Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Retard filmtabletta. Fehér, korong alakú, mindkét oldalán domború, filmbevonatú tabletta. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóEGIS Gyógyszergyár Zrt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 1,5 mg indapamidot tartalmaz retard filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag 124,5 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz retard filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettmag: vízmentes, kolloid szilícium-dioxid; hipromellóz; laktóz-monohidrát; magnézium-sztearát; povidon. Filmbevonat: glicerin; hipromellóz; makrogol 6000; magnézium-sztearát; titán-dioxid. Javallat4.1 Terápiás javallatok Az Apadex 1,5 mg retard filmtabletta essentialis hypertonia kezelésére javallott felnőtteknél. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Adagja 24 óránként 1 tabletta, lehetőleg reggel, egészben, összerágás nélkül, vízzel bevéve. Nagyobb dózisoknál az indapamid antihipertenzív hatása nem fokozódik, de a szaluretikus hatás megnövekszik. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás (lásd 4.3 és 4.4 pont) Súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance kevesebb mint 30 ml/perc) a kezelés ellenjavallt. A tiazid és rokon diuretikumok akkor fejtik ki teljes hatásukat, ha a vesefunkció normális, vagy csak minimálisan károsodott. Májkárosodás (lásd 4.3 és 4.4 pont) Súlyos májkárosodásban a kezelés ellenjavallt. Idősek (lásd 4.4 pont) Idősek esetében a plazma kreatinin-értékeket a kor, testsúly és a nem függvényében korrigálni kell. Idős betegek akkor kezelhetők Apadex 1,5 mg retard filmtablettával, ha a vesefunkció normális, vagy csak minimálisan károsodott. Gyermekek és serdülők Az Apadex 1,5 mg retard filmtabletta hatásosságát és biztonságosságát gyermekek és serdülők esetében még nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagával, más szulfonamidokkal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. - Súlyos vesekárosodás. - Hepaticus encephalopathia vagy súlyos májkárosodás. - Hypokalaemia. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Különleges figyelmeztetések Májkárosodás esetén a tiazidok csoportjába tartozó diuretikumok akár májkómáig progrediáló hepaticus encephalopathiát okozhatnak, különösen az elektrolit-háztartás zavara esetén. Amennyiben ez jelentkezik, a diuretikum alkalmazását azonnal abba kell hagyni. Fényérzékenység A tiazidok és rokon diuretikumok adásával kapcsolatban eseti beszámolók szólnak fényérzékenyég kialakulásáról (lásd 4.8 pont). Amennyiben a kezelés során fényérzékenységi reakció jelentkezik, a kezelés felfüggesztése javasolt. Ha a diuretikum újbóli adása szükségesnek bizonyul, a napfénynek, illetve a mesterséges UVA-sugárzásnak kitett területek védelme javasolt. Segédanyagok Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz-malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Víz- és elektrolit-egyensúly * Plazma nátriumszintje A plazma nátriumszintjét a kezelés megkezdése előtt, majd ezt követően rendszeresen meg kell mérni kell. A plazma nátriumszintjének csökkenése kezdetben tünetmentes lehet, ezért a rendszeres ellenőrzés alapvetően szükséges. Idős, vagy májcirrózisban szenvedő beteg esetében még gyakrabban kell ellenőrizni a plazma nátriumszintjét (lásd 4.8 és 4.9 pontok). Bármilyen diuretikus kezelés okozhat hyponatraemiát, néha nagyon súlyos következményekkel. A hypovolaemiával járó hyponatraemia dehidrációhoz és orthostaticus hypotoniához vezethet. Az egyidejű kloridion-vesztés másodlagosan kompenzatórikus metabolikus alkalózist eredményezhet, ennek incidenciája és mértéke csekély. * Plazma káliumszintje A káliumszint csökkenése és a hypokalaema a tiazid és rokon diuretikumok fő kockázata. A hypokalaemia izomproblémákat okozhat. Rhabdomyolysis esetekről számoltak be, főként súlyos hypokalaemiaval összefüggésben. A hypokalaemia (? 3,4 mmol/l) kialakulását meg kell előzni bizonyos magas rizikójú betegcsoportok esetében, mint például: idősek, alultápláltak és/vagy több gyógyszert szedők, májcirrózisos betegek ascitesszel és ödémával, koszorúér-betegek és szívelégtelenségben szenvedők. Ezekben az esetekben a hypokalaemia fokozza a digitálisz-készítmények kardiotoxicitását és az arrhythmiák előfordulásának a kockázatát. Megnyúlt QT-intervallummal rendelkező egyének szintén hajlamosak arrhythmiára, akár congenitalis, akár iatrogen eredetről van szó. A hypokalaemia is, a bradycardia is prediszponáló tényező a súlyos arrhythmiákra, különösen a potenciálisan fatális torsade de pointes arrhythmia kialakulására. Valamennyi fenti esetben a plazma káliumszintjének gyakoribb ellenőrzése szükséges a kezelés alatt. A plazma káliumszintjét először a kezelés elkezdése utáni első hét során kell ellenőrizni. A hypokalaemia észlelésekor annak korrekciója szükséges. Ha a hypokalaemia a magnézium alacsony szérumkoncentrációjával összefüggésben alakul ki, akkor terápiarezisztens lehet, ha a magnézium szérumszintjét nem korrigálják. Plazma magnéziumszintje A tiazidok és a velük rokon diuretikumok - többek között az indapamid - bizonyítottan fokozzák a magnézium kiválasztását a vizelettel, ami hypomagnesaemiát okozhat (lásd 4.5 és 4.8 pont). * Plazma kalciumszintje Tiazid és rokon diuretikumok csökkenthetik a kalcium vizelettel történő kiválasztását, emiatt a plazma kalciumszintje enyhén és átmenetileg emelkedhet. Jelentős hypercalcaemia a korábban fel nem ismert hyperparathyreosis következménye lehet. A kezelést a mellékpajzsmirigy-funkció vizsgálata előtt fel kell függeszteni. Vércukorszint Diabeteses betegek esetében, különösen hypokalaemia jelenlétében, fontos a vércukorszint rendszeres ellenőrzése. Húgysav Hyperuricaemiás betegek esetében fokozódhat a köszvényes rohamra való hajlam. Vesefunkció és diuretikumok A tiazid és rokon diuretikumok akkor fejtik ki teljes hatásukat, ha a vesefunkció normális, vagy csak minimálisan károsodott (ha a plazma kreatininszintje felnőttnél 25 mg/l, azaz 220 mikromol/l alatti). Idősek esetében a plazma kreatininértékeit a kor, a testsúly és a nem függvényében korrigálni kell. A diuretikus kezelés elkezdése víz- és nátriumvesztést okoz, ami másodlagos hypovolaemiához vezet és ez a glomerulus filtráció csökkenését idézi elő. Ennek következtében emelkedhet a vér karbamid- és a plazma kreatininszintje. Ez az átmeneti funkciókárosodás normál veseműködésű egyének esetén nem jár következményekkel, de súlyosbíthatja a már korábban fennálló vesekárosodást. Sportolók A sportolók figyelmét fel kell hívni arra, hogy ez a gyógyszer olyan hatóanyagot tartalmaz, ami pozitív doppingteszt-eredményt adhat. Choroidealis effusio, akut myopia és szekunder, zárt zugú glaucoma A szulfonamid vagy szulfonamid-származék gyógyszerek idioszinkráziás reakciót válthatnak ki, amely látótérkieséssel járó choroidealis effusiót, átmeneti myopiát és akut zárt zugú glaucomát eredményezhet. A tünetek közé tartozik a látásélesség-csökkenés vagy a szemfájdalom akut megjelenése, amelyek jellemző módon a kezelés megkezdése után órákon - heteken belül jelentkeznek. A kezeletlen akut zárt zugú glaucoma végleges látásvesztéshez vezethet. Az elsődleges kezelés a gyógyszer adásának a lehető leggyorsabban történő abbahagyása. Azonnali gyógyszeres vagy műtéti kezelés mérlegelése szükséges lehet, ha az intraocularis nyomás változatlanul magas marad. Az akut zárt zugú glaucoma kialakulásának kockázati tényezői közé tartozhat az anamnesisben szereplő szulfonamid-- vagy penicillinallergia. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az indapamid nem befolyásolja az éberséget, de a vérnyomás csökkenése miatt egyedi esetekben eltérő reakciók jelentkezhetnek, különösen a kezelés kezdetekor, vagy amikor egyéb antihipertenzív szerrel kombináljuk. Ezek eredményeképp károsodhatnak a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességek. 4.9 Túladagolás Tünetek Az indapamid a terápiás dózis 27-szereséig (40 mg) nem okozott toxicitást. Az akut mérgezés tünetei főként a víz- és elektrolit-egyensúly zavarából erednek (hyponatraemia, hypokalaemia). Klinikai tünetként jelentkezhet hányinger, hányás, hypotensio, izomgörcsök, vertigo, álmosság, confusio, polyuria vagy oliguria, ami anuriáig fokozódhat (a hypovolaemia miatt). Kezelés Kezdeti teendő a bevett gyógyszer(ek) gyors eliminálása gyomormosással és/vagy aktív szén adásával, amit a víz- és elektrolit-egyensúly helyreállítása követ, megfelelő speciális centrumokban. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Nem javasolt kombinációk Lítium Emelkedett plazma lítiumszint alakulhat ki túladagolási jelekkel - mint sómentes diéta esetén - (csökkent a lítium kiválasztása a vizeletben). Ha diuretikum alkalmazása mégis szükséges, akkor gyakran kell a lítium plazmaszintjét ellenőrizni, és az adagot annak megfelelően kell módosítani. Fokozott óvatosságot igénylő kombinációk Gyógyszerek, amelyek torsade de pointes-t okozhatnak, mint például, de nem kizárólagosan: - Ia. csoportú antiaritmiás gyógyszerek (például kinidin, hidrokinidin, dizopiramid); - III. csoportú antiaritmiás gyógyszerek: (például amiodaron, szotalol, dofetilid, ibutilid, bretilium); - bizonyos antipszichotikumok: * fenotiazinok (például klórpromazin, ciamemazin, levomepromazin, tioridazin, trifluoperazin); * benzamidok (például amiszulprid, szulpirid, szultoprid, tiaprid); * butirofenonok (például droperidol, haloperidol); * egyéb antipszichotikumok (például pimozid); - egyéb hatóanyagok: (például bepridil, ciszaprid, difemanil, eritromicin iv., halofantrin, mizolasztin, pentamidin, sparfloxacin, moxifloxacin, vinkamin iv., metadon, asztemizol, terfenadin). Ezen esetekben fokozott a hajlam ventricularis arrhythmiára, különösen torsade de pointes-ra (a hypokalaemia is ritmuszavarra hajlamosító tényező). A plazma káliumszintjét ezen kombinációk alkalmazásának elkezdése előtt ellenőrizni, és a hypokalaemiát korrigálni kell. A beteg klinikai ellenőrzése, a plazma elektrolitszintjeinek ellenőrzése és az EKG-monitorozás ajánlott. Hypokalaemia esetén olyan gyógyszereket kell adni, amelyek nem okozhatnak torsade de pointes-ot. Nem-szteroid gyulladásgátlók (NSAID) (szisztémás alkalmazáskor), ideértve a szelektív COX-2-inhibitorokat, nagy dózisú acetilszalicilsavat (? 3 g/nap) is Az indapamid antihipertenzív hatása csökkenhet. Dehidrált betegeknél fennáll az akut veseelégtelenség kockázata (csökkent glomerularis filtráció). A kezelés elején a beteg folyadékháztartását normalizálni kell és a kezelés során a vesefunkciók ellenőrzése szükséges. Angiotenzin-konvertáló-enzim (ACE) -gátlók Előzetesen fennálló nátriumdepléció esetén az ACE-inhibitor-kezelés megkezdésekor a hirtelen hypotensio és/vagy akut veseelégtelenség kialakulásának kockázata fennáll (különösen az arteria renalis stenosisa esetén). Hypertonia esetén, ha a korábbi diuretikus kezelés nátriumhiányt okozott, a szükséges teendő: * vagy 3 nappal az ACE-inhibitor-kezelés előtt le kell állítani a diuretikum adását, majd ha szükséges, később újra lehet kezdeni egy káliumürítő diuretikum adását, * vagy kis kezdő dózissal kell indítani az ACE-inhibitor-kezelést, és a dózist fokozatosan szabad emelni. Congestiv szívelégtelenség esetén igen kis dózisú ACE-inhibitorral kell a kezelést elindítani, lehetőleg a káliumürítő diuretikum dózisának csökkentése után. Valamennyi esetben az ACE-inhibitor-kezelés első heteiben a vesefunkció (a szérum kreatininszintje) monitorozása szükséges. Hypokalaemiát okozó egyéb készítmények: amfotericin B (iv.) szisztémásan alkalmazott glüko- és mineralokortikoidok, tetrakozaktid, bélfalizgató hatású laxativumok Ilyenkor a hypokalaemia fokozott kockázata (additív hatás) áll fenn, ezért a plazma káliumszintjét ellenőrizni, szükség esetén korrigálni kell. Ez különösen fontos, ha egyidejűleg digitálisz-kezelést is alkalmazunk. Nem bélfalizgató hatású laxatívumok adása javasolt. Baklofén Fokozott antihipertenzív hatás jelentkezhet. A beteg folyadékháztartását normalizálni kell; a vesefunkciót a kezelés megkezdésekor ellenőrizni kell. Digitálisz készítmények A hypokalaemia és/vagy hypomagnesaemia hajlamosít a digitálisz toxicitás kialakulására. A plazma kálium- és magnéziumszintjét és az EKG-t ellenőrizni kell, és ha szükséges, a kezelést módosítani kell. Különleges elővigyázatosságot igénylő kombinációk Allopurinol Indapamiddal történő egyidejű kezelés fokozhatja az allopurinollal szembeni túlérzékenységi reakciók előfordulását. Egyéb megfontolandó kombinációk Káliummegtakarító diuretikumok (amilorid, spironolakton, triamteren) Jóllehet a racionális kombinációk hasznosak bizonyos betegek esetében, hypokalaemia vagy hyperkalaemia (főleg veseelégtelenségben szenvedő vagy diabeteses betegeknél) mégis előfordulhat. A plazma káliumszintjét és az EKG-t ellenőrizni kell, és ha szükséges, a terápiát felül kell vizsgálni. Metformin Diuretikum, elsősorban kacsdiuretikum alkalmazása kapcsán jelentkező funkcionális veseelégtelenség esetén fokozott a metformin-kiváltotta laktátacidózis kockázata. A metformin alkalmazása kerülendő, ha a plazma kreatininszintje meghaladja a 15 mg/l-t (135 mikromol/l) a férfiaknál és a 12 mg/l-t (110 mikromol/l) a nőknél. Jódtartalmú kontrasztanyagok Diuretikumok okozta dehidráció esetében fokozott az akut veseelégtelenség kockázata, főleg olyankor, ha nagy dózisú jódtartalmú kontrasztanyagot alkalmazunk. A jódtartalmú készítmény beadása előtt rehidráció szükséges. Imipramin típusú antidepresszánsok, neuroleptikumok Fokozódik az antihipertenzív hatás és az orthostaticus hypotonia kockázata (additív hatás). Kalcium (sók) Csökken a kalcium vizelettel történő kiválasztása, ezért fennáll a hypercalcaemia kockázata. Ciklosporin, takrolimusz Még víz-/nátriumdepléció hiányában - a keringő ciklosporinszint változása nélkül - is fennáll a plazma-kreatininszint emelkedésének a kockázata. Kortikoszteroidok, tetrakozaktid (szisztémásan adagolva) Csökken az antihipertenzív hatás (fokozott víz-/nátriumretenció a kortikoszteroid hatása következtében). 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban jelentett mellékhatások a hypokalaemia, főként bőrgyógyászati jellegű túlérzékenységi reakciók allergiára, asztmatikus reakciókra és maculopapulosus kiütésekre hajlamos személyeknél. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az indapamid-kezelés során az táblázatban feltüntetett mellékhatásokat figyelték meg, az alábbi gyakorisági kategóriák szerint csoportosítva: Nagyon gyakori (> 1/10); gyakori (> 1/100-< 1/10); nem gyakori (> 1/1000-< 1/100); ritka (> 1/10 000-< 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) MedDRA Szervrendszer Mellékhatások Gyakoriság Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Agranulocytosis Nagyon ritka Aplasticus anaemia Nagyon ritka Haemolyticus anaemia Nagyon ritka Leucopenia Nagyon ritka Thrombocytopenia Nagyon ritka Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Hypokalaemia (lásd 4.4 pont) Gyakori Hyponatraemia (lásd 4.4 pont) Nem gyakori Hypochloraemia Ritka Hypomagnesaemia Ritka Hypercalcaemia Nagyon ritka Idegrendszeri betegségek és tünetek Vertigo Ritka Fáradtság Ritka Fejfájás Ritka Paraesthesia Ritka Syncope Nem ismert Szembetegségek és szemészeti tünetek Myopia Nem ismert Homályos látás Nem ismert Akut zárt zugú glaucoma Nem ismert Choroidealis effusio Nem ismert Látászavar Nem ismert Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Arrhythmia Nagyon ritka Torsade de pointes (potenciálisan fatális) (lásd 4.4 és 4.5 pont) Nem ismert Érbetegségek és tünetek Hypotensio Nagyon ritka Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányás Nem gyakori Hányinger Ritka Székrekedés Ritka Szájszárazság Ritka Pancreatitis Nagyon ritka Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Májfunkciós zavarok Nagyon ritka Májkárosodás esetén hepaticus encephalopathia kialakulásának lehetősége (lásd 4.3 és 4.4 pont) Nem ismert Hepatitis Nem ismert A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Túlérzékenységi reakciók Gyakori Maculopapulosus kiütések Gyakori Purpura Nem gyakori Angiooedema Nagyon ritka Urticaria Nagyon ritka Toxicus epidermalis necrolysis Nagyon ritka Stevens-Johnson-szindróma Nagyon ritka Az előzőleg fennálló akut disszeminált lupus erythematosus lehetséges rosszabbodása Nem ismert Fényérzékenység (lásd 4.4 pont) Nem ismert Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Veseelégtelenség Nagyon ritka A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Izomgörcsök Nem ismert Izomgyengeség Nem ismert Rhabdomyolysis Nem ismert Myalgia Nem ismert A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Erectilis dysfunctio Nem gyakori Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei A QT-szakasz megnyúlása az EKG-n (lásd 4.4 és 4.5 pont) Nem ismert A vér glükózszintjének emelkedése (lásd 4.4 pont) Nem ismert A vér ureaszintjének emelkedése (lásd 4.4 pont) Nem ismert Emelkedett májenzimszintek Nem ismert Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Az 1,5 mg-os és 2,5 mg-os indapamid-dózist összehasonlító II. és III. fázisú vizsgálatok során a plazma káliumszintjének elemzése az indapamid dózisfüggő hatását mutatta ki: * 1,5 mg dózisú indapamid: A klinikai vizsgálatok alatt 4-6 hetes kezelés után hypokalaemiát (káliumszint < 3,4 mmol/l) a betegek 10%-ánál észleltek, illetve < 3,2 mmol/l értéket a betegek 4%-ánál. 12 hetes kezelés után a kálium plazmaszintjének átlagos csökkenése 0,23 mmol/l volt. * 2,5 mg dózisú indapamid: A klinikai vizsgálatok alatt 4-6 hetes kezelés után hypokalaemiát (káliumszint < 3,4 mmol/l) a betegek 25%-ánál észleltek, illetve < 3,2 mmol/l értéket a betegek 10%-ánál. 12 hetes kezelés után a kálium plazmaszintjének átlagos csökkenése 0,41 mmol/l volt. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: szulfonamidok önmagukban, ATC kód: C03B A11 Hatásmechanizmus Hatóanyaga, az indapamid egy indolgyűrűt tartalmazó szulfonamid-származék - a tiazid diuretikumokkal farmakológiailag rokon vegyület -, amely a nátrium-reabszorpció gátlása révén, a vesekéreg dilúciós szegmentumában hat. Fokozza a nátrium és a klór vizelettel történő kiválasztását, kisebb mértékben a kálium és magnézium kiválasztását is, növelve ezzel a vizelet mennyiségét, ezáltal antihipertenzív hatást vált ki. Farmakodinámiás hatások II. és III. fázisú vizsgálatok azt mutatták, hogy monoterápiaként alkalmazva az antihipertenzív hatás 24 óráig fennáll. Ez már gyenge diuretikus hatású dózisok esetén is kimutatható volt. Az indapamid antihipertenzív aktivitása összefügg az artériás compliance javulásával és az arterioláris és perifériás rezisztencia csökkenésével. Az indapamid csökkenti a balkamra-hypertrophiát. A tiazidoknak és rokon diuretikumoknak egy bizonyos dózisnál maximális a hatása, ezen túlmenően a dózis növelésekor a mellékhatások tovább fokozódnak. A dózist - nem kielégítő hatás estében - nem szabad növelni. Rövid-, közép- és hosszú távú vizsgálatok igazolták, hogy az indapamid: ? nem befolyásolja a lipidanyagcserét: trigliceridek, LDL- és HDL-koleszterin szintjét; ? nem befolyásolja a szénhidrát-anyagcserét még diabeteses hypertoniás betegeknél sem. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Az Apadex 1,5 mg retard filmtabletta egy olyan mátrix rendszeren alapuló, nyújtott hatású gyógyszerforma, amelyben a hatóanyag a szabályozott kioldódást lehetővé tévő módon került diszpergálásra. Felszívódás A felszabadult indapamid gyorsan és teljes mértékben felszívódik a gastrointestinalis traktusból. Az étkezés valamelyest fokozza a felszívódás gyorsaságát, de nem befolyásolja a felszívódott gyógyszer mennyiségét. Egyszeri dózis alkalmazása után a szérum csúcskoncentráció 12 óra múlva alakul ki, az ismételt adagolások csökkentik a két dózis bevétele közötti szérumszint-ingadozásokat. Egyéni eltérések lehetségesek. Eloszlás Az indapamid 79%-a kötődik a plazmafehérjékhez. Eliminációs felezési ideje 14-24 óra (átlagosan 18 óra). Az egyensúlyi vérszintet 7 nap múlva éri el. Az ismételt adagolás során nem akkumulálódik. Metabolizmus A kiválasztás főleg a vizelettel (a dózis kb.70%-a) és széklettel (22%) történik, inaktív metabolitok formájában. Nagy kockázatú betegek Veseelégtelenség esetén a farmakokinetikai paraméterek nem változnak. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Az indapamid a vizsgálatok során nem mutatott mutagenitást vagy karcinogenitást. Az indapamid legnagyobb per os dózisait (a terápiás dózis 40-8000-szeresét) különböző állatfajokon vizsgálva, a hatóanyag diuretikus hatásának fokozódását észlelték. Az akut toxicitási vizsgálatokban az intravénásan vagy intraperitoneálisan adagolt indapamid-mérgezés fő tünetei összefüggésben voltak a hatóanyag farmakológiai tulajdonságaival: bradypnoe, perifériás vazodilatáció. A reproduktív toxicitási vizsgálatok nem mutattak embriotoxikus vagy teratogén hatást. A termékenységet nem rontotta sem hím, sem nőstény patkányoknál. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 10 darab vagy 14 darab vagy 15 darab vagy 20 darab vagy 30 darab vagy 50 darab vagy 60 darab vagy 90 darab vagy 100 darab tabletta PVC/alumínium buborékcsomagolásban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Egis Gyógyszergyár Zrt. 1106 Budapest, Keresztúri út 30-38. 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-10268/01 30 × 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2005. június 20. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2008. június 16. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2021. október 21. 10 OGYÉI/67447/2021 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Az indapamid terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nincs, vagy csak korlátozott mennyiségű információ (kevesebb mint 300 terhesség esetében) áll rendelkezésre. A terhesség harmadik trimesztere alatt alkalmazott elhúzódó tiazid-expozíció csökkentheti az anyai plazmavolument és az uteroplacentaris vérellátást, ami foetoplacentaris ischaemiát idézhet elő, és ezáltal károsíthatja a magzati fejlődést. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). Elővigyázatosságból az indapamid alkalmazása terhesség során kerülendő. Szoptatás Az indapamid, illetve az indapamid metabolitjainak humán anyatejbe történő kiválasztódásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre elegendő mennyiségű információ. Szulfonamid-származékokkal szembeni túlérzékenység és hypokalaemia is felléphet. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Az indapamid a tiazid-típusú diuretikumokkal rokon vegyület, melyekről ismert, hogy hatásukra a laktáció csökkenhet vagy megszűnhet. Az indapamid alkalmazása szoptatás alatt nem javasolt. Termékenység Reproduktív toxicitási vizsgálatokban nem befolyásolta a termékenységet nőstény és hím patkányok esetén (lásd 5.3 pont). A humán termékenységre gyakorolt hatás nem várható. | 
