esetén, a Mirzaten Q-Tab-kezelést óvatosan kell elkezdeni olyan betegeknél, akiknek a kórtörténetében görcsroham szerepel. A kezelést abba kell hagyni minden olyan betegnél, akinél görcsroham alakul ki vagy akinél fokozódik a görcsrohamok gyakorisága. * májkárosodás: 15 mg egyszeri, szájon át alkalmazott mirtazapin dózis esetén a mirtazapin-clearance körülbelül 35%-kal csökkent az enyhe-, közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetén a normál májműködésű egyénekhez képest. Az átlagos mirtazapin plazmakoncentráció körülbelül 55%-kal emelkedett. * vesekárosodás: 15 mg egyszeri, szájon át alkalmazott mirtazapin dózis esetén a mirtazapin-clearance a közepes fokú (kreatinin-clearance <40 ml/perc) és súlyos (kreatinin-clearance ?10 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegek esetén körülbelül 30 ill. 50%-kal csökkent a normál veseműködésű alanyokhoz képest. Az átlagos mirtazapin-plazmakoncentráció körülbelül 55, ill. 115%-kal nőtt. Enyhe fokú vesekárosodásban szenvedő betegek esetén (kreatinin-clearance <80 ml/perc) nincs statisztikailag szignifikáns különbség a kontrollcsoporthoz képest. * szívbetegségek, például vezetési zavarok, angina pectoris és közelmúltbéli szívizominfarktus, ahol a szokásos elővigyázatosságra és az egyidejűleg szedett gyógyszerek óvatos adagolására van szükség. * alacsony vérnyomás. * diabetes mellitus: diabéteszes betegekben az antidepresszánsok megváltoztathatják a vércukorszintet. Az inzulin és/vagy orális antidiabetikum adagolásának módosítása válhat szükségessé és gondos ellenőrzés ajánlott. Ezen kívül, mint a többi antidepresszáns esetében, figyelembe kell venni a következőket: * Schizophreniában vagy egyéb pszichózisban szenvedő betegek pszichotikus tünetei antidepresszív szerek adása mellett súlyosbodhatnak; a paranoid gondolatok felerősödhetnek. * A bipoláris betegség depressziós fázisának kezelésekor a betegség átcsaphat a mániás fázisba. Azokat a betegeket, akiknek kórtörténetében mania/hypomania szerepel, szoros megfigyelés alatt kell tartani. A mirtazapin kezelést abba kell hagyni, ha a betegnél mániás fázis jelentkezik. * Habár a Mirzaten Q-Tab-hoz nincs hozzászokás, posztmarketing tapasztalatok azt mutatják, hogy a hosszantartó kezelés hirtelen megszakítása időnként megvonási tüneteket okozhat. A megvonási tünetek többsége enyhe és önkorlátozó. Leggyakrabban szédülést, nyugtalanságot, szorongást, fejfájást és hányingert jelentettek a különféle megvonási tünetek közül. Bár ezeket megvonási tünetként jelentették, tekintetbe kell venni, hogy ezek a tünetek az alapbetegséghez kapcsolódhatnak. A 4.2 pontban leírtaknak megfelelően a mirtazapin kezelést fokozatosan javasolt abbahagyni. * Óvatosság szükséges vizeletürítési zavar, pl. prosztata megnagyobbodás esetén, valamint akut szűkzugú glaukóma és emelkedett szembelnyomás esetén (bár kevés esély van rá, hogy a Mirzaten Q-Tab problémát jelentene, mert nagyon gyenge antikolinerg hatással bír). * Akathisia/psychomotoros nyugtalanság: az antidepresszánsok használatát összefüggésbe hozták akathisia kialakulásával, melyre szubjektíve kellemetlen vagy aggasztó nyugtalanságérzés és mozgáskényszer jellemző, ami gyakran azzal társul, hogy a beteg képtelen nyugodtan ülni vagy állni. Ez leginkább a kezelés első néhány hetében jelentkezik. Azoknál a betegeknél, akiknél ezek a tünetek kialakulnak, a dózis emelése káros lehet. * QT megnyúlás-t, torsades de pointes-t és ventricularis tachycardiás eseteket, valamint hirtelen halált jelentettek a mirtazapin forgalomba hozatala után. A beszámolók többsége a túladagolással, vagy a betegeknek a QT megnyúlás egyéb kockázati tényezőivel, beleértve a QTc időt megnyújtó gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor történt (lásd a 4.5 és 4.9 pontot). Óvatosan kell eljárni a Mirzaten Q-Tab felírásakor azoknál a betegeknél, akiknek ismert cardiovasculáris betegsége van, vagy a családi kórtörténetben szerepel a QT megnyúlás és akik egyidejűleg olyan gyógyszereket szednek, melyek ismerten megnyújták a QTc időt. Súlyos bőrreakciók A mirtazapin-kezeléssel összefüggésben beszámoltak súlyos bőrreakciókról, köztük Stevens-Johnson-szindrómáról (SJS), toxicus epidermalis necrolysisről (TEN), eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakcióról (DRESS), hólyagos bőrgyulladásról és erythema multiforméról, amelyek életveszélyesek lehetnek vagy halállal végződhetnek. Ha ilyen reakciókra utaló jelek és tünetek jelennek meg, a mirtazapin adását azonnal le kell állítani. Ha a betegnél a mirtazapin alkalmazása alatt ezen reakciók egyike alakult ki, akkor ennél a betegnél a mirtazapin-kezelést soha többé nem szabad újrakezdeni. Hyponatraemia Mirtazapin kezelés során - nagyon ritkán - hyponatraemia kialakulását jelentették, ami valószínűleg a nem megfelelő antidiuretikus hormon szekréció (SIADH) következménye. Elővigyázatosság szükséges a rizikócsoportban levő betegek esetén, ilyenek az idős betegek vagy az egyidejűleg ismerten hyponatraemiát okozó gyógyszerekkel kezelt betegek. Szerotonin szindróma Interakció szerotonerg hatóanyagokkal: szerotonin szindróma alakulhat ki szelektív szerotonin reuptake gátlókkal (SSRI) és más szerotonerg hatóanyaggal kombinációban alkalmazva (lásd 4.5 pont). A szerotonin szindróma tünete lehet a hyperthermia, rigiditás, myoclonus; autonóm idegrendszeri instabilitás az életfunkciók gyors változásával; az elmeállapot változásai, ideértve a zavartságot; irritabilitást, és extrém agitációt, ami delíriummá és kómává súlyosbodhat. Elővigyázatosan kell eljárni és szigorúbb klinikai megfigyelés szükséges ezen hatóanyagok mirtazapinnal való együttadásakor. A mirtazapin-kezelést abba kell hagyni, ha ilyen események jelennek meg és szupportív tüneti kezelést kell kezdeni. A posztmarketing tapasztalatokból úgy tűnik, hogy szerotonin szindróma nagyon ritkán alakul ki olyan betegeknél, akiket kizárólag mirtazapinnal kezelnek (lásd 4.8 pont). Idősek Az idős betegek gyakran érzékenyebbek, különösen az antidepresszánsok mellékhatásaira. A mirtazapinnal végzett klinikai vizsgálatok során azonban nem számoltak be gyakrabban mellékhatásokról az idős betegek esetében, mint a többi korcsoportban. Laktóz A Mirzaten Q-Tab laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Szorbit A Mirzaten Q-Tab szorbitot tartalmaz. Az egyidejűleg alkalmazott szorbit (vagy fruktóz) tartalmú készítmények vagy a szorbit (vagy fruktóz) táplálékkal történő bevitelének additív hatását figyelembe kell venni. A szájon át alkalmazott gyógyszerek szorbittartalma befolyásolhatja az egyidejűleg alkalmazott egyéb, szájon át alkalmazandó gyógyszerek biohasznosulását. Aszpartám A Mirzaten Q-Tab aszpartámot tartalmaz, amely fenilalanin forrás. Ártalmas lehet a fenilketonuriában (PKU) szenvedő betegekben. Ez a gyógyszer óvatosággal alkalmazandó fenilketonuriában szenvedő betegeknél. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Mirzaten Q-Tab kis- vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A Mirzaten Q-Tab ronthatja a koncentráló képességet és az éberséget (különösen a kezelés kezdeti szakaszában). Az érintett betegek bármely esetben kerüljék a potenciálisan veszélyes tevékenységek végzését, amelyek éberséget és jó koncentrálóképességet igényelnek, mint például a gépjárművezetés vagy gépek kezelése. 4.9 Túladagolás Tünetek A jelenlegi tapasztalatok alapján a kizárólag mirtazapinnal történt túladagolás tünetei általában enyhék. A központi idegrendszer - dezorientációval és elhúzódó szedációval járó - depressziójáról számoltak be, amit még tachycardia és enyhe vérnyomás-emelkedés, illetve -csökkenés is kísért. Mindamellett, súlyosabb kimenetelű esetek (beleértve a halálos kimenetelűeket) is előfordulhatnak, ha a bevett adag a terápiás adagnál sokkal nagyobb, különösen akkor, ha egyszerre több gyógyszert is túladagoltak. Ezekben az esetekben QT megnyúlást és torsades de pointes-t is jelentettek. Kezelés A túladagolás a megfelelő tüneti és a vitális funkciókat támogató terápiával kezelendő. EKG monitorozást kell végezni. Aktív szén vagy gyomormosás alkalmazása szintén megfontolandó. Gyermekek és serdülők Gyermekeknél történt túladagolás esetében a felnőtteknél leírt módon kell a megfelelő intézkedéseket megtenni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Farmakodinámiás interakciók * A mirtazapint nem szabad együtt adni MAO gátlókkal, illetve MAO gátlókkal folytatott kezelés abbahagyása után két héten belül szedni. Nagyjából két hétnek kell eltelnie ahhoz is, hogy a mirtazapint szedő betegek a kezelés abbahagyása után MAO-gátlót kezdhessenek el szedni (lásd 4.3 pont). Továbbá, mint más SSRI-k esetében is, egyéb szerotonerg hatóanyagokkal (L-triptofán, triptánok, buprenorfin, tramadol, linezolid, metilénkék, SSRI-k, venlafaxin, lítium, orbáncfű-Hypericum perforatum- készítmények) való együttadása szerotoninhoz társított hatások előfordulásához vezethet (szerotonin szindróma, lásd 4.4 pont). Elővigyázatosság és szigorú klinikai megfigyelés szükséges, amennyiben ezeket a hatóanyagokat mirtazapinnal együtt adják. * A mirtazapin fokozhatja a benzodiazepinek és más szedatívumok szedatív hatását (elsősorban a legtöbb antipszichotikum, H1-receptor antagonista antihisztaminok, opioidok); óvatosság szükséges, ha ezeket a gyógyszereket mirtazapinnal együtt írják fel. * A mirtazapin fokozhatja az alkohol központi idegrendszerre gyakorolt depresszív hatását. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy kerüljék az alkoholos italokat, mialatt mirtazapint szednek. * A mirtazapin napi egyszeri 30 mg-os adagban enyhe, de statisztikailag szignifikáns emelkedést okozott a nemzetközi normalizált arányszám (INR) értékben a warfarinnal kezelt betegekben. A mirtazapin magasabb adagja esetén ezen hatás erősödése nem zárható ki, ajánlatos az INR érték figyelése, ha mirtazapinnal egyidejűleg warfarint is kap a beteg. * A QT megnyúlás és/vagy a ventricularis arrythmia (például a torsades de pointes) kockázata növekszik az olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor, melyek megnyújtják a QTc időt (pl. néhány antipszichotikum és antibiotikum). Farmakokinetikai interakciók * A CYP3A4-et stimuláló karbamazepin és fenitoin a mirtazapin clearence-t kb. kétszeresére növelte, ami 60, ill. 45%-kal csökkentette a mirtazapin átlagos plazmakoncentrációját. Karbamazepin vagy más, a májban zajló metabolizmust fokozó gyógyszer (mint a rifampicin) és a mirtazapin-terápia egyidejű alkalmazásakor szükséges lehet a mirtazapin adagjának emelése. Az ilyen készítmények alkalmazásának beszüntetésekor szükséges lehet a mirtazapin adagjának csökkentése. * A CYP3A4 enzimet erősen gátló ketokonazol a mirtazapinnal együtt adva a mirtazapin plazmacsúcs koncentrációját és az AUC értékét körülbelül 40, ill. 50%-kal növelte. * A cimetidin (gyenge CYP1A2, CYP2D6 és CYP3A4 gátló) és a mirtazapin együttes alkalmazása esetén a mirtazapin átlagos plazmakoncentrációja több mint 50%-kal emelkedhet. A mirtazapin csak elővigyázatossággal adható együtt és az adag csökkentése is szükséges lehet, ha erős CYP3A4 gátlókkal, HIV-proteáz gátlókkal, azol típusú gombaellenes szerekkel, eritromicinnel, cimetidinnel vagy nefazodonnal együtt alkalmazzák. * Az interakciós vizsgálatok semmilyen releváns farmakokinetikai hatást nem mutattak a mirtazapin és a paroxetin, amitriptilin, riszperidon vagy lítium együttadásakor. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A depressziós betegek esetében számos tünet észlelhető, amely a betegség velejárója. Ezért néha nehéz megbizonyosodni arról, hogy melyik tünetet okozza maga a betegség, és melyiket a Mirzaten Q-Tab-kezelés. A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban jelentett mellékhatások, amelyek a mirtazapinnal kezelt betegek több mint 5%-ánál előfordultak a randomizált placebokontrollos vizsgálatokban (lásd alább) az aluszékonyság, szedáció, szájszárazság, súlygyarapodás, étvágynövekedés, szédülés és fáradtság voltak. A mirtazapin-kezeléssel összefüggésben beszámoltak súlyos bőrreakciókról, beleértve a Stevens-Johnson-szindrómát (SJS), a toxikus epidermalis necrolyisist (TEN), az eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (DRESS), a hólyagos bőrgyulladást és az erythema multiformét is. (lásd 4.4 pont) A mellékhatások táblázatos felsorolása Minden randomizált placebokontrollos vizsgálatot (a major depresszión kívüli javallatokat is beleértve) értékeltek a mirtazapin mellékhatásainak szempontjából. A meta-analízis 20 vizsgálatot vett figyelembe, melyekben a kezelések leghosszabb tervezett időtartama 12 hét volt és 1501 beteg (134 személy-év) kapott max. 60 mg mirtazapint, 850 beteg (79 személy-év) pedig placebót. A vizsgálatok kiterjesztési fázisait nem vonták be az analízisbe, hogy megmaradjon a placebokezeléssel való összehasonlíthatóság. Az 1. táblázat mutatja azon mellékhatások előfordulási gyakoriságát, melyek a klinikai vizsgálatok során statisztikailag szignifikánsan gyakrabban jelentkeztek mirtazapin-kezelés hatására a placebóhoz képest, továbbá a spontán jelentésekből származó nemkívánatos hatásokat is tartalmazza. A spontán jelentésekből származó mellékhatások gyakorisága a klinikai vizsgálatokból származó hasonló események jelentési gyakoriságán alapszik. A spontán jelentésekből származó azon mellékhatások gyakoriságát, mely eseményeket a mirtazapinnal végzett, randomizált, placebokontrollos vizsgálatok során nem figyeltek meg, a "nem ismert" kategóriába sorolták. 1. táblázat: A mirtazapin mellékhatásai Szervrendszer Nagyon gyakori (?1/10) Gyakori (?1/100 - <1/10) Nem gyakori (?1/1000 - <1/100) Ritka (?1/10 000 - <1/1000) A gyakoriság nem ismert (nem állapítható meg a rendelkezésre álló adatokból) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek * csontvelő-depresszió (granulocyto-penia, agranulocyto--sis, aplasticus anaemia, thrombocyto-penia) lásd 4.4 pont * eosinophilia Endokrin betegségek és tünetek * nem megfelelő antidiuretikus-hormon-kiválasztás * hyperprolactinaemia (és kapcsolódó tünetek: galactorrhoea és gynaecomastia) Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek * testtömeg-növekedés1 * étvágynövekedés1 ?hyponatraemia Pszichiátriai kórképek * szokatlan álmok * zavartság * szorongás2,5 * álmatlanság3,5 * rémálmok2 * mania * izgatottság2 * hallucinációk * pszichomotoros nyugtalanság (beleértve az akathisiát, hyperkinesiát) agresszió * öngyilkossági gondolat6 * öngyilkos magatartás6 * alvajárás Idegrendszeri betegségek és tünetek * aluszékonyság1,4 * szedáció1,4 * fejfájás2 * letargia1 * szédülés * tremor * amnézia7 * paraesthesia2 * nyugtalan lábak * syncope * myoclonus * convulsiók (roham) * szerotonin szindróma * oralis paraesthesia * dysarthria Érbetegségek és tünetek * orthostaticus hypotensio * hypotonia2 Emésztőrendszeri betegségek és tünetek * szájszárazság * hányinger3 * hasmenés2 * hányás2 * székrekedés1 * oralis hypaesthesia pancreatitis * szájoedema * fokozott nyálelválasztás Máj- és epebetegségek illetve tünetek * emelkedett szérum transzamináz aktivitás A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei * exanthema2 * Stevens-Johnson-szindróma * bullosus dermatitis * erythema multiforme * toxicus epidermális necrolysis * eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS) A csont- és izomrendszer valamint a kötőszövet betegségei és tünetei * arthralgia * myalgia * hátfájás1 rhabdomyolysis Vese- és húgyúti betegségek és tünetek * vizelet retenció A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek priapismus Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók * perifériás oedema1 * fáradtság * generalizált oedema * lokális oedema Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei * emelkedett kreatin kináz 1 A klinikai vizsgálatokban ezek az események statisztikailag szignifikánsan gyakrabban jelentkeztek mirtazapin-kezelés hatására a placebóhoz képest. 2 A klinikai vizsgálatokban ezek az események gyakrabban jelentkeztek a placebóval kezelt, mint a mirtazapinnal kezelt csoportban, bár statisztikailag nem szignifikánsan gyakrabban. 3 A klinikai vizsgálatokban ezek az események statisztikailag szignifikánsan gyakrabban jelentkeztek a placebóval kezelt, mint a mirtazapinnal kezelt csoportban. 4 Megjegyzendő, hogy az adagcsökkentés általában nem csökkenti az aluszékonyságot/szedációt, de veszélyeztetheti az antidepresszáns hatékonyságot. 5 Az antidepresszáns kezelés hatására általában szorongás és álmatlanság (melyek a depresszió tünetei lehetnek) alakulhat ki vagy súlyosbodhat. A mirtazapin-kezelés alatt szorongás és álmatlanság jelentkezéséről vagy súlyosbodásáról számoltak be. 6 Öngyilkossági gondolatról és öngyilkos magatartásról szóló eseteket jelentettek a mirtazapin-terápia alatt, vagy a kezelés megszakítását követő korai időszakban (lásd 4.4 pont). 7 A legtöbb esetben a betegek felépültek a gyógyszer megvonását követően. A klinikai vizsgálatokban a laboratóriumi értékelések során a transzaminázok és a gammaglutamil-transzferáz szintjének átmeneti emelkedését észlelték (habár ezzel összefüggő nem kívánt eseményeket nem észleltek statisztikailag szignifikánsan gyakrabban a mirtazapinnál a placebóhoz képest). Gyermekek és serdülők A klinikai vizsgálatok során a gyermekeknél a következő mellékhatások fordultak elő leggyakrabban: testsúlynövekedés, csalánkiütés és hypertriglyceridaemia (lásd 5.1 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Egyéb antidepresszánsok, ATC kód: N06A X11 Hatásmechanizmus/farmakodinámiás hatások A mirtazapin egy központi hatású, preszinaptikus ?2-antagonista, ami által fokozódik a központi noradrenerg és szerotonerg neurotranszmisszió. A szerotonerg neurotranszmisszió serkentését speciálisan az 5-HT1 receptorok közvetítik, mert az 5-HT2 és az 5-HT3 receptorokat a mirtazapin blokkolja. Feltételezik, hogy a mirtazapin mindkét enantiomerje részt vesz a depresszió ellenes hatásban, az S(+)-enantiomer az ?2- és az 5-HT2-receptorok blokkolásával, az R(-)-enantiomer pedig az 5-HT3-receptorok blokkolásával. Klinikai hatásosság és biztonságosság A mirtazapin hisztamin H1-antagonista hatása a felelős a készítmény szedatív tulajdonságaiért. Gyakorlatilag nincs antikolinerg hatása és terápiás adagokban csak korlátozott hatása van (pl. orthostaticus hypotensio) a szív- és érrendszerre. A mirtazapin 45 mg-os terápiás és az azt meghaladó 75 mg-os adagjának QTc időre kifejtett hatását értékelték egy 54 egészséges önkéntes bevonásával végzett randomizált, placebo- és moxifloxacin-kontrollos klinikai vizsgálatban. A lineáris e-max modellezés arra enged következtetni, hogy a QTc idők megnyúlása a klinikailag jelentős megnyúlás küszöbértéke alatt maradt (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők A két randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban a major depresszióban szenvedő, 7 és 18 év közötti gyermekeknél (n = 259) az első 4 héten változó adagot (15-45 mg mirtazapin), a következő 4 héten állandó adagot (15, 30 vagy 45 mg) alkalmazva, nem mutatkozott szignifikáns különbség a mirtazapin és a placebo között az elsődleges és a másodlagos végpontok tekintetében. Szignifikáns súlynövekedést (?7%) tapasztaltak a mirtazapinnal kezelt betegek 48,8%-nál a placebóval kezelt csoporthoz képest (5,7%). Megfigyeltek csalánkiütést (11,8%, ill. 6,8%) és hypertriglyceridaemia-t (2,9%, ill. 0%) is. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A Mirzaten Q-Tab szájon át történő alkalmazását követően a mirtazapin hatóanyag gyorsan és jól szívódik fel (a biohasznosulás mintegy 50%-os), és körülbelül két óra múlva éri el a csúcs plazmakoncentrációt. Eloszlás A mirtazapin megközelítőleg 85%-ban kötődik a plazmafehérjékhez. Biotranszformáció A biotranszformáció fő útja a demetilezés és az oxidáció, amit a konjugáció követ. Az emberi máj mikroszómákból nyert in vitro adatok azt jelzik, hogy a citokróm P450 enzimek közé tartozó CYP2D6 és CYP1A2 vesz részt a mirtazapin 8-hidroxi metabolitjának a képzésében, míg a CYP3A4 tekinthető felelősnek az N-demetil és az N-oxid metabolitok keletkezéséért. A demetil metabolit farmakológiailag aktív, és úgy tűnik, hogy az anyavegyülettel azonos farmakokinetikai profillal rendelkezik. Elimináció A mirtazapin nagymértékben metabolizálódik, és néhány napon belül a vizelettel és széklettel ürül ki. Az átlagos eliminációs felezési idő 20-40 óra; alkalmanként megfigyeltek hosszabb, akár a 65 órát is elérő felezési időket is, fiatal férfiak esetében pedig rövidebb felezési időket figyeltek meg. Az eliminációs felezési idő megfelelő a napi egyszeri adagoláshoz. A dinamikus egyensúlyi állapot (steady state) 3-4 nap után alakul ki, ez után már nincs további akkumuláció. Linearitás/nem-linearitás A mirtazapin farmakokinetikája az ajánlott dózistartományban lineáris. A táplálékbevitel nincs hatással a mirtazapin farmakokinetikájára. Különleges betegcsoportok A mirtazapin clearance-e a vese, vagy a máj károsodása következtében csökkenhet. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogén potenciál, reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A patkányokkal és nyulakkal végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatok során nem észleltek teratogén hatásokat. A maximális humán terápiás expozícióhoz képest kétszeres szisztémás expozíció mellett, patkányok esetében fokozott volt a beágyazódást követő embrióvesztés, és csökkent az utódok születési súlya, valamint az utódok túlélése a szoptatás első 3 napjában. A mirtazapin nem bizonyult genotoxikusnak a génmutációra és a kromoszómák, ill. a DNS károsodásra vonatkozó vizsgálatokban. Egy patkányokon végzett karcinogenitási vizsgálat során talált pajzsmirigy-tumorokat, illetve egy egereken végzett karcinogenitási vizsgálat során talált hepatocellularis neoplasiákat a májenzimeket indukáló gyógyszerek nagy adagjaival való, hosszan tartó kezelést kísérő, fajspecifikus, nem genotoxikus reakcióknak tekintik. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 30, 60, 90 db tabletta OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II csoport. Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 5 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA KRKA, d.d., Novo mesto, marjeka cesta 6, 8501 Novo mesto, Szlovénia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) Mirzaten Q-Tab 15 mg szájban diszpergálódó tabletta OGYI-T-9392/05 30 db OGYI-T-9392/06 60 db OGYI-T-9392/07 90 db Mirzaten Q-Tab 30 mg szájban diszpergálódó tabletta OGYI-T-9392/08 30 db OGYI-T-9392/09 60 db OGYI-T-9392/10 90 db Mirzaten Q-Tab 45 mg szájban diszpergálódó tabletta OGYI-T-9392/11 30 db OGYI-T-9392/12 60 db OGYI-T-9392/13 90 db 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2006. július 19. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2011. június 1. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2021. október 28. 12 OGYÉI/59181/2021 OGYÉI/59183/2021 OGYÉI/59185/2021 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A rendelkezésre álló korlátozott számú adat alapján a mirtazapin terhes nőkön történő alkalmazása nem utal a születési rendellenességek megemelkedett kockázatára. Az állatkísérletek nem mutattak semmilyen klinikailag releváns teratogén hatást, de megfigyeltek fejlődési toxicitást (lásd 5.3 pont). Epidemiológiai adatok azt mutatták, hogy az SSRI-k terhességben, különösen a késői terhességben történő alkalmazása növelheti az újszülöttkori persistáló pulmonalis hypertonia (PPHN) kialakulásának kockázatát. Habár vizsgálatok nem támasztották alá a PPHN és a mirtazapin kezelés közötti összefüggést, a lehetséges kockázat nem zárható ki figyelembe véve a hatásmechanizmust (szerotonin koncentráció emelkedése). Terhes nőknek csak gondos mérlegelést követően rendelhető. Amennyiben a Mirzaten Q-Tab-ot egészen a szülésig vagy még röviddel előtte alkalmazták, az újszülött megfigyelése javasolt a lehetséges megvonási tünetek jelentkezése miatt. Szoptatás Az állatkísérletek és a korlátozott számú, emberekre vonatkozó adat alapján a mirtazapin csak nagyon kis mennyiségben választódik ki az anyatejjel. A döntést, miszerint az anyatejes táplálást, vagy a Mirzaten Q-Tab-kezelést kell folytatni vagy megszakítani, a gyermek anyatejes táplálásának illetve az anya Mirzaten Q-Tab-kezeléséből származó előnyének a figyelembevételével kell meghozni. Termékenység Nem klinikai reproduktív toxicitási vizsgálatok állatoknál nem mutattak semmilyen hatást a termékenységre. | 
