Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz Fehér vagy törtfehér színű por. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóRoche Registration GmbH Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 500 mg mikofenolát-mofetilt tartalmaz (hidroklorid formájában) injekciós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása CellCept 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz Poliszorbát 80 citromsav sósav nátrium-klorid. Javallat4.1 Terápiás javallatok A CellCept 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz ciklosporinnal és kortikoszteroidokkal kombinálva javallott transzplantátumok akut kilökődésének megelőzésére allogén vese- vagy májátültetésben részesült betegeken. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A CellCept-kezelést csak megfelelő képesítéssel rendelkező transzplantációs szakorvos végezheti. FIGYELEM: A CELLCEPT IV. INFÚZIÓS OLDATOT NEM SZABAD GYORS VAGY BOLUS INJEKCIÓBAN BEADNI! Adagolás A CellCept 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz, alternatív adagolási lehetőséget jelent az oralis (kapszula, tabletta és por belsőleges szuszpenzióhoz) formákhoz képest, és 14 napig terjedő időtartamon belül alkalmazható. Az első CellCept 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz adagot a transzplantáció után 24 órán belül be kell adni. Veseátültetés A szokásos adag veseátültetett betegek számára naponta kétszer 1 g (2 g-os napi adag). Májátültetés A szokásos adag májátültetett betegek számára naponta kétszer 1 g (2 g-os napi adag). A májátültetés után 4 napig a CellCept-et intravénásan (iv.) kell adni, majd amint lehet el kell kezdeni az oralis kezelést. A szokásos oralis CellCept adag májátültetett betegek számára naponta kétszer 1,5 g (3 g-os napi adag). Alkalmazás különleges betegcsoportok esetén Gyermekek és serdülők Nincs elegendő biztonságossági és hatásossági adat a CellCept infúziós oldat gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazásáról. Vesetranszplantált gyermekekre és serdülőkre vonatkozó farmakokinetikai adatok CellCept infúziós oldattal nem állnak rendelkezésre. Májtranszplantált gyermekekre és serdülőkre vonatkozó farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre. Idősek A szokásos adag naponta kétszer 1 g, vese- vagy májátültetett idős betegek számára. Vesekárosodás Súlyos krónikus vesekárosodásban szenvedő (glomerulusfiltrációs ráta <25 ml/min/1,73 m2) vesetranszplantált betegeknél kerülni kell a napi kétszer 1 g-nál nagyobb adagokat, kivéve a közvetlen poszttranszplantációs periódust. Ezeket a betegeket is gondos megfigyelés alatt kell tartani. A graft vesefunkciójának műtét utáni késedelmes megindulása esetén az adagot nem szükséges módosítani (lásd 5.2 pont). Nincsenek adatok súlyos krónikus vesekárosodásban szenvedő májátültetett betegekre vonatkozóan. Súlyos májkárosodás Nem szükséges dózismódosítás súlyos parenchymás májbetegségben szenvedő vesetranszplantált betegeknél. Kezelés a kilökődési periódus alatt A mikofenolsav (MPA) a mikofenolát-mofetil aktív metabolitja. Az átültetett vese kilökődése nem okozott olyan változást az MPA farmakokinetikájában, mely a CellCept-kezelés dóziscsökkentését vagy megszakítását indokolta volna. Nincsenek farmakokinetikai adatok a májtranszplantátum kilökődési periódusáról. Gyermekek és serdülők Nem állnak rendelkezésre adatok az első vagy a refrakter kilökődés kezelésére vonatkozóan transzplantáción átesett gyermekeknél és serdülőknél. Az alkalmazás módja Az elkészített 6 mg/ml koncentrációjú CellCept 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz infúziós oldatot lassú iv. infúzióban kell beadni 2 óra alatt a perifériás vagy a centrális vénába (lásd 6.6 pont). Óvintézkedések a gyógyszer kezelése illetve az adagolás során. Mivel a mikofenolát-mofetilnek igazolt teratogén hatása van patkányok és nyulak esetében, kerülni kell, hogy a CellCept 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz készítmény száraz porként vagy elkészített oldatként a bőrrel vagy nyálkahártyával közvetlenül érintkezzen. Amennyiben ez megtörténik, alaposan le kell mosni szappannal és vízzel, a szemet pedig tiszta vízzel kell kiöblíteni. A gyógyszer alkalmazás előtti elkészítésére és feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok • A CellCept nem adható mikofenolát-mofetillel, mikofenolsavval vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység esetén. A CellCeptkezelés során túlérzékenységi reakciókat figyeltek meg (lásd 4.8 pont). Poliszorbát 80 iránt érzékeny betegeknek a CellCept 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz készítmény ellenjavallt. • A CellCept nem alkalmazható olyan fogamzóképes nőknél, akik nem használnak igen hatékony fogamzásgátló módszert (lásd 4.6 pont). • A terhesség alatti véletlen alkalmazás kizárása érdekében a CellCept-kezelést nem szabad elkezdeni olyan fogamzóképes nőknél, akiknek nincs negatív terhességi teszt eredményük (lásd 4.6 pont). • A CellCept nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve ha más megfelelő, alternatív, a szervkilökődést megakakdályozó kezelés nem áll rendelkezésre (lásd 4.6 pont). • A CellCept nem adható szoptató anyáknak (lásd 4.6 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Daganatok Az immunszuppresszív kombinációban alkalmazott gyógyszerek, így a CellCept is növeli a lymphomák és más rosszindulatú folyamatok kifejlődésének kockázatát, különösen a bőrön (lásd 4.8 pont). A kockázat az immunszuppresszió intenzitásával és időtartamával mutat összefüggést, nem pedig egy adott gyógyszerrel. A bőrrák fokozott kockázatának csökkentése érdekében a napfényt és az UV-sugárzást kerülni kell megfelelő ruházat viselésével és magas védőfaktorú krém használatával. Fertőzések Az immunszuppresszánsokkal, így CellCept-tel kezelt betegeknél nagyobb az opportunista fertőzések (bakteriális, gomba, vírus és protozoon), a halálos kimenetelű fertőzések és a szepszis kockázata (lásd 4.8 pont). Ezek közé tartoznak az olyan fertőzések mint pl. a latens vírusos reaktiváció, pl. hepatitis Bvagy hepatitis C-reaktiváció és polyoma vírusok okozta fertőzések (BK vírussal összefüggő nephropathia, illetve JC-vírussal összefüggő progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML)). Immunszuppresszánsokkal kezelt, hepatitis B- vagy hepatitis C-vírust hordozó betegeknél reaktiváció okozta hepatitises eseteket jelentettek. Ezek a fertőzések gyakran egy erős, teljes immunszuppresszív terheléssel függnek össze, és súlyos vagy fatális állapotok kialakulásához vezethetnek, ezért a vesefunkció romlásáról vagy neurológiai tünetekről beszámoló, immunszupprimált betegek differenciáldiagnózisa során az orvosoknak gondolniuk kell erre. A mikofenolsavnak citosztatikus hatása van a B- és T-lymphocytákra, ezért a COVID-19-fertőzés esetén a betegség súlyosabb formája alakulhat ki, és fontolóra kell venni a megfelelő klinikai intézkedések megtételét. Hypogammaglobulinaemiával összefüggő visszatérő fertőzéseket jelentettek CellCept-et más immunszuppresszánsokkal kombinációban szedő betegeknél. Néhány ilyen esetben CellCept-ről egy alternatív immunszuppresszánsra történő átállás a szérum IgG-szint normalizálódását eredményezte. A szérum immunglobulinokat mérni kell azoknál a CellCept-kezelésben részesülő betegeknél, akiknél visszatérő fertőzések alakulnak ki. Tartós, klinikailag releváns hypogammaglobulinaemia esetén megfontolandó a megfelelő klinikai lépés, melynek során számításba kell venni a mikofenolsavnak a T- és B-lymphocytákra kifejtett citosztatikus hatását. Beszámoltak bronchiectasiáról olyan felnőttek és gyermekek esetében, akiket CellCept és más immunszuppresszánsok kombinációjával kezeltek. Néhány ilyen estben CellCept-ről egy másik immunszuppresszáns szerre történő átállás a légúti tünetek javulását eredményezte. A bronchiectasia kockázata összefüggésben lehet a hypogammaglobulinaemiával vagy a tüdőre kifejtett közvetlen hatással. Intersticiális tüdőbetegség és tüdőfibrózis elszigetelt eseteit is jelentették, melyek közül néhány végzetes kimenetelű volt (lásd 4.8 pont). Kivizsgálás javasolt azoknál a betegeknél, akiknél olyan tartós, tüdőt érintő tünetek alakulnak ki, mint a köhögés és a dyspnoe. Vérképzőszerv és immunrendszer A CellCept-kezelésben részesülő betegeket neutropenia miatt ellenőrizni kell, melyet maga a CellCept-kezelés, az egyidejűleg alkalmazott egyéb gyógyszerek, vírusfertőzés vagy ezen okok kombinációi is kiválthatnak. A CellCept-tel kezelt betegeken ezért teljes vérképvizsgálatot kell végezni, a kezelés első hónapjában hetente, a második és harmadik hónapban kétszer havonta, majd az első év végéig havonta. Ha neutropenia fejlődik ki (abszolút neutrofil szám <1,3 x 103/µl) megfontolandó a CellCept-kezelés megszakítása vagy abbahagyása is. CellCept és más immunszuppresszánsok kombinációjával kezelt betegeknél tiszta vörösvértest aplasia eseteket jelentettek (pure red cell aplasia, PRCA). A mikofenolát-mofetil által kiváltott tiszta vörösvértest aplasia mechanizmusa nem ismert. A CellCept dózisának csökkentésekor vagy a CellCept-kezelés megszakításakor a tiszta vörösvértest aplasia rendeződhet. A graft-kilökődés veszélyének minimalizálása érdekében transzplantált betegeknél a CellCept-kezelés megváltoztatása csak megfelelő ellenőrzés mellett kezdhető meg (lásd 4.8 pont). A CellCeptet kapó betegeket utasítani kell, hogy azonnal jelentsenek minden, fertőzésre utaló bizonyítékot, váratlanul kialakuló véraláfutást, vérzést vagy bármilyen, csontvelő-elégtelenségre utaló egyéb manifesztációt. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy a CellCept-kezelés ideje alatt végzett vakcináció kevésbé hatásos lehet, valamint arra, hogy kerülni kell az élő, gyengített kórokozókkal történő vakcinációt (lásd 4.5 pont). Az influenza elleni vakcináció hasznos lehet. Az ezt rendelő orvosoknak követniük kell az influenza vakcinációval kapcsolatos helyi előírásokat. Gyomor-,bélrendszer A CellCept alkalmazásakor gyakrabban fordultak elő emésztőrendszeri mellékhatások, beleértve a ritkán előforduló fekélyképződést, vérzést és perforációt. A CellCeptet nagyon körültekintően kell adni aktív, súlyos, emésztőszervi betegségek fennállása esetén. A CellCept IMPDH (inozin-monofoszfát-dehidrogenáz) gátló. Ezért olyan betegeknek nem adható, akik ritka, örökletes, hipoxantin-guanin-foszforibozil-transzferáz (HGPRT) hiányban szenvednek, pl. Lesch-Nyhan és Kelley-Seegmiller-szindrómában. Interakciók Elővigyázatosság szükséges, ha az MPA enterohepatikus körforgását befolyásoló immunszuppresszáns szereket tartalmazó protokollokról kombinált terápiára váltanak. Például ciklosporinról olyan, más gyógyszerekre történő átállás esetén, amelyek ettől a hatástól mentesek pl. takrolimuszra, szirolimuszra, belataceptre, illetve fordított esetben is, mivel ez az MPA-expozíció változását eredményezheti. Az MPA enterohepatikus körforgását befolyásoló gyógyszereket (például: kolesztiramin, antibiotikumok), óvatosan kell alkalmazni, mert csökkenthetik a CellCept plazmaszintjét és hatásosságát (lásd még 4.5 pont). Bizonyos fokú enterohepatikus recirkuláció várható a CellCept intravénás adása után. Indokolt lehet az MPA terápiás szintjének ellenőrzése kombinációs terápia váltásakor (pl. ciklosporinról takrolimuszra, illetve fordított esetben is), vagy a magas immunológiai kockázatú betegek megfelelő immunszuppressziójának (pl. a kilökődés kockázata, antibiotikumokkal történő kezelés, kölcsönhatásba lépő gyógyszerek hozzáadásakor vagy megvonásakor) biztosítása érdekében. A CellCept-et nem szabad azatioprinnel együtt adni, mert az együttadást még nem vizsgálták. A mikofenolát-mofetil szirolimusszal történő együttadása esetén az előny/kockázat arány nem bizonyított (lásd 4.5 pont). Különleges betegcsoportok Idősebb betegeknél nagyobb lehet a nemkívánatos események kockázata mint a fiatalabbaknál, mint például bizonyos fertőzések (beleértve a szövetinvazív cytomegalovírus betegséget), esetleges gastrointestinalis vérzés és tüdőoedema (lásd 4.8 pont). Teratogén hatás A mikofenolát emberre erősen teratogén. Spontán abortuszt (arány 45-49% között) és veleszületett rendellenességeket (becsült arány 23-27% között) jelentettek terhesség alatti mikofenolát-mofetil expozíció esetén. Ezért a CellCept terhesség alatt ellenjavallt, kivéve, ha más, megfelelő alternatív kezelés nem áll rendelkezésre, amely megakadályozza a szervkilökődést. A fogamzóképes nőbetegekkel tudatni kell a kockázatokat, és követniük kell a 4.6 pont szerinti ajánlásokat (pl. fogamzásgátlási módszerek, terhességi teszt) a CellCept-kezelés megkezdése előtt, a kezelés alatt és után. A kezelőorvosoknak gondoskodniuk kell arról, hogy a mikofenolátot alkalmazó nőbetegek megértsék a magzatkárosodás kockázatát, a hatékony fogamzásgátlás, valamint a terhesség esetleges előfordulása esetén a kezelőorvossal történő azonnali konzultáció szükségességét. Fogamzásgátlás (lásd 4.6 pont) Mivel a robusztus klinikai bizonyítékok azt mutatják, hogy a mikofenolát-mofetil terhes nőknél való alkalmazásakor az abortusz és a veleszületett rendellenességek kockázata magas, minden erőfeszítést meg kell tenni a kezelés során a terhesség elkerülése érdekében. Ezért a fogamzóképes korú nőknek legalább egy hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazni (lásd 4.3 pont), a CellCept terápia megkezdése előtt, a kezelés alatt és a terápia befejezése után 6 hétig, kivéve, ha az önmegtartóztatás a választott fogamzásgátló módszer (lásd 4.5 pont). Két, egymást kiegészítő fogamzásgátló módszer egyidejű alkalmazása javasolt a fogamzásgátlásból adódó esetleges hibák és a nemkívánt terhesség lehetőségének minimalizálására. A férfiaknak szóló fogamzásgátlásra vonatkozó ajánlások a 4.6 pontban találhatóak. Oktatóanyagok Annak érdekében, hogy a beteget segítse a mikofenoláttal történő magzati expozíció elkerülésében, és további fontos biztonságossági információkat szolgáltasson, a Forgalomba hozatali engedély jogosultja az egészségügyi szakemberek részére oktatóanyagot biztosít. Az oktatóanyag megerősíti a mikofenolát teratogenitására vonatkozó figyelmeztetéseket, tanácsot nyújt a terápia megkezdése előtt a fogamzásgátlásra és útmutatást ad a terhességi teszt szükségességére vonatkozóan. A kezelőorvosnak a fogamzóképes korú nők és adott esetben a férfiak részére teljes körű betegtájékoztatást kell adnia a teratogén kockázatra és a terhesség-megelőzési intézkedésekre vonatkozóan. További óvintézkedések A betegek nem adhatnak vért a kezelés alatt és legalább 6 hétig a mikofenolát-kezelés befejezése után. A férfiak nem adhatnak spermát a kezelés alatt illetve 90 napig a a mikofenolát-kezelés befejezése után. Nátriumtartalom Ez a készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A CellCept mérsékelten befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek üzemeltetéséhez szükséges képességeket. A CellCept aluszékonyságot, zavartságot, szédülést, remegést vagy alacsony vérnyomást okozhat, ezért a betegeknek azt tanácsolják, hogy gépjármű vezetése vagy gépek kezelése esetén óvatosan járjanak el. 4.9 Túladagolás A mikofenolát-mofetil túladagolásáról szóló adatok a klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követő időszakból származnak. Ezen esetek többségében nem jelentettek mellékhatást. Azokban a túladagolási esetekben, amelyekben mellékhatást észleltek, az események a gyógyszer ismert biztonságossági profilján belül maradtak. Várható, hogy a mikofenolát-mofetil túladagolása az immunrendszer túlzott szuppressziójához, a fertőzések iránti érzékenység növekedéséhez és csontvelő szuppresszióhoz vezet (lásd 4.4 pont). Ha neutropenia fejlődik ki, a CellCept adagolását fel kell függeszteni, vagy a dózist csökkenteni kell (lásd 4.4 pont). Klinikailag jelentős mennyiségű MPA vagy MPAG nem távolítható el hemodialízissel. Epesav szekvesztránsok, mint pl. a kolesztiramin, a gyógyszer enterohepatikus körforgásának csökkentésével eltávolíthatják az MPA-t (lásd 5.2 pont). Kölcsönhatás6.2 Inkompatibilitások A CellCept 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz nem keverhető vagy nem adható be más, intravénás gyógyszerrel vagy infúziós keverékkel együtt. Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A hasmenés (52,6%-ig), a leukopenia (45,8%-ig), a bakteriális infekció (39,9%-ig) és a hányás (39,1%-ig) voltak a leggyakoribb és/vagy súlyos mellékhatások, amelyek összefüggtek a CellCept ciklosporinnal és kortikoszteroidokkal történő kombinációs alkalmazásával. Az is bizonyított, hogy egyes fertőzések nagyobb gyakorisággal fordulnak elő (lásd 4.4. pont). A mellékhatások táblázatos összefoglalása A klinikai vizsgálatokból származó és a forgalomba hozatalt követően tapasztalt mellékhatások az 1. táblázatban találhatóak, a MedDRA szervrendszeri kategóriánként és gyakorisági kategóriák szerint csoportosítva. Az egyes mellékhatásokhoz tartozó gyakorisági kategória az alábbi konvención alapul: nagyon gyakori (?1/10); gyakori (?1/100 - <1/10); nem gyakori (?1/1000 - <1/100); ritka (?1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000). Mivel bizonyos mellékhatások gyakorisági kategóriáira vonatkozóan nagy különbségek figyelhetők meg a különböző transzplantációs indikációkban, így a vese- és a májtranszplantáción átesett betegekre vonatkozó gyakorisági kategóriák külön feltüntetve szerepelnek. 1.táblázat: Mellékhatások Mellékhatás (MedDRA) Szervrendszeri kategória Vesetranszplantáció Májtranszplantáció Gyakorisági kategória Gyakorisági kategória Fertőző betegségek és parazitafertőzések Bakteriális fertőzés Nagyon gyakori Nagyon gyakori Gombás fertőzés Gyakori Nagyon gyakori Protozoon fertőzés Nem gyakori Nem gyakori Vírusfertőzés Nagyon gyakori Nagyon gyakori Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Jóindulatú bőrdaganat Gyakori Gyakori Lymphoma Nem gyakori Nem gyakori Lymphoproliferatív rendellenességek Nem gyakori Nem gyakori Daganat Gyakori Gyakori Bőrrák Gyakori Nem gyakori Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Anaemia Nagyon gyakori Nagyon gyakori Tiszta vörösvérsejt aplasia Nem gyakori Nem gyakori Csontvelő-elégtelenség Nem gyakori Nem gyakori Ecchymosis Gyakori Gyakori Leukocytosis Gyakori Nagyon gyakori Leukopenia Nagyon gyakori Nagyon gyakori Pancytopenia Gyakori Gyakori Pseudolymphoma Nem gyakori Nem gyakori Thrombocytopenia Gyakori Nagyon gyakori Mellékhatás (MedDRA) Szervrendszeri kategória Vesetranszplantáció Májtranszplantáció Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Acidózis Gyakori Gyakori Hypercholesterolemia Nagyon gyakori Gyakori Hyperglykaemia Gyakori Nagyon gyakori Hyperkalemia Gyakori Nagyon gyakori Hyperlipidaemia Gyakori Gyakori Hypocalcaemia Gyakori Nagyon gyakori Hypokalemia Gyakori Nagyon gyakori Hypomagnesiaemia Gyakori Nagyon gyakori Hypophosphataemia Nagyon gyakori Nagyon gyakori Hyperuricaemia Gyakori Gyakori Köszvény Gyakori Gyakori Testsúlycsökkenés Gyakori Gyakori Pszichiátriai kórképek Zavartság Gyakori Nagyon gyakori Depresszió Gyakori Nagyon gyakori Insomnia Gyakori Nagyon gyakori Nyugtalanság Nem gyakori Gyakori Szorongás Gyakori Nagyon gyakori Abnormális gondolatok Nem gyakori Gyakori Idegrendszeri betegségek és tünetek Szédülés Gyakori Nagyon gyakori Fejfájás Nagyon gyakori Nagyon gyakori Hypertonia Gyakori Gyakori Paraesthesia Gyakori Nagyon gyakori Somnolentia Gyakori Gyakori Tremor Gyakori Nagyon gyakori Convulsio Gyakori Gyakori Dysgeusia Nem gyakori Nem gyakori Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Tachycardia Gyakori Nagyon gyakori Érbetegségek és tünetek Hypertensio Nagyon gyakori Nagyon gyakori Hypotensio Gyakori Nagyon gyakori Lymphocele Nem gyakori Nem gyakori Vénás trombózis Gyakori Gyakori Vazodilatáció Gyakori Gyakori Mellékhatás (MedDRA) Szervrendszeri kategória Vesetranszplantáció Májtranszplantáció Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Bronchiectasia Nem gyakori Nem gyakori Köhögés Nagyon gyakori Nagyon gyakori Dyspnoea Nagyon gyakori Nagyon gyakori Interstitialis tüdőbetegség Nem gyakori Nagyon ritka Pleuralis folyadékgyülem Gyakori Nagyon gyakori Tüdőfibrózis Nagyon ritka Nem gyakori Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasi puffadás Gyakori Nagyon gyakori Hasi fájdalom Nagyon gyakori Nagyon gyakori Colitis Gyakori Gyakori Székrekedés Nagyon gyakori Nagyon gyakori Csökkent étvágy Gyakori Nagyon gyakori Diarrhoea Nagyon gyakori Nagyon gyakori Dyspepsia Nagyon gyakori Nagyon gyakori Esophagitis Gyakori Gyakori Eructatio Nem gyakori Nem gyakori Flatulencia Gyakori Nagyon gyakori Gastritis Gyakori Gyakori Gastrointestinalis haemorrhagia Gyakori Gyakori Gastrointestinalis fekély Gyakori Gyakori Gingiva hyperplasia Gyakori Gyakori Ileus Gyakori Gyakori Szájnyálkahártya fekély Gyakori Gyakori Nausea Nagyon gyakori Nagyon gyakori Pancreatitis Nem gyakori Gyakori Stomatitis Gyakori Gyakori Hányás Nagyon gyakori Nagyon gyakori Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység Nem gyakori Gyakori Hypogammaglobulinemia Nem gyakori Nagyon ritka Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Emelkedett alkalikus foszfatázszint a vérben Gyakori Gyakori Emelkedett laktát-dehidrogenázszint a vérben Gyakori Nem gyakori Emelkedett májenzim-szint Gyakori Nagyon gyakori Hepatitis Gyakori Nagyon gyakori Hyperbilirubinaemia Gyakori Nagyon gyakori Sárgaság Nem gyakori Gyakori Mellékhatás (MedDRA) Szervrendszeri kategória Vesetranszplantáció Májtranszplantáció A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Acne Gyakori Gyakori Alopecia Gyakori Gyakori Bőrkiütés Gyakori Nagyon gyakori Bőr-hypertrophia Gyakori Gyakori A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Arthralgia Gyakori Gyakori Izomgyengeség Gyakori Gyakori Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Emelkedett kreatinin-szint a vérben Gyakori Nagyon gyakori Emelkedett húgysavszint a vérben Nem gyakori Nagyon gyakori Haematuria Nagyon gyakori Gyakori Vesekárosodás Gyakori Nagyon gyakori Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Asthenia Nagyon gyakori Nagyon gyakori Hidegrázás Gyakori Nagyon gyakori Oedema Nagyon gyakori Nagyon gyakori Hernia Gyakori Nagyon gyakori Rossz közérzet Gyakori Gyakori Fájdalom Gyakori Nagyon gyakori Pyrexia Nagyon gyakori Nagyon gyakori De novo purinszintézis-gátlókkal összefüggő akut gyulladásos szindróma Nem gyakori Nem gyakori A perifériás vénás infúzióhoz társítható mellékhatások a phlebitis és a thrombosis voltak, mindkettőt a CellCept 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz készítménnyel történő kezelésben részesülő betegek 4%-ánál figyelték meg. Kiválasztott mellékhatások leírása Rosszindulatú folyamatok Az immunszuppresszív kombinációban alkalmazott gyógyszerek, így a CellCept is növeli a lymphomák és más rosszindulatú folyamatok kifejlődésének kockázatát, különösen a bőrön (lásd 4.4 pont). A hároméves biztonságossági adatok veseátültetett betegeken nem mutattak váratlan változásokat a malignus folyamatok incidenciájában az 1 éves adatokhoz hasonlítva. A májátültetett betegek követési periódusa legalább 1 év, de kevesebb mint 3 év volt. Fertőzések Minden immunszuppresszív kezelésben részesülő beteg fokozottan veszélyeztetett a bakteriális, virális és gombás fertőzések szempontjából (amelyek némelyike végzetes kimenetelű is lehet), beleértve azokat, amelyeket opportunista ágensek és látens virális reaktiváció okoznak. A kockázat a teljes immunszuppresszív terheléssel emelkedik (lásd 4.4 pont). A legsúlyosabb fertőzések a sepsis, a peritonitis, a meningitis, az endocarditis, a tuberculosis és az atípusos mikobaktérium fertőzés voltak. Kontrollos klinikai vizsgálatokban a leggyakrabban előforduló opportunista fertőzések a CellCept (2 g vagy 3 g naponta) és más immunszuppresszív szerek kombinált alkalmazásakor, vese- és májátültetett betegeknél, legalább 1 éves követés alatt: mucocutan candidiasis, CMV-viraemia/szindróma és herpes simplex fertőzés. A CMV-viraemia/szindróma a betegek 13,5%-ánál fordult elő. Polyomavirussal (BK-vírussal) összefüggő nepropathia és JC-vírussal összefüggő progresszív multifokális leukoencephalophatia (PML) eseteit is jelentették immunszuppresszív (beleértve CellCept) kezelésben részesülő betegeknél. Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek A cytopeniák, beleértve a leukopeniát, anaemiát, thrombocytopeniát, pancytopeniát, a mikofenolátmofetillel összefüggő kockázatként ismertek, amelyek haemorrhagiák és fertőzések kialakulását okozhatják, illetve hozzájárulhatnak azok kialakulásához (lásd 4.4 pont). Agranulocytosist és neutropeniát jelentettek, ezért a CellCept-kezelésben részesülő betegek rendszeres monitorozása javasolt (lásd 4.4 pont). Aplasticus anaemiát és csontvelő-elégtelenséget jelentettek CellCeptkezelésben részesülő betegeknél, amelyek közül egyes esetek halálos kimenetelűek voltak. Tiszta vörösvértest aplasia (pure red cell aplasia, PRCA) eseteket jelentettek CellCept-tel kezelt betegeknél (lásd 4.4 pont). Rendellenes neutrophil morfológia izolált eseteit, beleértve szerzett Pelger-Huet-szindrómát figyeltek meg CellCept-tel kezelt betegeknél. Ezek az elváltozások nem társulnak károsodott neutrophil működéssel. A hematológiai vizsgálatok során ezek a változások "balra tolt" neutrophil érettségre emlékeztethetnek, amit az immunszuppresszált betegeknél, csakúgy mint azoknál, akik CellCept-et kapnak, tévesen fertőzés jeleként értelmezhetnek. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek A legsúlyosabb gastrointestinalis rendellenességek az ulceratio és a haemorrhagia volt, amelyek a mikofenolát-mofetillel összefüggő kockázatként ismertek. Száj-, nyelőcső-, gyomor-, nyombél-, és intestinalis fekélyeket, amelyek gyakran haemorrhagiával súlyosbodtak, illetve haematemesist, melaenat és gastritis haemorrhagias formáit, valamint colitist is gyakran jelentettek a pivotális klinikai vizsgálatok során. A leggyakrabban jelentett gastrointestinalis rendellenességek a hasmenés, a hányinger és a hányás volt. A CellCept-kezeléssel összefüggő hasmenésben szenvedő betegeknél végzett endoszkópos vizsgálat bélboholy-atrophia izolált eseteit tárta fel (lásd 4.4 pont). Túlérzékenység Beszámoltak túlérzékenységi reakciókról, ideértve az angioneurotikus ödémát és az anafilaxiás reakciót is. Terhesség, gyermekágy és perinatális állapotok Spontán abortusz eseteket jelentettek, főleg az első trimeszterben mikofenolát-mofetil-expozíciónak kitett betegek esetében, lásd 4.6 pont. Veleszületett fejlődési rendellenességek Veleszületettt fejlődési rendellenességeket figyeltek meg a forgalomba hozatalt követően olyan betegek gyermekeinél, akik CellCept-et más immunszuppresszánsokkal kombinációban kaptak, lásd 4.6 pont. Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek CellCept-tel és más immunszuppresszánsokkal kombinációban kezelt betegeknél interstitialis tüdőbetegség és tüdőfibrosis elszigetelt eseteit jelentették, amelyek közül néhány végzetes kimenetelű volt. Beszámoltak bronchiectasiáról is gyermekeknél és felnőtteknél. Immunrendszeri betegségek és tünetek Hypogammaglobulinaemiát jelentettek CellCept-et más immunszuppresszánsokkal kombinációban kapó betegeknél. Általános tünetek és az alkalmazás helyén fellépő reakciók A pivotális vizsgálatok során nagyon gyakran jelentettek oedemát, beleértve a perifériás-, arc- és scrotalis oedemát. Nagyon gyakran jelentettek musculoskeletális fájdalmat is, mint például a myalgia, a nyak-, és a hátfájdalom. A mikofenolát-mofetil és a mikofenolsav kapcsán beszámoltak de novo purinszintézis-gátlókkal összefüggő akut gyulladásos szindrómáról, amely a forgalomba hozatalt követő paradox proinflammatorikus reakcióként következett be; ebben az állapotban láz, ízületi fájdalom, ízületi gyulladás, izomfájdalom és a gyulladásos markerek szintjének emelkedése jelentkezett. Szakirodalmi esettanulmányokban gyors javulásról számoltak be a gyógyszer abbahagyása után. Különleges betegcsoportok Idősek Az idősebbek (?65 év) esetében általában nagyobb a mellékhatások veszélye az immunszuppresszió miatt. A CellCept-et az immunszuppresszív kombináció részeként kapó idősebb betegeknél bizonyos fertőzéseknek (ezen belül a szövetinvazív CMV-betegségnek is) nagyobb lehet a kockázata, és valószínűleg a gastrointestinalis vérzés és tüdőödéma kockázata is nagyobb, mint fiatalabb betegeken. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszív anyagok, ATC kód: L04A A06 Hatásmechanizmus A mikofenolát-mofetil az MPA 2-morfolinoetil észtere. Az MPA az IMPDH szelektív, nemkompetitív, reverzibilis gátlója, ezért gátolja a guanozin nukleotid szintézis de novo útját anélkül, hogy beépülne a DNS-be. Minthogy a T-, és B-lymphocyták proliferációja döntően a purinok de novo szintézisétől függ, más sejttípusok fel tudják használni a kisegítő utakat is, így az MPA-nak erősebb a citosztatikus hatása a lymphocytákon mint más sejteken. Az IMPDH gátlásán és a lymphocyták ebből eredő deprivációján kívül az MPA a lymphocyták metabolikus programozásáért felelős sejtes ellenőrző pontokat is befolyásolja. Humán CD4+ T-sejtek felhasználásával kimutatták, hogy az MPA a lymphocyták transzkripciós aktivitását a proliferatív állapotból az anyagcsere és a túlélés szempontjából fontos katabolikus folyamatok felé tolja el, ami a T-sejtek anerg állapotához vezet, amelynek következtében a sejtek nem reagálnak a specifikus antigénjükre. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Eloszlás Intravénás beadás után a mikofenolát-mofetil gyorsan és teljes egészében aktív metabolittá, MPA-vá alakul. Az anyavegyület, a mikofenolát-mofetil szisztémásan mérhető az intravénás infúzió alatt. Az MPA a klinikailag releváns koncentrációkban 97%-ban kötődik a plazma albuminhoz. Az enterohepatikus körforgás miatt a plazmaMPA koncentráció másodlagos emelkedése figyelhető meg 6 - 12 órával a beadás után. Ha kolesztiraminnal (4 g naponta háromszor) együtt adják, az MPA AUC 40%-kal csökken, ami nagyfokú enterohepatikus körforgásra utal. A transzplantáció utáni korai periódusban (<40 nappal a transzplantáció után) a vese-, szív- és májátültetett betegek MPA AUC-értékei kb. 30%-kal és Cmax-értékei kb. 40%-kal alacsonyabbak voltak, mint a transzplantáció utáni késői periódusban (3 - 6 hónappal a transzplantáció után). Biotranszformáció Az MPA-t lényegében a glukuronil transzferáz (UGT1A9 izoform) metabolizálja az MPA inaktív fenolos glukuronidjává (MPAG). In vivo az MPAG visszaalakul szabad MPA-vá az enterohepatikus körforgáson keresztül. Egy kis mennyiségű acilglükuronid (AcMPAG) is keletkezik. Az AcMPAG farmakológialilag aktív, és valószínűleg felelős a mikofenolát-mofetil (MMF) néhány mellékhatásáért (hasmenés, leukopenia). Elimináció Elhanyagolható mennyiség ürül MPA formájában (a beadott adag <1%-a) a vizelettel. Oralisan adott, radioaktívan jelölt mikofenolát-mofetil esetén a beadott adag teljesen visszanyerhető volt; 93% a vizeletből és 6% a székletből. A beadott adag túlnyomó része (kb. 87%) MPAG formájában ürül a vizelettel. Klinikailag tapasztalt koncentrációk esetén az MPA és az MPAG nem távolíthatók el hemodialízissel. Magas MPAG plazmakoncentrációknál azonban (>100 µg/ml) kis mennyiségű MPAG eltávolítható. Az enterohepatikus körforgásra ható gyógyszerek, az epesavkötő gyógyszerek, mint például a kolesztiramin az MPA AUC-jét csökkentik (lásd 4.9 pont). Az MPA diszpozíciója több transzportertől függ. Az MPA diszpozíciójában organikus anion transzporter polipeptidek (OATP) és a multidrug-rezisztencia-asszociált protein 2 (MRP2) vesznek részt. Az OATP izoformok, az MRP2 és az emlő carcinoma rezisztencia fehérje (BCRP) a glükuronidok biliáris exkréciójához kapcsolódó transzporterek. A multidrug-rezisztencia protein 1 (MDR1) szintén képes az MPA-t transzportálni, de az abszorpciós folyamatban való részvétele korlátozottnak tűnik. A vesében az MPA és metabolitjai potens módon kölcsönhatásba lépnek a vese organikus anion transzportereivel. Az enterohepatikus recirkuláció akadályozza az MPA diszpozíciós paramétereinek pontos meghatározását; csak látszólagos értékek adhatók meg. Egészséges önkénteseknél és autoimmun betegségben szenvedő betegeknél 10,6 l/óra, illetve 8,27 l/óra közelítő clearance értékeket és 17 órás felezési időt figyeltek meg. Transzplantált betegeknél az átlagos clearance értékek magasabbak (11,9-34,9 l/óra) és az átlagos felezési idő értékek rövidebbek (5-11 óra) voltak, kevés különbséggel a vese-, máj- és szívtranszplantált betegek között. Az egyes betegeknél ezek az eliminációs paraméterek az egyéb immunszuppresszánsokkal való együttes kezelés típusától, a transzplantáció után eltelt időtől, a plazma albumin koncentrációjától és a vesefunkciótól függően változnak. Ezek a tényezők magyarázzák, hogy miért csökken az expozíció, ha a CellCept-et ciklosporinnal együtt adják (lásd 4.5 pont), és hogy a plazmakoncentrációk miért hajlamosak idővel növekedni a közvetlenül a transzplantáció után megfigyeltekhez képest. Egyenértékűség az oralis gyógyszerformákkal A veseátültetett betegeknek naponta kétszer adott 1 g iv. CellCept után észlelt MPA AUC értékei a korai poszttranszplantációs fázisban hasonlóak voltak a naponta kétszer 1 g oralisan adott CellCept-tel kapott értékekhez. Májátültetett betegeken naponta kétszer 1 g iv. CellCept majd naponta kétszer 1,5 g oralis CellCept adása olyan MPA AUC értékeket eredményezett, mint a veseátültetett betegeken a naponta kétszer 1 g CellCept. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Egy egyszeri adagolású klinikai vizsgálatban (6 személy/csoport) a súlyos, krónikus vesekárosodásban szenvedő betegeken (glomerulus filtrációs ráta <25 ml/min/1,73 m2) az átlagos plazma MPA AUC 28 - 75%-kal magasabb volt a normális egészséges, vagy enyhe vesekárosodásban szenvedő egyének átlagánál. Az átlagos, egy dózis után mért MPAG AUC 3 - 6-szor magasabb volt a súlyos vesekárosodásban szenvedőkön, mint enyhe vesekárosodásban szenvedő vagy normális egészséges egyéneken; ami arra utal, hogy az MPAG a vesén keresztül ürül. Többször beadott mikofenolát- mofetil adagokat súlyos krónikus vesekárosodásban szenvedő betegeken nem vizsgáltak. Nincsenek adatok súlyos krónikus vesekárosodásban szenvedő májátültetett betegekre vonatkozóan. Késleltetett funkciójú vesetranszplantátum Késleltetett funkciójú vesetranszplantátummal rendelkező betegeken transzplantáció után az átlagos MPA AUC0-12 óra hasonló volt a nem késleltetett funkciójú transzplantátumot kapott betegekéhez. Az átlagos plazma MPAG AUC0-12 óra 2 - 3-szor nagyobb volt, mint transzplantáció utáni nem késleltetett szervfunkciójú betegeken. Késleltetett funkciójú transzplantált vesével rendelkező betegeken átmenetileg emelkedhet a plazma MPA szabad frakciója és koncentrációja. A CellCept adagjának módosítása nem feltétlenül szükséges. Májkárosodás Alkoholos cirrhosisos önkénteseken a májban az MPA-glukuronidot képző folyamatot a máj parenchymás betegsége gyakorlatilag nem befolyásolta. A májbetegség hatása ezekre a folyamatokra valószínűleg a kérdéses betegségtől függ. Az elsősorban epekárosodással járó májbetegségnek, mint pl. a primer biliaris cirrhosis, eltérő hatást mutathat. Idősek Úgy találták, hogy a mikofenolát-mofetil és metabolitjainak farmakokinetikája nem változik meg transzplantált geriátriai (? 65 év) betegeknél, összehasonlítva fiatalabb transzplantált betegek adataival. Oralis fogamzásgátlásban részesülő betegek CellCept-et (1 g naponta kétszer), etinilösztradiolt (0,02 mg - 0,04 mg), levonorgesztrelt (0,05 - 0,20 mg); dezogesztrelt (0,15 mg) vagy gesztodent (0,05 mg - 0,10 mg) tartalmazó, kombinált oralis fogamzásgátló kezelést adtak 18 nemtranszplantált nőnek (nem szedtek más immunszuppresszív szert) 3 egymást követő menstruációs ciklusban. A CellCept nem gyakorolt klinikailag értékelhető hatást az oralis fogamzásgátlók ovulációgátló hatására. Az LH, FSH és progeszteron szérumszintek nem változtak meg szignifikánsan. Az oralis fogamzásgátlók farmakokinetikáját a CellCept együttadása klinikailag releváns mértékben nem befolyásolta (lásd még a 4.5 pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Kísérleti modelleken a mikofenolát-mofetilnek nem volt tumorképző hatása. Az állatokkal végzett karcinogenitás vizsgálatokban a legmagasabb vizsgált dózis olyan szisztémás koncentrációt eredményezett (AUC vagy Cmax), mely kb. 2 - 3-szorosa volt a veseátültetett betegekben megfigyeltnek, az ajánlott 2 g/nap klinikai adag beadása után. Két genotoxicitási vizsgálatban (in vitro egér lymphoma vizsgálat és in vivo egér csontvelő micronucleus teszt) kiderült, hogy a mikofenolát-mofetil kromoszómaaberrációt okozhat. Ez a hatás kapcsolatos lehet a farmakodinamikai hatásmóddal, azaz a nukleotid szintézis gátlásával arra érzékeny sejtekben. Az egyéb in vitro tesztek, melyekkel génmutáció mutatható ki, nem igazoltak genotoxikus hatást. Patkányokkal és nyulakkal végzett teratológiai vizsgálatokban magzatreszorpció és fejlődési rendellenesség fordult elő 6 mg/ttkg/nap adagnál a patkányoknál (anophtalmia, agnathia, hydrocephalus) és 90 mg/ttkg/nap adagnál a nyulaknál (cardiovascularis és renális eltérések, pl. ectopia cordis, ectopiás vesék, diaphragma és köldöksérv), anyai toxicitás jelei nélkül. A szisztémás koncentráció ezeken a szinteken kb. azonos vagy kevesebb mint a klinikai koncentráció 0,5-szöröse, az ajánlott 2 g/nap klinikai adag beadása után (lásd 4.6 pont). A patkányokkal, egerekkel, kutyákkal és majmokkal végzett toxikológiai vizsgálatokban a mikofenolát-mofetil elsősorban a vérképző és nyirokrendszert befolyásolta. Ezek a hatások olyan plazmaszinteken jelentkeztek, melyek megegyeznek, vagy kisebbek, mint a klinikai plazmaszint az ajánlott 2 g/nap dózis beadása után. Gastrointestinalis hatásokat figyeltek meg kutyán, olyan plazmaszintekkel, melyek megegyeztek vagy kisebbek voltak, mint az ajánlott adagolás után mérhető klinikai plazmaszint. Dehidrációnak megfelelő gastrointestinalis és renalis hatásokat is megfigyeltek majmon a legmagasabb dózisszinten (a szisztémás szintek egyenlőek vagy magasabbak mint a klinikai szintek). Úgy látszik, hogy a mikofenolát-mofetil nem-klinikai toxicitási jellemzői megfelelnek a humán klinikai vizsgálatokban megfigyelt mellékhatásoknak, tehát így relevánsabb biztonsági adatok állnak rendelkezésre a betegpopulációra vonatkoztathatóan (lásd 4.8 pont). Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Szürke butil gumidugóval és alumínium kupakkal valamint műanyag letéphető sapkával ellátott 20 ml-es I. típusú átlátszó fehér injekciós üvegek. A CellCept 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz 4 injekciós üveget tartalmazó kiszerelésben kerül forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Az infúziós oldat elkészítése (6 mg/ml): A CellCept 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz nem tartalmaz antibakteriális tartósító anyagot, ezért a koncentrátum elkészítése és hígítása aszeptikus körülmények között történjen. A CellCept 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz infúziós oldatot két lépésben kell elkészíteni: az első lépés a koncentrátum elkészítése 5%os intravénás glükóz infúzióval, a második lépés a hígítás ugyancsak 5%-os intravénás glükóz infúzióval. A részletes leírás alább következik: 1. lépés a. Két injekciós üveg CellCept 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz használandó minden egyes 1 g-os adag elkészítéséhez. Az egyes injekciós üvegek tartalmához 14 ml 5%-os intravénás glükóz infúziót kell adni. b. Az injekciós üveget oldódásig enyhén rázogatni kell, így enyhén sárgás színű koncentrátum keletkezik. c. A további hígítás előtt a koncentrátumot meg kell vizsgálni, hogy nincseneke benne részecskék, vagy nem színeződött-e el. Ha részecskék vagy elszíneződés észlelhető, a koncentrátum nem használható fel. 2. lépés a. A két koncentrátumot tartalmazó üveg tartalmát (kb. 2 x 15 ml) 140 ml 5%-os intravénás glükóz infúzióhoz kell adni. A végső infúziós oldat 6 mg mikofenolát-mofetilt tartalmaz milliliterenként (6 mg/ml). b. Az infúziós oldatot is ellenőrizni kell, hogy nincsenek-e benne részecskék vagy elszíneződés. Ha részecskék vagy elszíneződés észlelhető, az infúziós oldat nem használható fel. Ha az infúziós oldatot nem közvetlenül a beadás előtt készítik el, akkor az infúziót az összeállítást és a gyógyszer higítását követően 3 órán belül be kell adni. Az elkészített infúziós oldat 15 -30 °C között tárolandó. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz: Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. Az elkészített koncentrátum és a kész infúziós oldat: 15 - 30 °C között tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz: 3 év. Az elkészített koncentrátum és a kész infúziós oldat: Ha az infúziós oldatot nem közvetlenül az alkalmazás előtt készítik el, az infúziós oldat beadását a koncentrátum és a hígítás elkészítésétől számított 3 órán belül el kell kezdeni. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Németország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/96/005/005 CellCept (4 injekciós üveg) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1996. február 14. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2006. március 13. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. 1. A GYÓGYSZER NEVE CellCept 1 g/5 ml por belsőleges szuszpenzióhoz 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Egy üveg 110 g por belsőleges szuszpenzióhoz 35 g mikofenolát-mofetil-t tartalmaz. Az elkészített szuszpenzió 5 ml-e 1 g mikofenolát-mofetil-t tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Por belsőleges szuszpenzióhoz 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok A CellCept 1 g/5 ml por belsőleges szuszpenzióhoz ciklosporinnal és kortikoszteroidokkal kombinálva javallott transzplantátumok akut kilökődésének megelőzésére allogén vese-, szív- vagy májátültetésben részesült betegeken. 4.2 Adagolás és alkalmazás A kezelést csak megfelelő képesítéssel rendelkező transzplantációs szakorvos végezheti. Adagolás Alkalmazása veseátültetésben Felnőttek Az 1 g/5 ml por belsőleges szuszpenzióhoz készítménnyel történő kezelést az átültetés után 72 órán belül kell elkezdeni. A szokásos adag veseátültetett betegek számára naponta kétszer 1 g (2 g napi adag) azaz naponta kétszer 5 ml belsőleges szuszpenzió. 2 - 18 éves gyermekek és serdülők A mikofenolát-mofetil 1 g/5 ml por belsőleges szuszpenzióhoz szokásos adagja naponta kétszer 600 mg/m2 oralisan, (legfeljebb 2 g/10 ml belsőleges szuszpenzió naponta). Minthogy egyes mellékhatások gyakrabban fordulnak elő ebben a korcsoportban (lásd 4.8 pont) mint a felnőtteknél, átmeneti adagcsökkentésre vagy a kezelés megszakítására lehet szükség; ilyen esetekben a vonatkozó klinikai faktorokat figyelembe kell venni, beleértve a reakció súlyosságát is. Gyermekek (2 éves korig) Csak korlátozott biztonságossági és hatásossági adat áll rendelkezésre a 2 évesnél fiatalabb gyermekek esetén. Ezek alapján adagolási javaslat nem adható, ezért alkalmazása ebben a korcsoportban nem javasolt. Alkalmazása szívátültetésben Felnőttek A kezelést az átültetés után 5 napon belül kell elkezdeni. A szokásos adag szívátültetett betegek számára naponta kétszer 1,5 g (3 g-os napi adag). Gyermekek és serdülők Gyermek- és serdülőkorú szívátültetett betegekre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. Alkalmazása májátültetésben Felnőttek A májtranszplantáció után 4 napig intravénás (iv.) CellCept-et kell adni, majd amint lehetséges, megkezdhető az oralis CellCept-kezelés. A szokásos oralis adag májtranszplantált betegek számára naponta kétszer 1,5 g (3 g-os napi adag). Gyermekek és serdülők Gyermek- és serdülőkorú májátültetett betegekre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. Alkalmazás különleges betegcsoportok esetén Idősek Idős veseátültetett betegek számára a szokásos adag naponta kétszer 1 g, máj- vagy szívátültetett idős betegek számára naponta kétszer 1,5 g. Vesekárosodás Súlyos krónikus vesekárosodásban szenvedő (glomerulus filtrációs ráta <25 ml/min/1,73 m2) vesetranszplantált betegeknél kerülni kell a napi kétszer 1 g-nál nagyobb adagokat, kivéve a közvetlen poszttranszplantációs periódust. Ezeket a betegeket is gondos megfigyelés alatt kell tartani. A graft vesefunkciójának műtét utáni késedelmes megindulása esetén az adagot nem szükséges módosítani (lásd 5.2 pont). Nincsenek adatok súlyos krónikus vesekárosodásban szenvedő szívátültetett vagy májátültetett betegekre vonatkozóan. Súlyos májkárosodás Nem szükséges az adagot módosítani súlyos parenchymás májbetegségben szenvedő vesetranszplantált betegeknél. Nincsenek adatok súlyos parenchymás májbetegségben szenvedő szívátültetett betegekre vonatkozóan. Kezelés a kilökődési periódus alatt A mikofenolsav (MPA) a mikofenolát-mofetil aktív metabolitja. Az átültetett vese kilökődése nem okozott olyan változást az MPA farmakokinetikájában, mely a CellCept-kezelés dóziscsökkentését vagy megszakítását indokolta volna. Az átültetett szív kilökődése esetén sem szükséges dózismódosítás. Nincsenek farmakokinetikai adatok a májtranszplantátum kilökődési periódusáról. Gyermekek és serdülők Nem állnak rendelkezésre adatok az első vagy a refrakter kilökődés kezelésére vonatkozóan gyermekeknél és serdülőknél. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. Megjegyzés: Ha szükséges, a CellCept 1 g/5 ml por belsőleges szuszpenzióhoz adható (min. 1,7 mm belső átmérőjű) min. 8 F méretű nasogastrikus szondán kersztül is. Óvintézkedések a gyógyszer kezelése, illetve az adagolás során. Mivel a mikofenolát-mofetilnek igazolt teratogén hatása van patkányok és nyulak esetében, ezért kerülni kell a száraz por belélegzését illetve a száraz por valamint az elkészített szuszpenzió közvetlen érintkezését a bőrrel vagy a nyálkahártyával. Amennyiben ez megtörténik, alaposan le kell mosni szappannal és vízzel, a szemet pedig tiszta vízzel kell kiöblíteni. A gyógyszerkészítmény alkalmazás előtti elkészítésére vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. 4.3 Ellenjavallatok • A CellCept nem adható mikofenolát-mofetillel, mikofenolsavval vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység esetén. A CellCeptkezelés során túlérzékenységi reakciókat figyeltek meg (lásd 4.8 pont). • A CellCept nem alkalmazható olyan fogamzóképes nőknél, akik nem használnak igen hatékony fogamzásgátló módszert (lásd 4.6 pont). • A terhesség alatti véletlen alkalmazás kizárása érdekében a CellCept-kezelést nem szabad elkezdeni olyan fogamzóképes nőknél, akiknek nincs negatív terhességi teszt eredményük (lásd 4.6 pont). • A CellCept nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve ha más megfelelő, alternatív, a szervkilökődést megakakdályozó kezelés nem áll rendelkezésre (lásd 4.6 pont). • A CellCept nem adható szoptató anyáknak (lásd 4.6 pont). 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Daganatok Az immunszuppresszív kombinációban alkalmazott gyógyszerek, így a CellCept is növeli a lymphomák és más rosszindulatú folyamatok kifejlődésének kockázatát, különösen a bőrön (lásd 4.8 pont). A kockázat az immunszuppresszió intenzitásával és időtartamával mutat összefüggést, nem pedig egy adott gyógyszerrel. A bőrrák fokozott kockázatának csökkentése érdekében a napfényt és az UV-sugárzást kerülni kell megfelelő ruházat viselésével és magas védőfaktorú krém használatával. Fertőzések Az immunszuppresszánsokkal, így CellCept-tel kezelt betegeknél nagyobb az opportunista fertőzések (bakteriális, gomba, vírus és protozoon), a halálos kimenetelű fertőzések és a szepszis kockázata (lásd 4.8 pont). Ezek közé tartoznak az olyan fertőzések, mint pl. a latens vírusos reaktiváció, pl. hepatitis B-vagy hepatitis C-reaktiváció és polyoma vírusok okozta fertőzések (BK vírussal összefüggő nephropathia, illetve JC-vírussal összefüggő progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML)). Immunszuppresszánsokkal kezelt, hepatitis B- vagy hepatitis C-vírust hordozó betegeknél reaktiváció okozta hepatitises eseteket jelentettek. Ezek a fertőzések gyakran egy erős, teljes immunszuppresszív terheléssel függnek össze, és súlyos vagy fatális állapotok kialakulásához vezethetnek, ezért a vesefunkció romlásáról vagy neurológiai tünetekről beszámoló, immunszupprimált betegek differenciáldiagnózisa során az orvosoknak gondolniuk kell erre. A mikofenolsavnak citosztatikus hatása van a B- és T-lymphocytákra, ezért a COVID-19-fertőzés esetén a betegség súlyosabb formája alakulhat ki, és fontolóra kell venni a megfelelő klinikai intézkedések megtételét. Hypogammaglobulinaemiával összefüggő visszatérő fertőzéseket jelentettek CellCept-et más immunszuppresszánsokkal kombinációban szedő betegeknél. Néhány ilyen esetben CellCept-ről egy alternatív immunszuppresszánsra történő átállás a szérum IgG-szint normalizálódását eredményezte. A szérum immunglobulinokat mérni kell azoknál a CellCept-kezelésben részesülő betegeknél, akiknél visszatérő fertőzések alakulnak ki. Tartós, klinikailag releváns hypogammaglobulinaemia esetén megfontolandó a megfelelő klinikai lépés, melynek során számításba kell venni a mikofenolsavnak a T- és B-lymphocytákra kifejtett citosztatikus hatását. Beszámoltak bronchiectasiáról olyan felnőttek és gyermekek esetében, akiket CellCept és más immunszuppresszánsok kombinációjával kezeltek. Néhány ilyen estben CellCept-ről egy másik immunszuppresszáns szerre történő átállás a légúti tünetek javulását eredményezte. A bronchiectasia kockázata összefüggésben lehet a hypogammaglobulinaemiával vagy a tüdőre kifejtett közvetlen hatással. Intersticiális tüdőbetegség és tüdőfibrózis elszigetelt eseteit is jelentették, melyek közül néhány végzetes kimenetelű volt (lásd 4.8 pont). Kivizsgálás javasolt azoknál a betegeknél, akiknél olyan tartós, tüdőt érintő tünetek alakulnak ki, mint a köhögés és a dyspnoe. Vérképzőszerv és immunrendszer A CellCept-kezelésben részesülő betegeket neutropenia miatt ellenőrizni kell, melyet maga a CellCept-kezelés, az egyidejűleg alkalmazott egyéb gyógyszerek, vírusfertőzés vagy ezen okok kombinációi is kiválthatnak. A CellCept-tel kezelt betegeken ezért teljes vérképvizsgálatot kell végezni a kezelés első hónapjában hetente, a második és harmadik hónapban kétszer havonta, majd az első év végéig havonta. Ha neutropenia fejlődik ki (abszolút neutrofil szám <1,3 x 103/µl) megfontolandó a CellCept-kezelés megszakítása vagy abbahagyása is. CellCept és más immunszuppresszánsok kombinációjával kezelt betegeknél tiszta vörösvértest aplasia eseteket jelentettek (pure red cell aplasia, PRCA). A mikofenolát-mofetil által kiváltott tiszta vörösvértest aplasia mechanizmusa nem ismert. A CellCept dózisának csökkentésekor vagy a CellCept-kezelés megszakításakor a tiszta vörösvértest aplasia rendeződhet. A graft-kilökődés veszélyének minimalizálása érdekében transzplantált betegeknél a CellCept-kezelés megváltoztatása csak megfelelő ellenőrzés mellett kezdhető meg (lásd 4.8 pont). A CellCept-et kapó betegeket utasítani kell, hogy azonnal jelentsenek minden, fertőzésre utaló bizonyítékot, váratlanul kialakuló véraláfutást, vérzést vagy bármilyen, csontvelő-elégtelenségre utaló egyéb manifesztációt. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy a CellCept-kezelés ideje alatt végzett vakcináció kevésbé hatásos lehet, valamint arra, hogy kerülni kell az élő gyengített kórokozókkal történő vakcinációt (lásd 4.5 pont). Az influenza elleni vakcináció hasznos lehet. Az ezt rendelő orvosoknak követniük kell az influenza vakcinációval kapcsolatos helyi előírásokat. Gyomor-,bélrendszer A CellCept alkalmazásakor gyakrabban fordultak elő emésztőrendszeri mellékhatások beleértve a ritkán előforduló fekélyképződést, vérzést és perforációt. A CellCeptet nagyon körültekintően kell adni aktív, súlyos, emésztőszervi betegségek fennállása esetén. A CellCept IMPDH (inozin-monofoszfát-dehidrogenáz) gátló. Ezért olyan betegeknek nem adható, akik ritka, örökletes, hipoxantin-guanin-foszforibozil-transzferáz (HGPRT) hiányban szenvednek, pl. Lesch-Nyhan és Kelley-Seegmiller-szindrómában. Interakciók Elővigyázatosság szükséges, ha az MPA enterohepatikus körforgását befolyásoló immunszuppresszáns szereket tartalmazó protokollokról kombinált terápiára váltanak. Például ciklosporinról olyan, más gyógyszerekre történő átállás esetén, amelyek ettől a hatástól mentesek pl. takrolimuszra, szirolimuszra, belataceptre, illetve fordított esetben is, mivel ez az MPA-expozíció változását eredményezheti. Az MPA enterohepatikus körforgását befolyásoló gyógyszereket (például: kolesztiramin, antibiotikumok) óvatosan kell alkalmazni, mert csökkenthetik a CellCept plazmaszintjét és hatásosságát (lásd még 4.5 pont). Indokolt lehet az MPA terápiás szintjének ellenőrzése kombinációs terápia váltásakor (pl. ciklosporinról takrolimuszra, illetve fordított esetben is), vagy a magas immunológiai kockázatú betegek megfelelő immunszuppressziójának (pl. a kilökődés kockázata, antibiotikumokkal történő kezelés, kölcsönhatásba lépő gyógyszerek hozzáadásakor vagy megvonásakor) biztosítása érdekében. A CellCept-et nem szabad azatioprinnel együtt adni, mert az együttadást még nem vizsgálták A CellCept 1 g/5 ml por belsőleges szuszpenzióhoz aszpartámot tartalmaz. Ezért gondos odafigyelés szükséges, ha a CellCept 1 g/5 ml por belsőleges szuszpenzióhoz készítményt phenylketonuriaban szenvedő betegeknél alkalmazzák (lásd 6.1 pont). A mikofenolát-mofetil szirolimusszal történő együttadása esetén az előny/kockázat arány nem bizonyított (lásd 4.5 pont). A gyógyszer szorbitot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes fruktóz intoleranciában a készítmény nem szedhető. Különleges betegcsoportok Idősebb betegeknél nagyobb lehet a nemkívánatos események kockázata mint a fiatalabbaknál, mint például bizonyos fertőzések (beleértve a szövetinvazív cytomegalovírus betegséget), esetleges gastrointestinalis vérzés és tüdőoedema (lásd 4.8 pont). Teratogén hatás A mikofenolát emberre erősen teratogén. Spontán abortuszt (arány 45-49% között) és veleszületett rendellenességeket (becsült arány 23-27% között) jelentettek terhesség alatti mikofenolát-mofetil expozíció esetén. Ezért a CellCept terhesség alatt ellenjavallt, kivéve, ha más, megfelelő alternatív kezelés nem áll rendelkezésre, amely megakadályozza a szervkilökődést. A fogamzóképes nőbetegekkel tudatni kell a kockázatokat, és követniük kell a 4.6 pont szerinti ajánlásokat (pl. fogamzásgátlási módszerek, terhességi teszt) a CellCept-kezelés megkezdése előtt, a kezelés alatt és után. A kezelőorvosoknak gondoskodniuk kell arról, hogy a mikofenolátot alkalmazó nőbetegek megértsék a magzatkárosodás kockázatát, a hatékony fogamzásgátlás, valamint a terhesség esetleges előfordulása esetén a kezelőorvossal történő azonnali konzultáció szükségességét. Fogamzásgátlás (lásd 4.6 pont) Mivel a robusztus klinikai bizonyítékok azt mutatják, hogy a mikofenolát-mofetil terhes nőknél való alkalmazásakor az abortusz és a veleszületett rendellenességek kockázata magas, minden erőfeszítést meg kell tenni a kezelés során a terhesség elkerülése érdekében. Ezért a fogamzóképes korú nőknek legalább egy hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazni (lásd 4.3 pont), a CellCept terápia megkezdése előtt, a kezelés alatt és a terápia befejezése után 6 hétig, kivéve, ha az önmegtartóztatás a választott fogamzásgátló módszer (lásd 4.5 pont). Két, egymást kiegészítő fogamzásgátló módszer egyidejű alkalmazása javasolt a fogamzásgátlásból adódó esetleges hibák és a nemkívánt terhesség lehetőségének minimalizálására. A férfiaknak szóló fogamzásgátlásra vonatkozó ajánlások a 4.6 pontban találhatóak. Oktatóanyagok Annak érdekében, hogy a beteget segítse a mikofenoláttal történő magzati expozíció elkerülésében, és további fontos biztonságossági információkat szolgáltasson, a Forgalomba hozatali engedély jogosultja az egészségügyi szakemberek részére oktatóanyagot biztosít. Az oktatóanyag megerősíti a mikofenolát teratogenitására vonatkozó figyelmeztetéseket, tanácsot nyújt a terápia megkezdése előtt a fogamzásgátlásra és útmutatást ad a terhességi teszt szükségességére vonatkozóan. A kezelőorvosnak a fogamzóképes korú nők és adott esetben a férfiak részére teljes körű betegtájékoztatást kell adnia a teratogén kockázatra és a terhesség-megelőzési intézkedésekre vonatkozóan. További óvintézkedések A betegek nem adhatnak vért a kezelés alatt és legalább 6 hétig a mikofenolát-kezelés befejezése után. A férfiak nem adhatnak spermát a kezelés alatt illetve 90 napig a a mikofenolát-kezelés befejezése után. Nátriumtartalom Ez a készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Aciklovir Magasabb aciklovir plazmakoncenrációkat észleltek az aciklovir és a mikofenolát-mofetil együttadásakor, mint amikor az aciklovirt önmagában adták. Az MPAG (az MPA fenolos glükuronidja) farmakokinetikájának változásai (az MPAG 8%-kal nőtt) minimálisak, és klinikailag nem voltak szignifikánsak. Vesekárosodás esetén mind az MPAG, mind az aciklovir plazmakoncentrációja emelkedett, ezért a mikofenolát-mofetil és az aciklovir vagy annak előanyagainál pl. valaciklovir a tubuláris kiválasztódás során fennáll a kompetíció lehetősége, így mindkét szer koncentrációja tovább emelkedhet. Antacidok és protonpumpagátlók Antacidok, mint pl. magnézium- és alumínium-hidoxidok, valamint protonpumpagátlók, beleértve lanzoprazol és pantoprazol és CellCept együttadásakor az MPA expozíciójának csökkenését észlelték. Az átültetett szerv kilökődésének vagy graft elvesztésének arányában nem találtak szignifikáns különbséget, amikor összehasonlították a CellCept plusz protonpumpagátlókat vs. csak CellCept-et (protonpumpagátlókat nem) szedő betegeket. Ezen adatok alátámasztják ennek a feltevésnek az extrapolációját az összes antacidra, mivel CellCept és magnézium- és alumínium-hidroxid tartalmú antacidok együttadásakor az expozíció csökkenése számottevően kisebb, mint a CellCept és protonpumpagátlók együttadásakor. Az enterohepatikus körforgást befolyásoló gyógyszerek (pl: kolesztiramin, ciklosporin A, antibiotikumok) Az enterohepatikus körforgást befolyásoló gyógyszerekkel körültekintően kell eljárni, mert a CellCept hatásosságát csökkenthetik. Kolesztiramin Normál, egészséges önkénteseknek napi háromszor 4 g kolesztiramint adva 4 napig, majd egyszeri 1,5 g mikofenolát-mofetilt oralisan adva, az MPA AUC 40%-kal csökkent (lásd 4.4 pont és 5.2 pont). A két szer együttes adásakor körültekintően kell eljárni, mert a CellCept hatása csökkenhet. Ciklosporin A A ciklosporin A (CsA) farmakokine | 
