Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Endotracheopulmonális csepegtető szuszpenzió. Fehér illetve sárga színű, steril szuszpenzió egyszer használatos injekciós üvegekben, endotracheopulmonális alkalmazásra. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóChiesi Farmaceutici SpA Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL A Curosurf csaknem kizárólag poláros lipideket, elsősorban foszfatidil-kolint (a teljes foszfolipid tartalom mintegy 70%-a) és kb. 1%-ban specifikus, alacsony molekulasúlyú, hidrofób proteineket, SP-B-t és SP-C-t tartalmazó, sertéstüdőből kivont, természetes surfactans. 120 mg, sertéstüdőből kivont foszfolipid frakció (surfactans) 1,5 ml-es injekciós üvegenként. 240 mg, sertéstüdőből kivont foszfolipid frakció (surfactans) 3 ml-es injekciós üvegenként. A szuszpenzió összetétele ml-enként: 80 mg/ml sertéstüdőből kivont foszfolipid frakció, ami megfelel 74 mg/ml teljes foszfolipid-koncentrációnak és 0,9 mg/ml alacsony molekulasúlyú, hidrofób proteinnek. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1. pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Nátrium- klorid, nátrium-hidrogén-karbonát (pH beállításhoz), injekcióhoz való víz. Javallat4.1 Terápiás javallatok Koraszülöttek respiratorikus distress szindrómájának (RDS) kezelése. Profilaktikusan alkalmazható azoknál a koraszülött csecsemőknél, akiknél fennáll a RDS kockázata. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Akut, életmentő beavatkozás A kezelést az RDS diagnosztizálása után a lehető leghamarabb meg kell kezdeni. Kezdő dózisnak egyszeri 100 - 200 mg/ttkg (1,25 - 2,5 ml/ttkg) alkalmazása javasolt. Azoknál az újszülötteknél, akiknél az intubálás nem szüntethető meg és az RDS az oka a légzési állapot változatlanságának vagy romlásának, további két 100 mg/ttkg dózis adható 12 órás intervallumban (a maximálisan megengedett összes mennyiség: 300 - 400 mg/ttkg). Prophylaxis 100 - 200 mg/ttkg egyszeri dózis adandó a születést követően minél hamarabb (lehetőleg 15 percen belül). Ha az újszülött RDS miatt mechanikai lélegeztetést igényel, további egyenként 100 mg/ttkg mennyiség adható 6 - 12 órával az első adag után, és ezt követően 12 órával később (a maximálisan megengedett összes mennyiség: 300 - 400 mg/ttkg). Alkalmazás A készítményt kizárólag a koraszülött csecsemők ellátásában, újraélesztésében és állapotának stabilizálásában képzett és jártas személy alkalmazhatja. Endotracheopulmonális úton kell beadni csecsemőknek, akiknek szívfrekvenciáját, artériás oxigénkoncentrációját és oxigén szaturációját folyamatosan monitorozzák. A Curosurf azonnal használható injekciós üvegekben kerül forgalomba, melyeket hűtőszekrényben, 2 °C - 8 °C között kell tárolni. Közvetlenül a felhasználás előtt az injekciós üveget szobahőmérsékletre fel kell melegíteni, pl. úgy, hogy néhány percig a kezünkben tartjuk. Az injekciós üveg rázását elkerülve, azt finoman többször fejjel lefelé kell fordítani, hogy tökéletesen homogén szuszpenziót nyerjünk. A szuszpenziót az injekciós üvegből steril tűvel és fecskendővel kell felszívni a 6.6 pontban leírtaknak megfelelően. A Curosurf az alábbi módokon juttatható be: a) Az újszülöttet levéve a lélegeztető gépről Az újszülöttet rövid időre levéve a lélegeztető gépről egyszeri adagként 1,25- 2,5 ml/kg (100-200 mg/ttkg) mennyiséget kell az endotracheális tubuson keresztül a trachea alsó traktusába fecskendezni. A gyógyszer beadása után kb. 1 perces ballonos lélegeztetés szükséges, majd folytatható az újszülött gépi lélegeztetése ugyanazokkal a beállításokkal, mint a beadás előtt. További adagok (1,25 ml/kg) ugyanilyen módon beadhatók, ha szükséges. b) Anélkül, hogy az újszülöttet levennénk a lélegeztető gépről Egyszeri adagként 1,25- 2,5 ml/kg (100 - 200 mg/ttkg) mennyiséget kell közvetlenül a trachea alsó traktusába fecskendezni egy katéteren át, amit a szívócsatlakozón át kell az endotrachealis tubusba vezetni. További adagok (1,25 ml/kg) ugyanilyen módon beadhatók, ha szükséges. c) INSURE technikával (INtubáció, SURfactans, Extubáció) Harmadik lehetőségként még a szülőszobán, a mechanikus lélegeztetés megkezdése előtt, beadható a gyógyszer az endotrachealis tubuson keresztül. Ekkor ballonos lélegeztetést kell alkalmazni és megfontolható az extubálás és CPAP-ra való áttérés akár a szülőszobán, akár az újszülött osztályos felvétel után. d) Vékony katéterrel végzett, kevésbé invazív surfactans beadás (Less Invasive Surfactant Administration, LISA) Spontán lélegző koraszülöttek esetében a Curosurf beadható vékony katéteren keresztül is, az úgynevezett kevésbé invazív surfactans beadási (Less Invasive Surfactant Administration, LISA) technikával. Az adagok megegyeznek az a), b) és c) pontban foglalt eljárásoknál szereplőkkel. A CPAP lélegeztetésben részesülő csecsemő tracheájába kis átmérőjű katétert vezetnek a folyamatos spontán légzés biztosítása és a hangszalagok közvetlen laringoszkópos vizualizálása mellett. A Curosurf-ot egyszeri bólusban, 0,5-3 perc alatt kell becsepegtetni. A Curosurf becsepegtetése után a tubust azonnal el kell távolítani. A CPAP kezelést az eljárás teljes időtartama alatt folytatni kell. CE jelöléssel ellátott, erre a célra szolgáló vékony katéterrel kell végezni a surfactans beadását. Különleges betegcsoportok Vese-vagy májkárosodás A Curosurf biztonságosságát és hatásosságát vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával, vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Specifikus ellenjavallat nem ismert. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A Curosurf kezelés megkezdése előtt a csecsemő általános állapotát stabilizálni kell. Ugyancsak javasolt az acidosis, hypotensio, anaemia, hypoglycaemia és hypothermia rendezése is. Visszacsorgás esetén a Curosurf alkalmazását le kell állítani és szükség esetén meg kell növelni a csúcs belégzési nyomást a lélegeztető gépen, amíg az endotrachealis tubus ki nem tisztul. Azoknál az újszülötteknél, akiknek légzése a beadás alatt vagy röviddel az után jelentősen romlik, a nyálka eltömíthette az endotrachealis tubust, különösen, ha már a gyógyszer beadása előtt is jelentős volt a váladéktermelődés a tüdőben. Az endotrachealis tubusban a nyákdugó kialakulásának veszélyét csökkentheti, ha a beadás előtt leszívják a váladékot. Ha fennáll az endotrachealis tubus elzáródásának gyanúja, és leszívással nem szüntethető meg az elzáródás, az endotrachealis tubust azonnal ki kell cserélni. A beadást követően azonban a tracheaváladék aspirációja nem ajánlatos legalább 6 órán át, kivéve az életveszélyes állapotokat. Bradycardia, hypotensio és csökkent oxigénszaturáció esetén a Curosurf adását abba kell hagyni, és mérlegelni kell, illetve meg kell kezdeni a megfelelő beavatkozásokat a szívfrekvencia normalizálására (lásd 4.8). Stabilizálást követően, a vitális jelek megfelelő monitorozása mellett, az újszülött tovább kezelhető. A Curosurf alkalmazását követően a pulmonalis compliance (mellkas expanzió) és az oxigenizáció rövid időn belül javulhat, ami miatt a lélegeztetési beállítások gyors módosítására lehet szükség. Az asszisztált lélegeztetést nem szabad hirtelen leállítani, hogy ne nőjön az apnoe kockázata. Az alveoláris gázcsere javulása az artériás oxigénkoncentráció gyors növekedését eredményezheti, ezért a belélegzett oxigén mennyiségét, a hyperoxia elkerülése érdekében, azonnal módosítani kell. A megfelelő véroxigenizációs értékek fenntartása érdekében az időről-időre elvégzett vérgáz vizsgálat mellett a transcutan PaO2 vagy az oxigénszaturáció monitorozása ugyancsak javasolt. Nazális CPAP (CPAP - folyamatos pozitív légúti nyomás) alkalmazható a kezelés folytatásához, de csak a megfelelő felszereléssel rendelkező intézményekben. A surfactans-szal kezelt újszülötteket az esetleges fertőzés tüneteinek időben történő észlelése érdekében szoros megfigyelés alatt kell tartani. A fertőzés legelső jelére a csecsemőnél azonnal meg kell kezdeni a megfelelő antibiotikus terápiát. Ha a Curosurf kezelésre az újszülött nem megfelelően reagál vagy gyors visszaesés tapasztalható, a következő dózis beadása előtt célszerű mérlegelni annak lehetőségét, hogy esetleg a koraszülött állapottal járó egyéb szövődmény, például nyitott ductus arteriosus vagy egyéb tüdőbetegség, például tüdőgyulladás állhat fenn. Idő előtti (több mint 3 héttel a születés előtti) burokrepedés után született újszülötteknél pulmonalis hypoplasia fordulhat elő, és nem biztos, hogy optimális reakciót mutatnak az exogén surfactansra. A surfactans beadása várhatóan csökkenti a RDS súlyosságát, de nem várható, hogy teljesen kizárja a koraszülés miatti morbiditást és mortalitást, hiszen a koraszülött újszülöttek fejletlenségük miatt egyéb komplikációnak is ki vannak téve. A Curosurf beadását követően az agy elektromos aktivitásának átmeneti, 2-10 percig tartó csökkenését jegyezték fel. Ezt csak egy vizsgálatban figyelték meg és jelentősége nem tisztázott. A Curosurf LISA-technikával végzett beadásakor a bradycardia, az apnoe és a csökkent oxigén szaturáció előfordulási gyakoriságának fokozódásáról számoltak be. Ezek az események általában rövid időtartamúak, nem járnak következményekkel a beadás során, és könnyen kezelhetők. Amennyiben ezek az események súlyossá válnának, a surfactans beadását abba kell hagyni, és meg kell kezdeni a komplikációk kezelését. Surfactans prophylaxis csak megfelelő felszereltséggel rendelkező szülőszobán végezhető, az alábbi ajánlásoknak megfelelően: - Csaknem minden 27 hetesnél rövidebb terhesség után született gyermeknek prophylaxis javasolt (a születést követően 15 percen belül); - 26 hetesnél idősebb, de kevesebb, mint 30 hetes terhesség után született gyermekeknél a prophylaxis megfontolandó, ha szülőszobán intubáció válik szükségessé, vagy ha a szülés előtt az anyánál nem alkalmaztak kortikoszteroidot; - Ha a szülés előtt adtak kortikoszteroidokat, a surfactans kezelés csak akkor alkalmazható, ha az RDS kialakul; - - Az egyéb rizikófaktorokat figyelembe véve, a prophylaxis akkor is javasolt, ha a koraszülöttnél az RDS egyéb kockázati tényezőinek valamelyike jelen van: perinatalis asphyxia; cukorbeteg anya; ikerterhesség; fiú újszülött; öröklött RDS hajlam; császármetszés. Minden más koraszülöttnél a surfactans alkalmazása korai életmentő beavatkozásként, vagy egyéb válogatott esetekben ajánlott. Nem áll rendelkezésre információ arra vonatkozóan, hogy milyen hatással van, ha kezdő adagként 100 - 200 mg/ttkg-tól eltérő dózist alkalmaznak, a készítményt nem 12 óránként, hanem annál gyakrabban adják be, vagy a Curosurf kezelést több mint 15 órával az RDS diagnózisa után kezdik meg. A Curosurf alkalmazását nem vizsgálták súlyos hypotensioban szenvedő koraszülötteknél. A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Nem értelmezhető. 4.9 Túladagolás A Curosurf adagolásával kapcsolatban nem érkeztek túladagolással összefüggésbe hozható visszajelzések. Azonban a véletlen túladagolás esetleges előfordulásakor, és csak ha erre utaló egyértelmű klinikai jelek mutatkoznak az újszülött légzésén, ventilációján vagy oxigenizációján, a szuszpenzió maradékát ki kell szívni, amennyire csak lehet, majd az újszülött számára támogató kezelést kell biztosítani, különös tekintettel a folyadék- és elektrolit-háztartás egyensúlyára. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Kölcsönhatás nem ismert. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A klinikai vizsgálatok alatt és a forgalmazás óta jelentett mellékhatások szervrendszerenként és az alábbi gyakorisági beosztás szerint kerülnek megadásra: Nagyon gyakori (?1/10) Gyakori (?1/100 - <1/10) Nem gyakori (?1/1000 -<1/100) Ritka (?1/10 000 -<1/1000) Nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Szervrendszer Mellékhatás Gyakoriság Fertőző betegségek és parazitafertőzések sepsis nem gyakori Idegrendszeri betegségek és tünetek koponyaűri vérzés nem gyakori Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek bradycardia ritka Érbetegségek és tünetek hypotensio ritka Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek bronchopulmonalis dysplasia pneumothorax pulmonalis haemorrhagia hyperoxia neonatalis cyanosis apnoe ritka nem gyakori ritka ismeretlen ismeretlen ismeretlen Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei csökkent oxigén-szaturáció kóros EEG ritka ismeretlen Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények az endotrachealis intubációval kapcsolatos komplikációk ismeretlen Az apnoe és a szepszis az újszülött éretlenségének következménye is lehet. A Curosurf beadását követő koponyaűri vérzések előfordulása összefüggést mutatott az átlagos artériás vérnyomáscsökkenésével és az artériás oxigenizáció korai csúcsaival (PaO2). A magas PaO2 csúcsértékek kialakulását célszerű megelőzni olymódon, hogy a beadást követően azonnal módosítják a lélegeztető gép beállításait. A klinikai vizsgálatokban a ductus arteriosus záródás elmaradásának előfordulása kissé növekedő tendenciát mutatott Curosurf-fal kezelt csecsemőkben (csakúgy, mint más surfactansoknál). A Curosurf fehérje összetevőjével szemben antitestek termelődését figyelték meg, de eddig nem igazolódott, hogy ennek bármilyen klinikai jelentősége lenne. Koraszülötteknél - az intenzív osztályos beavatkozások ellenére - nagy incidenciával fordul elő agyvérzés és agyi ischaemia, amit periventricularis leukomalaciaként írtak le; valamint hemodinamikai anomáliák, mint perzisztáló magzati keringés (nyitott ductus arteriosus). Ezek az újszülöttek a lokális fertőzések, pl. pneumonia, és a szeptikus állapotok fokozott veszélyének is ki vannak téve. A perinatalis időszakban epilepsziás rohamok is előfordulhatnak. Haematologiai és elektrolit rendellenességek szintén gyakran észlelhetők koraszülötteknél, amiket egy súlyos betegség vagy a mechanikus lélegeztetés még tovább ronthatnak. A betegség súlyosságával és a reoxigenizációhoz szükséges mechanikus lélegeztetéssel közvetlen összefüggésben még a következők is felléphetnek: pneumothorax, pulmonalis interstitialis emphysema és pulmonalis haemorrhagia. Végül, a hosszan alkalmazott magas oxigénkoncentráció, ill. a mechanikus lélegeztetés bronchopulmonalis dysplasia és retinopathia kifejlődéséhez vezethet. LISA technika Klinikai vizsgálatok során a szokásos kezelésben részesülő kontrollcsoportokhoz képest a LISA-csoportban gyakoribb volt néhány átmeneti és enyhe, a beadás során következményekkel nem járó nemkívánatos esemény, konkrétan: az oxigénszaturáció csökkenése (57,4% a LISA csoportban, 26,6% a kontrollcsoportban), apnoe (21,8% vs 12,8%), bradycardia (11,9% vs 2,8%), a szájnál megjelenő nyálhab (21,8 vs 2,8%), köhögés (7,9% vs 0,9%), félrenyelés (6,9% vs 1,8 %) és tüsszentés (5% vs 0). Ezt a különbséget a két csoport között az magyarázhatja, hogy a szokásos ellátásban részesülő csoportokhoz képest a LISA-csoportokban alacsonyabb gyakorisággal alkalmaztak szedációt. Ezen események többsége könnyen kezelhető volt. Egy spontán összehasonlító klinikai vizsgálatban (NINSAPP) néhány esetben sebészeti beavatkozást igénylő necrotizáló enterocolitist (8,4% abban a csoportban, amelyben a LISA technikát alkalmazták és 3,8% a szokásos alkalmazással - intubáció/gépi lélegeztetés- kezelt csoportban) és sebészeti beavatkozást igénylő focalis intestinalis perforatiot (11,2% a LISA csoportban és 10,6% a standard csoportban) jelentettek, azonban nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a csoportok között. Ezek az események lehettek akár a koraszülés szövődményei vagy ezen koraszülötteknél alkalmazott egyéb kezelések következményei. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: természetes foszfolipidek, ATC kód: R07A A02 A tüdő természetes felületaktív anyaga különböző anyagok keveréke, amelyek főleg foszfolipidek és speciális fehérjék. Ezek a tüdő alveolusainak belső felszínét bélelik és képesek a tüdő felületi feszültségének csökkentésére. Ez a tulajdonság szükséges az alveolusok stabilitásához és ahhoz, hogy elkerülhető legyen azok összeesése a kilégzés végén. Erre azért van szükség, hogy a megfelelő gázcsere-egyensúly biztosítható legyen a teljes légzési cikluson keresztül. Bármi okból következik be a tüdő surfactans elégtelensége, az súlyos respiratorikus zavart okoz. Ez a zavar koraszülöttek esetében respiratorikus distress szindrómaként (RDS), avagy hyalinmembrán betegségként (HMD) ismert. Az RDS a koraszülöttek akut morbiditásában és mortalitásában vezető szerepet tölt be, és szerepe van a késői légzési és neurológiai következmények kialakulásában is. A Curosurfot azért fejlesztették ki, hogy intratrachealisan bejuttatva pótolni lehessen a tüdő hiányzó, endogén felületaktív anyagát. A Curosurf felületi tulajdonságai biztosítják, hogy egyenletesen terjed szét a tüdőkben és egyenletesen oszlik el az alveolusokban a levegő-folyadék határon. A Curosurf surfactans-hiányos esetekben tapasztalható fiziológiás és terápiás hatását számos állatkísérlet igazolta. Hysterectomia után nyert, éretlen nyúlmagzatok azonnali vizsgálata azt mutatta, hogy a Curosurf adása jelentős javulást hozott a tüdő expansiojában. 100%-os oxigénnel lélegeztetett, éretlen, újszülött nyulakban a Curosurf intratrachealis adása után mind az egyszeri légzési térfogatban (tidal volumen), mind a tüdő/mellkas tágulékonyságában (compliance) drámai javulást tapasztaltak a kontroll csoportban lévő állatok értékeihez képest. Ugyancsak újszülött nyulakon vizsgálva azt találták, hogy (állandó 10 ml/ttkg tidal volument biztosítva) a tüdő-mellkas rendszer tágulékonysága megnövekedett a Curosurf-kezelés hatására, megközelítve a normál újszülött állatokét. Egy spontán klinikai vizsgálatban (NINSAPP) a Curosurf LISA technikával történő alkalmazását hasonlították össze a standard alkalmazási móddal (intubálás, alkalmazás és gépi lélegeztetés) RDS-el kezelt, 23-27. gesztációs héten született koraszülött újszülötteknél (LISA csoport: N 108, kontoll csoport: N 105). A LISA technika nem volt rosszabb, mint a standard alkalmazás az elsődleges végpont tekintetében (bronchopulmonalis dysplasia nélküli túlélés a 36. gesztációs héten). A másodlagos végpont tekintetében a LISA technika jobb volt a jelentősebb komplikációk nélküli túlélés növelésében és a koraszüléssel összefüggő egyéb morbiditások gyakoriságának csökkentése tekintetében. A gépi lélegeztetés szükségessége jelentősen csökkent a LISA technika alkalmazásával. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A 14C izotóppal jelölt dipalmitoil-foszfatidilkolin vizsgálat szerint újszülött nyulakban az intratrachealis beadást követően a Curosurf nagy része a tüdőben maradt. A 14C izotóppal jelölt dipalmitoil-foszfatidilkolin felezési ideje 67 óra volt. A beadás után 48 órával a surfactans lipidek a szérumban és más szervekben csak nyomokban voltak kimutathatók. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Farmakológiai tulajdonságok Az endogén, pulmonalis surfactans csökkenti a felületi feszültséget az alveolusokban, ahol a levegő és a folyadék érintkezik a légzés alatt, és stabilizálja az alveolusokat, hogy ne essenek össze a nyugalmi transpulmonalis nyomás esetén. Koraszülötteknél a pulmonalis surfactans hiánya miatt alakul ki a respiratorikus distress szindróma (RDS), melynek jellemzői a rossz tüdőkitérés, elégtelen gázcsere és a tüdők fokozatos összeesése (atelectasia). A Curosurf ellensúlyozza a surfactans hiányát és helyreállítja a felületi aktivitást az ilyen csecsemők tüdejében. In vitro a Curosurf ?4mN/m-re csökkenti a minimális felületi feszültséget a Wilhelmy egyensúlyi rendszerrel történő mérés alapján. In vivo a Curosurf számos farmakodinámiás vizsgálatban javította a tüdő compliance-t, a pulmonalis gázcserét, ill. a túlélést koraszülött nyulakban. Farmakokinetika A Curosurf készítményt közvetlenül a célszervbe, a tüdőbe juttatják be, ahol az alveolusok felületén jön létre a biofizikai hatás. A radioaktív izotóppal jelzett vegyületnek körülbelül 50%-a felnőtt és újszülött nyulakban is gyorsan távozott az alveolusokból a 14C-DPPC (dipalmitoil-foszfatidil-kolin - Curosurf) egyszeri endotrachealis beadását követő első három órában. Egy 24 órás időszakban a jelzett DPPC-nek körülbelül 45%-a távozott a felnőtt nyulak tüdejéből, összehasonlítva az újszülött nyulakkal, ahol ez az arány kb. 20% volt. Újszülött nyulakban a Curosurf-14C-DPPC átkerült az alveolaris térből a tüdő parenchymába, majd újra kiválasztódott az alveolusokba, míg felnőtt nyulakban a DPPC nagy része nem kerül vissza. A felezési idő a tüdőben felnőtt nyulakban körülbelül 25 óra, újszülött nyulakban 67 óra. A 14C-DPPC koncentrációja az alverolaris makrofágokban az újszülött és felnőtt nyulak tüdejében mért érték ?2%-a volt. Az újszülött nyulak szérumában, májában, veséjében és agyában található mennyiség a 48. órában az összesen visszanyert 14C-DPPC 0,33 - 0,52%-a volt. A Curosurf készítményben található, a surfactans-szal kapcsolódó fehérjék lebomlási sebességével kapcsolatban nem állnak rendelkezésre adatok. Emberben nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat a Curosurf felszívódásának, biotranszformációjának, ill. kiürülésének jellemzésére. Nem végeztek klinikai vizsgálatokat a készítményben lévő foszfolipidek kiválasztódásának értékelésére sem. Éretlen nyúlmagzatokban a Curosurf beadása egyértelműen javította a tüdő fejlődését. 100%-os oxigénnel lélegeztetett koraszülött nyulakban a légzési térfogat és a tüdő compliance egyértelmű javulását figyelték meg a Curosurf tracheakanülön keresztül történő beadását követően, a kontroll állatokhoz viszonyítva. A koraszülött nyulak kezelése Curosurf készítménnyel, kb. 10 ml/ttkg standard légzési térfogat fenntartása mellett, az érett újszülött állatoknál látottakhoz hasonló mértékben javította a tüdő compliance értékeket. Akut toxicitás A Curosurf (200 mg/ttkg) endotrachealis alkalmazása egészséges, azaz surfactans-hiányban nem szenvedő patkányokban, tengerimalacokban, kutyákban és nyulakban jól elkülöníthető légzési tüneteket okozott, amely annak tulajdonítható, hogy a légutakban felhalmozódott folyadék túlterhelést okozott. 2000 mg/ttkg Curosurf intraperitonealis alkalmazása piloerekciót és hipoaktivitást okozott egerekben és patkányokban. Toxiticás ismételt alkalmazás esetén Kutyákon, nyulakon és patkányokon elvégzett, szubakut (14 napos), intratrachealis, toxicitási vizsgálatok nem jeleztek sem klinikai hatásokat, hematológiai változásokat, sem pedig makroszkópos elváltozásokat a Curosurf alkalmazásával összefüggésben. Kizárólag a légutakba juttatott túlzott folyadékterhelésnek tulajdonítható légúti tüneteket figyeltek meg. Enyhe vagy közepesen súlyos, reverzibilis, centrilobularis hepatocyta vacuolisatio és vacuolaris degeneráció alakult ki patkányok májában 600 mg/ttkg/nap Curosurf dózis 4 héten át történő intraperitonealis alkalmazását követően. Ez olyan állapot, amely nagy dózisú lipidek intraperitonealis alkalmazását követően várható. 600 mg/ttkg dózis esetén az injekció beadás helyén akut gyulladás és fibrózis alakult ki. Max. 350 mg/ttkg adagig nem figyeltek meg a kezeléssel összefüggő lokális vagy szisztémás hatásokat. Immunogenitás Állatokon végzett, antigenitási vizsgálatok szerint a Curosurf nem vált ki akut anaphylaxiás reakciót parenteralis vagy endotrachealis úton történő ismételt szenzitizációt követően és nem serkenti a specifikus antitestképződést subcutan szenzitizációt követően. Az állatkísérletek eredményei összhangban vannak azon klinikai vizsgálatok eredményeivel, amelyekben a Curosurf hatására nem termelődtek antitestek, illetve a készítmény nem serkentette az immunkomplexek kialakulását sem, a kontroll csecsemők hagyományos kezelésével összehasonlítva (színlelt kezelés, pl. levétel a lélegeztető gépről és kézi lélegeztetés 2 percen át). Karcinogenitás A Curosurf, ill. egyéb surfactansok rákkeltő hatásának értékelésére nem végeztek vizsgálatokat. Mutagenitás A Curosurf készítménnyel mutagenitási vizsgálatok keretében elvégzett Ames-teszt, génmutációs assay kínai hörcsögből származó V79 sejteken, kromoszóma aberrációs assay kínai hörcsögből származó petefészek sejteken, nem ütemezett DNS-szintézis HELA S3 sejteken és in vivo egér mikronukleusz teszt mindegyike negatív eredményt adott. Reprodukciós toxicitás A Curosurf reprodukciós toxicitására vonatkozóan nem végeztek vizsgálatokat. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 120 mg injekció: 1,5 ml szuszpenzió gumidugóval, rolnizott alumíniumkupakkal és lepattintható, zöld, műanyag védőlappal lezárt, színtelen injekciós üvegben. 2 x 1,5 ml injekciós üveg habszivacs dobozban és dobozban. 240 mg injekció: 3 ml szuszpenzió gumidugóval, rolnizott alumíniumkupakkal és lepattintható, kék, műanyag védőlappal lezárt, színtelen injekciós üvegben. 1 x 3 ml injekciós üveg habszivacs dobozban és dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Felhasználás előtt az injekciós üveget szobahőmérsékletűre kell melegíteni és az injekciós üveg rázását kerülve, azt finoman többször fejjel lefelé kell fordítani, hogy tökéletesen homogén szuszpenziót nyerjünk. A szuszpenziót steril tűvel és fecskendővel kell felszívni az injekciós üvegből, az alábbi utasítások gondos betartásával: 1) Keresse meg a színes műanyagtető bemélyedését. 2) Fogja meg a tetőt a bemélyedésnél és húzza felfelé. 3) A műanyagtetővel együtt húzza lefelé az alumínium fület. 4-5) Az alumíniumborítás leválasztásával távolítsa el az egész gyűrűt. 6-7) Húzza ki a gumidugót és szívja fel az üveg tartalmát. Egyszeri alkalmazásra. Alkalmazása után az injekciós üvegben maradt gyógyszert meg kell semmisíteni, megkezdett injekciós üveget tilos felhasználni. Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II./3 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2°C - 8°C) tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A bontatlan, fel nem használt, szobahőmérsékletre melegedett Curosurf injekciós üvegeket 24 órán belül még vissza lehet tenni a hűtőszekrénybe későbbi felhasználásra. A felmelegítést és újrahűtést azonban nem szabad egynél többször végrehajtani. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 18 hónap (bontatlanul és megfelelően tárolva). 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo 26/A 43122 Parma Olaszország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-5110/01 2x1,5 ml OGYI-T-5110/02 1x3 ml 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1996. június 17. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. október 5. 10 A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2018. 10.07. 10 OGYEI/45406/2018 Várandósság,szopt.4.6 Terhesség és szoptatás Nem értelmezhető. | 
