Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Fehér vagy csaknem fehér, kerek, mindkét oldalán domború filmtabletta, az egyik oldalán mélynyomású "93", a másik oldalán "220" jelöléssel ellátva. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóTEVA Gyógyszergyár Zrt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 50 mg bikalutamid filmtablettánként. Segédanyag: 35 mg laktóz-monohidrát filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: Povidon K30, Vízmentes kolloid szilícium-dioxid, Magnézium-sztearát, Nátrium-lauril-szulfát, Kroszkarmellóz-nátrium, Mikrokristályos cellulóz, Laktóz-monohidrát Filmbevonat: Opadry II OY-GM-28900 (titán-dioxid E171, makrogol 4000, hipromellóz, polidextróz). Javallat4.1 Terápiás javallatok Előrehaladott prosztatakarcinóma LHRH-analóggal vagy sebészi kasztrációval kombinált kezelése. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Felnőtt férfiak esetén (beleértve az időseket is): napi adagja 1×50 mg. A kezelést az LHRH-analóg-kezelés megkezdése előtt legalább 3 nappal, ill. a sebészi kasztrációval egyidejűleg kell elkezdeni. Gyermekek A készítmény adása gyermekek és serdülők részére ellenjavallt. Vesekárosodás Adagmódosításra nincs szükség vesekárosodásban szenvedő betegek esetében. Májkárosodás Adagmódosításra nincs szükség enyhe májkárosodásban szenvedő betegek esetében. Akkumuláció előfordulhat közepesen súlyos és súlyos májkárosodás esetén (lásd 4.4 pont). Az alkalmazás módja A Bilutamid 50 mg filmtablettát szétrágás nélkül, folyadékkal kell bevenni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A bikalutamid nők és gyermekek esetében történő alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.6 pont). A bikalutamid együttadása terfenadinnal, asztemizollal és cizapriddal ellenjavallt (lásd 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A kezelést szakorvos felügyelete mellett kell megkezdeni. A bikalutamid nagymértékben metabolizálódik a májban. Az adatok szerint a gyógyszer eliminációja súlyos májkárosodásban szenvedő betegekben nagymértékben lassulhat, amelynek következtében akkumulálódhat. Ezért a készítmény megfelelő körültekintéssel alkalmazandó közepesen súlyos, illetve súlyos májkárosodásban szenvedő betegekben. A kezelés során a májfunkció rendszeres ellenőrzése javasolt, mivel a máj működésében változások következhetnek be. A változások elsősorban a terápia első 6 hónapjában jelentkezhetnek. A bikalutamid alkalmazásakor ritkán a májműködés súlyos zavarát észlelték; fatális kimenetelű eseteket is jelentettek (lásd 4.8 pont). A bikalutamid-terápiát fel kell függeszteni, ha az elváltozások súlyosak! A bikalutamid gátolja a citokróm P450 (CYP 3A4) enzimrendszert, ezért óvatosság szükséges, amikor a készítményt olyan gyógyszerekkel alkalmazzák együtt, amelyeket főként a CYP 3A4 metabolizál (lásd 4.3 és 4.5 pontok). Az androgén-megvonásos terápia a QT-szakasz megnyúlását okozhatja. Azoknál a betegeknél, akiknek a kórtörténetében szerepel a QT-szakasz megnyúlása vagy annak kockázati tényezői és a betegek egyidejűleg olyan gyógyszereket szednek, melyek a QT-szakasz megnyúlását okozhatják (lásd 4.5 pont), a Bilutamid-kezelés megkezdése előtt a kezelőorvosnak értékelnie kell a haszon-kockázat arányát, beleértve egy esetleges torsade de pointes fellépését is. Az LHRH-agonistákat szedő férfiaknál a glükóztolerancia csökkenését figyelték meg. Ez diabetes megjelenésében, illetve a már diabeteses betegeknél a glükózkontroll felborulásában nyilvánulhat meg. Ezért a bikalutamidot LHRH-agonistával együtt alkalmazó betegeknél ajánlott a vércukorszint monitorozása. Segédanyagok Laktóz-monohidrát Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Nem valószínű, hogy a Bilutamid alkalmazása hátrányosan befolyásolná a gépjárművezetést, illetve a baleseti veszéllyel járó munkavégzést, azonban esetenként szédülést, aluszékonyságot okozhat. Ezen tünetek jelentkezése esetén ilyen tevékenységet végezni tilos! 4.9 Túladagolás A túladagolással kapcsolatban nincs humán tapasztalat. Nincs specifikus antidotum, a kezelés tüneti. A dialízis valószínűleg nem vezet eredményre a hatóanyag nagyfokú plazmafehérje-kötődése miatt, valamint nem jelenik meg, változatlan formában, a vizeletben. Általános szupportív kezelés javallt, a vitális funkciók gyakori monitorozásával. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Nincs bizonyíték arra, hogy bárminemű farmakodinámiás vagy farmakokinetikai interakció fennállna a bikalutamid és az LHRH-analógok között. In vitro az R-bikalutamid gátolja a citokróm P450 (CYP 3A4) enzimet, így olyan gyógyszerekkel történő együttadása, amelyek főként a CYP 3A4 rendszeren metabolizálódnak, fokozott figyelmet igényel. Kevésbé fejt ki gátló hatást a CYP 2C9, a 2C19 és a 2D6 enzimekre. Bár a klinikai vizsgálatok, melyekben antipirint használtak a citókrom P450 (CYP) aktivitás méréséhez, nem igazoltak potenciális gyógyszerkölcsönhatást bikalutamiddal, a midazolámmal 28 napig történő együttadását követően a midazolám-expozíció középértéke (AUC) 80%-kal emelkedett. A szűk terápiás indexű gyógyszerek esetében az ilyen mértékű emelkedés fontos lehet, ezért terfenadinnal, asztemizollal és ciszapriddal való együttes alkalmazás ellenjavallt (lásd 4.3 pont), valamint ciklosporinnal, és kalciumcsatorna-blokkolókkal való együttadása fokozott óvatosságot igényel. Ezen gyógyszerek esetében dóziscsökkentés válhat szükségessé, különösen akkor, ha a mellékhatások bizonyítottan fokozódnak. Ciklosporin esetében a plazmakoncentrációk és a klinikai hatások gondos monitorozása javasolt a bikalutamid-terápia megkezdésekor és befejezésekor. A bikalutamid oxidációját gátló készítményekkel - mint pl. cimetidin, ketokonazol - együttadva fokozott óvatosság szükséges. Elméletileg ez a bikalutamid plazmakoncentrációjának növekedését eredményezheti, amely a mellékhatások fokozódásához vezethet. In vitro kísérletekben kimutatták, hogy a bikalutamid kiszoríthatja a kumarin-típusú antikoagulánsokat (warfarin) a plazmafehérje-kötődési helyekről. Ezért a protrombinidő szigorú monitorozása ajánlott a bikalutamid-kezelést kezdő és már kumarin-típusú antikoaguláns kezelésben részesülő betegek esetében. Mivel az androgén-megvonásos kezelés nyújthatja a QT-szakaszt, a Bilutamid 50 mg filmtabletta együttes alkalmazását körültekintően kell értékelni olyan gyógyszerekkel, melyekről ismert, hogy QT-szakasz-megnyúlást okoznak vagy olyanokkal, melyek torsade de pointes-t indukálhatnak, úgymint az antiaritmiás szerek IA. osztálya (pl. kinidin, dizopiramid) vagy III. osztálya (pl. amiodaron, szotalol, dofetilid, ibutilid), a metadon, a moxifloxacin, az antipszichotikumok stb. (lásd 4.4 pont). 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A vizsgálatok résztvevőinek többsége jól tolerálja a bikalutamid-tartalmú tablettát, melynek szedését csupán néhányan hagyták abba mellékhatás jelentkezése miatt. A klinikai szempontból jelentős nemkívánatos hatások az egyes szervrendszerekre vonatkoztatva és az alábbi gyakoriság szerint vannak feltüntetve: nagyon gyakori (>1/10); gyakori (?1/100-<1/10); nem gyakori (?1/1000-<1/100); ritka (?1/10 000-<1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). 1. táblázat A mellékhatások előfordulási gyakorisága Szervrendszer osztály Gyakoriság Bikalutamid 50 mg (+ LHRH-analóg) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek nagyon gyakori anaemia Idegrendszeri betegségek és tünetek nagyon gyakori gyakori szédülés aluszékonyság Érbetegségek és tünetek nagyon gyakori hőhullámok Emésztőrendszeri betegségek és tünetek nagyon gyakori gyakori hasi fájdalom, székrekedés, hányinger dyspepsia, flatulencia A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei gyakori ritka alopecia, hirsutismus/haj-újranövés, bőrkiütés, száraz bőr, pruritus fényérzékenységi reakció Vese- és húgyúti betegségek és tünetek nagyon gyakori haematuria A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek nagyon gyakori gyakori gynecomastia és az emlők érzékenységea erectilis diszfunkció Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók nagyon gyakori gyakori asthenia, oedema mellkasi fájdalom Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek gyakori anorexia Pszichiátriai kórképek gyakori csökkent libidó, depresszió Idegrendszeri betegségek és tünetek nagyon gyakori gyakori szédülés aluszékonyság Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek gyakori nem ismert myocardialis infarctus (fatális kimenetelt is jelentettek)e, szívelégtelensége QT-szakasz megnyúlás (lásd 4.4 és 4.5 pont) Máj- és epebetegségek, illetve tünetek gyakori ritka hepatotoxicitás, sárgaság, hypertransaminasaemiab májelégtelenségd (fatális kimenetelt is jelentettek) Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei gyakori testtömeg-gyarapodás Immunrendszeri betegségek és tünetek nem gyakori túlérzékenységi reakciók, angioneuroticus oedema, urticaria Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek nem gyakori intersticiális tüdőbetegségc (fatális kimenelt is jelentettek) a Egyidejű kasztrációval mérsékelhető. b A májfunkció változások csak ritkán voltak súlyosak, és gyakran átmenetiek voltak, megszűntek vagy enyhültek a terápia folytatásával vagy a terápia befejeztével. c Mellékhatásként szerepel a posztmarketinges adatok összefoglalójában. A gyakoriságot a 150 mg EPC vizsgálatok randomizált kezelési időtartamában jelentett interstitialis pneumonia előfordulásából határozták meg. d Mellékhatásként szerepel a posztmarketinges adatok összefoglalójában. A gyakoriságot a jelentett májelégtelenség előfordulásából határozták meg a 150 mg EPC vizsgálatok nyílt-karú bikalutamid-kezelést kapó betegeknél. e A prosztatakarcinóma kezelésére alkalmazott antiandrogének és LHRH-agonisták farmako-epidemiológiai vizsgálatában észlelték. A kockázat úgy tűnt, hogy növekszik, ha 50 mg bikalutamidot LHRH-agonistával együtt alkalmaztak, de nyilvánvalóan nem volt növekedés a kockázat tekintetében, ha a prosztatakarcinóma kezelésére 150 mg bikalutamidot monoterápiában alkalmaztak. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: antiandrogének; ATC-kód: L02B B03. A bikalutamid nem-szteroid típusú antiandrogén, melynek nincs más természetű endokrin aktivitása. Anélkül kötődik az androgénreceptorok "vad" vagy "normál" típusához, hogy aktiválná a génexpressziót. Ezáltal meggátolja az androgén hatás érvényesülését és ily módon a prosztatadaganatok regresszióját váltja ki. A klinikai alkalmazás során a bikalutamid-kezelés abbahagyása a betegek egy részében antiandrogén-elvonási tünetcsoportot idézhet elő. A bikalutamid egy racém keverék, az antiandrogén hatást szinte kizárólag az (R)-enantiomer fejti ki. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A szájon át adott bikalutamid jól felszívódik a tápcsatornából. Nincs adat arról, hogy a táplálék klinikai szempontból jelentős mértékben befolyásolná a bikalutamid biohasznosulását. Eloszlás Naponta 50 mg bikalutamid alkalmazása esetén az (R)-enantiomer steady state plazmaszintje kb. 9 mikrogramm/ml. A steady state farmakokinetikai viszonyok kialakulása után a szisztémás keringésben található bikalutamid 99%-a (R)-enantiomer. Biotranszformáció A bikalutamid erősen (racemát: 96%; (R)-enantiomer: > 99%) kötődik plazmafehérjékhez és nagymértékben metabolizálódik a szervezetben. Oxidációval és glükuronid-konjugációval keletkező metabolitjai nagyjából egyenlő arányban, a vesén keresztül és az epével ürülnek. Elimináció Az (S)-enantiomer clearance-e gyorsabb az (R)-enantiomerénél; az utóbbi eliminációs felezési ideje a vérplazmában kb. 1 hét. Az (R)-enantiomer farmakokinetikai jellemzői az életkor előrehaladtával, vesekárosodás esetén, vagy enyhe-közepes mértékű májkárosodásban változatlanok maradnak. Bizonyított, hogy előrehaladott májkárosodásban az (R)-enantiomer lassúbb ütemben eliminálódik a vérplazmából. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Kísérleti állatokban a bikalutamid erős hatású antiandrogénként, ill. a vegyes funkciójú oxidáz enzim induktoraként hat. Ennek megfelelőek a célszerveken megfigyelt elváltozások - pl. a Leydig-sejtes, pajzsmirigy- és májdaganatok kialakulása. Emberben nem észleltek enziminduktor-aktivitást és prosztatakarcinómás betegek kezelése szempontjából a többi állatkísérletes adatnak sem tulajdonítanak jelentőséget. A tubuli seminiferi atrofiája az antiandrogének csoportjára egészében véve jellemző, és ennél fogva az összes kezelt fajban mutatkozó hatás. Patkányban az ismételt dózisok toxicitását értékelő 12 hónapos vizsgálat befejezése után 24 héttel volt megállapítható a hereatrófia teljes megszűnése. Mindazonáltal, a termékenyítőképesség már 7 héttel a 11 hetes reprodukciós vizsgálatok befejezése után helyreállt. A termékenyítőképesség átmeneti csökkenésére/megszűnésére a humán alkalmazás során is számítani kell. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 28 db filmtabletta színtelen, átlátszó, PVC/PVdC//Al buborékcsomagolásban, dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ?? (két kereszt) Osztályozás: II./2. csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Teva Gyógyszergyár Zrt. 4042 Debrecen Pallagi út 13. 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-10510/01 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2005. november 8. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2012. július 4. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2020. november 09. 6 OGYÉI/58027/2020 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás A bikalutamid nőkben történő alkalmazása ellenjavallt és tilos terhes nőnek vagy szoptatós anyának adni. | 
