Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Perdox 1 mg filmtabletta: fehér, kerek, mindkét oldalán enyhén domború felületű, egyik oldalán bemetszéssel és "RIS 1" jelzéssel, másik oldalán bemetszéssel ellátott filmbevonatú tabletta. A tabletta egyenlő adagokra osztható. Perdox 2 mg filmtabletta: rozsdabarna, kerek, mindkét oldalán enyhén domború felületű, egyik oldalán bemetszéssel és "RIS 2" jelzéssel, másik oldalán bemetszéssel ellátott filmbevonatú tabletta. A tabletta egyenlő adagokra osztható. Perdox 3 mg filmtabletta: sárga, kerek, mindkét oldalán enyhén domború felületű, egyik oldalán bemetszéssel és "RIS 3" jelzéssel, másik oldalán bemetszéssel ellátott filmbevonatú tabletta. A tabletta egyenlő adagokra osztható. Perdox 4 mg filmtabletta: zöld, kerek, mindkét oldalán enyhén domború felületű, egyik oldalán bemetszéssel és "RIS 4" jelzéssel, másik oldalán bemetszéssel ellátott filmbevonatú tabletta. A tabletta egyenlő adagokra osztható. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóTEVA Gyógyszergyár Zrt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Perdox 1 mg filmtabletta: 1 mg riszperidont tartalmaz filmtablettánként. Perdox 2 mg filmtabletta: 2 mg riszperidont tartalmaz filmtablettánként. Perdox 3 mg filmtabletta: 3 mg riszperidont tartalmaz filmtablettánként. Perdox 4 mg filmtabletta: 4 mg riszperidont tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag(ok): Perdox 1 mg filmtabletta: 162,2 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként. Perdox 2 mg filmtabletta: 161,2 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként. Perdox 3 mg filmtabletta: 241,8 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként. Perdox 4 mg filmtabletta: 322,4 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: Nátrium-lauril-szulfát, vízmentes kolloid szilícium-dioxid, magnézium-sztearát, karboximetilkeményítő-nátrium (A típus), hidegen duzzadó keményítő, mikrokristályos cellulóz, laktóz-monohidrát. Bevonat: Perdox 1 mg filmtabletta: Opadry 02G28619 white (makrogol 400, makrogol 6000, titán-dioxid (E171), hipromellóz). Perdox 2 mg filmtabletta: Opadry 03G27119 tan (vörös vas-oxid (E172), sárga vas-oxid (E172), makrogol 400, makrogol 6000, titán-dioxid (E171), hipromellóz). Perdox 3 mg filmtabletta: Opadry 03G22165 yellow (kinolinsárga (E104), makrogol 400, makrogol 6000, titán-dioxid (E171), hipromellóz). Perdox 4 mg filmtabletta: Opadry 03G21377 green (sárga vas-oxid (E172), indigókármin (E132), kinolinsárga (E104), makrogol 400, makrogol 6000, titán-dioxid (E171), hipromellóz). Javallat4.1 Terápiás javallatok A Perdox a schizophrenia kezelésére javallt. A Perdox bipoláris megbetegedésekkel összefüggő közepes fokú és súlyos mániás epizódok kezelésére javallt. A Perdox közepes fokú és súlyos, nem gyógyszeres kezelésekre nem reagáló, Alzheimer-demenciában szenvedő betegek tartós agresszivitásának rövid távú (legfeljebb 6 hetes) kezelésére javallt, ha a beteg önmagával vagy másokkal szembeni veszélyességének kockázata fennáll. A Perdox a DSM-IV kritérium szerint megállapított átlag alatti intellektusú vagy mentálisan retardált olyan 5 éves kor feletti gyermekek és serdülők viselkedési zavaraival kapcsolatos folyamatos agresszivitásának rövid távú (legfeljebb 6 hetes) tüneti kezelésére javallt, akiknél az agresszivitás súlyossága vagy az egyéb diszruptív viselkedési zavarok gyógyszeres kezelést igényelnek. A gyógyszeres kezelés egy átfogóbb kezelési program integráns részét kell, hogy képezze, mely pszichoszociális és oktatási módszereket is magában foglal. Javasolt, hogy a riszperidont gyermek-neurológus és gyermek- és serdülőpszichiáter vagy gyermekek és serdülők viselkedési zavarainak kezelésében járatos orvos rendelje. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Schizophrenia Felnőttek A Perdox naponta egyszer vagy kétszer adható. A kezelést 2 mg/nap riszperidonnal kell kezdeni. A második napon a napi adag 4 mg-ra emelhető. Ettől kezdve az adag változatlan maradhat vagy amennyiben szükséges, az egyéni szükségletnek megfelelően tovább módosítható. A legtöbb betegnek a 4-6 mg-os napi adag megfelelő. Némely betegnek lassabb titrálási fázis és alacsonyabb kezdő és fenntartó dózis lehet megfelelő. Napi 10 mg feletti adag nem bizonyult hatásosabbnak a kisebb adagoknál és az extrapyramidalis tünetek fokozott előfordulását okozhatja. Mivel a napi 16 mg feletti adagok biztonságosságát nem vizsgálták, ennél magasabb adagok nem ajánlottak. Idősek Kezdő adagként naponta kétszer 0,5 mg ajánlott. Ez az adagolás napi kétszeri 0,5 mg-os emeléssel egyénileg beállítható, naponta 2-szer 1-2 mg-ig. Gyermekek és serdülők A riszperidon nem javasolt schizophreniában szenvedő 18 év alatti gyermekek számára a hatásosságra vonatkozó adatok hiánya miatt. Bipoláris betegség mániás epizódjai Felnőttek A Perdoxot naponta egyszer kell alkalmazni, 2 mg riszperidonnal kezdve. Ez az adag szükség esetén legalább 24 órás időközönként napi 1 mg-os emeléssel módosítható. A riszperidon flexibilis adagokban, napi 1-6 mg-os tartományban adható a betegeknek a hatásosság és tolerabilitás optimalizálása érdekében. Napi 6 mg-ot meghaladó riszperidon adagokat mániás epizódban lévő betegeken nem vizsgálták. Mint minden tüneti kezelés esetén, a Perdox tartós használatát is folyamatosan értékelni és indokolni kell. Idősek Kezdő adagként naponta kétszer 0,5 mg ajánlott. Ez az adagolás 0,5 mg-os emeléssel egyénileg beállítható naponta 2-szer 1-2 mg-ig. Óvatosan kell eljárni időskorúak esetében, mivel kevés tapasztalat áll rendelkezésre. Gyermekek és serdülők A riszperidon nem javasolt bipoláris betegség mániás fázisában lévő 18 év alatti gyermekek számára a hatásosságra vonatkozó adatok hiánya miatt. Tartós agresszivitás közepes fokú és súlyos Alzheimer-demenciában szenvedő betegeknél Kezdő adagként naponta kétszer 0,25 mg ajánlott. Ez az adagolás szükség esetén, egyénileg beállítható legfeljebb másnaponta, napi kétszer 0,25 mg-os emeléssel. Az optimális adag naponta kétszer 0,5 mg a legtöbb beteg számára. Némely beteg számára azonban naponta kétszer legfeljebb 1 mg lehet a megfelelő. Amennyiben a beteg állapota az alkalmazási előírásban szereplőknek megfelelően 0,5 mg riszperidonnál alacsonyabb dózisok alkalmazását teszi szükségessé, az a rendelkezésre álló Perdox készítményekkel biztonsággal nem megoldható. Ilyenkor más, megfelelő hatáserősségű, azonos hatóanyag-tartalmú készítmény alkalmazása indokolt. A Perdoxot legfeljebb 6 hétig lehet alkalmazni tartós agresszivitással járó Alzheimer-demenciában szenvedő betegeknek. A kezelés során a betegek állapotát gyakran és rendszeresen kell értékelni és szükség esetén a kezelés folytatásának szükségességét felül kell vizsgálni. Viselkedési zavarok 5 és 18 éves kor közötti gyermekek és serdülők 50 kg vagy a feletti testtömegű egyéneknek kezdő adagként naponta egyszer 0,5 mg ajánlott. Ez az adagolás szükség esetén egyénileg beállítható, legfeljebb másnaponta, napi egyszeri 0,5 mg-os emelésekkel. A legtöbb beteg számára az optimális adag naponta egyszer 1 mg. Némely beteg számára a naponta egyszeri 0,5 mg megfelelő lehet, míg mások naponta egyszer 1,5 mg-ot igényelhetnek. 50 ttkg alatti egyéneknek kezdő adagként naponta egyszer 0,25 mg ajánlott. Ez az adagolás szükség esetén, egyénileg, nem gyakrabban, mint másnaponta, napi egyszeri 0,25 mg-os emelésekkel beállítható. A legtöbb beteg számára az optimális adag naponta egyszer 0,5 mg. Némely beteg számára a naponta egyszeri 0,25 mg megfelelő lehet, míg mások naponta egyszer 0,75 mg-ot igényelhetnek. Amennyiben a beteg állapota az alkalmazási előírásban szereplőknek megfelelően 0,5 mg riszperidonnál alacsonyabb dózisok alkalmazását teszi szükségessé, az a rendelkezésre álló Perdox készítményekkel biztonsággal nem megoldható. Ilyenkor más, megfelelő hatáserősségű, azonos hatóanyag-tartalmú készítmény alkalmazása indokolt. Mint minden tüneti kezelés esetén, a Perdox tartós használatát is folyamatosan értékelni és indokolni kell. A Perdox 5 évesnél fiatalabb gyermekek számára nem javasolt, mivel ilyen betegségben szenvedő, 5 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nincs tapasztalat. Vese- és májkárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegek kevésbé tudják kiválasztani az aktív antipszichotikus frakciót, mint normál vesefunkciójú felnőttek. Károsodott májfunkciójú betegeknél a riszperidon szabad frakciójának plazmakoncentrációja megnő. Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek esetén a javallattól függetlenül, a kezdő és az azt követő adagokat felezni kell, és az adag beállításának ütemét is lassítani kell. A Perdoxot óvatosan kell alkalmazni ezen betegcsoportokban. Az alkalmazás módja Szájon át alkalmazandó. Étel nem befolyásolja a riszperidon felszívódását. A gyógyszer szedését tanácsos fokozatosan abbahagyni. Akut megvonási tüneteket - köztük hányingert, hányást, verejtékezést és álmatlanságot - nagyon ritkán leírtak antipszichotikumok nagy adagjainak hirtelen elvonásakor (lásd 4.8 pont). Pszichotikus tünetek kiújulása szintén előfordulhat, és akaratlan mozgással járó megbetegedések kialakulását (pl. akathisia, dystonia és dyskinesia) is jelentették. Átállítás más antipszichotikumról Ha orvosi szempontból indokolt, a korábbi kezelés fokozatos abbahagyása javasolt a Perdox-terápia megkezdésekor. Depó-antipszichotikumról való átállításkor szintén - ha orvosi szempontból indokolt - a következő tervezett injekció helyett a Perdox-kezelés elkezdhető. A már alkalmazott antiparkinson kezelések folytatásának szükségessége rendszeresen újraértékelendő. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Demenciában szenvedő idős betegek Megnövekedett mortalitás demenciában szenvedő idős betegeknél Atípusos antipszichotikumokkal - beleértve a riszperidont is - kezelt idős, demens betegeknél atípusos antipszichotikumok 17 kontrollos vizsgálatának meta-analízise során megnövekedett mortalitást tapasztaltak a placebóhoz viszonyítva. Ebben a betegcsoportban riszperidonnal végzett placebo-kontrollos vizsgálatok során per os riszperidonnal kezelt betegeknél a mortalitás incidenciája 4% volt, míg a placebóval kezelteknél 3,1%. Az esélyhányados (95%-os pontosságú konfidencia intervallum) 1,21 (0,7-2,1) volt. Az elhalálozott betegek átlagéletkora 86 év volt (67-100 év tartományban). Két nagy, megfigyelésen alapuló vizsgálat adatai azt mutatták, hogy az antipszichotikumokkal kezelt, demenciában szenvedő idős betegek körében kissé magasabb a halálozás kockázata, szemben a kezelésben nem részesülő betegekkel. Az adatok nem elégségesek ahhoz, hogy a kockázat pontos nagyságát megbecsüljék és a fokozott kockázat oka is ismeretlen. Nem tisztázott, hogy milyen mértékben tulajdonítható a megnövekedett mortalitás az antipszichotikumoknak vagy a betegek egyes jellemzőinek a megfigyelésen alapuló vizsgálatokban. Együttadás furoszemiddel Idős, demens betegeknél riszperidonnal végzett, placebo-kontrollos vizsgálatokban a mortalitás incidenciájának emelkedését figyelték meg furoszemid és riszperidon együttadásakor (7,3%; átlagéletkor 89 év, tartomány 75-97) összehasonlítva monoterápiában adott riszperidonnal (3,1%; átlagéletkor 84 év, tartomány 70-96) vagy monoterápiában adott furoszemiddel (4,1%; átlagéletkor 80 év, tartomány 67-90). A riszperidon és furoszemid együttadásakor észlelt mortalitás növekedést négy klinikai vizsgálat közül kettőben tapasztalták. Riszperidon egyidejű adása egyéb diuretikumokkal (főként alacsony dózisú tiazid diuretikumokkal) nem társult hasonló megfigyelésekkel. E megfigyelést magyarázó patofiziológiai mechanizmust még nem azonosítottak, és a halál oka sem mutatott egyértelmű azonosságot. Mindazonáltal körültekintően kell eljárni, és az alkalmazás eldöntése előtt mérlegelni kell ennek a kombinációnak vagy egyéb hatékony diuretikumokkal való együttadásnak a kockázatait és előnyeit. Nem tapasztaltak gyakoribb mortalitást azoknál a betegeknél, akik egyéb diuretikumokat szedtek riszperidonnal egyidejűleg. A kezeléstől függetlenül a dehidráció a mortalitás általános kockázati tényezője volt, ezért idős, demens betegeknél ennek elkerülésére fokozott figyelmet kell fordítani. Cerebrovascularis nemkívánatos események A cerebrovascularis nemkívánatos események kockázatának kb. 3-szoros emelkedését figyelték meg demens betegeken bizonyos atípusos antipszichotikumokkal végzett placebo-kontrollos vizsgálatokban. Riszperidonnal, főként idős (>65 év), demens betegek bevonásával végzett, hat placebo-kontrollos vizsgálat összesített adatai azt mutatták, hogy cerebrovascularis nemkívánatos események (súlyos és nem súlyos, kombinált) a riszperidonnal kezelt betegek 3,3%-ában (33/1009), míg a placebóval kezeltek 1,2%-ában (8/712) fordultak elő. Az esélyhányados (95%-os pontosságú konfidencia intervallum) 2,96 (1,34-7,50) volt. Ezen fokozott kockázat mechanizmusa nem ismert. A fokozott kockázat nem zárható ki más antipszichotikumoknál vagy más betegcsoportnál. A Perdox óvatosan alkalmazandó stroke szempontjából veszélyeztetett betegeknél. A cerebrovascularis nemkívánatos eseményeknek jelentősen nagyobb volt a kockázata a kevert vagy vaszkuláris típusú demenciában szenvedő betegeknél, összehasonlítva az Alzheimer-demenciában szenvedőkkel. Ezért az Alzheimer típusútól eltérő demenciában szenvedő betegeket nem szabad riszperidonnal kezelni. Az orvosoknak ajánlott az idős, demens betegeknél a Perdox alkalmazásának kockázatait és előnyeit felmérni, figyelembe véve az egyes betegeknél a stroke kockázati tényezőit. A betegeket/gondozókat figyelmeztetni kell arra, hogy azonnal jelentsék a lehetséges cerebrovascularis nemkívánatos események jeleit és tüneteit, mint pl. az arcon, karon vagy lábon fellépő hirtelen gyengeséget vagy zsibbadást, vagy beszéd- és látásproblémákat. Az összes terápiás lehetőséget haladéktalanul meg kell fontolni, beleértve a riszperidon adásának abbahagyását. A Perdoxot tartós agresszivitással járó közepes fokú és súlyos Alzheimer-demenciában csak rövid ideig szabad alkalmazni korlátozott eredménnyel járó vagy hatástalan nem gyógyszeres kezelés kiegészítésére, és ha a beteg önmagával vagy másokkal szembeni veszélyességének kockázata fennáll. A betegeket rendszeresen kell ellenőrizni és a kezelés folytatásának szükségességét újra kell értékelni. Orthostaticus hypotonia A riszperidon alfa-blokkoló hatása miatt, különösen a kezelés kezdetén, (orthostaticus) hypotonia jelentkezhet. A forgalomba hozatalt követően klinikailag jelentős hypotoniát tapasztaltak riszperidon és antihipertenzív kezelés egyidejű alkalmazásakor. A Perdoxot óvatosan kell alkalmazni ismert cardiovascularis betegségben (pl. szívelégtelenség, myocardialis infarctus, ingerületvezetési zavarok, dehydratio, hypovolaemia vagy cerebrovascularis megbetegedés) szenvedő betegeknél, és az adagolást fokozatosan kell beállítani (lásd 4.2 pont). Ha hypotonia jelentkezik, mérlegelni kell az adag csökkentését. Leukopenia, neutropenia és agranulocytosis Leukopeniás, neutropeniás és agranulocytosisos eseményeket jelentettek az antipszichotikumok mellett, beleértve a riszperidont is. Nagyon ritkán (< 1/10 000 beteg) jelentettek agranulocytosist a forgalomba hozatalt követő megfigyelések során. A kezelés első néhány hónapjában monitorozni kell azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetében klinikailag jelentős alacsony fehérvérsejtszám vagy gyógyszer indukálta leukopenia/neutropenia fordult elő, és a fehérvérsejtszám egyéb oki tényezők nélküli, klinikailag jelentős csökkenése első jelénél meg kell fontolni a riszperidon-kezelés abbahagyását. Klinikailag jelentős neutropeniás betegeknél a lázat vagy a fertőzésre utaló egyéb tüneteket vagy panaszokat körültekintően kell monitorozni, és a beteget azonnal kezelni kell, ha ilyen tünetek vagy panaszok előfordulnak. Súlyos neutropeniás (abszolút neutrofilszám < 1 ? 109/l) betegeknél a riszperidon-kezelést abba kell hagyni, és a fehérvérsejtszámot annak rendeződéséig ellenőrizni kell. Tardív dyskinesia/extrapyramidalis tünetek (TD/EPS) A dopaminreceptor-antagonista tulajdonságokkal rendelkező gyógyszereket összefüggésbe hozták elsősorban a nyelv és/vagy az arc ritmikus, akaratlan mozgásaival jellemzett tardív dyskinesia előidézésével. Az extrapyramidalis tünetek megjelenése a tardív dyskinesia kockázati tényezője. Ha a tardív dyskinesia jelei és tünetei megjelennek, megfontolandó valamennyi antipszichotikum adásának megszakítása. Elővigyázatossággal kell eljárni a pszichostimulánsokkal (pl. metilfenidáttal) és riszperidonnal egyidejűleg kezelt betegek esetében, mert az egyik vagy mindkét gyógyszer kezelésének megváltoztatása során extrapyramidalis tünetek léphetnek fel. A stimuláns kezelés fokozatos visszavonása javasolt (lásd 4.5 pont). Neuroleptikus malignus szindróma (NMS) Neuroleptikus malignus szindróma - melynek jellemzői a hyperthermia, izommerevség, autonóm instabilitás, zavart tudati állapot és emelkedett szérum kreatin-foszfokináz szint - előfordulását jelentették antipszichotikumokkal összefüggésben. További jelek közt szerepelhet a myoglobinuria (rhabdomyolysis) és az akut veseelégtelenség. Ilyen esetben minden antipszichotikum adását, beleértve a riszperidont is, meg kell szakítani. Parkinson-kór és Lewy-testes demencia Antipszichotikus gyógyszerek, beleértve a Perdoxot is, felírásakor az orvosoknak mérlegelniük kell az előny/kockázat arányát a Parkinson-kórban vagy Lewy-testes demenciában szenvedő betegek esetében; riszperidon adásakor a Parkinson-kór súlyosbodhat. Mindkét csoportnál magasabb lehet a neuroleptikus malignus szindróma kockázata, valamint az antipszichotikumok iránti fokozott érzékenység; ezeket a betegeket a klinikai vizsgálatokból kizárták. Az extrapyramidalis tüneteken túl ezen fokozott érzékenység megnyilvánulásai közt szerepelhet a zavartság, a tompultság és a gyakori esésekkel járó testtartási instabilitás. Hyperglykaemia és a diabetes mellitus Riszperidon-kezelés alatt nagyon ritkán hyperglykaemiáról, diabetes mellitusról és a meglévő diabetes betegség súlyosbodásáról számoltak be. Néhány esetben előzetes testtömeg-növekedést jelentettek, amely prediszponáló faktor lehet. Nagyon ritkán ketoacidózis, ritkán diabeteses kóma társuló előfordulását jelentették. Megfelelő klinikai monitorozás ajánlott a hatályos antipszichotikumok alkalmazására vonatkozó ajánlásoknak megfelelően. Atípusos antipszichotikummal, a riszperidont is beleértve, kezelt betegeknél a hyperglykaemia tüneteinek (mint a polydipsia, polyuria, polyphagia és gyengeség) monitorozása szükséges, tudottan diabeteses betegeken a vércukorkontroll romlásának rendszeres ellenőrzése szükséges. Testtömeg-növekedés Riszperidon-kezelés mellett szignifikáns testtömeg-növekedést figyeltek meg. A testtömeg rendszeres mérése szükséges. Hyperprolactinaemia A riszperidon-kezelés gyakori mellékhatása a hyperprolactinaemia. A prolaktin-plazmaszint értékelése javasolt olyan betegeknél, akiknél jelentkeznek a prolaktinnal kapcsolatba hozható lehetséges mellékhatások (pl. gynaecomastia, menstruáció zavara, anovuláció, fertilitási zavar, csökkent libidó, erectilis dysfunctio, galactorrhoea). Szövettenyészeten végzett vizsgálatok arra utalnak, hogy a prolaktin stimulálhatja a sejtnövekedést humán emlőtumorokban. Bár ezidáig klinikai és epidemiológiai vizsgálatokban az antipszichotikumok alkalmazásával kapcsolatban egyértelmű összefüggést nem mutattak ki, óvatosság ajánlott ilyen kórtörténetű betegeknél. A Perdoxot óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akik hyperprolactinaemiában szenvednek, vagy valószínűleg prolaktin-függő tumoruk van. QT-megnyúlás Forgalomba hozatalt követően QT-megnyúlást nagyon ritkán jelentettek. Mint egyéb antipszichotikumok esetén, óvatosan kell eljárni, ha a riszperidont olyan betegeknek írják fel, akik ismert szív- és érrendszeri betegségben szenvednek, családi kórtörténetükben QT-megnyúlás fordult elő, akiknél bradycardia vagy elektrolit-háztartási zavarok (hypokalaemia, hypomagnesaemia) állnak fenn, mivel az aritmogén hatások kockázata növekedhet, és ha egyidejűleg más, QT-megnyúlást okozó gyógyszereket is használnak. Görcsrohamok A Perdoxot óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknek kórtörténetében görcsrohamok fordultak elő, vagy egyéb olyan állapotokban, melyek a görcsküszöböt potenciálisan csökkentik. Priapismus Perdox-kezelés alatt alfa-adrenerg blokkoló hatása miatt priapismus előfordulhat. A testhőmérséklet szabályozása Az antipszichotikus gyógyszereknek tulajdonítják, hogy megzavarják a szervezet maghőmérséklet-csökkentő képességét. Megfelelő elővigyázatosság ajánlott a Perdox felírásakor azoknál a betegeknél, akiknél a test maghőmérsékletének emelkedésével járó állapotok állnak fenn, mint pl. kimerítő testedzés, extrém hőhatás, antikolinerg hatású gyógyszerek egyidejű alkalmazása vagy dehidrációnak kitett egyének. Antiemetikus hatás Riszperidonnal végzett preklinikai vizsgálatokban antiemetikus hatást figyeltek meg. Ez a hatás, amennyiben emberben előfordul, elfedheti bizonyos gyógyszerek túladagolásának jeleit és tüneteit, vagy olyan állapotokat, mint a bélelzáródás, a Reye-szindróma és az agydaganat. Vese- és májkárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegek kevésbé képesek eliminálni az aktív antipszichotikus frakciót, mint a normál veseműködésű felnőttek. Károsodott májműködésű betegeknél a riszperidon szabad frakciójának növekedése tapasztalható a plazmában (lásd 4.2 pont). Vénás thromboembolia Beszámoltak vénás thromboembolia (VTE) eseteiről antipszichotikus gyógyszerek alkalmazásakor. Mivel az antipszichotikumokkal kezelt betegeknél gyakran megjelennek a VTE szerzett kockázati tényezői, a Perdox-kezelés előtt és alatt a VTE összes lehetséges kockázati tényezőjét azonosítani kell, és megelőző intézkedéseket kell tenni. Intraoperatív floppy iris szindróma (IFIS) Cataracta-műtét során intraoperatív floppy iris szindrómát (IFIS) figyeltek meg alfa1a-adrenerg antagonista hatású gyógyszerekkel, beleértve a riszperidonnal kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). Az IFIS növelheti a műtét alatt és azt követően fellépő, a szemmel összefüggő komplikációk kockázatát. A műtétet megelőzően a szemsebésznek tudnia kell a jelenleg vagy korábban szedett alfa1a-adrenerg antagonista hatású gyógyszerekről. A cataracta műtét előtt megszakított alfa1-blokkoló kezelés lehetséges előnyét nem igazolták, azt az antipszichotikus kezelés megszakításával járó kockázattal szemben mérlegelni kell. Gyermekek és serdülők Gyermek vagy serdülő viselkedési zavara esetén a riszperidon felírása előtt az agresszív viselkedés testi és szociális okait, mint pl. fájdalom vagy nem megfelelő környezeti terhelés teljes egészében fel kell mérni. Ebben a betegcsoportban a riszperidon szedatív hatását szorosan kell monitorozni a tanulási képességet befolyásoló lehetséges következmények miatt. A riszperidon alkalmazási időpontjának változtatása javíthatja a szedáció befolyását a gyermekek és serdülők koncentráló képességére. A riszperidon a testtömeg és a testtömegindex (BMI) átlagos növekedésével társult. Ajánlott a kiindulási testtömeg mérése a kezelés megkezdése előtt és a testtömeg rendszeres monitorozása. Hosszan tartó, nyílt vizsgálatokban a magasságváltozások a várt, kornak megfelelő normál értékeknek feleltek meg. Hosszan tartó riszperidon-kezelés hatását a szexuális érésre és növekedésre kielégítően nem vizsgálták. Gyermekeknél és serdülőknél a tartós hyperprolactinaemia növekedésre és szexuális érésre gyakorolt lehetséges hatásai miatt az endokrinológiai státusz rendszeres klinikai értékelését meg kell fontolni, beleértve a magasság-, a testtömeg- és a szexuális érés mérését, a menstruáció monitorozását, valamint egyéb, a prolaktinnal kapcsolatba hozható lehetséges hatásokat. Egy kis létszámú, a forgalmazás megkezdését követően végzett beavatkozással nem járó vizsgálat azt mutatta, hogy a riszperidon-kezelésben részesülő 8-16 éves életkorú vizsgálati alanyok átlagosan körülbelül 3,0-4,8 cm-rel voltak magasabbak, mint azok, akik más atípusos antipszichotikus gyógyszerelést kaptak. A vizsgálat nem volt megfelelő annak megállapítására, hogy a riszperidon-kezelésnek van-e hatása a végleges felnőttkori magasságra, illetve, hogy az eredmény a riszperidon csontnövekedésre gyakorolt direkt hatásának tudható-e be, vagy magának az alapbetegségnek van hatása a csontnövekedésre, vagy az alapbetegség jobb kontrollja eredményezte a fokozott lineáris növekedést. Riszperidon-kezelés során az extrapyramidalis tünetek és egyéb mozgászavarok rendszeres vizsgálatát is el kell végezni. Speciális adagolási ajánlásokat gyermekek és serdülők részére lásd a 4.2 pontban. Segédanyagok Laktóz Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Nátrium A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Perdox kis vagy közepes mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket a lehetséges idegrendszeri és látást befolyásoló hatások miatt (lásd 4.8 pont). Ezért a betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy egyéni érzékenységük megállapításáig ne vezessenek gépjárművet, vagy ne kezeljenek gépet. 4.9 Túladagolás Tünetek A túladagolás bejelentett jelei és tünetei általában a riszperidon ismert farmakológiai hatásainak fokozott mértékű fellépéséből adódnak. Ezek között szerepelt álmosság és szedáció, a tachycardia és hypotonia, valamint extrapyramidalis tünetek. Túladagolás esetén QT-megnyúlásról és görcsrohamokról számoltak be. Riszperidon és paroxetin kombináció túladagolásakor Torsades de Pointes-ről számoltak be. Akut túladagolás esetén többféle gyógyszer bevételének lehetőségére is gondolni kell. Kezelés Biztosítani és fenntartani kell a légutak átjárhatóságát és gondoskodni kell a megfelelő oxigenizációról és ventilációról. Gyomormosás (ha a beteg eszméletlen, intubációt követően), aktív szén és hashajtó együttes adása megfontolandó, de csak ha a gyógyszer bevétele óta egy óránál kevesebb idő telt el. Azonnal el kell kezdeni a cardiovascularis monitorozást, melynek folyamatos EKG-monitorozást is tartalmaznia kell az esetlegesen előforduló aritmiák detektálására. A riszperidonnak nincs specifikus antidotuma. Ezért megfelelő szupportív intézkedéseket kell alkalmazni. A hypotonia és a keringés összeomlása ellen megfelelő intézkedéseket kell végezni, pl. iv. folyadékpótlás és/vagy szimpatomimetikumok adása. Súlyos extrapyramidalis tünetek esetén antikolinerg hatású gyógyszert kell adni. A beteget állapotának teljes rendeződéséig szoros megfigyelés és ellenőrzés alatt kell tartani. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Farmakodinámiás tulajdonságokkal összefüggő interakciók Gyógyszerek, amelyekről ismert, hogy a QT-távolság megnyúlását okozzák Egyéb antipszichotikumokhoz hasonlóan óvatosság ajánlott, ha a riszperidont olyan gyógyszerekkel együtt rendelik, amelyekről ismert, hogy a QT-távolság megnyúlását okozzák, mint az antiaritmiás szerek (pl. kinidin, dizopiramid, prokainamid, propafenon, amiodaron, szotalol), triciklusos antidepresszánsok (úgymint amitriptilin), tetraciklikus antidepresszánsok (úgymint maprotilin), néhány antihisztamin, egyéb antipszichotikumok, néhány maláriaellenes készítmény (úgymint kinin és meflokin), valamint az elektrolit-háztartás zavarát (hypokalaemia, hypomagnesaemia), bradycardiát okozó vagy a riszperidon máj általi metabolizmusát gátló gyógyszerek. Ez a felsorolás csak jelzés értékű, de nem teljes. Központi idegrendszerre ható gyógyszerek és az alkohol A riszperidont egyéb központi idegrendszerre ható anyagokkal, kiemelten alkohollal, ópiátokkal, antihisztaminokkal és benzodiazepinekkel együtt a szedáció fokozott kockázata miatt óvatosan kell alkalmazni. Levodopa és dopamin agonisták A riszperidon antagonizálhatja a levodopa és más dopamin-agonisták hatását. Ha ezt a kombinációt szükségesnek tartják, főként a Parkinson-kór végső stádiumában, mindegyik kezelés legalacsonyabb hatásos adagját kell felírni. Hypotoniát okozó gyógyszerek A forgalomba hozatalt követően klinikailag jelentős hypotoniát figyeltek meg riszperidon és antihipertenzív kezelés egyidejű alkalmazásakor. Paliperidon Per os riszperidon és paliperidon egyidejű alkalmazása nem ajánlott, mivel a paliperidon a riszperidon aktív metabolitja és ez a kombináció az aktív antipszichotikus frakció additív expozíciójához vezethet. Pszichostimulánsok Pszichostimulánsok (pl. metilfenidát) és riszperidon egyidejű alkalmazásakor az egyik vagy mindkét kezelés megváltoztatása extrapyramidalis tünetek kialakulásához vezethet (lásd 4.4 pont). Farmakokinetikai tulajdonságokkal összefüggő interakciók Az étel nem befolyásolja a Perdox felszívódását. A riszperidont döntően a CYP2D6, kisebb mértékben a CYP3A4 metabolizálja. A riszperidon és aktív metabolitja, a 9-hidroxi-riszperidon egyaránt P-glikoprotein (P-gp) szubsztrát. A riszperidon aktív antipszichotikus frakciójának farmakokinetikáját befolyásolhatják a CYP2D6 működését aktívan módosító szerek vagy olyan szerek, amelyek a CYP3A4 és/vagy P-gp erős gátlói vagy induktorai. CYP2D6 erős gátlói A Perdox és erős CYP2D6-gátló szerek egyidejű alkalmazása megnövelheti a szérum riszperidon-koncentrációit, de kevésbé az aktív antipszichotikus hatású frakcióét. Egy erős CYP2D6-gátló (mint például paroxetin, lásd lejjebb) nagyobb dózisai megnövelhetik az aktív antipszichotikus hatású frakció koncentrációját. Más CYP2D6-gátlók, mint például a kinidin várhatóan hasonló módon hatnak a riszperidon szérumkoncentrációkra. A paroxetin, a kinidin vagy más CYP2D6 gátlószer egyidejű alkalmazásának megkezdésekor vagy azok elhagyásakor, különös tekintettel, ha nagyobb dózisban alkalmazzák ezeket a szereket, a kezelőorvosnak a Perdox dózisát újra kell értékelni. CYP3A4 és/vagy P-gp gátlók A Perdox egyidejű alkalmazása egy erős CYP3A4 és/vagy P-gp gátlóval lényegesen megnöveli a riszperidon aktív antipszichotikus hatású frakció szérumkoncentrációját. Az itrakonazol vagy más CYP3A4 és/vagy P-gp gátló egyidejű alkalmazásának megkezdésekor vagy elhagyásakor a kezelőorvosnak a Perdox dózisát újra kell értékelni. CYP3A4 és/vagy P-gp indukálói A Perdox egyidejű alkalmazása egy erős CYP3A4 és/vagy P-gp induktorral megnöveli a riszperidon aktív antipszichotikus hatású frakció szérumkoncentrációját. A karbamazepin vagy más CYP3A4 és/vagy P-gp indukáló szer egyidejű alkalmazásának megkezdésekor vagy elhagyásakor a kezelőorvosnak a Perdox dózisát újra kell értékelni. A CYP3A4-indukáló szerek hatásukat időfüggő módon fejtik ki, az alkalmazás megkezdését követően legalább 2 hét alatt fejtik ki maximális hatásukat. Ellenben, az alkalmazásuk befejezését követően legalább 2 hét szükséges a hatás megszűnéséhez. Gyógyszerek nagymértékű fehérjekötődéssel A Perdox és nagymértékű fehérjekötődést mutató szerek együttes alkalmazásakor egyik hatóanyag esetében sincs klinikailag jelentős kiszorítás a plazmaproteinekről. Az egyidejű gyógyszeralkalmazás esetén a gyógyszerek alkalmazási előírásaiban szereplő, metabolizmusra vonatkozó információkat és a lehetséges dózismódosítást figyelembe kell venni. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. Ezekből a vizsgálatokból származó adatok jelentősége gyermekek esetén nem ismert. A Perdox együttes alkalmazása pszichostimulánsokkal (például metilfenidáttal) gyermekekben és serdülőkben nem változtatta meg a Perdox farmakokinetikáját és hatásosságát. Példák A példák olyan gyógyszerekre, amelyek feltételezhetően kölcsönhatásba lépnek, illetve bizonyítottan nem lépnek kölcsönhatásba a riszperidonnal, az alábbiakban kerülnek felsorolásra. Más gyógyszerek hatása a riszperidon farmakokinetikájára Antibiotikumok: - Eritromicin, egy mérsékelt fokú CYP3A4-gátló és P-gp gátló szer, nem változtatja meg a riszperidon és az aktív antipszichotikus frakció farmakokinetikáját. - Rifampicin, egy erős hatású CYP3A4 indukáló és P-gp indukáló szer, csökkenti az aktív antipszichotikus frakció plazmakoncentrációját. Antikolinészterázok: - Donepezil és galantamin, melyek CYP2D6- és CYP3A4-szubsztrátok, nem gyakorolnak klinikailag jelentős hatást a riszperidon és az aktív antipszichotikus frakció farmakokinetikájára. Antiepileptikumok: - Karbamazepin, egy erős CYP3A4-indukáló és P-gp indukáló szer, csökkenti a riszperidon aktív antipszichotikus frakciójának plazmakoncentrációját. Hasonló hatások figyelhetők meg pl. fenitoinnal és fenobarbitállal, melyek szintén serkentik a CYP3A4 májenzimet és a P-glikoproteint. - A topiramát mérsékelten csökkenti a riszperidon biohasznosulását, de az aktív antipszichotikus frakcióét csak kisebb mértékben. Következésképpen ez a kölcsönhatás várhatóan klinikailag nem jelentős. Antifungális szerek: - Itrakonazol, egy erős hatású CYP3A4-gátló és P-gp gátló szer, napi 200 mg-os adagban alkalmazva 70%-kal növeli az aktív antipszichotikus frakció koncentrációját, napi 2 mg riszperidon dózisnál 8 mg/napra. - Ketokonazol, egy erős hatású CYP3A4-gátló és P-gp gátló szer, napi 200 mg-os adagban alkalmazva növeli a riszperidon és csökkenti a 9-hidroxi-riszperidon koncentrációkat. Antipszichotikumok: - A fenotiazinok növelhetik a riszperidon plazmakoncentrációkat, de nem az aktív antipszichotikus frakcióét. Vírusellenes szerek: - A proteáz-gátlókkal nem végeztek vizsgálatot, azonban a ritonavir egy erős hatású CYP3A4-gátló és gyenge hatású CYP2D6-gátló szer, ezért a ritonavir és a ritonavirral fokozott hatású proteáz-gátlók emelhetik a riszperidon aktív antipszichotikus frakció koncentrációkat. Béta-blokkolók: - Néhány béta-blokkoló növelheti a riszperidon plazmakoncentrációját, de az antipszichotikus frakcióét nem. Kalciumcsatorna-blokkolók: - A verapamil, egy mérsékelt fokú CYP3A4-gátló és P-gp gátló szer, megnöveli a riszperidon és az aktív antipszichotikus hatású frakció szérum koncentrációját. Gastrointestinalis gyógyszerek: - H2-receptor antagonisták: a cimetidin és ranitidin gyenge CYP2D6- és CYP3A4-gátló szerek, növelik a riszperidon biohasznosulását, de csak kis mértékben az aktív antipszichotikus hatású frakcióét. SSRI és triciklusos depresszió ellenes szerek: - A fluoxetin, egy erős hatású CYP2D6-gátló szer megnöveli a riszperidon plazmakoncentrációját, de az aktív antipszichotikus frakcióét csak kisebb mértékben. - A paroxetin, egy erős hatású CYP2D6-gátló szer, megnöveli a riszperidon plazmakoncentrációját, de naponta legfeljebb 20 mg-os adagban alkalmazva az aktív antipszichotikus frakcióét csak kisebb mértékben. A paroxetin nagyobb adagjai megnövelhetik az aktív antipszichotikus frakció plazmakoncentrációját. - Triciklusos antidepresszánsok megnövelhetik a riszperidon plazmakoncentrációját, de az aktív antipszichotikus frakcióét nem. Az amitriptilin nem fejt ki hatást a riszperidon és az aktív antipszichotikus frakció farmakokinetikájára. - A szertralin, egy gyenge hatású CYP2D6-gátló szer, és a fluvoxamin, egy gyenge hatású CYP3A4-gátló szer, legfeljebb naponta 100 mg adagban alkalmazva nem hozható kapcsolatba a riszperidon aktív antipszichotikus frakció plazmakoncentrációjának klinikailag jelentős változásával. De napi 100 mg-nál nagyobb dózisban a szertralin vagy fluvoxamin megemelheti a riszperidon aktív frakciójának koncentrációját. A riszperidon hatása más gyógyszerek farmakokinetikájára Antiepileptikumok: - A riszperidon nem mutat klinikailag releváns hatást a valproát és a topiramát farmakokinetikájára. Antipszichotikumok: - Az aripiprazol, egy CYP2D6- és CYP3A4-szubsztrát: a riszperidon tabletta vagy injekció nem fejt ki hatást az aripiprazol és aktív metabolitja, a dehidro-aripiprazol összesített farmakokinetikájára. Digitálisz glikozidok: - A riszperidon nem mutat klinikailag releváns hatást a digoxin farmakokinetikájára. Lítium: - A riszperidon nem mutat klinikailag releváns hatást a lítium farmakokinetikájára. A riszperidon és furoszemid egyidejű alkalmazása - Az idős, demens betegeknél jelentkező, megnövekedett mortalitásra vonatkozó információkat lásd a 4.4 pontban. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A leggyakrabban jelentett gyógyszer-mellékhatások (?10% gyakoriság) a következők: parkinsonizmus, szedáció/aluszékonyság, fejfájás és álmatlanság. Dózisfüggőnek látszó gyógyszer-mellékhatások voltak: parkinsonizmus és akathisia. Az alábbiakban a klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően jelentett, a riszperidonnal összefüggő összes gyógyszer-mellékhatás található, a riszperidon klinikai vizsgálataiból számított gyakorisági kategóriák szerint. A gyakorisági kategóriák a következők: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100-<1/10), nem gyakori (?1/1000-<1/100), ritka (?1/10 000-<1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló klinikai vizsgálati adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Szervrendszerek Mellékhatás Gyakoriság Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert Fertőző betegségek és parazitafertőzések pneumonia, bronchitis, felső légúti fertőzés, sinusitis, húgyúti fertőzés, fülfertőzés, influenza légúti fertőzés, cystitis, szemfertőzés, tonsillitis, onychomycosis, cellulitis, lokalizált fertőzés, vírusfertőzés, acrodermatitis fertőzés Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek neutropenia, csökkent fehérvérsejtszám, thrombocytopenia, anaemia, csökkent hematokritérték, emelkedett eosinophilszám agranulocytosisc Immunrendszeri betegségek és tünetek túlérzékenység anaphylaxiás reakcióc Endokrin betegségek és tünetek hyperprolacti-naemiaa elégtelen antidiuretikus hormonkiválasz-tás, cukor jelenléte a vizeletben Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek súlynövekedés, étvágynövekedés, étvágycsökkenés diabetes mellitusb, hyperglykaemia, polydipsia, súlycsökkenés, anorexia, emelkedett plazma koleszterinszint vízmérgezésc, hypoglykaemia, hyperinsulinae-miac, emelkedett plazma trigliceridszint diabeteses ketoacidosis Pszichiátriai kórképek insomniad alvászavarok, agitatio, depresszió, szorongás mánia, zavart állapot, csökkent libido, idegesség, rémálmok tompultság, anorgasmia Idegrendszeri betegségek és tünetek szedáció/ somnolentia, parkinso-nizmusd, fejfájás akathisiad, dystoniad, szédülés, dyskinesiad, tremor tardív dyskinesia, cerebralis ischaemia, nem reagálás ingerekre, eszméletvesztés, a tudatszint csökkenése, convulsiod, syncope, pszichomotoros hiperaktivitás, egyensúlyzavar, koordinációs zavar, poszturális szédülés, figyelemzavar, dysarthria, dysgeusia, hypaesthesia, paraesthesia neurolepticus malignus szindróma, cerebrovascularis történés, diabeteses coma, fej remegése Szembetegségek és szemészeti tünetek homályos látás conjunctivitis photophobia, száraz szem, fokozott könnyezés, kötőhártya hyperaemia glaucoma, szemmozgási rendellenesség, szemgolyóforgás, szemhéjszél varasodás, floppy iris szindróma (intraoperatív)c A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei vertigo, tinnitus, fülfájdalom Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek tachycardia pitvarfibrilláció, atrioventricularis blokk, ingervezetési zavar, QT-megnyúlással járó EKG, bradycardia, rendellenes EKG, palpitatio sinus arrhythmia Érbetegségek és tünetek hypertonia hypotonia, orthostaticus hypotonia, kipirulás tüdőembólia, vénás thrombosis Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek dyspnoe, pharyngo-laryngealis fájdalom, köhögés, epistaxis, orrdugulás aspirációs pneumonia, pulmonalis pangás, légutak pangása, szörtyzörej, sípoló légzés, dysphonia, légzőrendszeri betegségek alvási apnoe szindróma, hyperventilláció Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hasi fájdalom, hasi diszkomfort, hányás, hányinger, constipatio, diarrhoea, emésztési zavar, szájszárazság, fogfájás széklet inkontinencia, faecaloma, gastroenteritis, dysphagia, flatulencia pancreatitis, vékonybél-elzáródás, nyelvduzzanat, cheilitis ileus A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei bőrkiütés, erythema urticaria, pruritus, alopecia, hyperkeratosis, ekcéma, száraz bőr, bőrelszíneződés, acne, seborrhoeás dermatitis, bőr betegségei, bőrsérülések gyógyszer okozta bőrkiütés, korpásodás angio-oedema A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei izomgörcsök, csont- és izomrendszeri fájdalom, hátfájdalom, arthralgia emelkedett plazma kreatin-foszfokinázszint, rendellenes tartás, ízületi merevség, ízületi duzzanat, izomgyengeség, nyaki fájdalom rhabdomyolysis Vese- és húgyúti betegségek és tünetek vizelet-inkontinencia pollakisuria, vizeletretenció, dysuria A terhesség, a gyermekágyi és a perinatális időszak alatt jelentkező betegségek és tünetek újszülöttkori gyógyszerelvonási tünetegyüttesc A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek erectilis dysfunctio, ejakuláció zavara, amenorrhoea, menstruáció zavarad, gynaecomastia, galactorrhoea, szexuális dysfunctio, emlőfájdalom, emlő diszkomfort, hüvelyváladékozás priapismusc, menstruáció késése, emlők vérbősége, emlő megnagyob-bodása, emlőváladékozás Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók oedemad, pyrexia, mellkasi fájdalom, asthenia, fáradtság, fájdalom arc oedema, hidegrázás, emelkedett testhőmérséklet, rendellenes járás, szomjúság, mellkasi diszkomfort, rossz közérzet, kóros közérzet, diszkomfort hypothermia, csökkent testhőmérséklet, perifériás hidegérzet, gyógyszer-megvonási szindróma, induratioc Máj- és epebetegségek, illetve tünetek emelkedett transzaminázszint, gamma-glutamiltranszferázszint, emelkedett májenzimértékek icterus Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények elesés beavatkozásokkal járó fájdalom a A hyperprolactinaemia néhány esetben gynaecomastiához, menstruációs zavarokhoz, amenorrhoeához, anovulációhoz, galactorrhoeához, fertilitási zavarhoz, csökkent libidóhoz, erectilis dysfunctióhoz vezethet. b A placebo-kontrollos vizsgálatokban diabetes mellitust a riszperidonnal kezeltek 0,18%-ában, míg a placebóval kezeltek 0,11%-ában jelentettek. A klinikai vizsgálatok összességében a riszperidonnal kezeltek körében az átlagos előfordulási arány 0,43% volt. c A riszperidon klinikai vizsgálataiban nem, hanem a riszperidon forgalmazást követő időszakában megfigyelt. d Extrapyramidalis zavar előfordulhat: parkinsonizmus (fokozott nyálelválasztás, csont-izomrendszeri feszesség, parkinsonizmus, nyáladzás, fogaskerék tünet, bradykinesia, hypokinesia, lárvaarc, izomfeszülés, akinesia, tarkókötöttség, izommerevség, parkinsonos járás, kóros glabella-reflex, parkinsonizmusra jellemző nyugalmi tremor), akathisia (akathisia, nyugtalanság, hyperkinesia és nyugtalan láb szindróma), tremor, dyskinesia (dyskinesia, izomrángás, choreoathetosis, athetosis és myoclonus), dystonia. A dystonia magában foglalja a dystoniát, izomgörcsöket, fokozott izomtónust, torticollist, akaratlan izom-összehúzódásokat, izom kontraktúrát, blepharospasmust, oculogyriát, a nyelv paralízisét, az arc görcsét, laryngospasmust, myotoniát, opisthotonust, oropharyngealis spasmust, pleurothotonust, a nyelvgörcsöt és a szájzárat. A tremor magában foglalja a tremort és a parkinsonos nyugalmi remegést. Megjegyzendő, hogy a tünetek szélesebb spektruma került beillesztésre, amelyek nem feltétlenül extrapyramidalis eredetűek. Az álmatlanság tartalmazza: elalvási és átalvási probléma; a convulsio tartalmazza: grand mal convulsio; a menstruáció zavara tartalmazza: rendszertelen menstruáció, oligomenorrhoea, az oedema tartalmazza: generalizált oedema, perifériás oedema, ujjbenyomatot megtartó oedema. A paliperidon gyógyszerformákkal megfigyelt nemkívánatos hatások A paliperidon a riszperidon aktív metabolitja, ezért ezeknek a hatóanyagoknak (beleértve az orális és az injekciós formát) mellékhatásprofilja vonatkozik egymásra. Kiegészítve a fenti mellékhatásokat, a paliperidon készítmények alkalmazásakor a következő mellékhatást figyelték meg, és ez előfordulhat Perdoxszal. Szívbetegségek: posturalis orthostaticus tachycardia szindróma. A gyógyszercsoportra jellemző hatások Mint egyéb antipszichotikumok esetén, nagyon ritkán QT-megnyúlásról számoltak be riszperidonnal a forgalomba hozatalt követően. QT-megnyúlást okozó antipszichotikumokkal kapcsolatban jelentett egyéb, a gyógyszercsoporttal összefüggő, szívműködést érintő hatások közt szerepel kamrai aritmia, kamrafibrilláció, ventricularis tachycardia, hirtelen halál, szívmegállás és Torsades de Pointes. Vénás thromboembolia Vénás thromboembolia eseteit, beleértve a tüdőembólia és a mélyvénás thrombosis eseteit, jelentették antipszichotikus gyógyszerekkel (a gyakoriság ismeretlen). Testtömeg-növekedés Schizophreniában szenvedő riszperidonnal és placebóval kezelt azon felnőtt betegek arányát hasonlították össze 6-8 hetes placebo-kontrollos vizsgálatok összesítésében, akik elérték a ?7%-os testtömeg-növekedési kritériumot: a riszperidonnal kezelteknél statisztikailag szignifikánsan nagyobb testtömeg-növekedést (18%) mutattak ki, mint a placebónál (9%). Akut mániában szenvedő, felnőtt betegeken végzett 3 hetes placebo-kontrollos vizsgálatok összesítésében a ?7%-os testtömeg-növekedés gyakorisága a végpontban összevethető volt a riszperidon (2,5%) és a placebo-csoportban (2,4%), míg az aktív kontrollcsoportban valamivel magasabb volt (3,5%). Magatartás- és egyéb diszruptív viselkedési zavarokban szenvedő gyermekek és serdülők hosszantartó vizsgálatai során 12 hónapos kezelés után átlagosan 7,3 kg-os testtömeg-növekedést tapasztaltak. Egészséges gyermekek várható testtömeg-növekedése 5 és 12 év között évente 3-5 kg. 12 és 16 év között a lányoknál a testtömeg-növekedés évente 3-5 kg, míg a fiúknál évente kb. 5 kg. Különleges betegcsoportokra vonatkozó további információ Azon gyógyszer-mellékhatásokat, melyeket demenciában szenvedő idős betegek vagy gyermekek esetében nagyobb gyakorisággal jelentettek, mint felnőtt betegeken, részletesen lásd az alábbiakban: Demenciában szenvedő idős betegek A klinikai vizsgálatok során az átmeneti ischaemiás roham és cerebrovascularis történés voltak azok a gyógyszer-mellékhatások, melyeket idős, demens betegeknél sorrendben 1,4%-os illetve 1,5%-os gyakorisággal jelentettek. Ezen kívül a következő gyógyszer-mellékhatásokat jelentették ?5%-os gyakorisággal demenciában szenvedő idős betegeknél és egyéb felnőtt betegcsoportokhoz képes legalább kétszeres gyakorisággal: húgyúti fertőzés, perifériás ödéma, letargia és köhögés. Gyermekek és serdülők Általában a mellékhatások típusa gyermekeken várhatóan azonos a felnőtteknél megfigyeltekkel. A következő gyógyszer-mellékhatásokat jelentették ?5%-os gyakorisággal beteg gyermekeknél (5-17 éves) és a felnőtteken végzett klinikai vizsgálatokban tapasztalthoz képest legalább kétszeres gyakorisággal: aluszékonyság/szedáció, fáradtság, fejfájás, étvágynövekedés, hányás, felső légúti fertőzés, orrdugulás, hasi fájdalom, szédülés, köhögés, láz, remegés, hasmenés és ágybavizelés. A hosszan tartó riszperidon-kezelés hatását a szexuális érésre és magasságra nem vizsgálták megfelelően (lásd 4.4 pont "Gyermekek és serdülők" fejezet). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: egyéb antipszichotikumok ATC kód: N05AX08 Hatásmechanizmus A riszperidon egyedi tulajdonságokkal rendelkező szelektív monoaminerg antagonista. Nagy affinitást mutat a szerotoninerg 5-HT2 és a dopaminerg D2-receptorokhoz. A riszperidon az alfa1-adrenerg receptorokon és kisebb affinitással a H1-hisztamin és alfa2-adrenerg receptorokon is kötődik. A riszperidon nem rendelkezik affinitással a kolinerg receptorokhoz. Bár a riszperidon erős D2-antagonista, melyről úgy vélik, hogy mérsékli a schizophrenia pozitív tüneteit, kevésbé okoz motoros aktivitáscsökkenést és idéz elő katalepsziát, mint a klasszikus antipszichotikumok. A kiegyensúlyozott központi idegrendszeri szerotonin- és dopamin-antagonizmus révén csökkentheti az extrapyramidalis mellékhatásra való hajlamot, és a terápiás hatást kiterjesztheti a schizophrenia negatív és affektív tüneteire. Farmakodinámiás hatások Klinikai hatásosság Schizophrenia A riszperidon hatásosságát schizophrenia rövid távú kezelésében négy vizsgálatban állapították meg, 4-8 héten át, melybe 2500-nál több olyan beteget vontak be, akik megfeleltek a schizophrenia DSM-IV kritériumainak. 6 hetes, placebo-kontrollos vizsgálatban, beleértve a riszperidon titrálását, naponta kétszer 10 mg-ot alkalmazva a riszperidon jobb volt a placebónál a Rövid Pszichiátriai Értékelő Skála (Brief Psychiatric Rating Scale - BPRS) összpontszám tekintetében. Egy 8-hetes, placebo-kontrollos vizsgálatban a riszperidon négy meghatározott adagját naponta kétszer alkalmazva (2, 6, 10 és 16 mg/nap) mind a négy riszperidon csoport jobb volt a placebónál a teljes Pozitív és a Negatív Szindróma Skála (Positive and Negative Syndrome Scale - PANSS) pontszámát illetően. 8-hetes dózis-összehasonlító vizsgálatban, a riszperidon öt meghatározott adagját naponta kétszer alkalmazva (1, 4, 8, 12 és 16 mg/nap) a PANSS összpontszám alapján a 4, 8 és 16 mg/nap adagot kapó riszperidon csoportok jobbak voltak, mint az 1 mg riszperidont kapó csoport. Egy 4-hetes, placebo-kontrollos, dózis-összehasonlító vizsgálatban a riszperidon két meghatározott adagját naponta egyszer alkalmazva (4 és 8 mg/nap), mindkét riszperidon csoport jobb volt a placebónál számos PANSS érték tekintetében, beleértve a PANSS összpontszámot és a válasz értéket (>20% csökkenés a PANSS összpontszámban). Hosszabb távú klinikai vizsgálatban felnőtt járóbetegeket, akik túlnyomórészt megfeleltek a schizophrenia DSM-IV kritériumainak és antipszichotikus gyógyszereléssel legalább 4 héten át klinikailag stabil állapotban voltak, a relapszus 1-2 éves megfigyelése céljából randomizálták napi 2-8 mg riszperidonra vagy haloperidolra. A riszperidonnal kezelt betegeknél a kiújulásig tartó idő szignifikánsan hosszabb volt, mint a haloperidollal kezelteknél. Bipoláris megbetegedés mániás epizódjai A riszperidon monoterápia hatásosságát bipoláris I típusú betegséggel társult mániás epizódok akut kezelésében három, kettős-vak, placebo-kontrollos monoterápiás vizsgálat során bizonyították kb. 820 DSM IV kritériumainak megfelelő bipoláris I típusú betegségben szenvedő betegen. A három vizsgálatban kimutatták, hogy napi 1-6 mg riszperidon (két vizsgálatban a kezdő adag 3 mg és egy vizsgálatban 2 mg) szignifikánsan jobb a placebónál az előzetesen meghatározott elsődleges végpont, azaz a kiindulási érték és a végpont közötti változás a Fiatalkori Mánia Értékelő Skálán (Young Mania Rating Scale - YMRS) a 3. héten, tekintetében. A másodlagos hatásossági eredmények általában megegyeztek az elsődlegessel. Azon betegek aránya, akiknél a YMRS összpontszám ? 50%-kal csökkent a kiindulási értékről a 3. heti végpontra, szignifikánsan nagyobb volt riszperidonnál, mint a placebónál. A három vizsgálat egyike magában foglalt egy haloperidol-kart és egy 9-hetes kettős-vak, fenntartó fázist. A hatásosság fennmaradt a 9 hetes fenntartó kezelési periódus alatt. Az YMRS-összérték változása a kiindulási értéktől folyamatos javulást mutatott és a 12. héten összevethető volt riszperidon és haloperidol között. A riszperidon hatásosságát akut mánia kezelésében hangulatstabilizáló készítményekhez kiegészítésként adva igazolták a két, 3 hetes, kettős-vak vizsgálat egyikében, kb. 300 betegen, akiknek bipoláris I betegsége megfelelt a DSM-IV kritériumainak. Egy 3-hetes vizsgálatban, lítiumhoz vagy valproáthoz kiegészítésként adva napi 1-6 mg riszperidon, napi 2 mg-os kezdő adaggal, jobb volt, mint az önmagában adott lítium vagy valproát az előzetesen meghatározott elsődleges végpont, azaz az YMRS-összpontszám változása a kiindulási értéktől a 3. héten, tekintetében. Egy másik 3-hetes vizsgálatban napi 1-6 mg riszperidon 2 mg-os napi kezdő adaggal lítiummal, valproáttal vagy karbamazepinnel kombinálva nem volt jobb az önmagában adott lítiumnál, valproátnál vagy karbamazepinnél a YMRS-összpontszám csökkentésében. E vizsgálat eredménytelenségének lehetséges magyarázata a riszperidon- és a 9-hidroxi-riszperidon-clearance karbamazepin által kiváltott indukciója, mely a riszperidon és a 9-hidroxi-riszperidon terápiás szint alatti koncentrációjához vezet. Amikor a karbamazepint kizárták a post-hoc analízisből, a riszperidon lítiummal vagy valproáttal kombinálva jobb volt mint az önmagában adott lítium vagy valproát a YMRS-összpontszám csökkentésében. Tartós agresszivitás demens betegeknél A riszperidon hatásosságát a demenciához társuló viselkedési zavarok és pszichotikus tünetek (Behavioural and Psychological Symptoms of Dementia - BPSD) kezelésében - beleértve a viselkedési zavarokat, mint az agresszivitás, agitáció, pszichózis, aktivitás és érzelmi zavarok - három kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban, közepes fokú és súlyos demenciában szenvedő 1150 idős betegen bizonyították. Az egyik vizsgálatban meghatározott riszperidon adagokat, napi 0,5 mg, 1 mg illetve 2 mg-ot alkalmaztak. A két rugalmas adagolású vizsgálatban napi 0,5-4 mg, illetve napi 0,5-2 mg riszperidont adtak. A riszperidon statisztikailag szignifikáns és klinikailag jelentős hatékonyságot mutatott az idős, demens betegek agressziójának kezelésében valamint kevésbé következetes hatékonyságot agitációjuk és pszichózisuk kezelésében (a Behavioural Pathology in Alzheimer's Disease Rating Scale [BEHAVE-AD] és a Cohen-Mansfield Agitation Inventory [CMAI] skálákon mérve). A riszperidon-kezelés hatása független volt a Mini Mentális Állapot Vizsgálat (Mini-Mental State Examination - MMSE) pontszámtól (következésképpen a demencia súlyosságától); a riszperidon szedatív tulajdonságaitól, a pszichózis jelenlététől vagy hiányától és a demencia típusától, Alzheimer, vaszkuláris vagy kevert típusú (lásd még 4.4 pont). Gyermekek és serdülők Viselkedési zavarok A riszperidon hatásosságát diszruptív viselkedési zavarok rövid ideig tartó terápiájában két kettős-vak, placebo-kontrollos, DSM-IV diagnózisnak megfelelő diszruptív viselkedési zavarokban (disruptive behaviour disorders - DBD) és marginális intellektuális működésben, illetve enyhe vagy közepes fokú szellemi retardációban/tanulási zavarban szenvedő kb. 240, 5-12 éves betegen végzett vizsgálatban igazolták. A két vizsgálatban a riszperidon 0,02-0,06 mg/ttkg/nap-os adagban adva szignifikánsan jobb volt a placebónál az előre meghatározott elsődleges végpont tekintetében, azaz a kiindulási érték változása a Nisonger-Child Viselkedést Értékelő Formanyomtatvány (Nisonger-Child Behaviour Rating Form - N-CBRF) viselkedési zavar alskáláján a 6. héten. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A riszperidon 9-hidroxi-riszperidonná metabolizálódik, ami a riszperidonhoz hasonló farmakológiai aktivitással rendelkezik (lásd Biotranszformáció és elimináció). Felszívódás A riszperidon szájon át történő alkalmazást követően teljesen felszívódik, a plazmaszint csúcsértékét 1-2 órán belül éri el. A riszperidon abszolút orális biohasznosulása 70% (CV=25%). A riszperidon relatív orális biohasznosulása tabletta alkalmazásakor 94% (CV=10%) összehasonlítva az oldattal. A felszívódást étel nem befolyásolja, ezért a riszperidont lehet étellel vagy anélkül is alkalmazni. A riszperidon az egyensúlyi plazmakoncentrációját a legtöbb betegnél 1 napon belül éri el. A 9-hidroxi-riszperidon egyensúlyi plazmakoncentrációját 4-5 nap alatt éri el. Eloszlás A riszperidon eloszlása gyors. Az eloszlási térfogat 1-2 l/ttkg. A plazmában a riszperidon albuminhoz és alfa1 savas glikoproteinhez kötődik. A riszperidon plazmafehérje kötődése 90%-os, a 9-hidroxi-riszperidoné pedig 77%-os. Biotranszformáció és elimináció A riszperidon a CYP 2D6 révén 9-hidroxi-riszperidonná metabolizálódik, amely a riszperidonhoz hasonló farmakológiai aktivitással rendelkezik. A riszperidon és a 9-hidroxi-riszperidon képezi az aktív antipszichotikus frakciót. A CYP2D6 genetikai polimorfizmust mutat. Extenzív CYP2D6 metabolizálók a riszperidont gyorsan 9-hidroxi-riszperidonná alakítják, míg a gyenge metabolizálók sokkal lassabban alakítják át. Bár extenzív metabolizálókban a riszperidon szintje alacsonyabb és a 9-hidroxi-riszperidoné magasabb, mint a gyengén metabolizálókban a kombinált riszperidon- és 9-hidroxi-riszperidon- (azaz az antipszichotikus frakció) a farmakokinetika egyszeri és ismételt adag beadása után hasonló extenzív és gyenge CYP2D6 metabolizálókban. A riszperidon másik metabolikus útja az N-dealkilálása. Emberi máj mikroszómákkal végzett in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a riszperidon klinikailag releváns koncentrációban, érdemben nem gátolja a citokróm P450 izoenzimeken, beleértve a CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, és a CYP3A5-t, metabolizálódó gyógyszerek lebomlását. Egy héttel az adagolást követően az adag 70%-a a vizeletben és 14%-a a székletben választódik ki. A vizeletben az adag 35-45%-át teszi ki a riszperidon és 9-hidroxi-riszperidon együtt. A maradékot inaktív metabolitok teszik ki. Pszichotikus betegeknél szájon át történő alkalmazást követően a riszperidon eliminációs felezési ideje kb. 3 óra. A 9-hidroxi-riszperidon és az aktív antipszichotikus frakció eliminációs felezési ideje 24 óra. Linearitás/nem-linearitás A riszperidon plazmakoncentrációi a terápiás dózishatárokon belül adagfüggők. Idősek, máj- és vesekárosodás Per os riszperidon egyszeri adagjával végzett vizsgálat átlagosan 43%-kal magasabb aktív antipszichotikus frakció plazmakoncentrációkat, 38%-kal hosszabb felezési időt és az aktív antipszichotikus frakció 30%-kal csökkent clearance-ét mutatta időskorban. Mérsékelt fokú veseelégtelenségben szenvedő felnőtteknél az aktív összetevő antipszichotikus clearance-e ~48%-a volt a fiatal egészséges felnőtteknél mért clearance értékeknek. Súlyos fokú vesebetegségben szenvedő felnőtteknél az aktív összetevő clearance-e a ~31%-a volt a fiatal egészséges felnőtteknél mért clearance értékeknek. Az aktív összetevő felezési ideje 16,7 óra volt fiatal felnőtteknél, 24,9 óra mérsékelt fokú vesebetegségben szenvedő felnőtteknél (vagy ~1,5-szer hosszabb, mint a fiatal felnőtteknél mért érték) és 28,8 óra súlyos vesebetegeknél (vagy ~1,7-szer hosszabb, mint a fiatal felnőtteknél). Májelégtelenségben szenvedő betegeknél a riszperidon plazmakoncentrációi normálisak voltak, de a riszperidon átlagos szabad frakciója a plazmában kb. 37,1%-kal emelkedett. Mérsékelt és súlyos fokú májkárosodásban szenvedő felnőtteknél a riszperidon és aktív összetevőjének orális clearance-e, valamint eliminációs felezési ideje nem különbözött szignifikánsan a fiatal egészségeseknél mért értékekben. Gyermekek és serdülők A riszperidon, a 9-hidroxi-riszperidon és az aktív antipszichotikus frakció farmakokinetikája gyermekeknél a felnőttekéhez hasonló. Nem, rassz és dohányzási szokások Populációs farmakokinetikai elemzés nem mutatott nyilvánvaló hatást a nem, rassz és dohányzási szokások tekintetében a riszperidon vagy az aktív antipszichotikus frakció farmakokinetikájára. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei (Szub)krónikus toxicitási vizsgálatokban, ahol az adagolást szexuálisan éretlen patkányokban és kutyákban kezdték, dózisfüggő hatás volt jelen a hím és nőstény genitális traktusban és az emlőmirigyben. Ezek a hatások a megnövekedett szérum prolaktin szinttel voltak összefüggésben, amit a riszperidon dopamin D2-receptort blokkoló aktivitása eredményezett. Továbbá szövettenyészeten végzett vizsgálatok arra utalnak, hogy a prolaktin stimulálhatja a sejtnövekedést humán emlőtumorokban. A riszperidon patkányban és nyúlban nem volt teratogén. Patkányon riszperidonnal végzett reprodukciós vizsgálatok során nemkívánatos hatásokat észleltek a szülők párzási viselkedésében, valamint az utódok születési súlyában és túlélésében. Patkányban az intrauterin expozíció felnőttkori kognitív deficittel társult. Vemhes állatoknál alkalmazott egyéb dopamin antagonisták negatív hatással voltak az utódok tanulási képességére és motoros fejlődésére. Riszperidonnal kezelt fiatal patkányokkal végzett toxicitási vizsgálatban a kölykök mortalitás növekedését és a fizikai fejlődés visszamaradását figyelték meg. Riszperidonnal kezelt fiatal kutyákon végzett 40-hetes vizsgálatban a szexuális érés késleltetett volt. Kutyákon az AUC érték alapján a maximális, humán, adag (1,5 mg/nap) 3,6-szorosa nem befolyásolta a serdülőkorúak hosszú csont növekedését, azonban a maximális, humán, adag 15-szörösének hatását figyelték meg a hosszú csont növekedésére és a szexuális érésre. A riszperidon nem volt genotoxikus egy tesztsorozatban. A per os riszperidon patkányon és egéren végzett karcinogenitási vizsgálataiban hipofízis adenomák (egérnél), pancreas szigetsejt adenomák (patkánynál), emlőmirigy adenomák (mindkét fajnál) számának növekedését észlelték. Ezek a daganatok összefüggésben lehetnek a tartós D2-antagonizmussal és a hyperprolactinaemiával. A rágcsálókban megfigyelt tumorok relevanciája a humán kockázat szempontjából nem ismert. In vitro és in vivo állati modellek azt mutatják, hogy a riszperidon magasabb adagjai QT-távolság megnyúlást okozhatnak, mely a betegekben Torsades de Pointes elméletileg emelkedett kockázatával jár. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 10, 20 és 60 db filmtabletta átlátszó, színtelen PVC/PVdC//Al | 
