Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Gyomornedv-ellenálló kemény kapszula Felső részén vörösbarna színű, átlátszatlan, alsó részén színtelen, átlátszó, 0el-es méretű, kemény zselatin kapszulába töltött, 499 mg töltettömegű, barnás színű, gyomornedv-ellenálló granulátum (mikropellet). 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 1 db Kreon 25 000 egység gyomornedv-ellenálló kemény kapszula tartalma: 300 mg pankreászpor kapszulánként: amiláz: 18 000 Ph. Eur. egység lipáz: 25 000 Ph. Eur. egység proteáz: 1000 Ph. Eur. egység. A pankreászport sertések pancreasszövetéből állítják elő. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Mikropellet: Mag: makrogol 4000 Bevonat: hipromellóz-ftalát cetil-alkohol trietil-citrát dimetikon 1000 Kapszulahéj: zselatin vörös vas-oxid (E 172) sárga vas-oxid (E 172) nátrium-lauril-szulfát Javallat4.1 Terápiás javallatok Exocrin pancreaselégtelenség kezelése gyermekeknél és felnőtteknél. Az exocrin pancreaselégtelenség gyakran együtt jár az alábbi kórképekkel (bár nem korlátozódik kizárólag ezekre az esetekre): * mucoviscidosis, * krónikus pancreatitis, * hasnyálmirigyműtét, * gastrectomia, * a hasnyálmirigy daganatos betegségei, * gastrointestinalis bypass műtét (pl. Billroth II gastroenterostomia), * a hasnyálmirigy-vezeték vagy a közös hasnyálmirigy-epe-vezeték elzáródása (pl. daganat következtében), * Shwachman-Diamond-szindróma, * akut pancreatitis - roham utáni állapot és az enterális vagy per os táplálás megkezdése. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Az adagolást az egyéni szükségletnek megfelelően kell beállítani, ami függ a betegség súlyosságától és a táplálék összetételétől. Adagolás mucoviscidosisban szenvedő gyermekek és felnőttek számára A Cystic Fibrosis Consensus Conference ajánlásai, az US CF Foundation által, valamint az Egyesült Királyságban végzett esettanulmányok alapján pancreasenzim-pótló terápia során az alábbi általános adagolási elvek betartása javasolt: * A testtömegfüggő enzimadagolást testtömeg-kilogrammonként és étkezésenként 1000 egységnyi lipázzal kell kezdeni 4 éven aluli gyermekeknél, ill. 500 egységnyi lipázzal 4 éven felülieknél. * Az adagot a betegség súlyossági fokának megfelelően kell megállapítani oly módon, hogy az biztosítsa a steatorrhoea visszaszorítását, valamint a beteg megfelelő tápláltsági állapotát. * A betegek többségénél a napi adagnak 10 000 lipázegység/ttkg alatt kell maradnia, ill. nem haladhatja meg azt, ill. a bevitt zsír mennyiségére vetítve 4000 lipázegység/g-nak kell lennie. Adagolás az exocrin pancreaselégtelenség egyéb eseteiben Az adagolást egyénre szabottan kell meghatározni a maldigestio mértékének, ill. a táplálék zsírtartalmának függvényében. A szükséges adag 25 000 - 80 000 Ph. Eur. egység lipáz a főétkezésekhez (reggeli, ebéd, vacsora), és kb. az egyéni adag fele a köztes étkezésekhez. A megfelelő egyéni adagolás biztosításához a Kreon 25 000 egység kemény kapszulán kívül alacsonyabb enzimtartalmú készítmény (Kreon 10 000 egység gyomornedv-ellenálló kemény kapszula) is hozzáférhető. Az alkalmazás módja Ajánlott az enzimeket étkezés közben vagy közvetlenül étkezés után bevenni. A kapszulákat egészben, széttörés vagy szétrágás nélkül, étkezések közben vagy után, elegendő mennyiségű folyadékkal kell lenyelni. Ha a kapszulák lenyelése nehézséget okoz (pl. gyermekek, ill. idős betegek), a kapszulákat óvatosan fel lehet nyitni és a mikropelleteket rágást nem igénylő, savanykás (pH <5,5), lágy ételbe kell keverni, vagy savanykás folyadékkal (pH <5,5) kell azokat bevenni. Ilyen étel, ill. ital lehet az almaszósz vagy joghurt, ill. gyümölcslé (pl. alma-, narancs- vagy ananászlé), aminek a pH-értéke alacsonyabb, mint 5,5. A mikropelletek étellel vagy folyadékkal alkotott keverékét nem szabad tárolni. A mikropelletek széttörése vagy szétrágása, ill. 5,5-nél magasabb pH-jú ételbe vagy italba történő keverése megbonthatja a gyomornedv-ellenálló védőbevonatot. Ennek következményeképp az enzimek túl korán, már a szájüregben felszabadulhatnak, ami csökkentheti a gyógyszer hatásosságát, és a szájüreg nyálkahártyájának irritációját okozhatja. Vigyázni kell arra, hogy a bevétel után ne maradjon a szájban mikropellet. Mindig fontos a megfelelő mennyiségű folyadékbevitel, különösen fokozott folyadékvesztéssel járó időszakokban. A folyadékhiány obstipatióhoz, ill. annak súlyosbodásához vezethet. A mikropelletek étellel vagy folyadékkal alkotott keverékét azonnal el kell fogyasztani, tárolni nem szabad. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Pancreasenzim-pótló készítményeket nagy adagokban alkalmazó mucoviscidosisos betegeknél egyes esetekben stricturák kialakulását észlelték az ileocaecalis régióban és a vastagbélben (fibrotizáló colonopathia). Elővigyázatosságból szokatlan hasi tünetek jelentkezése, ill. a hasi tünetek megváltozása esetén orvosi vizsgálattal ki kell zárni a colonkárosodás lehetőségét, különösen akkor, ha a beteg napi lipázbevitele meghaladja a testtömegkilogrammonkénti 10 000 egységet. Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni. Segédanyagok: Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz kapszulánként, így gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Kreon 25 000 nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Kiugróan magas pankreászpor adagok alkalmazása kapcsán hyperuricosuriáról és hyperurikaemiáról számoltak be. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Klinikai vizsgálatok során több mint 900 beteget kezeltek Kreon kapszulákkal. A leggyakrabban előforduló mellékhatások gastrointestinalis zavarok voltak, súlyosságukat tekintve főként enyhék vagy mérsékeltek. Klinikai vizsgálatok során a következő mellékhatásokat jelentették: A mellékhatások szervrendszerenként, az alábbi gyakorisági kategóriák szerint kerültek besorolásra. Szervrendszer Nagyon gyakori (? 1/10) Gyakori (?1/100 - <1/10) Nem gyakori (?1/1000 - <1/100) Nem ismert (a gyakorisága a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hasi fájdalom* hányinger, hányás, székrekedés, hasi feszülés, hasmenés* stricturák az ileocaecalis területen és a vastagbélben (fibrotizáló colonopathia) A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei bőrkiütés viszketés, csalánkiütés Immunrendszeri betegségek és tünetek túlérzékenység (anafilaxiás reakciók) * A gastrointestinalis zavarok főként az alapbetegséggel vannak összefüggésben. A placebóhoz képest hasonló vagy alacsonyabb előfordulási gyakorisággal jelentettek hasi fájdalmat és hasmenést. Az ileocaecumban és a vastagbélben kialakult stricturákról (fibrotizáló colonopathiáról) számoltak be olyan mucoviscidosisban szenvedő betegek esetében, akik nagy adagokban alkalmaztak pankreászpor készítményeket (lásd a 4.4 pontot). Főként, de nem kizárólag csak a bőrt érintő allergiás reakciókat észleltek és azonosítottak mellékhatásként a használat során. Mivel ezeket a reakciókat ismeretlen létszámú lakosság köréből spontán módon jelentették, ezért előfordulási gyakoriságukat nem lehet megbízhatóan megbecsülni. Gyermekek és serdülők Nem tapasztaltak specifikus mellékhatásokat gyermekeknél. A mucoviscidosisban szenvedő gyermekek, ill. felnőttek körében előforduló mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossága hasonlónak bizonyult. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Enzimkészítmények, Multienzimek (lipáz, proteáz stb.) ATC kód: A09AA02 A Kreon 25 000 sertéshasnyálmirigyből nyert pankreászport tartalmaz zselatinkapszulába zárt, gyomornedv-ellenálló bevonattal védett mikropelletek formájában. A kapszulák gyorsan feloldódnak a gyomorban, és nagyszámú mikropellet szabadul ki belőlük. Az alkalmazott mikropellet-elv célja, hogy lehetővé tegye a mikropelleteknek a chymusszal való alapos elkeveredését, a gyomorból azzal együtt történő ürülésüket, ill. az enzimek felszabadulását követően azok megfelelő eloszlását a chymusban. Amikor a mikropelletek elérik a vékonybelet, saválló bevonatuk gyorsan feloldódik (pH ? 5,5 értéknél), és felszabadulnak a lipolitikus, amilolitikus és proteolitikus aktivitású enzimek, amelyek biztosítják a zsírok, a keményítők és a fehérjék emésztését. Ennek az emésztési folyamatnak a termékei aztán vagy közvetlenül felszívódnak, vagy az intestinalis enzimek által történő további hidrolizáció után abszorbeálódnak. Klinikai hatásosság Összesen 30, exocrin pancreaselégtelenségben szenvedő betegek körében lefolytatott vizsgálatban tanulmányozták a Kreon kapszulák (Kreon 10 000, 25 000, 40 000 és 5000) hatásosságát. Ezek közül tíz vizsgálat volt placebo-kontrollos, s a bennük részt vevő betegek mucoviscidosisban, krónikus pancreatitisben szenvedtek, vagy korábban műtéten estek át. Minden randomizált, placebo-kontrollos hatásossági vizsgálatban az előre meghatározott primer cél annak kimutatása volt, hogy a Kreon kapszulák hatásosabbak a placebónál a primer hatásossági paraméter, a zsírfelszívódási koefficiens (CFA = coefficient of fat absorption) által mérhető mértékben. A zsírfelszívódási koefficiens a szervezetben felszívódott zsír százalékarányát mutatja a zsírbevitel és a széklettel távozó zsír figyelembevételével. Az exocrin pancreaselégtelenségben szenvedő betegeken végzett vizsgálatokban a CFA (%) átlaga magasabb volt (83,0%) a Kreon-készítményekkel kezeltek körében, mint a placebócsoportban (62,6%). A Kreon-kezelés végén az átlagos CFA (%) az összes vizsgálatban - függetlenül a vizsgálat elrendezésétől - hasonló volt a placebo-kontrollos vizsgálatokban mért CFA-értékekhez. A Kreon-kezelés - az alapbetegségtől függetlenül - jelentős mértékben javítja az exocrin pancreaselégtelenség tüneteit, úgymint a széklet konzisztenciáját, a hasi fájdalmat, a flatulenciát és a székelési gyakoriságot. Gyermekek és serdülők Mucoviscidosisban a Kreon kapszulák hatásosságát 288 gyermek betegen igazolták, akiknek a kora az újszülöttkortól a serdülőkorig terjedt. A kezelés végén mért átlagos CFA-értékek minden vizsgálatban meghaladták a 80%-ot a Kreon-készítményekkel kezeltek körében és az összes korcsoportban hasonlóan alakultak. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Mivel az állatkísérletek során nem találtak bizonyítékot arra nézve, hogy az intakt enzimek felszívódnának, ezért klasszikus farmakokinetikai vizsgálatokra nem került sor. Az enzimpótlás céljából bevitt pancreasenzimeknek nem kell felszívódniuk ahhoz, hogy kifejtsék hatásukat, ugyanis teljes terápiás aktivitásukat a gastrointestinalis traktuson belül fejtik ki. Ezen túlmenően a pancreasenzimek maguk is fehérjék, s mint ilyenek, a gastrointestinalis traktuson való végighaladásuk során proteolitikus emésztési folyamat eredményeképp peptidek és aminosavak formájában felszívódnak. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Preklinikai vizsgálati adatok szerint a készítmények nem bizonyultak sem akutan, sem szubkrónikusan vagy krónikusan toxikusnak. Genotoxicitási, karcinogenitási, illetve reprodukciós toxicitási vizsgálatokra nem került sor. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 50 db, ill. 100 db kapszula fehér, garanciazárást biztosító, csavaros, PP kupakkal lezárt, fehér, átlátszatlan, HDPE tartályban és dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: I. csoport Orvosi rendelvény nélkül is kiadható gyógyszer (VN). Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében a tartályt tartsa jól lezárva. A tartály első felnyitása után a gyógyszer 6 hónapig használható, és legfeljebb 25 °C-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Viatris Healthcare Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart Dublin 15 DUBLIN Írország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-4231/02 (50 db) OGYI-T-4231/03 (100 db) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1994. január 1. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2007. december 6. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. június 19. 7 OGYÉI/40210/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Termékenység és terhesség A hasnyálmirigyenzimek terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre klinikai információ. Az állatkísérletek nem utalnak arra, hogy a sertéshasnyálmirigyből nyert pancreasenzimek felszívódnának, ezért nem kell számítani reproduktív, ill. fejlődést befolyásoló toxicitásra. A Kreon 25 000 indokolt esetben óvatossággal alkalmazható a terhesség alatt. Szoptatás Nem várható, hogy a készítmény bármilyen hatást gyakorolna a szoptatott csecsemőre, mivel az állatkísérletek szerint a hasnyálmirigyenzimeknek nincs szisztémás hatásuk a szoptatós anyára. A hasnyálmirigyenzimek alkalmazhatók szoptatás alatt. Ha szükséges a Kreon 25 000 kapszula alkalmazása terhesség és szoptatás alatt, akkora adagban kell szedni a készítményt, amely megfelelő tápláltsági állapotot biztosít. | 
