Mediris

Figyelmeztetés

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Postmenopausalis tünetek kezelésére csak az életminőséget hátrányosan befolyásoló tünetek esetén alkalmazható hormonpótló kezelés (HPK). Minden esetben, évente legalább egyszer, a kezelés kockázatainak és előnyeinek újraértékelése szükséges, és a HPK csak addig folytatható, amíg a várható előnyök meghaladják a kockázatokat.
A korai menopausa esetén a HPK-sel járó kockázatokra vonatkozó bizonyítékok korlátozottak. A fiatalabb nőknél az abszolút kockázat alacsony mértéke miatt azonban az előnyök és kockázatok aránya ilyen esetekben kedvezőbb lehet, mint idősebb nőknél.

Orvosi kivizsgálás / felülvizsgálat
A HPK alkalmazásának a megkezdése vagy újbóli alkalmazása előtt a beteg saját és családi anamnézisének a teljes felmérése szükséges. A fizikális vizsgálatot (beleértve a nőgyógyászati vizsgálatot és az emlők vizsgálatát is) ennek alapján, valamint az alkalmazás ellenjavallatai és az alkalmazással kapcsolatos figyelmeztetések alapján kell végezni.
A kezelés során rendszeres, az egyénre szabott gyakoriságú és összetételű felülvizsgálatok rendszeres végzése javasolt.

Fel kell hívni a nők figyelmét, hogy az emlőben észlelt bármely változást jelezzék kezelőorvosuknak vagy a szakszemélyzetnek (lásd alább az "Emlőrák" című részt). A vizsgálatokat, beleértve a megfelelő képalkotó vizsgálatokat, például a mammográfiát, a jelenleg elfogadott, az adott személy klinikai igényei szerint módosított szűrési gyakorlatoknak megfelelően kell végezni.

A következő állapotok kivizsgálása szükséges
Ha valamelyik, a következőkben felsorolt állapot áll fenn, vagy állt fenn, vagy ennek súlyosbodása jelentkezett a terhesség alatt, vagy a korábbi HPK során, a kezelés kockázatának és előnyének mérlegelése és a beteg alapos felülvizsgálata szükséges. Figyelembe kell venni, hogy - ritkán - ezen állapotok kiújulhatnak, vagy súlyosbodhatnak a Divina-kezelés során:
* Leiomyoma vagy endometriosis.
* Thromboemboliás megbetegedésre hajlamosító kockázati faktorok jelenléte (lásd alább).
* Ösztrogén-függő daganatokra hajlamosító kockázati faktorok jelenléte (pl. elsőfokú rokonnál emlőrák fordult elő).
* Magas vérnyomás.
* Májbetegség (pl. májadenoma).
* Diabetes mellitus érrendszeri tünetekkel vagy a nélkül.
* Cholelithiasis.
* Migrén vagy (súlyos) fejfájás.
* SLE - szisztémás lupus erythematosus.
* Anamnézisben szereplő endometrium hyperplasia.
* Epilepszia.
* Asztma.
* Otosclerosis.
* Angiooedema (örökletes vagy szerzett).

A kezelés azonnali leállítása szükséges az alábbi esetekben:
* Sárgaság, májfunkció romlása.
* Jelentős vérnyomás-emelkedés.
* Először fellépő, migrén jellegű, vagy szokatlanul erős fejfájás.
* Terhesség.

Endometrium hyperplasia és carcinoma
* Intact uterus esetén az endometrium hyperplasia és carcinoma kockázata fokozott, ha huzamosabb időn keresztül önmagában csak ösztrogént adnak. A beszámolók szerint az endometriumrák kockázata a kezelés időtartamától és az ösztrogén adagjától függően, a csak ösztrogént alkalmazók között, az ösztrogént nem alkalmazókhoz képest 2-12-szer nagyobb (lásd 4.8 pont). A kezelés abbahagyása után a kockázat legalább 10 éven át emelkedett maradhat.
* A progesztagén ciklusos, havonta / 28 napos ciklusok során legalább 12 napig történő kiegészítő alkalmazása vagy a kombinált ösztrogén-progesztagén terápia alkalmazása hysterectomián át nem esett nőknél megelőzi a csak ösztrogént tartalmazó HPK-val kapcsolatos kockázatnövekedést.
* Áttöréses vagy pecsételő vérzés felléphet a kezelés első hónapjaiban. Ha az áttöréses vagy pecsételő vérzés a kezelés első hónapjai után is folytatódik, huzamosabb ideje folytatott kezelés során jelentkezik, vagy a kezelés megszakítása után is folytatódik, az okot ki kell vizsgálni, beleértve esetleg az endometrium-biopsziát is, az endometrium rosszindulatú elváltozásának kizárása érdekében.

Emlőrák
Az átfogó bizonyítékok az emlőrák fokozott kockázatát mutatták ki az ösztrogén-progesztagén kombinációt vagy a csak ösztrogént tartalmazó hormonpótló kezelést kapó nőknél, amely függ a hormonpótló kezelés időtartamától.

Kombinált ösztrogén-progesztagén terápia:
- A randomizált, placebokontrollos vizsgálat (Women's Health Initiative study, WHI) és prospektív epidemiológiai vizsgálatok metaanalízise következetesen azt állapítja meg, hogy megnövekedett az emlőrák kockázata nagyobb a kombinált ösztrogén-progesztagén tartalmú hormonpótló kezelést kapó nőknél; ami körülbelül 3 (1-4) év után válik nyilvánvalóvá (lásd 4.8 pont).

Csak ösztrogént tartalmazó hormonpótló kezelés:
- A WHI-vizsgálat során nem észlelték azt, hogy a csak ösztrogént tartalmazó HPK-t alkalmazó hysterectomizált nőknél emelkedik az emlőrák kockázata. Az obszervációs vizsgálatokban többnyire a diagnosztizált emlőrák kockázatának kismértékű növekedéséről számoltak be, ami azonban alacsonyabb volt, mint az ösztrogén-progesztagén kombinációkat szedők esetében (lásd 4.8 pont).

Egy nagy volumenű metaanalízis eredményei azt mutatták, hogy a kezelés leállítását követően a fokozott kockázat idővel csökken, és a kiindulási értékre való visszatérés időtartama a korábbi hormonpótló kezelés időtartamától függ. Ha a hormonpótló gyógyszert több mint 5 évig szedték, a kockázat 10 évig vagy azon túl is fennállhat.

A HPK, különösen az ösztrogén-progesztagén kombinált kezelés, a mammográfiás képek denzitását fokozza, ami kedvezőtlenül befolyásolhatja az emlőrák radiológiai kimutatását.

Petefészekrák
A petefészekrák sokkal ritkább, mint az emlőrák. Egy nagy metaanalízisből származó epidemiológiai bizonyítékok enyhén megemelkedett kockázatra utalnak azoknál a nőknél, akik ösztrogén-monoterápiát, vagy kombinált ösztrogén-progesztagén hormonpótló kezelést kapnak. Ez az enyhe kockázatemelkedés 5 éven belül válik nyilvánvalóvá, és a kezelés abbahagyását követően idővel csökken.
Néhány más vizsgálat, például a WHI-vizsgálat, hasonló vagy valamelyest alacsonyabb kockázatot mutatott ki a kombinált hormonpótló kezelés alkalmazásával kapcsolatban. (lásd 4.8 pont).

Vénás thromboembolia (VTE)
- A HPK a vénás thromboembolia (VTE), azaz a mélyvénás trombózis, vagy a tüdőembólia kialakulásának az 1,3-3-szoros kockázatával jár. Az ilyen esemény előfordulása valószínűbb a HPK első évében, mint később (lásd 4.8 pont).
- VTE anamnézise esetén vagy ismert thrombophiliás állapotokban szenvedő betegeknél fokozott a VTE kockázata és a HPK ezt a kockázatot tovább növelheti. A HPK ezért ezeknél a betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
- A VTE általánosan elfogadott kockázati tényezői közé tartozik az ösztrogének alkalmazása, az idősebb kor, a nagyobb műtét, az elhúzódó immobilizáció, az elhízás (testtömegindex > 30 kg/m2), a terhesség / szülést követő időszak, a szisztémás lupus erythematosus (SLE) és a rák. Nincs konszenzus a vénás varicositasok lehetséges szerepéről VTE-ben.
- Csakúgy, mint műtét után az összes betegnél, a műtétet követő VTE megelőzésére profilaktikus intézkedéseket kell mérlegelni. Ha az elektív műtétet hosszan tartó ágyhoz kötöttség követi, a HPK 4-6 héttel korábban történő átmeneti abbahagyása javasolt. A kezelést nem szabad újrakezdeni addig, amíg a beteg teljes mobilizálása meg nem történt.
- Azoknak a nőknek, akiknek az anamnézisében nem szerepel VTE, de akiknek az elsőfokú rokonánál fiatal korban trombózis következett be, fel lehet ajánlani a szűrést, miután részletesen felvilágosították a beteget a szűrés korlátairól (a thrombophiliás zavaroknak csak kis hányadát mutatja ki a szűrés). Ha thrombophiliás zavart mutatnak ki, ami a családtagokban bekövetkező trombózissal együtt jelentkezik, vagy ha a zavar "súlyos" (például antitrombin-, protein S- vagy protein C-hiány, vagy több hiány kombinációja), a HPK ellenjavallt.
- Azon nőknél, akik már krónikus antikoaguláns-terápiában részesülnek, a HPK előnyeinek és kockázatainak a gondos mérlegelésére van szükség.
- Ha a kezelés elkezdése után VTE alakul ki, a gyógyszer adását abba kell hagyni. A betegeknek meg kell mondani, hogy azonnal értesítsék kezelőorvosukat, ha potenciálisan thromboemboliára utaló tüneteket észlelnek (ilyen például a lábszár fájdalmas duzzanata, hirtelen mellkasi fájdalom, dyspnoe).

Koszorúér-megbetegedés (CAD)
- Randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokból nincs olyan bizonyíték, ami arra utalna, hogy az ösztrogén-progesztagén kombinációt tartalmazó vagy a csak ösztrogént tartalmazó HPK a CAD jelenlététől függetlenül a myocardialis infarctussal szemben védene.

Kombinált ösztrogén-progesztagén kezelés
A CAD relatív kockázata a kombinált ösztrogén-progesztagén HPK alkalmazása során kismértékben emelkedett. Mivel a CAD kiindulási abszolút kockázata erősen függ az életkortól, az ösztrogén-progesztagén alkalmazás miatt külön bekövetkező CAD-esetek száma nagyon alacsony a menopauzához közeli egészséges nőknél, viszont az életkor előrehaladásával emelkedni fog.

Csak ösztrogénkezelés
A véletlenszerű besorolásos, kontrollos adatok alapján nem fokozott a CAD kockázata a csak ösztrogéntartalmú terápiával kezelt hysterectomizált nőknél.

Agyi ischemiás érkatasztrófa (stroke)
A kombinált ösztrogén-progesztagén kezelés és a csak ösztrogént tartalmazó kezelés esetén legfeljebb 1,5-szer nő az ischaemiás stroke kockázata. A relatív kockázat az életkorral vagy a menopausa kezdete óta eltelt idő hosszával nem változik. Mindazonáltal a stroke kezdeti kockázata erősen függ az életkortól; a stroke általános kockázata a HPK-t alkalmazó nőknél az életkorral emelkedik (lásd 4.8 pont).

Egyéb körülmények
Az ösztrogén folyadékretenciót okozhat, és ezért szív- vagy veseelégtelenségben gondos megfigyelés szükséges.

Hypertriglyceridaemiában szenvedő nők szoros monitorozása szükséges ösztrogén-pótló kezelés vagy HPK során, mivel ritkán előfordul, hogy a plazma-trigliceridszint nagymértékű emelkedése pancreatitishez vezet az ösztrogén-kezelés során.

Az exogén ösztrogének örökletes és nem örökletes (szerzett) angiooedema tüneteinek kialakulását vagy a meglévő tüneteinek exacerbatióját okozhatják.

Az ösztrogén megemeli a thyroidkötő globulin (TBG) szintjét, amely a keringő thyroidhormon összmennyiségének emelkedéséhez vezet, és amelyet a fehérjéhez kötött jód (PBI), aT4-szint (oszlop vagy radioimmun assay) vagy a T3-szint (radioimmun assay) révén mérnek. T3-rezin-felvétel csökkenése a TBG-szint emelkedését jelzi. A szabad T4- és a szabad T3-koncentrációk változatlanok. Más kötőfehérjék szérumszintje megemelkedhet, mint pl. a kortikoidkötő globuliné (CBG), illetve a nemihormonkötő globuliné (SHBG), amely a kortikoszteroidok és a nemi szteroidok keringő mennyiségének növekedéséhez vezet. A szabad, vagy biológiailag aktív hormonkoncentrációk nem változnak. Egyéb plazmafehérjék szintje megemelkedhet (angiotenzin/renin szubsztrát, alfa-I-antitripszin, cöruloplazmin).

Esetenként chloasma fordulhat elő, különösen olyan nők esetében, akik anamnézisében chloasma gravidarium szerepel. Azoknál a nőknél, akik hajlamosak a chloasma kialakulására, a hormonpótló kezelés esetén minimálisra kell csökkenteni a napon tartózkodást vagy az ultraibolya sugárzásnak való kitettséget.

A kognitív funkciók javulására nincs meggyőző bizonyíték. Van arra adat, hogy az esetleges dementia kockázata megemelkedik olyan nőknél, akiknél a folyamatos kombinált vagy csak ösztrogént tartalmazó HPK-t 65 éves kor után kezdik alkalmazni.

GPT- (ALAT) szint-emelkedés
Klinikai vizsgálatok során hepatitis C-vírussal fertőzött betegeknél, akik ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir kombinációs kezelést kaptak dazabuvirral vagy anélkül, a GPT (ALAT) szintjének a normáltartomány felső határának ötszörösénél nagyobb emelkedése szignifikánsan gyakoribb volt etinilösztradiolt (mint például a kombinált hormonális fogamzásgátlókat) alkalmazó nőknél. Ezenfelül, glekaprevir/pibrentasvir kombinációval kezelt betegnél GPT (ALAT) szint-emelkedéseket figyeltek meg etinilösztradiolt tartalmazó gyógyszereket (mint például a kombinált hormonális fogamzásgátlókat) alkalmazó nőknél. Etinilösztradioltól eltérő ösztrogéneket tartalmazó gyógyszereket (mint például az ösztradiol) alkalmazó nőknél a GPT (ALAT) szint-emelkedés mértéke hasonló volt azokéhoz, akik nem kaptak ösztrogént; mindazonáltal az egyéb ösztrogéneket szedő nők korlátozott száma miatt óvatosság szükséges az ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir kombinációs kezelés (dazabuvirral együttesen vagy anélkül) és a glekaprevir/pibrentaszvir kezelés esetében is. Lásd 4.5 pont.

Segédanyagok
Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Divina tabletta nem befolyásolja hátrányosan a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.9 Túladagolás

Az ösztrogének túladagolása émelygést, fejfájást, nőknél megvonásos vérzést okozhatnak. Gyermekeknél a fogamzásgátlókban lévő ösztrogének és progresztinek nagy adagjainak akut bevételét követően nem számoltak be súlyos hatásokról. Ha szükséges, tüneti kezelést kell alkalmazni.

A rák kezelése során nagy medroxiprogeszteron-acetát-adagokat alkalmaznak és ezek nem okoznak súlyos mellékhatásokat.