Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Kemény kapszula. Átlátszatlan, 0-ás méretű, zöld kemény zselatinkapszulák, melyek 464 mg sárgás bézs mikrogranulátumot tartalmaznak. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóBausch Health Ireland Limited Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 100 mg itrakonazol kemény kapszulánként. Ismert hatású segédanyag: 212,2-242,7 mg szacharóz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Kapszula töltet: Poloxamer 188, mikronizált Poloxamer 188, hipromellóz, cukorgömböcskék (szacharóz (212,2-242,7 mg), kukoricakeményítő, tisztított víz). Kapszulahéj: indigokármin (E132), titán-dioxid (E171), kinolinsárga (E104), víz, zselatin. Javallat4.1 Terápiás javallatok Az Omicral az alábbi betegségek kezelésére javallt: Nőgyógyászati fertőzések: * vulvovaginitis candidosa. A bőr, a nyálkahártya gombás eredetű fertőzései: * dermatomycosis, pityriasis versicolor, oralis candidosis és gombás keratitis. * dermatophyták és/vagy sarjadzógombák okozta onychomycosis. * szisztémás mycosisok: - szisztémás aspergillosis és candidosis, - cryptococcosis (beleértve a Cryptococcus meningitist): Immunkárosodott betegnél Cryptococcus, és minden betegnél a központi idegrendszer Cryptococcus fertőzésének kezelésére csak akkor javasolt az Omicral, amikor az első vonalbeli kezelést nem tartják megfelelőnek, vagy az hatástalannak bizonyult. - histoplasmosis, - blastomycosis, - sporotrichosis, - paracoccidioidomycosis, - és egyéb ritkábban előforduló szisztémás vagy trópusi mycosis. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Az optimális felszívódás érdekében az Omicral kemény kapszulát közvetlenül a főétkezés(ek) után, egészben kell lenyelni. Nőgyógyászati fertőzések Javallat Napi adag Időtartam vulvovaginitis candidosa 2-szer 200 mg 1 napig vagy 1-szer 200 mg 3 napig A bőr, a nyálkahártya gombás eredetű fertőzései Javallat Napi adag Időtartam dermatomycosis 1-szer 200 mg 7 napig vagy 1-szer 100 mg 15 napig vastag szaruréteggel fedett területek, mint a tenyér és talp gombásodása esetén 2-szer 200 mg 7 napig vagy 1-szer 100 mg 30 napig pityriasis versicolor 1-szer 200 mg 7 napig oralis candidosis 1-szer 100 mg 15 napig Immundeficites állapotban (pl. neutropeniás, AIDS-ben szenvedő, vagy szervtranszplantált betegeknél) az itrakonazol orális biohasznosulása csökkenhet, ezért az adag megkétszerezésére lehet szükség. gombás keratitis 1-szer 200 mg 21 napig A terápia időtartamát a kezelésre adott klinikai válaszhoz kell igazítani Dermatophyák és/vagy sarjadzógombák okozta onychomycosis Az oncyhomycosis lökésterápiája Adagolás és a terápia időtartama 1. lökés: naponta 2-szer 2 kapszula (200 mg) Omicral 1 hétig. A kézköröm gombásodása esetén 2, a lábköröm gombásodás kezelésére 3 lökésterápia ajánlott. Minden lökésterápiát 3 hét kezelési szünet követ. A klinikai válasz a kezelés befejezése után, a köröm újranövekedését követően válik láthatóvá. Az onychomycosis helye 1. hét 2-3-4. hét 5. hét 6-7-8. hét 9. hét lábköröm fertőzés kézköröm fertőzéssel vagy anélkül 1. lökés kezelési szünet 2. lökés kezelési szünet 3. lökés csak kézköröm fertőzés 1. lökés kezelési szünet 2. lökés Az onychomycosis folyamatos kezelése Napi adag A kezelés időtartama lábköröm fertőzés kézköröm fertőzéssel vagy anélkül 1-szer 200 mg 3 hónap Az itrakonazol eliminációja a bőrből és a körömszövetből lassúbb, mint a plazmából. Az optimális klinikai és mikológiai válasz bőrfertőzés esetén a kezelés befejezése után 2-4 héttel, míg körömfertőzés esetén a kezelés befejezése után 6-9 hónappal jelentkezik. Szisztémás mycosisok Javallat Napi adag Átlagos kezelési idő1 Megjegyzés Aspergillosis 1-szer 200 mg 2-5 hónap Invazív vagy disszeminált betegségben a napi dózis 2-szer 200 mg-ra növelhető Candidosis 1-szer 100-200 mg 3 hét-7 hónap Nem meningeális cryptococcosis 1-szer 200 mg 2 hónap-1 év Cryptococcus meningitis 2-szer 200 mg 2 hónap-1 év Fenntartó kezelésre vonatkozóan lásd a 4.4 pontot. Histoplasmosis 1-szer 200 mg-tól 2-szer 200 mg-ig 8 hónap Blastomycosis 1-szer 100 mg-tól 2-szer 200 mg-ig 6 hónap Sporotrichosis 1-szer 100 mg 3 hónap Paracoccidioidomycosis 1-szer 100 mg 6 hónap AIDS-es betegek Paracoccidioidomycosisának Omicrallal 100 mg/nap adagban történő kezelésének hatékonyságára vonatkozóan nincsenek adatok. Chromomycosis 1-szer 100-200 mg 6 hónap 1A kezelés időtartamát a klinikai választól függően kell megállapítani. Gyermekgyógyászati felhasználás: Kellő klinikai adatok hiányában gyermekgyógyászati alkalmazása nem ajánlott, kivéve, amikor a várható előny meghaladja a várható kockázatot. Alkalmazás májkárosodás esetén: Májelégtelenségben szenvedő betegeken az itrakonazol használatával kapcsolatban csak kevés információ áll rendelkezésre, ezért ezen betegeknek a készítményt óvatosan kell adni. (lásd 5.2 pont) Alkalmazása vesekárosodás esetén: Veseelégtelenségben szenvedő betegeken az itrakonazol használatával kapcsolatban csak kevés információ áll rendelkezésre, ezért ezen betegeknek a készítményt óvatosan kell adni. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. - Az Omicral egyidejű adása ellenjavallt az alábbi hatóanyagok valamelyikét tartalmazó gyógyszerekkel (lásd 4.5 pont): - CYP3A4 enzimrendszeren metabolizálódó, a QT-intervallumot megnyújtó gyógyszerek, mint pl. asztemizol, bepridil, ciszaprid, dofetilid, levacetilmetadol (levometadil), mizolasztin, pimozid, kinidin, szertindol és terfenadin nem adhatók együtt az Omicrallal, mivel plazmaszintjük megemelkedhet, ami a QT-intervallum megnyúlását és ritka esetekben torsades de pointes előfordulását eredményezheti; - CYP3A4 enzim által metabolizált HMG-CoA reduktáz gátlók, mint szimvasztatin és a lovasztatin; - triazolam és oralisan alkalmazott midazolam; - ergot alkaloidok, mint pl. dihidroergotamin, ergometrin (ergonovin), ergotamin és metilergometrin (metilergonovin), - nizoldipin. - Az Omicral nem adható kamrai funkciózavarban pl. pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknek, vagy ha kórtörténetükben ez a betegség előfordult, kivéve az életveszélyes vagy más súlyos fertőzések kezelését (lásd 4.4 pont). - Az Omicralt nem szabad a terhesség ideje alatt alkalmazni (kivéve az életveszélyes eseteket, amikor az előny/kockázat alapos mérlegelése után a kezelőorvos dönt a gyógyszer alkalmazásáról). - Fogamzóképes korban levő nők esetében az Omicral alkalmazása alatt, továbbá az Omicral-terápia befejezése után következő menstruációs ciklus végéig megfelelő fogamzásgátlást kell alkalmazni. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Szívműködést befolyásoló hatások Egy, az itrakonazol iv. injekcióval (Magyarországon nincs forgalomban) egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban a bal kamrai ejekciós frakció tünetmentes csökkenését figyelték meg, ami a következő infúzió adása/alkalmazása előtt megszűnt. Ennek a klinikai jelentősége az orális gyógyszerformára vonatkoztatva nem ismert. Az itrakonazolnak negatív inotróp hatása van és alkalmazását pangásos szívelégtelenség eseteivel hozták összefüggésbe. A spontán jelentésekben gyakrabban számoltak be szívelégtelenségről 400 mg napi adag alkalmazásakor, mint kisebb napi adagoknál, ami azt jelzi, hogy a szívelégtelenség kockázata növekedhet az itrakonazol teljes napi adagjaival. Ezért az Omicral fennálló vagy a kórtörténetben szereplő pangásos szívelégtelenség esetén csak az előny és kockázat gondos mérlegelésével adható. A betegre szabott előny/kockázat értékelésénél a következőket kell figyelembe venni: az indikáció súlyossága, az alkalmazott dózis (pl. a teljes napi dózis), a pangásos szívelégtelenségre vonatkozó egyéni kockázati tényezők. Ezek a rizikófaktorok magukba foglalják a szívbetegséget, mint pl. az ischaemia, és a szívbillentyű betegség; a jelentős tüdőbetegségeket, mint pl. a krónikus obstruktív tüdőbetegség; vesebetegséget és egyéb oedemás betegségeket. Ezeket a betegeket a pangásos szívelégtelenség jeleiről és tüneteiről tájékoztatni kell. A kezelést elővigyázatossággal kell alkalmazni és a kezelés alatt ellenőrizni kell a pangásos szívelégtelenség jeleit és tüneteit. Amennyiben a terápia során ilyen jelek vagy tünetek jelentkeznek, az Omicral kezelést fel kell függeszteni. A kalciumcsatorna-blokkolók negatív inotróp hatásúak lehetnek, és ezen hatásuk az itrakonazolhoz additív lehet, ezen felül az itrakonazol gátolhatja a kalciumcsatorna-blokkolók metabolizmusát. Ezért elővigyázatossággal szükséges eljárni itrakonazol és kalciumcsatorna-blokkolók egyidejű alkalmazása esetén, a pangásos szívelégtelenség fokozott kockázata miatt. Az itrakonazol klinikailag jelentős gyógyszerinterakciós hatással rendelkezik (lásd 4.5 pont). Csökkent gyomoraciditás Ha a gyomor aciditása csökken, az itrakonazol hatóanyag felszívódása az Omicral kemény kapszulából csökken. A savsemlegesítő szereket szedő betegeknél (pl. alumínium-hidroxid) ezek alkalmazása az Omicral kemény kapszula bevétele után legalább 2 óra elteltével történjen. Achlorhydriában szenvedő betegek esetében, - pl. AIDS betegek - és azoknál a betegeknél akik a gyomorsav szekrécióját gátló készítményeket kapnak (mint pl. H2-antagonisták, proton pumpa gátlók), az Omicral kemény kapszula bevételéhez szénsavas ital javasolt. Gyermekgyógyászati alkalmazás Kellő klinikai tapasztalat hiányában gyermekgyógyászati alkalmazása nem ajánlott, kivéve, ha a várható előny meghaladja a lehetséges kockázatot. Az Omicral hatása a májműködésre Itrakonazol alkalmazásakor nagyon ritkán súlyos májtoxicitást - beleértve néhány fatális kimenetelű akut májelégtelenséget - jelentettek. Ezek az esetek főleg olyan betegeknél fordulnak elő, akik korábbról fennálló májbetegségben vagy más súlyos betegségben szenvedtek, már korábban szisztémás itrakonazol kezelésben részesültek és/vagy egyéb májtoxikus gyógyszert szedtek. Némely beteg a májbetegség semmilyen nyilvánvaló rizikófaktorával nem rendelkezett. Ezen esetek egy részét a kezelés első hónapjában figyelték meg, sőt néhányat már az első héten. Az 1 hónapnál hosszabb folyamatos terápiában részesülő betegeknél ajánlatos a májfunkciót monitorozni. A beteget figyelmeztetni kell arra, hogy amennyiben hepatitisre utaló tünetek jelentkeznek, mint étvágytalanság, hányinger, hányás, fáradtság, hasi fájdalom vagy sötét vizelet, azonnal értesítse kezelőorvosát. Ezeknél a betegeknél az Omicral-kezelést azonnal le kell állítani és a májfunkciót ellenőrizni kell. Magas májenzim érték vagy aktív májbetegség esetén, vagy ha a betegnél más gyógyszer okozta májtoxicitás áll fenn a kezelést nem szabad elkezdeni, kivéve, amikor a várható előny meghaladja a májkárosodás kockázatát. A fenti esetekben májenzim-monitorozás szükséges. Májkárosodás Májelégtelenségben szenvedő betegeken az intrakonazol használatával kapcsolatban csak kevés információ áll rendelkezésre, ezért ezen betegeknek a készítményt óvatosan kell adni (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Veseelégtelenségben szenvedő betegeken az itrakonazol használatával kapcsolatban csak kevés információ áll rendelkezésre, ezért ezen betegeknek a készítményt óvatosan kell adni. Csökkent immunitású betegek Néhány csökkent immunitású beteg (pl. neutropenias, AIDS-es, szervtranszplantált betegek) esetében az oralisan adott Omicral kemény kapszula biohasznosulása csökkenhet. Életveszélyes szisztémás gombás fertőzések Az Omicral kemény kapszula farmakokinetikai tulajdonságaiból adódóan nem alkalmazható a súlyos, életveszélyes gombás fertőzések kezdő terápiájában. AIDS betegek Azon AIDS betegeknél, akik szisztémás gombás fertőzés, mint pl. sporotrichosis, blastomycosis, hystoplasmosis, cryptococcosis (beleértve a cryptococcus meningitist) kezelésben részesülnek és fennáll a relapsus veszélye, a kezelőorvosnak fontolóra kell venni a fenntartó terápia alkalmazását. Keresztérzékenység Nem áll rendelkezésre adat az itrakonazol és más antifungális azol készítmények közötti keresztérzékenységre vonatkozólag. Más azol típusú készítményekre túlérzékeny betegek esetében az Omicral kemény kapszula alkalmazásánál kellő elővigyázattal kell eljárni. Neuropathia Ha a kezelés során az Omicralnak tulajdonítható neuropathia megjelenését tapasztalják, a kezelést abba kell hagyni. Hallásvesztés Átmeneti vagy állandó jellegű hallásvesztésről számoltak be itrakonazol kezelésben részesülő betegeknél. Ezen jelentések közül több magába fogalja kinidin egyidejű alkalmazását, mely ellenjavallt (lásd 4.3 és 4.5 pont). A kezelés abbahagyását követően a hallásvesztés rendszerint megszűnik, de néhány betegnél maradandó lehet. A készítmény szacharózt tartalmaz (lásd 6.1 pont). Ritkán előforduló, örökletes fruktóz intoleranciában, glükóz-galaktóz malabszorpcióban vagy szacharáz-izomaltáz hiányban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetésre és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. 4.9 Túladagolás Túladagolásra vonatkozó adat nincs. Véletlen túladagolás esetén szupportív intézkedésre van szükség. A mérgezést követő egy órán belül gyomormosás végezhető. Szükség esetén aktív szén adható. Az itrakonazol hemodialízissel nem távolítható el. Nincs specifikus antidótuma. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az itrakonazol felszívódását befolyásoló gyógyszerek A gyomor savtartalmát csökkentő gyógyszerek rontják az itrakonazol felszívódását (lásd 4.4 pont). Az itrakonazol metabolizmusát befolyásoló gyógyszerek. Az itrakonazol főleg a CYP3A4 enzimen keresztül bomlik le. A CYP3A4 enzim erős induktoraival a riampicinnel, a rifabutinnal és a fenitoinnal végeztek interakciós vizsgálatokat. Mivel az itrakonazol és hidroxi-itrakonazol biohasznosulása olyannyira csökkent ezekben a vizsgálatokban, hogy a hatásosság nagymértékben csökkenhet, ezért az itrakonazol együttadása enziminduktor gyógyszerekkel nem ajánlott. Más enziminduktorokra vonatkozóan, mint pl. a karbamazepin, a fenobarbitál és az izoniazid, nincsenek hivatalos adatok, de hasonló hatás várható. Az itakonazol főleg a CYP3A4 enzimen keresztül bomlik le, ezért ennek az enzimnek az erős inhibitorai pl. ritonavir, indinavir, klaritromicin és eritromicin, növelhetik az intrakonazol biohasznosulását. Az itrakonazol hatása más gyógyszerek metabolizmusára Az itrakonazol gátolhatja más, a CYP 3A4 izoenzimek által metabolizálódó gyógyszerek metabolizmusát, ami azt eredményezheti, hogy ezek hatása fokozódik és/vagy meghosszabbodik, beleértve a mellékhatásokat is. Az Omicral kapszulával egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek tájékoztatóját át kell tanulmányozni azok metabolizmusára vonatkozóan. A kezelés felfüggesztése után az itrakonazol plazmaszintje fokozatosan csökken, az alkalmazott dózistól és a kezelés időtartamától függően (lásd 5.2 pont). Ezt figyelembe kell venni, amikor az itrakonazolnak az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekre kifejtett gátló hatásával számolnak. Példák: Itrakonazol kezelés alatt nem adható gyógyszerek: * Asztemizol, bepridil, ciszaprid, dofetilid, levacetilmetadol (levometadil), mizolasztin, pimozid, kinidin, szertindol és terfenadin nem adhatók az Omicral kapszulával együtt, mivel plazmakoncentrációjuk megemelkedhet, ami a QT-intervallum megnyúlását és ritkán torsades de pointes előfordulását eredményezheti. * A CYP3A4 által metabolizált HMG-CoA reduktáz gátlók, mint pl. a lovastatin és simvastatin. * Triazolam és orális midazolam. * Ergot-alkaloidok, mint pl. dihidroergotamin, ergometrin (ergonovin), ergotamin és metilergometrin (metilergonovin). * Nizoldipin. A kalciumcsatorna-blokkolók és az itrakonazol csak óvatosan adhatók együtt a pangásos szívelégtelenség megnövekedett kockázata miatt. A kalciumcsatorna-blokkolók negatív inotróp hatásúak lehetnek, ami additív lehet az itrakonazol ezen hatásával; az itrakonazol gátolhatja a kalciumcsatorna-blokkolók metabolizmusát. Ezért kellő elővigyázattal kell eljárni itrakonazol és kalciumcsatorna-blokkolók egyidejű alkalmazása esetén. Az alábbi gyógyszerek csak elővigyázatossággal adhatók, és plazmaszintjüket, hatásukat vagy mellékhatásaikat figyelemmel kell kísérni. Amennyiben szükséges, itrakonazollal történő egyidejű alkalmazás esetén csökkenteni kell a dózist: * Oralis antikoagulánsok; * HIV proteáz gátlók, mint ritonavir, indinavir, szakvinavir; * Bizonyos antineopláziás szerek, mint pl. buszulfán, docetaxel, a trimetrexat, a vinka alkaloidok; * CYP3A4 által metabolizált kalciumcsatorna-blokkolók, mint pl. a dihidropiridinek és a verapamil; * Bizonyos immunszupresszív gyógyszerek, mint ciklosporin, takrolimusz, rapamicin (szirolimuszként is ismert); * Bizonyos CYP3A4 enzim által metabolizált HMG-CoA reduktáz gátlók, mint pl. atorvasztatin; * Bizonyos kortikoszteroidok mint pl. budezonid, dexametazon, flutikazon és metilprednizolon; * Digoxin (P-glükoprotein gátlás), * Egyéb: alfentanil, alprazolam, brotizolam, buszpiron, karbamazepin, cilosztazol, dizopiramid, ebasztin, eletriptan, fentanil, halofantrin, iv. midazolam, reboxetin, repaglinid rifabutin. Nem figyeltek meg interakciót az itrakonazol és a zidovudin (AZT), valamint a fluvasztatin között. Nem indukálja az etinilösztradiol és a noretiszteron metabolizmusát. Fehérjekötődéssel kapcsolatos hatás In vitro vizsgálatok nem mutattak ki a plazmafehérje kötődés révén létrejövő interakciót az itrakonazol, valamint az imipramin, propranolol, diazepam, cimetidin, indometacin, tolbutamid vagy szulfametazin között. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Klinikai vizsgálatok Az alábbi táblázat azokat az 1%-os vagy ennél nagyobb gyakorisággal előforduló nemkívánatos eseményeket mutatja be, melyeket az itrakonazollal végzett placebo-kontrollos vizsgálatoknál jelentettek dermatomycosisos és onychomycosisos betegek kezelésekor. Az itrakonazollal kezelt betegek kb. 28%-a, míg a placebo-csoportba tartozók kb. 23%-a tapasztalt legalább egy nemkívánatos eseményt. Az összeállításban szerepel minden nemkívánatos esemény függetlenül attól, hogy a vizsgálók az alkalmazott terápiával összefüggésbe hozták-e vagy sem. Az itrakonazol alkalmazásával kapcsolatban leggyakrabban jelentett nemkívánatos események gasztrointesztinális eredetűek voltak. 1. táblázat: Itrakonazollal kezelt betegek köréből 1% vagy annál nagyobb gyakorisággal jelentett nemkívánatos események Itrakonazol N=929 % Placebo N=661 % Általános tünetek 5,8 5,9 sérülés 2,9 3,0 Idegrendszeri betegségek és tünetei 5,7 6,4 fejfájás 4,0 5,0 Emésztőrendszeri betegségek és tünetek 9,0 6,5 hányinger 2,4 2,6 hasmenés 2,3 2,0 abdominalis fájdalom 1,8 1,4 dyspepsia 1,7 0,9 flatulencia 1,3 0,5 Máj- és epebetegségek, illetve tünetek 2,2 1,1 májműködés zavarai 1,0 0,3 Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek 6,0 5,7 rhinitis 2,0 2,1 felső légúti fertőzések 1,8 1,1 sinusitis 1,7 1,2 A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei 5,1 2,1 bőrkiütés 2,5 0,6 Forgalomba hozatal után jelentett mellékhatások Az alábbi szervrendszerek szerinti csoportosítás a spontán jelentésekből származó mellékhatásokat tartalmazza az itrakonazol valamennyi gyógyszerformájának (kapszula, orális oldat, iv. injekció) világszerte történő forgalomba hozatalát követően. A mellékhatások előfordulási gyakoriságuk szerint vannak felsorolva az alábbi definíciók szerint: nagyon gyakori (?1/10); gyakori (?1/100, <1/10); nem gyakori (?1/1000, <1/100); ritka (?1/10 000, <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000) beleértve az izolált eseteket is. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások súlyosság szerint kerülnek megadásra. A gyakoriság a spontán jelentésekből kapott mellékhatások arányát tükrözi, és nem adja meg az előfordulások pontos becslését, melyek klinikai vagy epidemiológiai vizsgálatokból nyerhetők. Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon ritka: leukopenia, neutropenia, thrombocytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Nagyon ritka: szérum betegség, angioneurotikus oedema, anafilaxiás, anafilaktoid és allergiás reakciók Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon ritka: hypokalaemia, hypertrigliceridaemia Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon ritka: perifériás neuropátia, paraesthesia, hypoaesthesia, fejfájás és szédülés Szembetegségek és szemészeti tünetek Nagyon ritka: látászavarok, beleértve a homályos és kettős látást A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nagyon ritka: tinnitus, átmeneti vagy maradandó hallásvesztés Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nagyon ritka: pangásos szívelégtelenség Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon ritka: pulmonaris oedema Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon ritka: hasi fájdalom, hányás, dyspepsia, hányinger, hasmenés, székrekedés, dysgeusia Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nagyon ritka: súlyos hepatotoxicitás (beleértve a néhány fatális kimenetelű akut májelégtelenséget), hepatitis, májenzim értékek reverzibilis emelkedése A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Nagyon ritka: toxicus epidermalis necrolysis, Stevens-Johnson szindróma, erythema multiforme, exfoliatív dermatitis, leukocytoclasticus vasculitis, urticaria, alopecia, fényérzékenység, bőrkiütés és pruritus. A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon ritka: myalgia, arthralgia Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nagyon ritka: pollakisuria, vizelet inkontinencia A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nagyon ritka: menstruációs rendellenességek, merevedési zavarok Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon ritka: oedema Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: szisztémás gombaellenes szerek, triazol származékok ATC kód: J02A C02 Az itrakonazol széles hatású triazol származék. In vitro vizsgálatokkal bizonyították, hogy az itrakonazol gátolja a gombasejtek ergoszterol szintézisét. Az ergoszterol létfontosságú alkotóeleme a gombák sejtfalának, így a szintézis csökkenése végül antifungális hatást eredményez. Az itrakonazol érzékenységi határértékeit csak a Candida spp. által okozott felületes gombás fertőzésekből állapították meg (CLSI M27-A2, EUCAST metodológiára nem állapították meg). A CLSI határértékek a következők: érzékeny ?0,125, érzékeny, dózisfüggő 0,25-0,5 és rezisztens ?1 ?g/ml. Fonalas gombákra nem állapítottak meg interpretációs határértékeket. In vitro vizsgálatokkal bizonyították, hogy az itrakonazol gátolja az emberi szervezetre patogén gombák széles körének növekedését általában ?1 ?g/ml koncentrációtartományban. Ebbe a körbe tartoznak: - dermatophyták (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum); - sarjadzó gombák (Candida spp., beleértve a Candida albicanst, Cryptococcus neoformans, Malassezia spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp.), Aspergillus spp., Histoplasma spp., Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix shenckii, Fonsecaea spp., Cladosporium spp., Blastomyces dermatitidis, Coccidiodes immitis, Pseudallescheria boydii, Penicillium marneffei és számos más sarjadzó gomba és egyéb gomba. In vitro vizsgálatokban a Candida krusei, a Candida glabrata és a Candida tropicalis általában a legkevésbé érzékenyek, a Candida fajok néhány tenyészetében egyértelmű rezisztenciát tapasztaltak itrakonazolra. Az itrakonazol hatástalan a Zygomycetes (pl. Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. és Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium spp. és Scopulariopsis spp. törzsekkel szemben. Azol-rezisztencia lassan fejlődik ki, és gyakran számos genetikai mutáció következménye. A következő rezisztencia mechanizmusokat írták le: a cél 14?-demetiláz enzimet kódoló ERG11 fokozott expressziója, csökkent célpont aktivitást eredményező ERG11 pontmutációk, és/vagy megnövekedett effluxból származó fokozott transzporter expresszió. A Candida spp.-ben az azol-csoport egyes tagjai között keresztérzékenységet figyeltek meg, bár a család egy tagjával szembeni rezisztencia nem jelent egyértelmű rezisztenciát más azolok iránt. Itrakonazolra rezisztens Aspergillus fumigatus törzseket jelentettek. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Általános farmakokinetikai tulajdonságok Az itrakonazol farmakokinetikáját egészséges önkénteseken, speciális csoportokon/populáción és betegeken tanulmányozták egyszeri és ismételt adagolást követően. Az itrakonazol általában jól felszívódik. A plazma csúcskoncentráció a bevétel után 2-5 órával jelentkezik. Az itrakonazol a májban számos metabolittá bomlik. Egyik fő metabolitja a hidroxi-itrakonazol, melynek plazma koncentrációja kétszerese a nem metabolizálódott hatóanyagénak. Az itrakonazol terminális felezési ideje egyszeri adagolás esetén 17 óra, ismételt adagolást követően ez az érték 34-42 órára emelkedik. Az itrakonazol farmakokinetikája nem lineáris, következésképpen akkumulációt mutat a plazmában, ismételt adagolás után. Steady-state koncentrációja 15 nap után alakul ki 0,5 µg/ml (per os 100 mg/nap), 1,1 µg/ml (per os 200 mg/nap) és 2,0 µg/ml (per os 2x200 mg/nap) Cmax értékekkel. A kezelés befejezését követően, az itrakonazol plazma koncentrációja 7 napon belül szinte a kimutathatóság határa alá csökken. Nagyobb adagok alkalmazása esetén az itrakonazol clearance-e csökken, mivel a májban történő metabolizáció tovább nem fokozható a májenzimek telítettsége miatt. Az itrakonazol inaktív metabolitok formájában kb. 35%-ban a vizelettel és kb. 54%-ban a széklettel ürül. Felszívódás Az itrakonazol orális alkalmazás után gyorsan felszívódik. A plazma csúcskoncentrációját 2-5 órán belül éri el. Az itrakonazol abszolút biohasznosulása kb. 55%. Az itrakonazol orális biohasznosulása akkor a legnagyobb, ha közvetlenül étkezés után történik a kapszula bevétele. Eloszlás Az itrakonazol plazmafehérje kötődése 99,8%-os, leginkább albuminokhoz (a hidroxi-metabolitok 99,6%-a) kötődik. Kifejezett kötődési affinitást mutat a lipidek iránt is. A plazmában található itrakonazol mindössze 0,2%-a szabad vegyület. Az itrakonazol látszólagos megoszlási tere nagy (>700 l) a szervezetben, amelyből a gyógyszer nagymértékű szöveti eloszlására lehet következtetni. A tüdőben, a vesében, a csontban, a gyomorban, a lépben és az izomban a plazmakoncentráció 2-3-szor magasabb mint a plazmában. Az agyi és a plazma koncentráció aránya kb. 1. A szaruképletekbe, különösen a bőrbe történő felvétele négyszer nagyobb, mint a plazmába. Biotranszformáció Az itrakonazol a májban számos metabolittá bomlik. Egyik fő metabolitja a hidroxi-itrakonazol, ami in vitro az itrakonazolhoz hasonló antifungális hatással rendelkezik. A hidroxi-itrakonazol plazma koncentrációja, az itrakonazol koncentráció kb. kétszerese. Az in vitro vizsgálatok adatai szerint az itrakonazol metabolizmusa főleg a CYP3A4 enzimen keresztül zajlik. Elimináció Az itrakonazol kb. 35%-a a vizelettel, kb. 54%-a a széklettel, inaktív metabolit formájában távozik a szervezetből egy héten belül. A szervezetbe bevitt itrakonazol kevesebb mint 0,03%-a a vizelettel, 3-18%-a a széklettel ürül változatlan (nem metabolizált) formában. Mivel az itrakonazol szervezetben történő "újraeloszlása" a keratintartalmú szövetekből elhanyagolható, ezért ezen szövetekből történő eliminációja az epidermis regenerációjától függ. A plazmaszinttel ellentétben, a bőrben négy hetes kezelés befejezése után még 2-4 hétig kimutatható, a köröm keratinállományában (ahol a kezelés megkezdését követően már egy héttel mérhető) a 3 hónapos kezelés befejezése után még legalább 6 hónapig megmarad. Speciális betegcsoportok /Veszélyeztetett betegcsoportok Májkárosodás Az itrakonazol főként a májban metabolizálódik. 100 mg egyszeri orális adagot adtak 12 cirrhosisos betegnek és kontrollként 6 egészségesnek; a két csoport összehasonlítására a Cmax-ot, az AUC értéket és az itrakonazol felezési idejét mérték. Az átlagos itrakonazol Cmax szignifikánsan (47%) csökkent a cirrhosisos betegekben. A két csoport adatait összehasonlítva az átlagos eliminációs felezési idő a májkárosodásban szenvedő betegeknél meghosszabbodott (37 óra vs 16 óra). Az itrakonazol AUC expozició hasonló volt a cirrhosisos betegekben és az egészségesekben. Az itrakonazol hosszan tartó alkalmazásával kapcsolatban cirrhosisos betegeken nem állnak rendelkezésre adatok (lásd 4.2 és 4.4 pont). Vesekárosodás Veseelégtelenségben szenvedő betegeken az itrakonazol használatával kapcsolatban csak kevés információ áll rendelkezésre, ezért ezen betegeknek a készítményt óvatosan kell adni. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Az itrakonazolt hagyományos preklinikai vizsgálatok során tanulmányozták. Egereken, patkányokon, tengeri malacokon és kutyákon végzett akut toxikológiai vizsgálatok széles biztonsági dózisintervallumot igazoltak. A patkányokon és kutyákon végzett szubkrónikus oralis toxicitási vizsgálatok során számos célszervet vagy szövetet derítettek fel: mellékvesekéreg, máj és a mononuclearis fagocita rendszer, továbbá a lipid anyagcsere rendellenességei, amelyek a különböző szervekben xanthoma sejtekként nyilvánulnak meg. Nagy dózisú itrakonazol alkalmazását követően a mellékvese hisztológiai vizsgálata a zona reticularis és a zona fasciculata celluláris hypertrophiáját és reversibilis duzzanatát mutatta, mely bizonyos esetekben a zona glomerulosa elvékonyodásával társult. Nagy dózisoknál a máj reverzibilis elváltozását észlelték. Csekély változásokat tapasztaltak a hepatocyták sinusoidalis sejtjeiben és a vacuola képződésében. Az utóbbi celluláris diszfunkcióra utal, de látható hepatitis vagy hepatocelluláris nekrózis nélkül. A mononukleáris fagocita rendszer hisztológiai változásait főleg olyan makrofágok jellemezték, melyek a parenchyma szöveteiben, megnövekedett mennyiségű fehérjeszerű anyag található. Az itrakonazol mutagén hatására utaló jelet nem tapasztaltak. Patkányokon és egereken az itrakonazol nem mutatkozott elsődlegesen karcinogén hatásúnak. Ugyan hím patkányokon nagyobb gyakorisággal tapasztalták a nem neoplasztikus lágyszöveti szarkóma előfordulását, ami az emelkedett koleszterinszint következtében kialakult kötőszöveti krónikus gyulladásos reakcióknak és a kötőszövetekben kialakult, kóros koleszterin lerakódásnak tulajdonítható. Nincs bizonyíték az itrakonazol kezelés fertilitásra kifejtett elsődleges hatásáról. Patkányokon és egereken nagy adagban alkalmazott itrakonazol esetén, dózisfüggő mértékben maternalis és embriotoxicitást valamint teratogén hatást észleltek. A teratogén hatás patkányokon súlyos csontfejlődési zavarokban, míg egereknél főként encephalokele és macroglossia előfordulásában nyilvánult meg. Fiatal kutyákon az össz csontsűrűség csökkenését figyelték meg az itrakonazol tartós alkalmazása után. Patkányokon csökkent csontlemez aktivitást, a nagy csontokban a "zona compacta" elvékonyodását valamint a csontok fokozott törékenységét figyelték meg. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 4 db, 6 db, 15 db, 18 db, 28 db, ill. 100 db kemény kapszula OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25oC-on tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Bausch Health Ireland Limited 3013 Lake Drive, Citywest Business Campus, Dublin 24, D24PPT3 Írország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-10601/01 6x buborékcsomagolásban OGYI-T-10601/02 18x buborékcsomagolásban OGYI-T-10601/03 100x buborékcsomagolásban OGYI-T-10601/04 4x buborékcsomagolásban OGYI-T-10601/05 15x buborékcsomagolásban OGYI-T-10601/06 28x buborékcsomagolásban 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2005. december 08. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010.február 14. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2024. április 16. 13 NNGYK/GYSZ/4187/2024 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Az Omicralt a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, kivéve az életveszélyes eseteket, amikor a várható előny meghaladja a várható foetalis károsodás kockázatát (lásd 4.3 pont). Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). A terhesség ideje alatt alkalmazott itrakonazollal kapcsolatosan kevés információ áll rendelkezésre. A forgalomba hozatal után szerzett tapasztalatok szerint, a terhes nőknek adott itrakonazol kapcsán fejlődési rendellenességeket jelentettek pl. a csontváz, a húgy- és ivarszervek, a cardiovascularis rendszer, valamint a szem fejlődési rendellenességeit, továbbá a kromoszómális és egyéb malformációk multiform megjelenését. Oki összefüggést a jelentett esetek és az itrakonazol alkalmazása között nem állapítottak meg. A terhesség első trimeszterében a vulvovaginitis candidosa kezelésére rövid ideig alkalmazott itrakonazollal kapcsolatosan szerzett epidemiológiai adatok nem mutattak kockázatnövekedést a malformációk tekintetében a kontroll egyénekhez képest, akik semmilyen ismert teratogén hatásnak nem voltak kitéve. Fogamzóképes nők Fogamzóképes nők esetében az Omicral-kezelés ideje alatt a fogamzásgátlásról gondoskodni kell. A hatékony fogamzásgátlást biztosítani kell az Omicral-terápia befejezését követő első menstruációs ciklusig. Szoptatás Az itrakonazol kismértékben kiválasztódik az emberi anyatejbe. Az Omicral-kezelés várható előnyeit mérlegelni kell a szoptatással szemben. Bizonytalan esetben nem szabad szoptatni. | 
