Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Krém. Fehér színű, átlátszatlan, homogén O/V emulziós krém. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóLeo Pharmaceutical Products Ltd, A/S Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 200 mg azelainsavat tartalmaz grammonként (20%). Ismert hatású segédanyagok 125 mg propilénglikolt, 11,5 mg cetil-sztearil-alkoholt és 2 mg benzoesavat tartalmaz grammonként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása benzoesav 85%-os glicerin PCL Liquid (cetearil-oktanoát, izopropil-mirisztát) propilénglikol sztearoil-makrogolgliceridek tisztított víz glicerin-monosztearát 40-55 cetil-sztearil-alkohol Javallat4.1 Terápiás javallatok Acne vulgaris és melasma kezelése. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Alkalmazás módja Külsőleges alkalmazásra Adagolás módja A Skinoren 200 mg/g krémet vékony rétegben kell az érintett bőrfelületre felvinni és gyengéden bedörzsölni naponta kétszer (reggel és este). Kb. 2,5 cm krém elegendő az arc teljes felületére. Alkalmazás A Skinoren 200 mg/g krém kizárólag külsőleges alkalmazásra javallt. A Skinoren krém alkalmazása előtt a bőrt vízzel gondosan meg kell tisztítani, majd meg kell szárítani. Ehhez esetleg enyhe detergens is használható. Fontos, hogy a Skinoren krém alkalmazása a kezelés teljes időtartama alatt folyamatos legyen. A Skinoren krém alkalmazásának időtartama egyénenként változhat, és függ a bőrelváltozás súlyosságától is. Általában 4 héten belül határozott javulás mutatkozik. A legjobb eredmény elérése érdekében azonban a Skinoren krémet több hónapon át kell alkalmazni. Maximum egy éves folyamatos alkalmazással kapcsolatban áll rendelkezésre klinikai tapasztalat. Melasma esetén legalább 3 hónapos kezelési időszakot kell megfigyelni. A legjobb hatás elérése érdekében a Skinoren krémet rendszeresen kell alkalmazni. A napfény érte területen a napfény keltette exacerbáció és/vagy repigmentáció megelőzése érdekében széles spektrumú (UV-B és UV-A) fényvédő alkalmazása a kezelés teljes időtartama alatt szükséges. Tűrhetetlenül erős bőrirritáció esetén (lásd 4.8 "Nemkívánatos hatások, mellékhatások") csökkenteni kell az alkalmazott krém mennyiségét, vagy az alkalmazást kell napi egyszeri alkalomra csökkenteni mindaddig, amíg az irritáció meg nem szűnik. Ha szükséges, a kezelést átmenetileg meg lehet szakítani néhány napra. Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők Alkalmazás serdülőkorúaknál (12-18 éves kor) Nem szükséges az adag módosítása, ha a Skinoren krémet 12-18 éves serdülőknél alkalmazzák. A Skinoren krém biztonságosságát és hatásosságát 12 éves kor alatti gyermekeknél nem igazolták. Idősek Klinikai vizsgálatokkal a Skinoren krém biztonságosságát és hatásosságát nem igazolták 65 éves vagy annál idősebb betegpopuláció esetében. Májkárosodásban szenvedő betegek Nem végeztek célzott vizsgálatokat májkárosodásban szenvedő betegeknél. Vesekárosodásban szenvedő betegek Nem végeztek célzott vizsgálatokat vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A krém hatóanyagával vagy 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Kizárólag külsőleges alkalmazásra. A Skinoren krém alkalmazásakor ügyelni kell arra, hogy a gyógyszerkészítmény szembe, szájba és más nyálkahártyákra ne kerüljön, és a betegeket ennek megfelelően kell tájékoztatni (lásd 5.3 pont, A preklinikai biztonságossági adatok eredményei). Amennyiben a készítmény véletlenül szembe, szájba és/vagy nyálkahártyára kerül, mossa le nagy mennyiségű vízzel. Ha a szemirritáció nem múlik, a betegeknek orvoshoz kell fordulniuk. A Skinoren krém használata után mindig kezet kell mosni. A melasma epidermális és kevert epidermális-dermális típusai jól reagálnak a Skinoren krémmel folytatott kezelésre, míg a tisztán dermális melasma nem reagál jól. A posztmarketing megfigyelések során ritka esetekben előfordult az asztma súlyosbodása az azelainsavval kezelt betegeknél. Segédanyagok Ez a gyógyszer 2 mg benzoesavat tartalmaz grammonként. A benzoesav helyi irritációt okozhat. Ez a gyógyszer 11,5 mg cetil-sztearil-alkoholt tartalmaz grammonként. Helyi bőrreakciót okozhat (például kontakt dermatitist). Ez a gyógyszer 125 mg propilénglikolt tartalmaz grammonként. 4.9 Túladagolás Az azelainsav nagyon gyenge lokális és szisztémás toxicitása miatt akut mérgezés nem valószínű. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 "Nemkívánatos hatások, mellékhatások") csökkenteni kell az alkalmazott krém mennyiségét, vagy az alkalmazást kell napi egyszeri alkalomra csökkenteni mindaddig, amíg az irritáció meg nem szűnik. Ha szükséges, a kezelést átmenetileg meg lehet szakítani néhány napra. Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők Alkalmazás serdülőkorúaknál (12-18 éves kor) Nem szükséges az adag módosítása, ha a Skinoren krémet 12-18 éves serdülőknél alkalmazzák. A Skinoren krém biztonságosságát és hatásosságát 12 éves kor alatti gyermekeknél nem igazolták. Idősek Klinikai vizsgálatokkal a Skinoren krém biztonságosságát és hatásosságát nem igazolták 65 éves vagy annál idősebb betegpopuláció esetében. Májkárosodásban szenvedő betegek Nem végeztek célzott vizsgálatokat májkárosodásban szenvedő betegeknél. Vesekárosodásban szenvedő betegek Nem végeztek célzott vizsgálatokat vesekárosodásban szenvedő betegeknél. 4.3 Ellenjavallatok A krém hatóanyagával vagy 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Kizárólag külsőleges alkalmazásra. A Skinoren krém alkalmazásakor ügyelni kell arra, hogy a gyógyszerkészítmény szembe, szájba és más nyálkahártyákra ne kerüljön, és a betegeket ennek megfelelően kell tájékoztatni (lásd 5.3 pont, A preklinikai biztonságossági adatok eredményei). Amennyiben a készítmény véletlenül szembe, szájba és/vagy nyálkahártyára kerül, mossa le nagy mennyiségű vízzel. Ha a szemirritáció nem múlik, a betegeknek orvoshoz kell fordulniuk. A Skinoren krém használata után mindig kezet kell mosni. A melasma epidermális és kevert epidermális-dermális típusai jól reagálnak a Skinoren krémmel folytatott kezelésre, míg a tisztán dermális melasma nem reagál jól. A posztmarketing megfigyelések során ritka esetekben előfordult az asztma súlyosbodása az azelainsavval kezelt betegeknél. Segédanyagok Ez a gyógyszer 2 mg benzoesavat tartalmaz grammonként. A benzoesav helyi irritációt okozhat. Ez a gyógyszer 11,5 mg cetil-sztearil-alkoholt tartalmaz grammonként. Helyi bőrreakciót okozhat (például kontakt dermatitist). Ez a gyógyszer 125 mg propilénglikolt tartalmaz grammonként. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. 4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Az azelainsav terhes nőknél történő lokális alkalmazására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre megfelelő, jól kontrollált vizsgálatok. Az állatkísérletek a terhességet, az embrionális-magzati fejlődést, szülést vagy a szülés utáni fejlődést károsan befolyásoló hatásra utalnak. Azonban, állatokban a mellékhatás nélkül megfigyelt dózisszintek tartománya a vizsgálatok alatt 3-32-szerese volt a javasolt maximum humán dózisénak testfelszínre számítva (lásd 5.3 "A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei"). Terhes nőknek az azelainsav csak gondos mérlegelést követően rendelhető. Szoptatás Nem ismert, hogy az azelainsav in vivo kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. Egy in vitro egyensúlyi dialízis kísérlet azonban azt igazolta, hogy a gyógyszer átjuthat az anyatejbe. Az azelainsav anyatejben történő eloszlása azonban várhatóan nem okoz jelentős változást a tej kiindulási azelainsav koncentrációjában, mert az azelainsav nem koncentrálódik a tejben és a lokálisan alkalmazott azelainsavnak mindössze 4%-a szívódik fel, amely nem növeli az élettani szint fölé az endogén azelainsav expozíciót. Fokozott körültekintéssel kell azonban eljárni, ha a Skinoren krémet szoptató nőnél alkalmazzák. Újszülött nem kerülhet érintkezésbe a kezelt bőrterülettel/emlővel. Termékenység Nem állnak rendelkezésre adatok a Skinoren krém az emberi termékenységre vonatkozó hatásáról. Állatkísérletekből származó eredmények nem utaltak termékenységet befolyásoló hatásra sem hím, sem nőstény patkányokon (lásd 5.3 "A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei"). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Skinoren krém nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján a leggyakrabban megfigyelt mellékhatások az alkalmazás helyén fellépő égő érzés, viszketés és vörösödés voltak. A klinikai vizsgálatokban megfigyelt és az alábbi táblázatban megadott mellékhatások gyakoriságát a MedDRA gyakorisági kategóriák szerint határoztuk meg: Nagyon gyakori (?1/10) Gyakori (?1/100 - <1/10) Nem gyakori (?1/1000 - <1/100) Ritka (?1/10 000 - <1/1000) Nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Szervrendszerenkénti csoportosítás nagyon gyakori gyakori nem gyakori ritka Immunrendszeri betegségek és tünetek hiperérzékenység (mely a következő mellékhatásokkal járhatnak: angioedema1, contact dematitis1, szemduzzanat1, arc megduzzadása1) asztma rosszabbodása (lásd 4.4 pont) A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei seborrhea, a bőr depigmen-tálódása, acne, utricaria, cheilitis, kiütés Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók az alkalmazás helyén fellépő égő érzés, pruritus és erythema az alkalmazás helyén fellépő fájdalom, hámlás, szárazság, elszíneződés és irritáció az alkalmazás helyén fellépő paraesthesia, dermatitis, kellemetlen érzés és oedema az alkalmazás helyén fellépő melegség érzés, hólyagosodás,, ekcéma és fekély Immunrendszeri betegségek és tünetek gyógyszer túlérzékenység, asztma súlyosbodása (lásd 4.4 pont) 1 Ezek a mellékhatások a Skinoren krém forgalomba hozatali engedélyezése után kerültek jelentésre A lokális bőrirritáció a kezelés során általában megszűnik. Gyermekek és serdülők Klinikai vizsgálatokban, melyek résztvevői között 12-18 éves serdülők is voltak (454/1336; 34%), a Skinoren lokális tolerálhatósága hasonló volt a gyermekgyógyászati és a felnőtt betegeknél. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: akne-ellenes készítmények lokális használatra, ATC kód: D10A X03 A Skinoren krém acnéban mutatkozó terápiás hatékonyságának alapja valószínűleg az azelainsav antimikrobiális hatása és a follicularis hyperkeratosisra gyakorolt közvetlen befolyása. Klinikailag, a Propionibacterium acnes colonisatiós denzitásában szignifikáns csökkenés figyelhető meg, valamint a bőrfelszín lipidjeiben a szabad zsírsavak frakciója is jelentősen csökken. In vitro és in vivo körülmények között az azelainsav gátolja a keratinocyták proliferációját és normalizálja a megzavart terminális epidermális differenciálódási folyamatokat. A "házinyúl fül modellben" az azelainsav meggyorsítja a tetradecan-indukálta comedók comedolysisét. Kísérleti eredmények bizonyítják, hogy az azelainsav a rendellenes melanocyták növekedésére és életképességére dózistól és időtől függő gátló hatást gyakorol. A molekuláris mechanizmusok, melyeknek ez köszönhető, még nem teljesen tisztázottak. Jelenlegi adatok szerint az azelainsav melasma kezelése során mutatott hatása a DNS szintézis gátlásának és/vagy a rendellenes melanocyták sejtlégzésének gátlása révén valósul meg. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Az azelainsav a bőr minden rétegébe behatol a krém helyi alkalmazását követően. Sérült bőrbe a behatolás gyorsabb, mint az ép bőrfelületbe. 1 g azelainsav (5 g Skinoren krém) egyszeri lokális alkalmazása után az alkalmazott dózis 3,6%-a szívódott fel percutan. A bőrön keresztül felszívódott azelainsav egy része a szervezetből változatlan formában ürül a vizelettel. A fennmaradó rész ß-oxidációval rövidebb lánc-hosszúságú dikarboxil savakra bomlik (C7, C5), amelyek ugyancsak a vizeletben találhatóak meg. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Az azelainsav ismételt per os és dermális alkalmazását követő szisztémás tolerálhatósági vizsgálatokban nem találtak bizonyítékot arra, hogy mellékhatások várhatóak, még szélsőséges alkalmazási körülmények között, például nagy területen és/vagy okklúziós kötéssel történő alkalmazással sem. Az azelainsav szájon át történő alkalmazása patkányokon, nyulakon és cynomolgus majmokon embrionális/magzati fejlődéssel kapcsolatos vizsgálatokban a szívfejlődés szakasza alatt embriotoxicitást mutatott abban a dózisban, melyben már anyai toxicitás is megfigyelhető volt. Teratogén hatást nem figyeltek meg. Az embionális/magzati NOAEL 32-szerese volt a maximális ajánlott humán dózisnak testfelszínre számítva patkányokban, 6,5-szerese a maximális ajánlott humán dózisnak testfelszínre számítva nyulakban és 19-szerese majmokon (lásd 4.6 pont Termékenység, terhesség és szoptatás) Peri-és postnatalis feljődéssel kapcsolatos vizsgálatban, melyben patkányok kaptak azelainsavat szájon át a 15 terhességi naptól a szülést követő 21-ik napig enyhe zavar volt megfigyelhető a magzat postnatális fejlődésében, abban a dózisban, melyben már anyai toxicitás is megfigyelhető volt. A NOAEL 3-szorosa volt a maximális ajánlott humán dózisnak testfelszínre számítva. A magzat nemi érésére való hatást nem figyeltek meg a vizsgálat során. A vizsgálatok nem szolgáltattak semmilyen bizonyítékot állatokon annak kockázatára, hogy a termékenység csökkenne a Skinoren krém terápiás alkalmazása alatt. A fertilitás károsodásával kapcsolatos állatokon végzett vizsgálatot nem igazoltak ilyen kockázatot a Skinoren terápiás alkalmazása során. Állatokon végzett embriotoxicitási és teratogenitási vizsgálatok, valamint egy peri-/posztnatális vizsgálat sem támasztott alá ilyen kockázatot (lásd 4.6 pont, Termékenység, terhesség és szoptatás). Az azelainsavval végzett in vitro és in vivo vizsgálatok nem igazoltak mutagén hatást a csírasejtekre és a szomatikus sejtekre. Specifikus karcinogenitási teszteket az azelainsav krémmel nem végeztek. Ezeket a vizsgálatokat nem tartották szükségesnek, mivel emlősökben azelainsav a normál metabolizmus során is keletkezik, valamint a vegyület kémiai természetéből, a preklinikai vizsgálatok adataiból, a célszervi toxicitás, a proliferatív, genotoxikus és mutagén hatások hiányából nem valószínűsíthető a karcinogenitási potenciál kockázata. A helyi tolerálhatósággal kapcsolatban nyulak bőrén azt mutatták ki, hogy enyhe intolerancia előfordulhat. Kerülni kell, hogy a krém a szembe kerüljön, mivel nyulak és majmok szemén mérsékelt, illetve súlyos irritációt okozott. A Skinoren krém nyulak fülén nem mutatott comedogenetikus hatást. Tengerimalacon végzett dózismaximalizálási tesztben nem találtak arra utaló jelet, hogy a hatóanyag szenzitizáló potenciállal rendelkezne. Az azelainsav egyszeri intravénás alkalmazásának (Irwin teszt) nincs hatása az idegrendszerre, a kardiovaszkuláris funkcióra, az intermedier anyagcserére, a simaizomra illetve a máj- és vesefunkcióra sem. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 30 g krém csavaros, HDPE kupakkal ellátott, alumínium tubusba töltve. Egy tubus dobozban. 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. A csomagolás első felbontását követően a felhasználhatósági időtartam 6 hónap. 7. FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA LEO Pharma A/S Industriparken 55 2750 Ballerup Dánia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-4161/01 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1994. augusztus 8. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010. június 15. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. március 11. 7 OGYÉI/64434/2021 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Az azelainsav terhes nőknél történő lokális alkalmazására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre megfelelő, jól kontrollált vizsgálatok. Az állatkísérletek a terhességet, az embrionális-magzati fejlődést, szülést vagy a szülés utáni fejlődést károsan befolyásoló hatásra utalnak. Azonban, állatokban a mellékhatás nélkül megfigyelt dózisszintek tartománya a vizsgálatok alatt 3-32-szerese volt a javasolt maximum humán dózisénak testfelszínre számítva (lásd 5.3 "A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei"). Terhes nőknek az azelainsav csak gondos mérlegelést követően rendelhető. Szoptatás Nem ismert, hogy az azelainsav in vivo kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. Egy in vitro egyensúlyi dialízis kísérlet azonban azt igazolta, hogy a gyógyszer átjuthat az anyatejbe. Az azelainsav anyatejben történő eloszlása azonban várhatóan nem okoz jelentős változást a tej kiindulási azelainsav koncentrációjában, mert az azelainsav nem koncentrálódik a tejben és a lokálisan alkalmazott azelainsavnak mindössze 4%-a szívódik fel, amely nem növeli az élettani szint fölé az endogén azelainsav expozíciót. Fokozott körültekintéssel kell azonban eljárni, ha a Skinoren krémet szoptató nőnél alkalmazzák. Újszülött nem kerülhet érintkezésbe a kezelt bőrterülettel/emlővel. Termékenység Nem állnak rendelkezésre adatok a Skinoren krém az emberi termékenységre vonatkozó hatásáról. Állatkísérletekből származó eredmények nem utaltak termékenységet befolyásoló hatásra sem hím, sem nőstény patkányokon (lásd 5.3 "A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei"). | 
