Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta. 25 mg-os tabletta: Halványsárga, kerek, lapos, 6 mm átmérőjű, "25" jelzéssel ellátott tabletta. 50 mg-os tabletta: Halványsárga, kerek, lapos, 8 mm átmérőjű, "50" jelzéssel ellátott tabletta. 100 mg-os tabletta: Halványsárga, kerek, lapos, 10 mm átmérőjű, "100" jelzéssel ellátott tabletta. 200 mg-os tabletta: Halványsárga, kerek, lapos, 12,5 mm átmérőjű, "200" jelzéssel ellátott tabletta. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóActavis Group PTC ehf. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Epitrigine 25 mg tabletta: 25 mg lamotrigint tartalmaz tablettánként. Ismert hatású segédanyag: 0,68 mg laktóz tablettánként. Epitrigine 50 mg tabletta: 50 mg lamotrigint tartalmaz tablettánként. Ismert hatású segédanyag: 1,36 mg laktóz tablettánként. Epitrigine 100 mg tabletta: 100 mg lamotrigint tartalmaz tablettánként. Ismert hatású segédanyag: 2,74 mg laktóz tablettánként. Epitrigine 200 mg tabletta: 200 mg lamotrigint tartalmaz tablettánként. Ismert hatású segédanyag: 5,44 mg laktóz tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Nehéz bázisos magnézium-karbonát Mikrokristályos cellulóz Povidon Laktóz-monohidrát Kroszpovidon Magnézium-sztearát Sárga vas-oxid (E172). Javallat4.1 Terápiás javallatok Epilepszia Felnőttek és serdülők 13 éves kortól: - Parciális és generalizált rohamok, köztük a tónusos-klónusos görcsök adjuváns kezelése vagy monoterápiája; - Lennox-Gastaut szindrómához társuló görcsrohamok. Az Epitrigine-t a Lennox-Gastaut szindrómában kiegészítő kezelésre alkalmazzák, de első antiepileptikumként is adható a kezelés megkezdésére. 2-12 éves korú gyermekek és serdülők: - Kiegészítő terápiaként parciális és generalizált görcsrohamok, köztük a tónusos-klónusos rohamok, és a Lennox-Gastaut szindrómához társuló görcsrohamok kezelésére. - Monoterápiaként a típusos absence rohamok kezelésére. Bipoláris betegség Felnőttek 18 éves kortól: - A depressziós epizódok megelőzésére olyan bipoláris I. betegségben szenvedőknél, akiknél túlnyomórészt depressziós epizódok jelentkeznek (lásd 5.1 pont). Az Epitrigine nem javasolt a mániás vagy a depressziós periódusok akut kezelésére. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Amennyiben a számított lamotrigin dózis (pl. epilepsziában szenvedő gyermekeknél, májkárosodásban szenvedő betegnél) eltér az egész tablettákban bevehető mennyiségtől, a dózist úgy kell megadni, hogy a beteg kevesebb, de egész számú tablettát vegyen be. A kezelés újraindítása A gyógyszert felíró orvosnak mérlegelnie kell, hogy az Epitrigine-terápia újraindításakor szükséges-e a dózist a fenntartó adagig emelni azoknál a betegnél, akik valamilyen ok miatt abbahagyták az Epitrigine szedését, mivel a súlyos bőrkiütés kockázata összefügg a nagy kezdő adagokkal és az ajánlott dózisemelési séma túllépésével (lásd 4.4 pont). Minél több idő telt el az előző adagolás óta, annál inkább megfontolandó a dózisemelés a fenntartó adagig. Amennyiben a kezelés leállítása óta eltelt idő meghaladja a felezési idő ötszörösét (lásd 5.2 pont), az Epitrigine adagját általában a fenntartó adag eléréséig kell emelni az előírásnak megfelelően. Az Epitrigine-terápiát nem ajánlott újraindítani olyan betegeknél, akiknél a kezelését a lamotrigin szedéshez társuló bőrkiütés miatt állították le, kivéve azokat az eseteket, amikor a várható előny egyértelműen meghaladja a kockázatot. Epilepszia A felnőttek és 13 éves, illetve ennél idősebb serdülők (1. táblázat), valamint a 2-12 éves gyermekek és serdülők (2. táblázat) számára ajánlott dózisemelés és fenntartó dózisok az alábbiakban kerülnek megadásra. A bőrkiütés kockázata miatt az ajánlott kezdő dózist és a dózisemelés ütemét nem szabad túllépni (lásd 4.4 pont). Az egyidejűleg adott antiepileptikumok leállításakor, vagy amikor más antiepileptikumot adnak a lamotrigint is magában foglaló kezeléshez, a különböző hatóanyagok, köztük a lamotrigin farmakokinetikájára gyakorolt hatást figyelembe kell venni (lásd 4.5 pont). 1. táblázat: Felnőttek és serdülők 13 éves kortól- ajánlott kezelési rend epilepsziában Adagolási rend 1. - 2. hét 3. - 4. hét Szokásos fenntartó dózis Monoterápia 25 mg/nap (naponta egyszer) 50 mg/nap (naponta egyszer) 100-200 mg/nap (naponta egyszer vagy 2 részletben adva) A fenntartó adag beállítása érdekében, a napi dózis 1-2 hetes intervallumokban maximum 50-100 mg-mal emelhető az optimális hatás eléréséig Néhány betegnél napi 500 mg-ra volt szükség a kívánt hatás eléréséhez. Kiegészítő terápia valproáttal (lamotrigin-glükuronidáció inhibitor- (lásd 4.5 pont) EGYÜTT Ez az adagolási rend alkalmazandó valproáttal történő egyidejű alkalmazáskor, tekintet nélkül egyéb együtt szedett gyógyszerekre. 12,5 mg/nap (másnaponként 25 mg) 25 mg/nap (naponta egyszer) 100-200 mg/nap (naponta egyszer vagy 2 részletben adva) A fenntartó adag eléréséhez dózis 1-2 hetenként legfeljebb 25-50 mg-mal emelhető az optimális hatás kialakulásáig. Kiegészítő terápia valproát NÉLKÜL és lamotrigin-glükuronidáció induktorokkal EGYÜTT - (lásd 4.5 pont) Ez az adagolási rend alkalmazandó a valproát nélkül, de az alábbiak alkalmazása mellett: fenitoin karbamazepin fenobarbitál primidon rifampicin lopanivar/ritonavir 50 mg/nap (naponta egyszer) 100 mg/nap (naponta két részletben adva) 200-400 mg/nap (naponta 2 részletben adva) A fenntartó adag eléréséig, a dózis 1-2 hetenként legfeljebb 100 mg-mal emelhető az optimális hatás kialakulásáig. Néhány betegnél napi 700 mg-ra volt szükség a kívánt hatás eléréséhez. Kiegészítő terápia valproát NÉLKÜL és lamotrigin-glükuronidáció induktorok NÉLKÜL - (lásd 4.5 pont) Ez az adagolási rend alkalmazandó olyan egyéb gyógyszer adása mellett, amely szignifikánsan nem gátolja, vagy indukálja a lamotrigin- glükuronidációját 25 mg/nap (naponta egyszer) 50 mg/nap (naponta egyszer) 100-200 mg/nap (naponta egyszer vagy 2 részletben adva) A fenntartó adag eléréséig a dózis 1-2 hetenkénti legfeljebb 50-100 mg-mal emelhető az optimális hatás kialakulásáig. Ha a beteg olyan gyógyszert szed, amelynek még nem ismert a farmakokinetikai kölcsönhatása lamotriginnel (lásd 4.5 pont), azt az adagolási rendet kell alkalmazni, amely lamotrigin és valproát egyidejű szedése esetén javasolt. 2. táblázat: 2-12 éves korú gyermekek és serdülők- ajánlott kezelési rend epilepsziában (teljes napi adag, mg/testtömeg kg/nap) Adagolási rend 1. - 2. hét 3. - 4. hét Szokásos fenntartó dózis Monoterápia típusos absence rohamok esetén: 0,3 mg/ttkg/ nap (naponta egyszer vagy 2 részletben adva) 0,6 mg/ttkg/ nap (naponta egyszer vagy 2 részletben adva) 1-15 mg/ttkg/nap (naponta egyszer vagy 2 részletben adva) A fenntartó adag beállításához a dózis 1-2 hetente legfeljebb 0,6 mg/ttkg-mal emelhető az optimális hatás kialakulásáig. A maximális fenntartó dózis 200 mg/nap. Kiegészítő terápia valproáttal EGYÜTT (lamotrigin-glükuronidáció inhibitor - (lásd 4.5 pont) Ez az adagolási rend alkalmazandó valproát adása mellett, tekintet nélkül bármely egyéb együtt szedett gyógyszerre 0,15 mg/ttkg/ nap* (naponta egyszer) 0,3 mg/ttkg/ nap (naponta egyszer) 1-5 mg/ttkg/nap (naponta egyszer vagy 2 részletben adva) A fenntartó adag eléréséig a dózis 1-2 hetente legfeljebb napi 0,3 mg/ttkg-mal emelhető amíg ki nem alakul az optimális hatás. A maximális fenntartó dózis 200 mg/nap. Kiegészítő terápia valproát NÉLKÜL és lamotrigin-glükuronidáció induktorokkal EGYÜTT - (lásd a 4.5 pont) Ez az adagolási rend alkalmazandó valproát nélkül, de az alábbiak alkalmazása mellett: fenitoin karbamazepin fenobarbitál primidon rifampicin lopanivar/ritonavir 0,6 mg/ttkg/ nap (naponta 2 részletben adva) 1,2 mg/ttkg/ nap (naponta 2 részletben adva) 5-15 mg/ttkg/nap (naponta egyszer 2 részletben adva) A fenntartó adag eléréséig a dózis 1-2 hetente legfeljebb napi 1,2 mg/ttkg-mal emelhető az optimális hatás kialakulásáig. A maximális fenntartó dózis 400 mg/nap. Kiegészítő terápia valproát NÉLKÜL és lamotrigin-glükuronidáció induktorok NÉLKÜL - (lásd 4.5 pont) Ez az adagolási rend alkalmazandó egyéb, olyan gyógyszer adása mellett, amely nem gátolja, vagy indukálja a lamotrigin- glükuronidációt 0,3 mg/ttkg/ nap (naponta egyszer vagy két részletben adva) 0,6 mg/ttkg/ nap naponta egyszer vagy két részletben adva) 1-10 mg/ttkg/nap (naponta egyszer vagy 2 részletben adva) A fenntartó adag eléréséig a dózis 1-2 hetente legfeljebb napi 0,6 mg/ttkg-mal emelhető az optimális hatás kialakulásáig. A maximális fenntartó dózis 200 mg/nap. Ha a beteg olyan gyógyszert szed, amelynek még nem ismert a farmakokinetikai kölcsönhatása lamotriginnel (lásd 4.5 pont), azt az adagolási rendet kell alkalmazni, amely lamotrigin és valproát egyidejű szedése esetén javasolt. Ha a gyermekekre számított napi dózis kevesebb, mint 25 mg, akkor alternatív készítményt kell alkalmazni az Epitrigine tabletták helyett.. *Ha a beteg számított napi dózisa kevesebb, mint 1 mg, a lamotrigin nem alkalmazható. A megfelelő terápiás dózis fenntartásához a gyermek testtömegét rendszeresen ellenőrizni kell, és az adagot a testtömeg változásának függvényében felül kell vizsgálni. 2-6 éves gyermekek kezelésére valószínűleg az ajánlott dózistartomány felső határán lévő fenntartó adagra lesz szükség. Amennyiben a kiegészítő kezeléssel az epilepszia tünetei kontrollálhatók, az együtt adott antiepileptikumok elvonhatók, és a betegek kezelése Epitrigine monoterápiával folytatható. Gyermekek 2 éves kor alatt A parciális görcsrohamok adjuváns kezelésére alkalmazott lamotrigin hatásosságára és biztonságosságára vonatkozóan 1 hónapos és 2 éves kor közötti gyermekekkel kapcsolatosan csupán korlátozott adatok állnak rendelkezésre (lásd 4.4 pont). 1 hónapos kor alatti csecsemőkre vonatkozóan nincsenek adatok. Ezért az Epitrigine alkalmazása 2 éves kor alatti gyermekeknél nem javasolt. Ha a klinikai kórkép alapján mégis a kezelés melletti döntés születik, ehhez szükséges a 4.4, 5.1 és 5.2 pontok ismerete. Bipoláris betegség A felnőttek részére 18 éves kortól javasolt kezelési rendet és a fenntartó adagokat az alábbi táblázatok tartalmazzák. Az átmeneti adagolási rend része a stabilizáló fenntartó adag eléréséig tartó 6 hetes lamotrigin-dóziseszkaláció (3. táblázat), amit követően az alkalmazott egyéb pszichotróp gyógyszer és/vagy antiepileptikum adását meg lehet szüntetni, ha ez klinikailag indokolt (4. táblázat). Az egyéb pszichotróp gyógyszer és/vagy antiepileptikum kezelésbe bevonását követő dózismódosítás ugyancsak az alábbiakban kerül feltüntetésre (5. táblázat). A bőrkiütés kockázata miatt a kezdő adag és a rákövetkező dózisemelés nem léphető túl (lásd 4.4 pont). 3. táblázat Felnőttek 18 éves kortól- dózisemelési javaslat a fenntartó teljes napi stabilizáló adag eléréséig, bipoláris betegség kezelése során Adagolási rend 1-2.hét 3-4. hét 5. hét Fenntartó dózis (a 6. héttől)* Lamotrigin monoterápia VAGY kiegészítő terápia valproát NÉLKÜL és lamotrigin -glükuronidáció induktorok NÉLKÜL - (lásd a 4.5 pont) Ez az adagolási rend alkalmazandó olyan egyéb gyógyszerek együtt szedésekor, amelyek szignifikánsan nem gátolják vagy indukálják a lamotrigin- glükuronidációt 25 mg/nap (naponta egyszer) 50 mg/nap (naponta egyszer vagy két részletben adva) 100 mg/nap (naponta egyszer vagy két részletben adva) 200 mg/nap szokásos céladag az optimális hatás eléréséhez. (naponta egyszer vagy két egyenlő részletben adva). A klinikai vizsgálatokban alkalmazott adagok a 100 - 400 mg/nap tartományban voltak. Kiegészítő terápia valproáttal EGYÜTT (lamotrigin-glükuronidáció inhibitor) - (lásd 4.5 pont) Ez az adagolási rend alkalmazandó valproát adása mellett, tekintet nélkül egyéb együttszedett gyógyszerekre. 12,5 mg/nap (25 mg-ot adva másnaponként) 25 mg/nap (naponta egyszer) 50 mg/nap (naponta egyszer vagy két részletben adva) 100 mg/nap - szokásos céladag az optimális hatás eléréséhez (naponta egyszer vagy két egyenlő részre elosztva). Maximális napi dózis: 200 mg lehet, a klinikai választól függően Kiegészítő terápia valproát NÉLKÜL (lamotrigin-glükuronidáció inhibitor)- (lásd 4.5 pont) Ez az adagolási rend alkalmazandó valproát nélkül, de az alábbiak alkalmazása mellett: fenitoin karbamazepin fenobarbitál primidon rifampicin lopanivar/ritonavir 50 mg/nap (naponta egyszer) 100 mg/nap (naponta két részletben adva) 200 mg/nap (naponta két részletben adva) 300 mg/nap a 6. héten, szükség esetén a szokásos 400 mg/nap céladagig emelhető- emelhető a 7. héten, az optimális hatás eléréséig (naponta két részletben adva) Ha a beteg olyan gyógyszert szed, amelynek még nem ismert a farmakokinetikai kölcsönhatása lamotriginnel (lásd 4.5 pont), azt az adagolási rendet kell alkalmazni, amely lamotrigin és valproát egyidejű szedése esetén javasolt. *A stabilizáló céladag a terápiás választól függően változik. 4. táblázat: Felnőttek 18 éves kortól-a fenntartó stabilizáló teljes napi adag bipoláris betegség kezelése során az egyidejűleg adott pszichotróp gyógyszerkészítmények vagy antiepileptikumok elhagyása után A napi stabilizáló fenntartó céladag elérését követően az egyéb gyógyszerek az alábbiak szerint elhagyhatók. Adagolási rend Jelenlegi stabilizáló lamotrigin adag (leállítás előtt) 1. hét (a leállítással egyidejűleg kezdve) 2. hét 3. héttől kezdve* Valproát (lamotrigin glükuronidáció inhibitor - lásd a 4.5 pont) elvonása, az eredeti lamotrigin dózis függvényében: A valproát elvonásakor a stabilizáló dózis a kétszeresére emelendő, nem túllépve a hetenkénti 100 mg-os dózisemelést 100 mg/nap 200 mg/nap Ezt az adagot (200 mg/nap) kell fenntartani (két részletben adva) 200 mg/nap 300 mg/nap 400 mg/nap Ezt az adagot (400 mg/nap) kell fenntartani Lamotrigin-glükuronidáció induktorok elvonása (lásd 4.5 pont), az eredeti lamotrigin dózis függvényében: Ez az adagolási rend alkalmazandó a következő gyógyszerek elhagyásakor fenitoin karbamazepin fenobarbitál primidon rifampicin lopanivar/ritonavir 400 mg/nap 400 mg/nap 300 mg/nap 200 mg/nap 300 mg/nap 300 mg/nap 225 mg/nap 150 mg/nap 200 mg/nap 200 mg/nap 150 mg/nap 100 mg/nap Olyan gyógyszerek elvonása, amelyek NEM gátolják vagy indukálják jelentős mértékben a lamotrigin-glükuronidációt (lásd 4.5 pont): Ez az adagolási rend alkalmazandó az olyan gyógyszerek elhagyásakor, amelyek nem gátolják és nem indukálják a lamotrigin- glükuronidációt. A dózisemeléssel elért céladagot (200 mg/nap, két részletben adva) kell fenntartani (100 - 400 mg közötti dózistartományban) Ha a beteg olyan gyógyszert szed, amelynek még nem ismert a farmakokinetikai kölcsönhatása lamotriginnel (lásd 4.5 pont), a javasolt adagolási rend lamitroginre a kezdetben javasolt kiindulási dózis fenntartása, majd a klinikai válasz függvényében módosítani a lamotrigin adagolását. *Szükség esetén az adag akár napi 400 mg-ra is emelhető. 5. táblázat: Felnőttek 18 éves kortól-a lamotrigin napi dózisának módosítása bipoláris betegség kezelésében, egyéb készítmény hozzáadása után Nincs klinikai tapasztalat a lamotrigin napi adagjainak módosításával kapcsolatban másféle gyógyszerek hozzáadása után. Azonban az egyéb gyógyszerekkel végzett interakciós vizsgálatok alapján a következők ajánlhatók: Adagolási rend Jelenlegi stabilizáló lamotrigin adag (hozzáadás előtt) 1. hét (hozzáadással egyidejűleg kezdve) 2. hét 3. héttől kezdve Valproát (lamotrigin-glükuronidáció inhibitor - lásd 4.5 pont) hozzáadása az eredeti lamotrigin dózis függvényében: Ezt az adagolási rend alkalmazandó valproát hozzáadásakor, tekintet nélkül egyéb együtt szedett gyógyszerekre. 200 mg/nap 100 mg/nap Ezt az adagot (100 mg/nap) kell fenntartani 300 mg/nap 150 mg/nap Ezt az adagot (150 mg/nap) kell fenntartani 400 mg/nap 200 mg/nap Ezt az adagot (200 mg/nap) kell fenntartani Lamotrigin-glükuronidáció induktorok hozzáadása olyan betegeknél, akik NEM szednek valproátot (lásd 4.5 pont), az eredeti lamotrigin dózis függvényében: Ez az adagolási rend alkalmazandó valproát nélkül a következő gyógyszerek hozzáadásakor: fenitoin karbamazepin fenobarbitál primidon rifampicin lopanivar/ritonavir 200 mg/nap 200 mg/nap 300 mg/nap 400 mg/nap 150 mg/nap 150 mg/nap 225 mg/nap 300 mg/nap 100 mg/nap 100 mg/nap 150 mg/nap 200 mg/nap Olyan gyógyszerek hozzáadása, amelyek NEM gátolják vagy indukálják jelentős mértékben a lamotrigin-glükuronidációt (lásd 4.5 pont): Ezt az adagolási rend alkalmazandó olyan gyógyszerek hozzáadásakor, amelyek nem gátolják vagy nem indukálják szignifikánsan a lamotrigin- glükuronidációt A dózisemeléssel elért céladagot (200 mg/nap; 100 - 400 mg /nap közötti dózistartomány) kell fenntartani. Ha a beteg olyan gyógyszert szed, amelynek még nem ismert a farmakokinetikai kölcsönhatása lamotriginnel (lásd 4.5 pont), azt az adagolási rendet kell alkalmazni, amely lamotrigin és valproát egyidejű szedése esetén javasolt. Az Epitrigine-kezelés leállítása bipoláris betegségben szenvedőknél A klinikai vizsgálatok során a lamotrigin hirtelen elhagyását követően, a placebóhoz képest nem emelkedett a mellékhatások gyakorisága, súlyossága és nem változott azok jellege. Ezért az Epitrigine szedése a dózis fokozatos csökkentése nélkül leállítható. 18 év alatti gyermekek és serdülők Az Epitrigine tabletta 18 év alatti gyermekeknek és serdülőknek nem javasolt, mert egy randomizált megvonásos vizsgálat nem igazolta a gyógyszer hatásosságát és bejelentett öngyilkossági esetek nagyobb számát mutatta ki (lásd 4.4 és 5.1 pontokban) Az Epitrigine-nel kapcsolatos adagolási ajánlások különleges betegcsoportokban Hormonális fogamzásgátlót szedő nők Kimutatták, hogy az etinilösztradiol/levonorgesztrel (30 µg/150 µg) kombináció a lamotrigin clearance-et kb. kétszeresére növelte, ezáltal csökkentve a lamotrigin szintet. A dózisbeállítást követően, a maximális terápiás válasz eléréséhez a lamotrigin magasabb fenntartó adagjaira lehet szükség (akár kétszeres mennyiségre). A tablettamentes hét alatt megfigyelték, hogy a lamotrigin szint kétszeresére emelkedett. A dózisemeléshez kapcsolódó mellékhatások is lehetnek. Ezért figyelembe kell venni, a fogamzásgátló tabletták szedésénél a tablettamentes hetet is, mivel ez az elsődleges terápia (például hormonális fogamzásgátlók szedése vagy nem hormonális módszerek alkalmazása; lásd 4.4 és 4.5 pont). Hormonális fogamzásgátlók szedésének elkezdése azoknál a betegeknél, akik már fenntartó adagban kapják a lamotrigint, és NEM szednek a lamotrigin glükuronidációját indukáló készítményt: Az esetek többségben a lamotrigin fenntartó adagját akár kétszeresére kell emelni (lásd 4.4 és 4.5 pont). A hormonális fogamzásgátló alkalmazásának megkezdésétől tanácsos a lamotrigin adagját az egyéni klinikai válasz függvényében hetente 50-100 mg-mal megemelni. A dózisemelés üteme ezt nem haladhatja meg, hacsak a klinikai válasz nem indokol nagyobb léptékű emelést. A kiindulási lamotrigin-koncentráció fennmaradásának igazolása érdekében megfontolandó a lamotrigin-szérumkoncentráció mérése a hormonális fogamzásgátló alkalmazása előtt és azután. Ha szükséges, a dózist módosítani kell. Azoknál a nőknél, akiknél a hormonális fogamzásgátló alkalmazása során egyhetes inaktív kezelési periódus van előírva ("tablettamentes hét"), a szérum lamotriginszintjét ellenőrizni kell az aktív kezelés 3. hetében, azaz a tabletta alkalmazási ciklusának 15. és 21. napja között. Ezért elsővonalbeli kezelésként megfontolandó olyan fogamzásgátló módszer alkalmazása, mely során nincs szükség tablettamentes hét beiktatására (pl. folyamatos hormonális fogamzásgátlók, vagy nem-hormonális módszerek alkalmazása, lásd 4.4 és 4.5 pont). Hormonális fogamzásgátlók szedésének elhagyása azoknál a betegeknél, akik már fenntartó adagban kapják a lamotrigint, és NEM szednek lamotrigin-glükuronidáció induktort: Az esetek többségében a lamotrigin fenntartó adagjának akár 50%-os csökkentésére is szükség lehet (lásd 4.4 és 4.5 pont). Tanácsos a lamotrigin napi dózisát fokozatosan csökkenteni minden héten 50-100 mg-mal, három hét alatt (a teljes napi dózis 25%-át meg nem haladó mértékben hetente), hacsak a klinikai válasz alapján ez másképp nem javasolt. Megfontolandó a lamotrigin szérumkoncentrációjának mérése a hormonális fogamzásgátló alkalmazásának megkezdése és elhagyása után, a kiindulási lamotrigin-koncentráció fenntartásának igazolása érdekében. Azoknál a nőknél, akik abba akarják hagyni egy olyan hormonális fogamzásgátló szedését, melynek alkalmazása során egyhetes inaktív kezelési periódus van előírva ("tablettamentes hét"), a szérum lamotrigin-szintjét ellenőrizni kell az aktív kezelés 3 hetében, azaz a tabletta alkalmazási ciklusának 15. és 21. nap között. A hormonális fogamzásgátló hosszabb időre történő elhagyását követő első hét folyamán nem kell mintát venni a lamotriginszint meghatározás céljából. Lamotrigin-kezelés megkezdése olyan betegeknél, akik már szednek hormonális fogamzásgátlót: A dózisemeléssel kapcsolatban követni kell a táblázatban leírt normál ajánlást. A hormonális fogamzásgátlók szedésének megkezdése és leállítása azoknál a betegeknél, akik már fenntartó adagban szedik a lamotrigint, és lamotrigin-glükuronidáció induktort is SZEDNEK: Nem feltétlenül szükséges a lamotrigin ajánlott fenntartó adagjához igazodó dózismódosítás. Atazanavir/ritonavir alkalmazása esetén Nem szükséges a lamotrigin ajánlott adagolási rendjének a megváltoztatása, amikor a lamotrigint egy, már meglévő atazanavir/ritonavir kezelés mellé kezdik adni. Azoknál a betegeknél, akik aktuálisan a lamotrigin fenntartó dózisát szedik, és nem szednek lamitrigin glükuronidációt serkentő gyógyszert, lehet, hogy növelni kell a lamotrigin adagot, ha atazanavir/ritonavirt kezdik el szedni, vagy csökkenteni kell, ha az atazanavir/ritonavir kezelés folytatódik. A plazma lamotrigin koncentrációt ellenőrizni kell az atazanavir/ritonavir-kezelés elkezdése előtt vagy annak befejezése után 2 héten keresztül, azért, hogy megállapítható legyen, hogy szükséges-e a lamotrigin dózis módosítása (lásd 4.5 pont). Lopinavirral/ritonavirral egyidejű alkalmazás szükséges a lamotrigin ajánlott adagolási rendjének a megváltoztatása, amikor a lamotrigint egy már meglévő lopinavir/ritonavir kezelés mellé adják. Azoknál a betegeknél, akik már a lamotrigin fenntartó dózisát szedik, és nem szednek lamitrigin glükuronidációt serkentő gyógyszert, előfordulhat, hogy a lamotrigin adagot növelni kell, ha lopinavir/ritonavirt kezdenek el szedni, vagy csökkenteni, ha a lopinavir/ritonavir kezelés folytatódik. A plazma lamotrigin koncentrációt ellenőrizni kell a lopinavir/ritonavir kezelés elkezdése előtt vagy befejezése után 2 héten át, azért, hogy megállapítható legyen, hogy szükséges-e a lamotrigin dózis módosítása (lásd 4.5 pont). Idősek (65 éves kor felett) Nem szükséges módosítani a javasolt adagolást, ugyanis a lamotrigin farmakokinetikája idős korban nem különbözik szignifikánsan a nem idős, felnőtt populációétól (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Veseelégtelenségben az Epitrigine csak óvatosan adható. Végstádiumú veseelégtelenség esetén a lamotrigin kezdő dózisát az egyidejűleg adott gyógyszerekhez kell igazítani, redukált fenntartó dózis is hatékony lehet a jelentős mértékben csökkent veseműködésű betegekben (lásd 4.4 és 5.2 pont). Májkárosodás A kezdeti, eszkalációs és fenntartó dózisokat általában körülbelül 50%-kal kell csökkenteni közepesen súlyos (Child-Pugh B-stádium) és 75%-kal súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C-stádium). Az eszkalációs és a fenntartó adagokat a klinikai válasznak megfelelően kell beállítani (lásd 5.2 pont). Az alkalmazás módja Az Epitrigine tablettát egészben kell lenyelni, nem szabad szétrágni vagy összetörni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Bőrkiütés Mellékhatásként bőrreakciókról is beszámoltak, melyek általában a lamotrigin-kezelés elkezdését követő 8 héten belül jelentkeztek. A bőrkiütések többsége enyhe és önmagától megszűnik, azonban kórházi kezelést és a készítmény szedésének felfüggesztését igénylő súlyos bőrkiütéseket is észleltek. Ez utóbbiak között olyan, potenciálisan életveszélyes bőrkiütések is jelentkeztek, mint a Stevens-Johnson szindróma (SJS), toxicus epidermalis necrolysist(TEN), és az eozinofíliával és szisztémás tünetekkel jelentkező gyógyszer okozta bőrreakció (DRESS), amit túlérzékenységi szindrómának (HSS) is neveznek (lásd 4.8 pont). A felnőtt epilepsziás betegeken végzett vizsgálatok szerint az ajánlott dózisok alkalmazása esetén a súlyos bőrkiütések aránya 1:500. A Stevens-Johnson szindrómaként bejelentett súlyos bőrkiütések előfordulási aránya felnőttekben közel a fele (1:1000). Klinikai vizsgálatok szerint a bipoláris betegségben szenvedők esetében a súlyos bőrkiütések aránya 1:1000. Gyermekkorban nagyobb a súlyos bőrkiütések kockázata, mint felnőttkorban. Több klinikai vizsgálat adatai szerint gyermekek között a kórházi kezelést igénylő bőrkiütések gyakorisága 1:300 és 1:100 között van. Gyermekeknél a bőrkiütés kezdeti képét infekcióval lehet összetéveszteni, ezért gyermekeknél az orvosnak gyógyszerreakció lehetőségére is gondolnia kell, ha a kezelés első 8 hetében bőrkiütés és láz jelentkezik. Emellett a bőrkiütés általános kockázata feltehetően szoros összefüggésben van: - a lamotrigin nagy kezdő dózisa, és az ajánlottnál nagyobb mértékű dózisemelés (lásd 4.2 pont) - a valproáttal történő együttadás (lásd 4.2 és 4.5 pont). Abban az esetben is óvatosság szükséges, amikor előzőleg a betegnél egyéb antiepileptikumok szedése kapcsán allergia vagy bőrkiütés jelentkezett, mivel ilyen betegekben a lamotrigin-kezelést követően megközelítőleg háromszor gyakrabban alakul ki nem súlyos bőrkiütés, mint azokban, akiknél ez nem fordult elő. Minden beteg (felnőtt és gyermek) állapotát, akinél bőrkiütés jelentkezik, azonnal felül kell vizsgálni, és az Epitrigine szedését le kell állítani, kivéve, ha a bőrkiütést egyértelműen nem a gyógyszer okozta. Nem ajánlott az Epitrigine adását újraindítani olyan betegeknél, akiknek a kezelését a lamotrigin szedéshez társuló bőrkiütés miatt állították le, ha csak a várható előny egyértelműen meghaladja a kockázatot. Amennyiben a lamotrigin alkalmazása során egy betegnél SJS, TEN vagy DRESS alakul ki, ennél a betegnél soha többé nem indítható újra a lamotrigin-kezelés. Bőrkiütéseket túlérzékenységi szindróma részjelenségeként is észleltek, amelyek különféle szisztémás tünetekkel, pl. lázzal, lymphadenopathiával, arcödémával, valamint haematológiai és májfunkciós rendellenességekkel és aszeptikus meningitisszel jártak együtt (lásd 4.8 pont). A szindróma súlyossága széles skálán mozoghat, és néhány esetben disszeminált intravascularis coagulatiohoz és többszervi elégtelenséghez vezethet. Feltétlenül figyelembe kell venni, hogy a túlérzékenység tünetei (pl. láz, lymphadenopathia) a korai szakaszban kiütések nélkül is megjelenhetnek. Amennyiben ezek a panaszok vagy tünetek észlelhetők, a beteget azonnal meg kell vizsgálni és az Epitrigine-kezelést fel kell függeszteni, hacsak más ok nem állapítható meg. Az aszeptikus meningitisz az esetek többségében reverzibilisnek bizonyult a gyógyszer elhagyását követően, de újabb lamotrigin-expozíció után számos esetben kiújult. Az újabb expozíció a korábbiakhoz hasonló - gyakran azoknál súlyosabb - tünetek gyors visszatérését eredményezte. Olyan betegeknek, akiknél a korábbi lamotrigin-kezelést az azzal kapcsolatban fellépő aszeptikus meningitisz miatt állították le, nem szabad a lamotrigint újból beadni. Haemophagocytás lymphohistiocytosis (HLH) Jelentettek HLH-t lamotrigint szedő betegek esetében (lásd 4.8 pont). A HLH-t olyan jelek és tünetek jellemzik, mint a láz, bőrkiütés, neurológiai tünetek, hepatosplenomegalia, lymphadenopathia, cytopeniák, magas szérumferritin-szint, hypertriglyceridaemia, valamint májfunkciós és véralvadási zavarok. A tünetek általában a kezelés megkezdését követő 4 héten belül jelennek meg, a HLH életveszélyes is lehet. A betegeket tájékoztatni kell a HLH-val járó tünetekről, és tanácsolni kell nekik, hogy azonnal kérjenek orvosi segítséget, amennyiben ilyen tüneteket észlelnek a lamotrigin kezelés alatt. Azonnal ki kell vizsgálni azokat a betegeket, akiknél ezek a jelek és tünetek jelentkeznek, mérlegelve a HLH diagnózisát. A lamotrigin alkalmazását azonnal abba kell hagyni kivéve, ha eltérő etiológiát lehet igazolni. A klinikai állapot rosszabbodása és az öngyilkosság veszélye Számos esetben jelentettek öngyilkossági gondolatokat és viselkedést azoknál a betegeknél akiket antiepileptikumokkal kezeltek különböző betegségekben. Az antiepileptikus gyógyszerek randomizált, placebókontrollos klinikai vizsgálatának meta-analízise is az öngyilkossági gondolatok és viselkedés kockázatának kismértékű növekedését mutatta. Ezen kockázat mechanizmusa még nem ismert, így a rendelkezésre álló adatok nem zárják ki a lamotrigin szedésével összefüggő fokozott kockázatot. Ezért a betegeknél figyelni kell az öngyilkossági gondolatok vagy/ és viselkedés jeleit, és ennek megfelelően kell fontolóra venni a kezelés módosítását. A betegeknek (és gondozóiknak is) azt kell tanácsolni, hogy az öngyilkossági gondolatok vagy/ és viselkedés tüneteinek megjelenésekor azonnal forduljanak orvoshoz. Bipoláris betegségben a depressziós tünetek rosszabbodása és/vagy az öngyilkossági gondolatok attól függetlenül is jelentkezhetnek, hogy a beteg szed-e bipoláris betegség kezelésére javasolt gyógyszert, pl. Epitrigine-t vagy sem. A bipoláris betegségükre Epitrigine-nel kezelt betegeket ezért gondosan meg kell figyelni a klinikai állapot rosszabbodása (ezen belül új tünetek megjelenése), valamint a szuiciditás szempontjából, különösen a kezelés megkezdésekor, vagy az adagolás változásánál. Egyes betegeknél, pl. azoknál, akiknek anamnézisében öngyilkossági viselkedés vagy gondolatok fordultak elő, továbbá a fiatal felnőtteknél, és azoknál a betegeknél, akik jelentős szuicid késztetést mutatnak a kezelés megkezdése előtt, nagyobb az öngyilkossági gondolatok vagy kísérletek kockázata, és ezért gondos monitorozásuk szükséges a kezelésük időtartama alatt. Mérlegelni kell az adagolás megváltoztatását, így a gyógyszer esetleges leállítását azoknál a betegeknél, akik állapotuk rosszabbodását (beleértve új tünetek jelentkezését) és/vagy szuicid késztetés/viselkedés jelentkezését tapasztalják, különösen, ha ezek a tünetek súlyosak, hirtelen lépnek fel, vagy nem tartoztak hozzá a beteg kezdeti tüneteihez. Hormonális fogamzásgátlók A hormonális fogamzásgátlók hatása a lamotrigin hatékonyságára Kimutatták, hogy egy etinilösztradiol/levonorgesztrel (30 µg/150 µg) kombináció a lamotrigin clearance-ét kb. kétszeresére növelte, ezáltal csökkentve a lamotrigin szintet (lásd 4.5 pont). A lamotriginszint csökkenése összefüggésbe hozható a görcskontroll elvesztésével. A dózisbeállítást követően, a maximális terápiás válasz eléréséhez a lamotrigin magasabb fenntartó adagjaira lehet szükség (akár kétszeres mennyiségre). A hormonális fogamzásgátlók szedésének leállításakor a lamotrigin clearance a felére csökkenhet. A lamotrigin koncentráció növekedése összefüggésben lehet a dózisfüggő mellékhatások megjelenésével. Ezért a betegeket monitorozni kell. Az olyan hormonális fogamzásgátló szerek alkalmazásakor, melyek adagolása során inaktív kezelési hét ("tablettamentes hét") beiktatása szükséges; számítani kell az egyhetes inaktív kezelés ideje alatt a lamotriginszint fokozatos emelkedésére olyan nőknél, akik már nem szednek lamotrigin-glükuronidáció induktort (lásd 4.2 pont). A lamotrigin-szintek ilyen nagyságrendű ingadozása mellékhatások megjelenéséhez vezethet. Ezért megfontolandó az olyan fogamzásgátló használata standard terápiaként, mely alkalmazásakor tablettamentes hét beiktatására nincs szükség (pl. folyamatos hormonális fogamzásgátlók, vagy nem-hormonális módszerek alkalmazása). Egyéb orális fogamzásgátló és hormonpótló kezelések (HRT) valamint a lamotrigin közötti kölcsönhatásokat nem vizsgáltak, bár ezek is hasonló módon befolyásolhatják a lamotrigin farmakokinetikai paramétereit. A lamotrigin hatása a hormonális fogamzásgátlók hatékonyságára Egy 16, egészséges önkéntessel végzett gyógyszerkölcsönhatás vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy amikor egyidejűleg alkalmaznak lamotrigint és hormonális fogamzásgátlót (etinilösztradiol/levonorgesztrel kombinációt), a levonorgesztrel clearance-e mérsékelten emelkedik, és változás mutatkozik a szérum FSH- és LH-szintben (lásd 4.5 pont). Ezeknek a változásoknak a petefészek ovulatiós aktivitására gyakorolt hatása nem ismert. Azonban nem zárható ki annak a lehetősége, hogy ezen elváltozások következtében néhány betegnél, akik hormonkészítményt szednek lamotrigin mellett, csökken a fogamzásgátló hatás. Ezért ezeket a betegeket figyelmeztetni kell, hogy azonnal jelezzék, ha bármilyen változást tapasztalnak a menstruációs ciklusukban pl. áttöréses vérzés. Dihidrofolát- reduktáz A lamotrigin a dihidrofolát-reduktáz enzim gyenge inhibitora, így tartós kezelés során a folsav-metabolizmust befolyásolhatja (lásd 4.6 pont). Mindazonáltal tartós adagolás során a lamotrigin nem befolyásolta szignifikánsan a haemoglobin-koncentrációt, az átlagos vörösvértest-térfogatot vagy a szérum, ill. a vörösvértestek folsav koncentrációját 1 éves kezelés során, és a vörösvértestek folsav koncentrációját 5 éves kezelés során. Veseelégtelenség Veseelégtelenség végső stádiumában egyszeri adagolással végzett vizsgálatban a lamotrigin plazmakoncentrációja nem változott jelentősen. Mivel azonban a glükuronid-metabolit kumulációja várható, veseelégtelenségben csak fokozott óvatossággal alkalmazható. Egyéb lamotrigintartalmú készítményt is szedő betegek Külön orvosi javallat hiányában az Epitrigine nem adható olyan betegnek, akit már valamilyen egyéb, lamotrigin-tartalmú készítménnyel kezelnek. Brugada típusú EKG Aritmogén ST-T-eltéréseket és az EKG-n típusos Brugada-eltéréseket jelentettek lamotriginnel kezelt betegeknél. A lamotrigin alkalmazását gondosan mérlegelni kell a Brugada-szindrómában szenvedő betegek esetében. Gyermekek fejlődése Nem állnak rendelkezésre adatok a gyermekek növekedésre, nemi érésére, valamint kognitív, emocionális és magatartásbeli fejlődésére vonatkozóan. Elővigyázatosság epilepsziával kapcsolatban A többi antiepileptikumhoz hasonlóan, az Epitrigine-kezelés hirtelen megszakítása is epilepsziás rohamokat provokálhat ("rebound" rohamok). Ezért, ha csak gyógyszerbiztonsági okok (pl. bőrkiütés) nem indokolják az azonnali elvonást, az Epitrigine adagokat ajánlott fokozatosan, 2 hét alatt csökkenteni. Vannak olyan irodalmi adatok, melyek szerint a súlyos epilepsziás görcsök, beleértve a status epilepticust is, rhabdomyolysishez, többszervi elégtelenséghez és disseminált intravascularis coagulatiohoz vezethetnek, esetenként halálos kimenetellel. Hasonló esetek a lamotrigin alkalmazásával kapcsolatban is előfordultak. Előfordulhat a görcsök gyakoriságának klinikailag szignifikáns rosszabbodása, a javulás helyett. Azon betegek esetében, akiknél, egynél több görcstípus jelentkezik, az egyik görcstípusnál észlelt görcskontroll előnyét kell mérlegelni egy másik görcstípus bármilyen rosszabbodásával szemben. Lamotrigin-kezelésre a myoclonusos görcsök rosszabbodhatnak. Az adatokból feltételezni lehet, hogy az enziminduktorokkal kombinációban történő alkalmazás kevésbé hatásos, mint a nem-enziminduktor antiepileptikumot tartalmazó kombinációk. Ennek az oka nem ismert. Azok közül a gyermekek közül, akik típusos absence rohamok kezelésére kapják a lamotrigin kezelést, nem mindegyiknél tartható fenn a hatásosság. Bipoláris betegséggel kapcsolatos óvintézkedések Gyermekek és serdülők 18 év alatt Súlyos depresszióban és egyéb pszichiátriai betegségben szenvedő gyermekek és serdülők antidepresszáns kezelése a szuicid gondolatok és viselkedés fokozott kockázatával jár. Laktóz Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Mivel a reakciókat tekintve egyéni különbségek tapasztalhatók minden antiepileptikum-kezelés esetén, az Epitrigine-t szedő epilepsziás betegek beszéljék meg orvosukkal az epilepszia és a gépjárművezetés specifikus kérdéseit. A gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességek tekintetében nem folytattak vizsgálatokat. Két, önkéntesekkel végzett vizsgálat kimutatta, hogy a lamotriginnek a vizuális finom motorikus koordinációra, illetve a szemmozgásra, testtartásra kifejtett hatása, valamint szubjektív szedativ hatása nem különbözött a placebóétól. A lamotrigin klinikai vizsgálatai kapcsán neurológiai jellegű mellékhatásként szédülést, kettőslátást jelentettek. Ezért a betegek győződjenek meg arról, hogy milyen hatással van rájuk az Epitrigine-kezelés, mielőtt gépjárművet vezetnének, vagy gépek kezeléséhez kezdenének. 4.9 Túladagolás Tünetek és jelek A maximális terápiás adag 10 - 20-szorosának megfelelő dózis bevételéről számoltak be, beleértve halálos kimenetelű eseteket is. A túladagolás tünetei között jelentettek nystagmust, ataxiát, tudatzavart, grand mal típusú epilepsziás rohamokat és kómát. A túladagolt betegeknél a QRS komplexum megnyúlását (a kamrán belüli ingerületvezetés lassulását) is észlelték. A QRS több mint 100 msec-ra való megnyúlása súlyosabb toxicitással járhat együtt. Kezelés A betegeket túladagolás esetén kórházba kell vinni és megfelelő támogató terápiában kell részesíteni. A felszívódás csökkentését célzó kezelést (aktív szenet) kell alkalmazni. További kezelést a klinikai állapot alapján kell végezni. Nincs tapasztalat a hemodialízis hatékonyságáról a túladagolás kezelésében. Hat veseelégtelenségben szenvedő beteget 4 órán keresztül dializáltak, és a szervezetében lévő lamotrigin 20%-át sikerült eltávolítani (lásd 5.2 pont). Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. Kimutatták, hogy a lamotrigin metabolizmusáért az uridin 5' -difoszfo (UDP) glükuronil-transzferáz (UGTs) enzimek felelősek. Azok a gyógyzerek, melyek képesek serkenteni vagy gátolni a glükuronidációt, befolyásolhatják a lamotrigin látszólagos clearance-ét. Erős vagy mérsékelten erős citokróm P450 3A4 (CYP3A4) enziminduktorok, melyekről ismeretes, hogy indukálja az UGTs-t, fokozhatják a lamotrigine metabolizmusát. Azok a gyógyszerek, melyekről kimutatták, hogy jelentős hatást gyakorolnak a lamotrigin metabolizmusára a 6. táblázat-ban kerültek felsorolásra. Ezen gyógyszerek a specifikus adagolási útmutatója a 4.2 pontban található. 6. táblázat: Egyéb gyógyszerek hatása a lamotrigin glükuronidációjára A lamotrigin glükuronidációját jelentősen gátló gyógyszerek A lamotrigin glükuronidációját jelentősen indukáló gyógyszerek A lamotrigin glükuronidációját jelentősen nem gátló és nem indukáló gyógyszerek Valproát Fenitoin Oxkarbazepin Karbamazepin Felbamát Fenobarbitál Gabapentin Primidon Levetiracetám Rifampicin Pregabalin Lopinavir/ritonavir* Topiramát Etinilösztradiol/ levonorgesztrel Zonizamid kombináció** Lítium Atazanavir/ritonavir* Bupropion Olanzapin Aripiprazol Lakozamid Perampanel * Az ajánlott adagolás (lásd 4.2 pont) ** Egyéb orális fogamzásgátlókat és HRT kezelést nem vizsgáltak, de feltételezhető, hogy hasonlóan befolyásolják a lamotrigin farmakokinetikai paramétereit (lásd 4.2, 4.4 pont). Nincs bizonyíték arra, hogy a lamotrigin klinikailag jelentős mértékben serkentené vagy gátolná a máj oxidatív gyógyszer-metabolizáló enzimeit, és nem valószínű, hogy kölcsönhatás lépne fel a lamotrigin és a citokróm P450 enzimen metabolizálódó gyógyszerek között. A lamotrigin saját metabolizmusát indukálhatja, de ez a hatása mérsékelt, és nem valószínű, hogy szignifikáns klinikai következménye lenne. Kölcsönhatások antiepileptikumokkal A valproát, amely gátolja a lamotrigin glükuronidációját, csökkenti a lamotrigin metabolizációját, és majdnem kétszeresére növeli annak átlagos felezési idejét. Olyan a betegeknél, akik egyidejűleg valproátot szednek, az ajánlott kezelési rend útmutatásait kell alkalmazni (lásd 4.2 pont). Bizonyos antiepileptikumok (mint a fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál és primidon), melyek indukálják a citokróm P450 enzimeket és UGTs-t, ugyanúgy fokozzák a lamotrigin metabolizmusát. Azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál és primidon-kezelésben részesülnek, az idevonatkozó kezelési rend útmutatásait kell alkalmazni (lásd 4.2 pont). Karbamazepint szedő betegeknél a lamotrigin bevezetését követően leírtak központi idegrendszeri mellékhatásokat, mint szédülést, ataxiát, diplopiát, homályos látást és hányingert. Ezek a panaszok általában megszűnnek, ha a karbamazepin adagját csökkentik. Hasonló hatást tapasztaltak egy, a lamotrigin és oxkarbazepin együttadását értékelő, egészséges önkénteseken végzett klinikai vizsgálatban, de az adag csökkentését nem vizsgálták. Irodalmi adatok szerint a lamotrigin szint csökken, amikor a lamotrigint együtt adják az oxkarbazepinnel. Ámbár, egészséges felnőtt önkénteseken végzett klinikai vizsgálat szerint, amelyben 200 mg lamotrigint és 1200 mg oxkarbazepint adagoltak, azt találták, hogy sem az oxkarbazepin nem változtatta meg a lamotrigin, sem a lamotrigin nem változtatta meg az oxkarbazepin metabolizációját. Ezért azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg oxkarbazepin-kezelést is kapnak, a valproát nélküli és lamotrigin-glükuronidáció induktor nélküli kezelési rend útmutatásait kell alkalmazni (lásd 4.2 pont). Egy egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban az együttadott felbamát (naponta kétszer 1200 mg) és lamotrigin (naponta kétszer 100 mg, 10 napig), láthatólag nem volt klinikailag jelentős hatással a lamotrigin farmakokinetikájára. Az olyan betegek plazmaszintjének retrospektív értékelése alapján, akik lamotrigint gabapentinnel együtt vagy anélkül szedték, nem tűnik úgy, hogy a gabapentin megváltoztatná a lamotrigin látszólagos clearance-ét. A levetiracetám és a lamotrigin esetleges kölcsönhatását a két szer szérumkoncentrációjának értékelésével vizsgálták placebo-kontrollos klinikai vizsgálatokban. Ezek az adatok arra utalnak, hogy sem a lamotrigin nem befolyásolja a levetiracetám farmakokinetikáját, sem a levetiracetám a lamotriginét. Az egyidejűleg alkalmazott pregabalin (naponta 3-szor 200 mg) nem befolyásolta a lamotrigin dinamikus egyensúlyi ("steady state") állapotban mért, lecsengő plazmakoncentrációját. A lamotrigin és a pregabalin között nincs farmakokinetikai interakció. A topiramát nem változtatta meg a lamotrigin farmakokinetikáját. A lamotrigin alkalmazása esetén a topiramát koncentrációk 15%-kal megemelkedtek. Egy epilepsziás betegeken végzett vizsgálat szerint a zonizamid (napi 200-400 mg) együttadása lamotriginnel (napi 150-500 mg) 35 napon keresztül, nem befolyásolta jelentősen a lamotrigin farmakokinetikáját. A lamotrigin plazmakoncentrációit nem befolyásolta az egyidejűleg adott lakozamid (200, 400 vagy 600 mg/nap) a parciális görcsrohamokban szenvedő betegekkel végzett placebokontrollos klinikai vizsgálatok során. A kiegészítő perampanel-kezelést vizsgáló, parciális görcsrohamokban és primer generalizált tónusos-klónusos görcsrohamokban szenvedő betegekkel végzett három placebokontrollos klinikai vizsgálat összesített adatainak elemzése alapján, a legmagasabb vizsgált perampanel dózis (12 mg/nap) kevesebb mint 10%-kal növelte a lamotrigin clearance-ét. Egy ilyen nagyságrendű hatás nem tekinthető klinikailag relevánsnak. Jóllehet beszámoltak egyéb antiepileptikumok plazmakoncentrációjának változásáról, a kontrollos vizsgálatok nem erősítették meg, hogy a lamotrigin befolyásolná az egyidejűleg szedett antiepileptikumok palzmakoncentrációját. In vitro vizsgálatok szerint a lamotrigin nem szorítja ki a többi antiepileptikumot a fehérjekötő helyekről. Gyógyszerkölcsönhatások egyéb pszichoaktív szerekkel A 6 napon keresztül napi kétszer adott 2 g vízmentes lítium-glükonát farmakokinetikája nem változott 20 egészséges önkéntesben 100 mg/nap lamotrigin együttes adása esetén. A szájon át, ismételten adagolt bupropion 12 alanynál nem befolyásolta szignifikánsan az egyszeri dózisban adott lamotrigin farmakokinetikáját, és csak kis mértékben emelte a lamotrigin-glükuronid AUC értékét. Egy, egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban 15 mg olanzapin a lamotrigin AUC- és Cmax értékét átlagosan 24%-kal, illetve 20%-kal csökkentette. Egy ilyen mértékű hatásnak általában nincs klinikai jelentősége. 200 mg lamotrigin nem befolyásolta az olanzapin farmakokinetikáját. Per os 400 mg lamotrigint naponta többször adagolva, a lamotriginnek nem volt szignifikáns hatása a riszperidon egyetlen 2 mg-os adagjának a farmakokinetikájára 14, egészséges felnőtt önkéntesnél. 2 mg riszperidon lamotriginnel történő együttadását követően, a 14 önkéntes közül 12 alany jelzett álmosságot, míg a csak riszperidont szedő 20-ból csupán egy; csak lamotrigin szedése esetén nem jelentettek álmosságot. Az I. típusú bipoláris zavarban szenvedő, egy beállított adagolási rend szerint napi 100 ? 400 mg lamotrigint szedő 18 felnőtt beteg bevonásával végzett vizsgálatban az aripiprazol dózisát 7 nap alatt napi 10 mg-ról a napi 30 mg-os céladagra növelték, majd további 7 napig naponta egyszer adták be az aripiprazolt. Átlagosan 10 %-os csökkenés volt megfigyelhető a lamotrigin Cmax- és AUC-értékeiben. Nem valószínű, hogy ilyen mértékű hatásnak klinikai jelentőségű következménye lenne. In vitro kísérletek azt mutatták, hogy a lamotrigin elsődleges metabolitjának, a 2-N-glükuronidnak a képződését csak minimálisan gátolta az együttes inkubálás amitriptilinnel, bupropionnal, klonazepammal, haloperidollal vagy lorazepammal. Ezek a kísérletek arra is engednek következtetetni, hogy a lamotrigin metabolizmusát nem valószínű, hogy gátolta volna a klozapin, a fluoxetin, a fenelzin, a riszperidon, a szertralin vagy a trazodon. Továbbá, a bufuralol metabolizmusára vonatkozóan emberi máj mikroszómális preparátumokon végzett vizsgálatok arra utaltak, hogy a lamotrigin nem csökkenti az elsősorban a CYP2D6 útján eliminálódó gyógyszerek clearance-ét. Gyógyszerkölcsönhatások hormonális fogamzásgátlókkal A hormonális fogamzásgátlók hatása a lamotrigin farmakokinetikájára Egy, 16 önkéntes nő bevonásával végzett klinikai vizsgálatban a 30 µg etinilösztradiolt és 150 µg levonorgesztrelt tartalmazó kombinált fogamzásgátló tabletta hatására közel kétszeresére emelkedett a lamotrigin orális clearance-e, ennek következtében átlagosan 52%-kal, ill. 39%-kal csökkent a lamotrigin AUC-je, ill. Cmax értéke. A szérum lamotrigin-koncentráció fokozatosan emelkedett az inaktív gyógyszeres héten (tablettamentes hét), így a tablettamentes hét végére az adagbevétel előtti koncentrációk általában a közel kétszeresét tették ki az együttes adagolás alattinak (lásd 4.4 pont). Nincs külön szabályozás csak a fogamzásgátlót és lamotrigint együtt szedők esetére, de a lamotrigin dózis emelésénél mindig figyelembe kell venni, a dózis emelését vagy csökkentését, amikor a fogamzásgátlók szedését elkezdik vagy abbahagyják (lásd 4.2 pont). A lamotrigin hatása a hormonális fogamzásgátlók farmakokinetikájára Egy, 16 önkéntes nő bevonásával végzett vizsgálat során, dinamikus egyensúlyi állapotban a lamotrigin 300 mg-os dózisa nem volt hatással a kombinált orális fogamzásgátló etinilösztradiol komponensének farmakokinetikájára. A levonorgesztrel komponens orális clearance-ének mérsékelt emelkedését figyelték meg, ami a levonorgesztrel AUC- és Cmax-értékeinek átlagosan 19%-os, ill. 12%-os csökkenését eredményezte. A vizsgálat alatt a szérum FSH-, LH- és ösztradiol-értékek mérései arra utaltak, hogy néhány nő esetében a petefészek hormonális aktivitásának szuppressziója csökkent, habár a szérum progeszteron-értékek mérése azt jelezte, hogy a 16 nő egyikénél sem fordult elő hormonálisan igazolható ovuláció. A levonorgesztrel-clearance mérsékelt emelkedésének és a szérum FSH- és LH-változásainak hatása a petefészek ovulációs aktivitására nem ismert (lásd 4.4 pont). A lamotrigin 300 mg/naptól eltérő dózisainak hatását nem vizsgálták, és egyéb női hormonkészítményekkel sem végeztek vizsgálatot. Gyógyszerkölcsönhatás egyéb gyógyszerekkel Egy, 10 férfi önkéntes bevonásával végzett klinikai vizsgálatban a rifampicin megnövelte a lamotrigin clearance-ét, és a glükuronidációért felelős májenzimek indukciójának köszönhetően csökkentette a lamotrigin felezési idejét. Az egyidejűleg rifampicinnel kezelt betegeknél a megfelelő kezelési rend alkalmazandó (lásd 4.2 pont). Egy, egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban a lopinavir/ritonavir megközelítőleg felére csökkentette a lamotrigin plazmakoncentrációját, feltehetően glükuronidáció indukálásával. Azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg lopinavir/ritonavir kezelést is kapnak, a megfelelő kezelési rend alkalmazandó (lásd 4.2 pont). Egy vizsgálat szerint, amelyben atazanavir/ritonavirt (300 mg/100 mg) adtak egészséges felnőtteknek a plazma AUC és a lamotrigin Cmax értéke (lamotrigin adag 100 mg volt) átlagosan 32% és 6%-ban csökkent. Azoknál a betegeknél, akik már egyidejűleg atazanavir/ritonavir terápián voltak, a megfelelő adagolási rendet kell alkalmazni (lásd 4.2 pont). In vitro vizsgálatok adatai szerint a lamotrigin (nem viszont annak metabolitja - az N(2)-glükuronid) a klinikai jelentőséggel potenciálisan bíró koncentrációkban gátolja a szerveskation-transzporter 2-t (organic cationic transporter 2, OCT 2). Ezek az adatok azt mutatják, hogy a lamotrigin in vitro erősebb OCT 2 inhibitor, mint a cimetidin: a lamotrigin IC50-értéke 53,8 µmol, a cimetidiné 186 µmol. A lamotrigin együttadása a vesén át kiválasztódó, az OCT 2 szubsztrátját képező gyógyszerekkel (pl. metforminnal, gabapentinnel vagy vareniklinnel) az utóbbiak plazmaszintjeinek emelkedését eredményezheti. Ennek a megállapításnak a klinikai jelentősége nem tisztázott, de azoknál a betegeknél, akik a lamotriginnel egyidejűleg a felsorolt gyógyszerek valamelyikét szedik, elővigyázatosságra van szükség. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Az eddigi adatok alapján az epilepsziában, ill. bipoláris betegségben észlelt mellékhatások külön kerültek csoportosításra. A lamotrigin mellékhatás-profiljának áttekintéséhez azonban mindkét csoportot figyelembe kell venni. Az epilepszia és a bipoláris zavar indikációban előforduló mellékhatások kontrollos klinikai vizsgálatokból és egyéb klinikai tapasztalatokból származó, rendelkezésre álló adatokon alapulnak, és az alábbi táblázatban kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriákba sorolás kontrollos klinikai vizsgálatokon alapul [monoterápia epilepszia esetén († jelzéssel jelölve), illetve bipoláris zavar esetén (§ jelzéssel jelölve)]. Ott, ahol az epilepszia, illetve a bipoláris zavar indikációban végzett klinikai vizsgálatok eredményei különböző gyakorisági kategóriákba tartoznak, a nagyobb gyakoriságot tüntetjük fel. Ahol pedig nem állnak rendelkezésre kontrollos klinikai vizsgálatokból származó adatok, a gyakorisági kategóriákba sorolás egyéb klinikai tapasztalatok alapján történt. A nemkívánatos hatások osztályozása a következő megállapodás szerint történt: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100-tól, ?1/10-ig), nem gyakori (?1/1000-től, ?1/100-ig), ritka (?1/10 000-től, ?1/1000-ig), nagyon ritka (?1/10 000), nem ismert gyakoriságú (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Szervrendszer szerinti csoport Mellékhatás Gyakoriság Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Haematologiai eltérések, mint neutropenia, leukopenia, anaemia, thrombocytopenia, pancytopenia, aplasticus anaemia és agranulocytosis, Nagyon ritka Haemophagocytás lymphohistiocytosis (lásd 4.4 pont) Nagyon ritka Lymphadenopathia 1 Nem ismert Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenységi szindróma2 (beleértve az olyan tüneteket, mint láz, lymphadenopathia, arc oedema, haematologiai és májfunkciós rendellenességek, disseminalt intravascularis coagulatio és több szerv elégtelenség). Nagyon ritka Hypogammaglobulinemia Nem ismert Pszichiátriai kórképek Agresszió, ingerlékenység Gyakori Zavartság, hallucináció, tikkelés Nagyon ritka Rémálmok Nem ismert Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás†§ Nagyon gyakori Szomnolencia†§, szédülés†§, tremor†, inszomnia†, agitáció§ Gyakori Ataxia† Nem gyakori Nystagmus† Ritka Bizonytalanság, mozgászavarok, a Parkinson-kór tüneteinek rosszabbodása3, extrapiramidális hatások, choreoathetosis†, görcsrohamok nagyobb gyakorisága Nagyon ritka Aszeptikus meningitis (ld. a 4.4 pontot) Ritka Szembetegségek és szemészeti tünetek Kettőslátás†, homályos látás† Nem gyakori Conjunctivitis Ritka Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányinger†, hányás†, hasmenés†, szájszárazság§ Gyakori Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Májelégtelenség, májműködési zavar4, a májfunkciós értékek emelkedése Nagyon ritka A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Bőrkiütés5†§ Nagyon gyakori Alopécia Nem gyakori Stevens?Johnson-szindróma§ Ritka Toxicus epidermalis necrolysis Nagyon ritka Eozinofíliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció Nagyon ritka A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Artralgia§ Gyakori Lupusszerű reakciók Nagyon ritka Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Fáradtság†, fájdalom§, hátfájás§ Gyakori A külön jelzett mellékhatások leírása: 1 A hematológiai eltérések és a lymphadenopathia társulhatnak a túlérzékenységi szindrómához, vagy jelentkezhetnek attól függetlenül is (lásd Immunrendszeri betegségek és tünetek). 2 Bőrkiütést észleltek túlérzékenységi szindróma részeként is, amihez különféle szisztémás tünetek is társultak, mint láz, lymphadenopathia, arc oedema, vér- és májrendellenességek. Ez a tünetegyüttes igen eltérő klinikai súlyosságot mutathat, és ritkán disseminalt intravascularis coagulatio és több szervi elégtelenség is felléphet. Fontos arra gondolni, hogy a hiperszenzitivitás korai manifesztációi (pl. láz, lymphadenopathia) bőrkiütés nélkül is jelentkezhetnek. Az ilyen tünetek megjelenésekor a beteg állapotát újra kell értékelni, az Epitrigine-kezelést abba kell hagyni, ha alternatív etiológia nem található. 3 Ezeket a mellékhatásokat egyéb klinikai tapasztalatok alapján jelentették. Vannak olyan jelentések, melyek szerint a lamotrigin ronthatja a parkinsonos tüneteket a már fennálló Parkinson-kór esetén, továbbá elszigetelt esetekben ilyen betegségben nem szenvedőknél is előfordultak extrapiramidális hatások és choreoathetosis. 4 A májműködés zavara általában túlérzékenységi szindróma részeként fordul elő, de elvétve a túlérzékenység nyilvánvaló jelei nélkül is jelentkezhet. 5Felnőttekkel végzett kettős-vak klinikai vizsgálatok szerint a lamotrigint szedőknél a bőrkiütés a betegek 8-12%-ában, míg a placebót szedőknél csak 5-6%-ában fordult elő. Bőrkiütés miatt a lamotrigin-kezelést a betegek 2%-ánál le kellett állítani. A bőrkiütések, melyek általában maculopapularis megjelenésűek, rendszerint a kezelés megkezdése után 8 héten belül jelentkeznek, és az Epitrigine tabletta elhagyása után elmúlnak (lásd 4.4 pont). Beszámoltak súlyos, potenciálisan életveszélyes bőrreakciókról is, mint amilyen a Stevens?Johnson-szindróma és a toxikus epidermális nekrolízis (Lyell-szindróma), valamint az eozinofíliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakcióról (DRESS szindróma). Bár az érintett betegek többsége a lamotrigin elhagyása után meggyógyult, azonban néhány esetben maradandó hegesedés és ritkán halálos kimenetel is előfordult (lásd 4.4 pont). A bőrkiütés általános kockázata feltehetően szoros összefüggésben van: - a lamotrigin nagy kezdő adagjaival és az ajánlott dózisemelési séma túllépésével (lásd 4.2 pont); - a valproát egyidejű alkalmazásával (lásd 4.2 pont). Bőrkiütést észleltek túlérzékenységi szindróma részeként is, amihez különféle szisztémás tünetek is társultak (lásd Immunrendszeri betegségek és tünetek). Hosszú távú kezelés során a csont ásványianyag-sűrűségének csökkenéséről, osteopeniáról, osteoporosisról és törésekről számoltak be. Nem tisztázott, hogy a lamotrigin milyen módon befolyásolja a csontanyagcserét. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Egyéb antiepileptikumok, ATC kód: N03A X09 Hatásmechanizmus A farmakológiai vizsgálatok arra utalnak, hogy a lamotrigin használat- és feszültségfüggően blokkolja a feszültségfüggő nátrium-csatornákat. Blokkolja a tartós repetitív idegsejt-impulzusokat, és gátolja a glutamát (az epilepsziás görcsök kiváltásában kulcsszerepet játszó aminosav) felszabadulását. Ezek a hatások valószínűleg hozzájárulnak a lamotrigin antikonvulzív tulajdonságaihoz. Ezzel ellentétben, a bipoláris zavarban kifejtett terápiás hatás mechanizmusát még nem állapították meg, azonban a feszültségfüggő nátrium-csatornákkal történő kölcsönhatásnak valószínűleg fontos szerepe van. Farmakodinámiás hatások A gyógyszerek központi idegrendszeri hatását vizsgáló tesztekben az egészséges önkénteseknek adott 240 mg lamotrigin hatása nem különbözött a placebóétól, míg 1000 mg fenitoin és 10 mg diazepám jelentősen rontotta a finom vizuális motoros koordinációt és a szemmozgást, fokozta a testtartási bizonytalanságot, és szubjektív szedatív hatások jelentkeztek. Egy másik vizsgálatban a karbamazepin egyszeri, 600 mg-os per os adagja jelentősen rontotta a finom vizuális motoros koordinációt és a szemmozgást, ugyanakkor fokozta a testtartási bizonytalanságot és a pulzusszámot, míg a lamotrigin hatása 150 mg-os és 300 mg-os adagokban nem különbözött a placebóétól. Klinikai hatásosság és biztonság Klinikai hatásosság és biztonság 1?24 hónapos gyermekeknél A kiegészítő terápia hatásosságát és biztonságosságát értékelték parciális rohamokban szenvedő 1?24 hónapos betegeknél, egy kis kettős-vak, placebo-kontrollos megvonási vizsgálatban. A kezelést 177 betegnél kezdték meg, ahhoz hasonló dózisbeállítási séma szerint, amelyet a 2-12 éves gyermekeknél alkalmaznak. A 2 mg-os tabletta a legkisebb elérhető lamotrigin hatáserősség, ezért néhány esetben a standard adagolási sémát adaptálták a dózisbeállítási időszakban (pl. másodnaponként egy 2 mg-os tablettát adva, amikor a számított adag kevesebb volt, mint 2 mg). A szérumszintet a titrálás 2. hetének a végén mérték, és a következő adagokat vagy csökkentették, vagy nem emelték, ha a koncentráció meghaladta a 0,41 µg/ml-t, vagyis a felnőtteknél ebben az időpontban várt koncentrációt. Néhány betegnél a 2. hét végére akár 90%-kal is csökkenteni kellett az adagot. Harmincnyolc, a kezelésre reagáló beteget (a görcsgyakoriság több mint 40%-os csökkenése) randomizáltak placebo-kezelésre vagy a lamotrigin folytatására. A sikertelenül kezelt betegek aránya 84% (16/19 egyén) volt a placebo karon, és 58% (11/19 egyén) a lamotrigin karon. A különbség nem volt statisztikailag szignifikáns: 26,3%, CI95% - 2,6% <> 50,2%, p=0,07. Összesen 256, 1-24 hónap közötti korú gyermeket kezeltek 1-15 mg/ttkg/nap adaggal, 72 héten keresztül. A lamotrigin biztonságossága az 1-24 hónap közötti korú gyermekeknél hasonló volt ahhoz, amit az idősebb gyermekeknél tapasztaltak, a a görcsök klinikailag szignifikánsan rosszabbodását kivéve (>=50), amiről 2 éves kor alatt gyakrabban (26%) számoltak be, mint az összehasonlított idősebb gyermekek esetében (14%). Klinikai hatásosság és biztonságosság a Lennox-Gastaut szindrómában Nincsenek adatok a Lennox-Gastaut szindrómához társuló görcsrohamok esetén alkalmazott monoterápiára vonatkozóan. Klinikai hatásosság a hangulatváltozások megelőzésére a bipoláris kedélybetegségben A lamotrigin kedélyváltozásokat megelőző hatását I típusú bipoláris betegségben szenvedőknél két vizsgálatban értékelték. A SCAB2003 jelzésű, multicentrikus, kettős-vak, kettősen maszkírozott placebo- és lítium-kontrollos, randomizált, fix dózisú vizsgálatban a depresszió és/vagy a mánia relapszusának és kiújulásának hosszú távú megelőzését értékelték olyan I. típusú bipoláris betegségben szenvedőknél, akiknél nemrégen zajlott le, vagy éppen fennállt egy major depresszív epizód. Miután állapotukat lamotrigin monoterápiával vagy lamotrigin és pszichotrop gyógyszerezéssel stabilizálták, a betegeket random elrendezésben 5 kezelési csoportba osztották: lamotrigin (50, 200, 400 mg/nap), lítium (0,8-1,1 mmol/l szérumszintek) vagy placebo, maximum 76 hétig (18 hónap). A primer végpont az affektív epizód miatt szükségessé váló beavatkozásig eltelt idő ["Time to Intervention for a Mood Episode (TIME)]" volt, amikor a beavatkozás további kiegészítő farmakoterápia vagy elektrokonvulzív kezelés (ECT) volt. Az SCAB2006 jelű vizsgálat, hasonló volt az SCAB2003 vizsgálathoz, azzal a különbséggel, hogy a lamotrigin adagot (100 mg-tól 400 mg/napig) flexibilisen adagolták, é | 
