Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Kemény kapszula. Alsó részén fehér, átlátszatlan, felső részén narancssárga, átlátszatlan, kemény zselatin kapszulába töltött fehér, homogén por. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóBene Arzneimittel GmbH Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Hatóanyagok: paracetamol, kodein-foszfát-hemihidrát 500 mg paracetamol és 30 mg kodein-foszfát-hemihidrát kemény kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása talkum vörös vas-oxid (E172) sárga vas-oxid (E172) titán-dioxid (E171) zselatin Javallat4.1 Terápiás javallatok A Talvosilen Forte 12 éves vagy annál idősebb betegek részére, olyan akut középsúlyos fájdalom csillapítására javallt, mely vélhetően nem enyhül olyan más fájdalomcsillapítókra, mint a paracetamol vagy ibuprofén (önmagában). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás 12 éves vagy annál idősebb gyermekek, serdülők és felnőttek szükség esetén naponta legfeljebb négyszer 1-2 kemény kapszulát vehetnek be. Az egyes dózisok bevétele között 6-8 órának kell eltelnie. A paracetamol dózisa a beteg testtömegétől és korától függ (egyszeri dózisként általában 10-15 mg/ttkg adagot kell alkalmazni). Állandó (fix) kombináció esetében a paracetamol teljes napi dózisa nem haladhatja meg a 60 mg/ttkg-ot. Az állandó kombináció kodein összetevőjére vonatkozóan a maximális napi dózis 240 mg kodein-foszfát-hemihidrát, ami 8 kemény kapszulának felel meg. A tünetektől és a maximális napi dózistól függően az adagolási intervallum egyénenként változó, de nem lehet kevesebb, mint 6 óra. Testtömeg (Életkor) Egyetlen dózis (paracetamol és kodein-foszfát-hemihidrát dózisokban kifejezve) Maximális napi dózis (24 óra alatt) (paracetamol és kodein-foszfát-hemihidrát dózisokban kifejezve) 43 kg testtömegtől (12 éves vagy annál idősebb gyermekek, serdülők és felnőttek) 1-2 kemény kapszula (ami 500-1000 mg paracetamolnak és 30-60 mg kodein-foszfát-hemihidrátnak felel meg) Legfeljebb 8 kemény kapszula (ami legfeljebb 4000 mg paracetamolnak és 240 mg kodein-foszfát-hemihidrátnak felel meg) A táblázatban jelzett napi (24 óránkénti) maximális dózist soha nem szabad túllépni. Az alkalmazás módja Szájon alkalmazandó A kemény kapszulát egészben, lehetőleg egy pohár (200 ml) ivóvízzel kell bevenni. A kemény kapszulát nem szabad fekvő testhelyzetben bevenni. A készítmény hatása később jelentkezhet, ha a gyógyszert étkezés után veszik be. A kezelés időtartama A kezelés időtartamát a kezelőorvos határozza meg. A kezelés időtartamát 3 napra kell korlátozni. Amennyiben nem érhető el hatásos fájdalomcsillapítás, a betegeknek/gondozóiknak javasolni kell, hogy kérjék ki egy orvos véleményét. Különleges betegcsoportok Hepatocelluláris-elégtelenség és/vagy enyhe fokú vesekárosodás: Máj-, illetve vesefunkció károsodásban, valamint Gilbert-szindrómában (Meulengracht-betegség) az adagot csökkenteni kell és/vagy növelni kell a dózisok bevétele közötti intervallumot. Súlyos veseelégtelenség Súlyos veseelégtelenségben (kreatinin-clearance 10 ml/perc alatti érték) szenvedő betegeknél a gyógyszeradagok bevétele közötti időtartam nem lehet kevesebb, mint 8 óra. Idősek Nincs szükség dózismódosításra. Gyermekek A Talvosilen Forte 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem alkalmazható az opioidtoxicitás kockázata miatt, melyet a kodein morfinná történő, változó és kiszámíthatatlan metabolizmusa okoz (lásd 4.3 és 4.4 pont). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A Talvosilen Forte ellenjavallt: - a készítmény hatóanyagaival, a paracetamollal, kodeinnel vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység esetén, - légzési elégtelenségben, - légzésdepresszióban, - mély eszméletlenségben, - kómában, - pneumoniában, - akut asztmás rohamban, - előrehaladott terhességben, - koraszülés kockázatának fennállásakor, - 12 év alatti gyermekeknek, - minden olyan gyermekkorú (0-18 éves) betegnek, akinél obstruktív alvási apnoe miatt tonsillectomiát és/vagy adenoidectomiát végeznek, mivel fokozott a súlyos és életet veszélyeztető mellékhatások kialakulásának kockázata (lásd 4.4 pont), - szoptató nőknek (lásd 4.6 pont), - ismert CYP2D6 ultragyors metabolizáló betegeknek. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A túladagolás kockázatának elkerülése érdekében biztosítani kell, hogy a beteg egyidejűleg ne szedjen semmilyen más, paracetamolt vagy kodeint tartalmazó gyógyszert. A Talvosilen Forte kizárólag a kockázatok és előnyök mérlegelése után alkalmazható - opioid-dependenciában, - elégtelen tudatállapotban, - koponyaűri nyomásfokozódással járó állapotokban, - a légzőközpont és a légzésfunkció zavaraiban, - MAO-gátlókkal folytatott kezelés alatt, - krónikus obstruktív légúti betegségekben. A Talvosilen Forte csak rendkívüli körültekintés (az adagok közötti hosszabb szünetek tartása, dóziscsökkentés) és szoros orvosi felügyelet mellet alkalmazható - hepatocelluláris elégtelenségben, - krónikus alkoholfüggőségben, - súlyos veseelégtelenségben (kreatinin-clearance 10 ml/perc alatt), valamint dialízis-kezelésben részesülőknél, - Gilbert-szindrómában, - olyan betegségekben, amelyek csökkent glutationszinttel járnak együtt (szükséges lehet a dózis módosítása, pl. diabetes mellitusban, HIV-fertőzésben, Down-szindrómában, tumoros megbetegedésekben), - glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz-hiányban, - dehidrációban. CYP2D6 metabolizmus A kodein a CYP2D6 májenzim révén alakul át aktív metabolitjává, morfinná. Amennyiben egy betegnél részben vagy teljesen hiányzik ez az enzim, megfelelő fájdalomcsillapítás nem érhető el. Becslések szerint a kaukázusi népesség legalább 7%-ának lehet ilyen enzimhiánya. Extenzív vagy ultragyors metabolizáló betegeknél azonban szokásos adagolás során is fokozott az opioidtoxicitás kialakulásának kockázata. Ezek a betegek gyorsan alakítják át a kodeint morfinná, a vártnál magasabb szérummorfinszinteket eredményezve. Emiatt a kezelés kezdetekor monitorozni kell a beteg Talvosilen Forte-ra adott egyedi reakcióit, hogy időben fel lehessen fedezni bármilyen relatív túladagolást. Ez fokozottan vonatkozik az idős, károsodott veseműködésű vagy légzésfunkció-zavarban szenvedő betegekre (pulmonalis oedema kockázata). Az opioidtoxicitás általános tünetei közé tartozik a zavartság, aluszékonyság, lassú vagy felületes légzés, szűk pupillák, hányinger, hányás, székrekedés és étvágytalanság. Súlyos esetekben előfordulhat életet veszélyeztető, és ritkán fatális keringési és légzési elégtelenség (lásd 4.9 pont). Az ultragyors metabolizálók becsült előfordulása a különböző népességek/rasszok körében az alábbiakban került összefoglalásra: Népesség Előfordulás Afrikai/etiópiai 29% Afro-amerikai 3,4% - 6,5% Ázsiai 1,2% - 2% Kaukázusi 3,6% - 6,5% Görög 6,0% Magyar 1,9% Észak-európai 1% - 2% Posztoperatív alkalmazás gyermekeknél A szakirodalomban közlemények jelentek meg arról, hogy obstruktív alvási apnoe miatt végzett tonsillectomia és/vagy adenotomia után alkalmazva a kodein ritka, de életet veszélyeztető mellékhatásokhoz - beleértve a halált is - vezetett (lásd 4.3 pont). Minden gyermek a megfelelő dózistartományban lévő kodein adagokat kapta, ugyanakkor bizonyíték volt arra nézve, hogy ezek a gyermekek ultragyors vagy extenzív metabolizálók voltak a kodein morfinná való metabolizálásának képességét tekintve. Károsodott légzésfunkciójú gyermekek A kodein nem javasolt azon gyermekek számára, akiknél a légzésfunkció károsodott lehet, ideértve a neuromuscularis betegségeket, súlyos szív- vagy légzőszervi állapotokat, felsőlégúti- vagy tüdőfertőzéseket, sokszoros traumát vagy kiterjedt sebészeti beavatkozásokat. Ezek a tényezők ronthatják a morfintoxicitás tüneteit. Egyéb különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos elővigyázatossági intézkedések Súlyos, akut túlérzékenységi reakciókat (pl. anafilaxiás sokkot) ritkán tapasztaltak. A kezelést a Talvosilen Forte által kiváltott akut túlérzékenységi reakció legkorábbi jeleinek észlelésekor le kell állítani. A tünetektől függően a szükséges intézkedéseket egészségügyi szakembernek kell megtennie. A javasolt adagok túllépése súlyos májkárosodáshoz vezethet. Nagymennyiségű analgetikum hosszú időn át történő szedése vagy nem előírás szerinti alkalmazása fejfájást idézhet elő, amit nem szabad további adagemeléssel kezelni. Ilyen esetekben a kezelés orvos tanácsa nélkül nem folytatható. Általános megállapítás, hogy fájdalomcsillapítók hosszantartó szedése, különösen gyulladáscsökkentő-, lázcsillapító hatóanyagokkal kombinálva, maradandó vesekárosodást idézhet elő, aminek eredményeként veseelégtelenség (analgetikus nephropathia) alakulhat ki. Bármely analgetikum nem előírásszerű vagy hosszantartó, nagy dózisban való alkalmazásakor az adagolás hirtelen megszakítása fejfájás, fáradtság, izomfájdalom, idegesség és vegetatív tünetek fellépését idézheti elő. Amíg ezek a tünetek spontán el nem múlnak - ami rendszerint néhány napot vesz igénybe - nem szabad semmilyen analgetikumot szedni. A kezelés folytatása előtt orvoshoz kell fordulni. A Talvosilen Forte nagy dózisai nem alkalmazhatóak hypotensióban és hypovolaemiában szenvedő betegeknél. A fix dózisú gyógyszer-kombinációban jelenlévő kodein komponens a függőség elsődleges oka lehet. Az ilyen készítmények tartós, nagy dózisban történő alkalmazása toleranciához és pszichés, illetve fizikai dependencia kialakulásához vezethet. Más opioidokkal létrejövő kereszttolerancia kialakulhat. A már opioid-dependenciában szenvedő betegeknél - még azoknál is, akik a remissziós fázisban vannak - valószínűleg gyors relapszus következik be. A heroinfüggők a kodeint heroint helyettesítő szernek tekintik. Alkohol- és szedatívum-addikcióban szenvedők ugyancsak hajlamosak arra, hogy kodeinfüggővé váljanak. A kodeintartalmú gyógyszerek mindegyike orvosi rendelvényhez kötött, szoros orvosi felügyelet mellett alkalmazható. Figyelmeztetni kell a beteget, hogy felelőtlenség a személyes használatra felírt gyógyszereket másoknak átadni. Körültekintés szükséges cholecystectomián átesett betegek kezelésekor. Myocardialis infarctushoz hasonló tünetek jelentkezhetnek, a pancreatitisben szenvedő betegek tünetei pedig az Oddi sphincter összehúzódása miatt súlyosbodhatnak. Szedatívumok, mint pl. benzodiazepinek vagy rokon gyógyszerek egyidejű alkalmazásából eredő kockázat: A Talvosilen Forte és szedatívumok, mint pl. benzodiazepinek, vagy rokon gyógyszerek egyidejű alkalmazása szedációt, légzésdepressziót, kómát és halált okozhat. Ezen kockázatok miatt, szedatív gyógyszerek egyidejű rendelését azon betegekre kell korlátozni, akiknél nincs alternatív kezelési opció. Ugyanakkor, ha arról dönt az orvos, hogy a Talvosilen Forte-t szedatívumokkal együtt rendeli, a legkisebb hatásos dózist kell alkalmazni, továbbá a kezelés időtartamának a lehető legrövidebbnek kell lennie. A betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani a légzésdepresszió és a szedáció jeleinek és tüneteinek tekintetében. Ezzel kapcsolatosan nagyon ajánlott a beteg, valamint gondozóinak tájékoztatása, hogy pontosan ismerjék ezeket a tüneteket (lásd 4.5 pont). Elővigyázatosság ajánlott, amikor a paracetamolt flukloxacillinnel együtt alkalmazzák, mivel jelentős a kockázata az emelkedett anionréssel járó metabolikus acidózis (high anion gap metabolic acidosis, HAGMA) kialakulásának, különösen a vesekárosodásban, sepsisben, malnutrícióban vagy glutationhiány kialakulását elősegítő egyéb állapotban (pl. alkoholizmus) szenvedő betegek esetében, valamint azon betegeknél, akiknél a paracetamol maximális napi dózisát alkalmazzák. Szoros monitorozás javasolt, beleértve a vizelet 5-oxoprolin-tartalmának ellenőrzését is. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Talvosilen Forte kodein komponense előírás szerinti alkalmazás esetén is ronthatja a beteg reakciókészségét, ami veszélyeztetheti a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez vagy kockázatos tevékenységek végzéséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás A Talvosilen Forte túladagolása által kiváltott mérgezés tünetei hasonlóak a két hatóanyag külön-külön történő túladagolásakor várható tünetekhez. A mérgezés tünetei Paracetamol Legnagyobb a paracetamol-túladagolás kockázata az idős betegeknél, kisgyermekeknél, májbetegségben, illetve krónikus alkoholizmusban szenvedőknél, krónikusan alultáplált betegeknél, továbbá az egyidejűleg enzimindukciót okozó gyógyszert szedő betegeknél. Ilyen esetekben a túladagolás fatális kimenetelű lehet. A paracetamol túladagolása következtében kialakuló tünetek, pl. a hányinger, hányás, anorexia, pallor és hasi fájdalom általában 24 órán belül jelentkeznek. A betegek beszámolhatnak szubjektív javulásérzetről és mellette enyhe hasi fájdalomról, ami a májkárosodás tünete lehet. Felnőtteknél egyetlen, 6 g-os vagy ezt meghaladó adaggal, illetve gyermekeknél ugyancsak egyetlen, 140 mg/ttkg-os dózissal bekövetkező túladagolás hepatocelluláris necrosist idéz elő, teljes, irreverzíbilis necrosist, illetve a későbbiekben hepatocelluláris elégtelenséget, metabolikus acidózist és encephalopathiát okozva, ami végül fatális kimenetelű kómához vezethet. Ezzel egyidőben a máj transzamináz- (ASAT, ALAT), a laktát-dehidrogenáz-, és bilirubinszintek jelentős mértékű emelkedése volt tapasztalható, ami együtt járt a prothrombinidő megnyúlásával. Ezek a tünetek az alkalmazást követő 12-48 órán belül jelentkezhetnek. A májkárosodás klinikai tünetei rendszerint 2 nap után észlelhetőek, és 4-6 nap után érik el csúcsszintjüket. Akut tubularis necrosissal járó akut veseelégtelenség súlyos májkárosodás nélkül is bekövetkezhet. A májkárosodással nem járó, de a paracetamol túladagolás után megfigyelhető tünetek között szerepelhetnek a myocardialis rendellenességek és a pancreatitis. Kodein A kodein-túladagolás jellemző tünete a légzésdepresszió. Ezenkívül somnolentia, többek között stupor és kóma is jelentkezhet, valamint a pupilla beszűkülése, hányás, fejfájás, vizelet- és székletretenció, néha bradycardia és vérnyomásesés. Esetenként görcsrohamokról számoltak be, főként gyermekeknél. A tünetek felerősödhetnek alkohol egyidejű fogyasztásakor, illetve a központi idegrendszerre szedatív hatást gyakorló gyógyszerek párhuzamos alkalmazásakor. A kodein fokozhatja a simaizmok tónusát, főként 60 mg feletti, egyszeri dózis bevételét követően. A mérgezés kezelése Paracetamol Paracetamol-mérgezés gyanújakor - meg kell határozni a paracetamol plazmakoncentrációját, ami dialízissel csökkenthető. - Az első tíz órában segítséget jelenthet SH-csoport donorok intravénás alkalmazása, mint pl. az N-acetilcisztein, ami 10-48 óra elteltével is biztosíthat bizonyos fokú védelmet. Ilyen esetekben tartós alkalmazás javasolt. A paracetamol-mérgezés egyéb kezelési lehetőségeinek alkalmazása az intoxikáció mértékétől, stádiumától és klinikai tüneteinek megjelenésétől függ, az intenzív beavatkozás során alkalmazott módszerekkel összhangban. Kodein Amennyiben 2 mg/ttkg mennyiséget meghaladó kodein bevételére került sor és a beteg klinikai tüneteket produkál, a légzésfunkciókat ellenőrizni kell és a tünetek enyhüléséig minden újraélesztéshez szükséges eszköznek rendelkezésre kell állnia. Klinikai tünetek hiányában ezeket az intézkedéseket hat órán keresztül fenn kell tartani. Manifeszt légzésdepresszióban a kodein hatását opioid antagonistákkal, pl. naloxonnal (10 µg/ttkg intravénásan, 30-60 percenként ismételve) lehet megszüntetni. A naloxont egynél több alkalommal kell alkalmazni, mivel a kodein hatása hosszabb ideig tart, mint a naloxoné. Amennyiben naloxon nem adható, tüneti kezelést, elsősorban stabil oldalfekvő helyzetet, mesterséges légzést és sokkterápiát kell alkalmazni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A Talvosilen Forte szedatív és légzésdeprimáló hatása fokozódhat, ha együtt alkalmazzák más, ugyancsak központi idegrendszeri depressziót előidéző gyógyszerekkel, mint pl. a szedatívumok, hipnotikumok vagy pszichoterápiás szerek (úgymint fenotiazinok, pl. klórpromazin, tioridazin, perfenazin), antihisztaminok (pl. prometazin, meklozin), vérnyomáscsökkentők, egyéb analgetikumok, ill. alkohol. Szedatívumok, pl. benzodiazepinek vagy rokon gyógyszerek: Ópioidok és szedatívumok, mint pl. benzodiazepinek, vagy rokon gyógyszerek egyidejű alkalmazása az additív központi idegrendszeri deprimáló hatás miatt növeli a szedáció, légzésdepresszió, kóma és halál kockázatát. A dózist és az egyidejű alkalmazás időtartamát korlátozni kell (lásd 4.4 pont). Májenzim-indukciót előidéző gyógyszerek, mint pl. egyes altatószerek és antiepileptikumok (fenobarbitál, fenitoin, karbamazepin stb.), valamint a rifampicin egyidejű alkalmazása a paracetamol egyébként biztonságos dózisai mellett is májkárosodáshoz vezethet. Ugyanez várható a májra toxikus hatású vegyületek együttes alkalmazása, ill. alkoholfüggőség esetén. Gyomorkiürülést gátló készítmények egyidejű alkalmazásakor a paracetamol abszorpciója lelassulhat, és a gyógyszer később fejtheti ki hatását. Ezzel szemben a paracetamol abszorpciója felgyorsulhat, és hatását hamarabb fejtheti ki, ha a beteg egyidejűleg gyomorkiürülést elősegítő gyógyszereket, például metoklopramidot kap. Paracetamolt és zidovudint (AZT vagy retrovir) egyidőben szedő betegeknél nagyobb lehet a valószínűsége a neutropenia kialakulásának. Probenecid bevétele meggátolja a paracetamol glükuronsavhoz kötődését, ezzel kb. felére csökkentve a paracetamol clearance-ét. Ezért a paracetamol dózisát csökkenteni kell, ha egyidejűleg probenecidet is kap a beteg. A kolesztiramin csökkenti a paracetamol felszívódását. A Talvosilen Forte szedése alatt a betegeknek tartózkodniuk kell az alkoholfogyasztástól, mivel jelentősen károsodhat a pszichomotoros teljesítményük (a különböző összetevők fokozott additív hatása miatt). A kodein indukálta légzésdepresszió fokozódhat azoknál a betegeknél, akik triciklusos antidepresszánsokat (imipramin, amitriptilin) vagy opipramolt kapnak. A MAO-gátlók, pl. tranilcipromin kombinált alkalmazása erősítheti a központi idegrendszerre gyakorolt hatást, és előre nem látható súlyosságú mellékhatásokat okozhat. A Talvosilen Forte ezért nem adható bármilyen MAO-gátló gyógyszerrel történt kezelés befejezését követő 2 héten belül. A Talvosilen Forte fokozza az analgetikumok hatását. A készítmény hatásosságát csökkenthetik az egyidőben alkalmazott opioid agonisták és az olyan antagonisták, mint pl. a buprenorfin, illetve pentazocin. A cimetidin és a májmetabolizmust befolyásoló egyéb gyógyszerek fokozhatják a Talvosilen Forte hatását. Emelkedett plazmaszintet eredményező morfinlebomlás-gátlást figyeltek meg a morfin-kezelésben részesülő betegeknél. Ez a hatás a kodein esetében sem zárható ki. Antikoagulánsok, különösen warfarin egyidejű alkalmazása megnövelheti az INR szinteket, és fokozhatja a vérzés kockázatát. Ezért antikoagulánsokkal kezelt betegeknél a paracetamol tartósan (10 napnál hosszabb ideig) csak orvosi felügyelet mellett alkalmazható. Ajánlott az INR értékek monitorozása. Az alkalmanként adott paracetamol nem befolyásolja jelentős mértékben a vérzési tendenciát. Elővigyázatossággal kell eljárni, olyankor, amikor a paracetamolt flukloxacillinnel párhuzamosan alkalmazzák, mivel egyidejű alkalmazásukkor emelkedett anionréssel járó metabolikus acidózis alakulhat ki, különösen olyan betegeknél, akiknél ennek kockázati tényezői fennállnak (lásd 4.4 pont). A laboratóriumi tesztekre gyakorolt hatás: A paracetamol befolyásolhatja a foszfotungsztik-savat (PTA) alkalmazó húgysav-tesztek és a glükóz-oxidáz-peroxidázzal végzett vércukor meghatározás vizsgálatok eredményeit. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A mellékhatások táblázatos felsorolása. A mellékhatások az alábbiakban MedDRA szervrendszer osztály és gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra. Nagyopn gyakori (> 1/10); gyakori (> 1/100 - < 1/10); nem gyakori (> 1/1000 - < 1/100); ritka (> 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000) ; nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Ritka Allergiás thrombocytopenia, leucocytopenia Nagyon ritka Agranulocytosis, pancytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Nagyon ritka Túlérzékenységi reakciók, pl. Quincke-oedema, dyspnoe, verejtékezés, hányinger, vérnyomásesés, beleértve a sokk kialakulását is. Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Kimerültség, enyhe fejfájás Gyakori Enyhe álmosság Nem gyakori Alvászavarok A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nem gyakori Tinnitus Érbetegségek és tünetek Gyakori Nagy dózissal kezelt betegeknél vérnyomásesés és ájulás következhet be Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nem gyakori Légszomj Nagyon ritka Bronchospasmus (analgetikum-asztma). Tüdőödéma (nagy dózisok szedése esetén, főként meglévő tüdőbetegségek fennállásakor) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Hányinger, hányás (a kezelés kezdetén), székrekedés Nem gyakori Szájszárazság Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Ritka A májspecifikus laboratóriumi értékek emelkedése (emelkedett máj-transzamináz-szint) A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nem gyakori Pruritus, erythema, allergiás exanthema, urticaria Ritka Súlyos allergiás reakciók, beleértve a Stevens-Johnson-szindrómát is Nagyon ritka Súlyos bőrreakciók Figyelem: Nagy dózisok tartós alkalmazásakor fennáll az addikció veszélye. Nagy dózisok adagolásakor, ill. arra nagyon érzékeny betegeknél dózisfüggő vizuo-motoros koordinációs zavar és látásélesség-csökkenés következhet be. Ezenkívül előfordulhat légzésdepresszió, ill. euphoria. A kodein fokozhatja a simaizmok tónusát, főként, ha 60 mg-ot meghaladó egyszeri dózisban alkalmazzák. A betegeket utasítani kell arra, hogy a túlérzékenységi reakció első tüneteinek észlelésekor azonnal szakítsák meg a kezelést és haladéktalanul forduljanak orvoshoz. Előírásszerű alkalmazás esetén nem tapasztalták az egyes komponensek által előidézett mellékhatások felerősödését vagy további mellékhatások megjelenését. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: analgetikumok és antipiretikumok, anilidek ATC kód: N02BE51, N02AA59 Paracetamol A paracetamol analgetikus és antipiretikus hatású szer, melynek nagyon gyenge gyulladásgátló hatása is van. Hatásmechanizmusa még nem teljesen tisztázott. Az azonban megállapításra került, hogy a paracetamol sokkal nagyobb mértékben gátolja a központi, mint a perifériás prosztaglandin-szintézist. Ezen felül gátolja az endogén pirogének hypothalamicus hőszabályozó központra gyakorolt hatását. Feltételezhető, hogy összefüggés van ezen mechanizmus és a készítmény antipiretikus hatása között. Kodein A kodein centrálisan ható gyenge fájdalomcsillapító. Hatását a µ opioid receptorokon keresztül fejti ki, bár kicsi az affinitása ezekhez a receptorokhoz. Fájdalomcsillapító hatása morfinná történő átalakulásának köszönhető. A kodein, főleg más analgetikumokkal, pl. paracetamollal kombinálva hatékonynak bizonyult akut nociceptív fájdalom esetén. Központi antitusszív hatással is rendelkezik. Klinikai vizsgálatokban a paracetamol-kodein kombinációt különböző analgetikumokkal és placebóval hasonlították össze. A fix-dózisú kombináció minden esetben szignifikánsan jobbnak bizonyult, mint a placebo. Egyes vizsgálatok eredményei szerint a kombináció erősebb analgetikus hatást eredményez, mint a különálló összetevők, még a komponensek dózisainak növelésekor is, feltéve, hogy a gyógyszerkombinációkkal kapcsolatos kockázatok elfogadhatónak tekinthetőek. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Paracetamol Felszívódás: Per os adagolást követően a paracetamol gyorsan és teljesen felszívódik. A szérumban a csúcskoncentráció 0,5-1,5 óra múlva alakul ki. A maximális plazmaszint a gyógyszer bevételét követő 30-60 percen belül érhető el. A gyógyszer főként a májban metabolizálódik, glükoronsavval vagy kénsavval való direkt konjugáció révén. Kis mennyiség metabolizálódik a citokróm P 450 rendszeren (elsősorban a CYP2E1-en) keresztül, egy toxikus metabolitot, az N-acetil-p-benzokinonimint létrehozva, ami normális esetben kötött állapotban van és eliminálódik, bár a koncentrációja súlyos mérgezésben jelentősen emelkedik. Elimináció: A paracetamol a vesén keresztül választódik ki. A bevett mennyiség kilencven százaléka 24 órán belül kiürül, főként glükuronidok (60-80%) és szulfát konjugátumok (20-30%) formájában. Változatlan formában kevesebb, mint 5% választódik ki. Az eliminációs felezési idő kb. két óra. Hosszabb felezési időt tapasztaltak károsodott máj-, illetve vesefunkció esetén, valamint túladagolásban és újszülötteknél. A gyógyszer maximális hatása és átlagos hatásideje (négy-hat óra) többé-kevésbé a plazmakoncentrációval összefüggő. Vesekárosodás: Súlyos veseelégtelenségben késleltetett a paracetamol és metabolitjainak kiválasztása (kreatinin-clearance 10 ml/perc alatt). Kodein Felszívódás: A kodein per os adagolás után gyorsan felszívódik. A plazma-csúcskoncentráció egy óra múlva érhető el. A kodein a májban metabolizálódik (jelentős egyéni különbségekkel). A gyógyszer fő metabolitjai a morfin, norkodein, valamint a morfin és a kodein konjugátumai. A konjugátumok koncentrációi sokkal magasabbak, mint az eredeti vegyületé. Elimináció: Az eliminációs felezési idő 3-5 óra, de veseelégtelenségben szenvedőknél elérheti a 9-18 órát is. A gyógyszer kiválasztása időseknél lassúbb. A kodeint főként a vesék választják ki. Körülbelül 10 % távozik a szervezetből változatlan formában. A kodein átjut a placentáris barrieren és belép a magzati keringésbe. Nagy dózisú kodein beadását követően farmakológiailag jelentős koncentrációt találtak az emberi anyatejben. Felszívódási sebesség, csúcskoncentráció és hatásidőtartam tekintetében a paracetamol és a kodein hasonlóan viselkedik. Biotranszformációjuk és renalis eliminációjuk egymást követő lépései nem interferálnak egymással. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Paracetamol Patkányokkal és egerekkel végzett akut, szubkrónikus és krónikus toxicitás vizsgálatok során gastrointestinalis laesiokat, vérsejtszám-eltéréseket, a máj-, illetve a vese-parenchymában degeneratív elváltozásokat, és necrosist figyeltek meg. Ezek a változások a paracetamol hatásmechanizmusának és metabolizmusának tudhatóak be. Az ilyen toxikus hatásokat és ebből eredő szervi elváltozásokat előidéző metabolitokat emberben is azonosították. Nagyon ritkán reverzíbilis, krónikus agresszív hepatitis előfordulását írták le a maximális terápiás dózisok hosszú távú (egy évig tartó) alkalmazása során. Mérgezési tünetek szubtoxikus adagok három héten át tartó bevételét követően is előfordulhatnak, ezért a paracetamol nagy dózisokban nem alkalmazható hosszabb időn keresztül. Az összehasonlító vizsgálatok nem bizonyították, hogy a paracetamol jelentős genotoxikus kockázatot jelentene, terápiás, azaz nem toxikus adagokban alkalmazva. Nem hepatotoxikus paracetamol adagokkal patkányokon és egereken végzett krónikus vizsgálatok nem mutattak releváns tumorkeltő hatást. A paracetamol átjut a placentáris barrieren. Sem állatkísérletekben, sem humán kezelések során nem találtak a magzati károsodásra utaló bizonyítékokat. Kodein A kodein in vitro és in vivo vizsgálatai nem mutattak ki semmilyen mutagén potenciált. Patkányokkal és egerekkel végzett hosszú távú vizsgálatok nem igazoltak tumorkeltő potenciált. Állatkísérletek arra utalnak, hogy a gyógyszer teratogén potenciállal rendelkezik. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 10 db, ill. 20 db kapszula fehér, átlátszatlan PVC//Al buborékcsomagolásban, dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy kereszt jelzés) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30 oC-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 5 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA bene-Arzneimittel GmbH Herterichstrasse 1. D-81479 München Németország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-4752/01 10x OGYI-T-4752/02 20x 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1995. november 3. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2011. január 13. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. június 12. 12 OGYÉI/28896/2022 Várandósság,szopt.4.6 Terhesség és szoptatás Terhesség Összefüggést fedeztek fel a légutak fejlődési rendellenességei és a humán terhesség első három hónapjában történt kodein alkalmazás között. Narkotikus hatású analgetikumok, többek között a kodein epidemiológiai vizsgálatai további malformációkat mutattak ki. A Talvosilen Forte ezért terhesség során - főként annak első három hónapjában - kizárólag akkor alkalmazható, ha azt a klinikai körülmények indokolják, és megtörtént az előnyök és kockázatok mérlegelése. A Talvosilen Forte alkalmazása ellenjavallt előrehaladott terhességben vagy koraszülés veszélyének fennállásakor, mivel a kodein átjuthat a placentáris barrieren, és az újszülöttnél légzésdepressziót okozhat (lásd 4.3 pont). A kodein tartós alkalmazása a magzatnál opioid-dependenciát idézhet elő. A terhesség utolsó három hónapjában ismételten adott kodein igazoltan megvonási tüneteket okozhat az újszülöttnél. Szoptatás A kodein nem alkalmazható szoptatás alatt (lásd 4.3 pont). A paracetamol, a kodein és a morfin (a kodein metabolitja) kiválasztódik az emberi anyatejbe. A szokásos terápiás adagok mellett a kodein és aktív metabolitja nagyon alacsony dózisban jelen lehet az anyatejben, de nem valószínű, hogy hátrányosan hat a szoptatott csecsemőre. Ha azonban a beteg egy ultragyors CYP2D metabolizáló, akkor az anyatejben az aktív metabolit, a morfin magasabb szintjei lehetnek jelen az anyatejben, és nagyon ritka esetekben a csecsemőnél opioidtoxicitás tüneteihez vezethetnek, amely fatális lehet. | 
