Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Túlnyomásos inhalációs oldat. Tiszta és színtelen. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóCovis Pharma Europe B.V Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 1 kifújt adag (a szájfeltéten keresztül leadott adag) 160 mikrogramm ciklezonidot tartalmaz. Ismert hatású segédanyag(ok) 1 kifújt adag 4.7 mg etanolt tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Norflurán (HFA-134a) Vízmentes etanol. Javallat4.1 Terápiás javallatok Az Alvesco-t perzisztáló asztma kezelése, kontrollálása felnőtt és serdülőkorú (12 éves és idősebb) betegek számára javallott. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A gyógyszer kizárólag inhalációra alkalmazható. Adagolás Ajánlott adagolás felnőttek és serdülők számára: Az Alvesco ajánlott adagja napi egyszer 160 mikrogramm, amely a betegek többségénél asztmakontrollhoz vezet. Súlyos asztmában szenvedő betegek esetén vagy oralis kortikoszteroidok adagjának csökkentésekor, illetve azok elhagyásakor nagyobb, legfeljebb 640 mikrogramm/nap adag (320 mikrogramm naponta kétszer) is alkalmazható (lásd 5.1 pont). A betegeknek a betegségük súlyosságának megfelelő dózisú inhalációs ciklezonidot kell kapniuk. A tünetek az Alvesco alkalmazását követően 24 órán belül kezdenek javulni. A kontroll elérésekor az Alvesco adagját egyénre szabottan kell meghatározni és a megfelelő asztmakontroll biztosításához szükséges minimális adagra kell beállítani. Az adag napi egyszer 80 mikrogrammra csökkentésével a betegek egy részénél hatásos fenntartó dózis érhető el. Az Alvesco-t lehetőség szerint este kell használni, bár az Alvesco reggel történő alkalmazása is hatásosnak bizonyult. Az esti vagy reggeli adagolás megválasztása végső soron a kezelőorvos megítélésén múlik. Súlyos asztmában szenvedő betegek esetében fennáll az akut rohamok veszélye, ezért az asztma-kontroll rendszeres vizsgálata szükséges, többek között tüdőfunkciós tesztekkel. Az asztma-kontroll gyengülését jelzi, ha az asztmatünetek enyhítésére a rövid hatású brochodilatátorok gyakoribb alkalmazása szükséges. Így, ha a beteg úgy érzi, hogy a rövid hatású rohamoldó bronchodilatátor-kezelés hatásossága csökken, vagy a megszokottnál több inhalációra van szüksége, keresse fel orvosát. Ilyen esetben a beteg állapotát újból fel kell mérni és meg kell fontolni a gyulladásgátló terápia fokozott alkalmazásának szükségességét t (pl. az Alvesco nagyobb dózisainak adását egy rövid időre {lásd 5.1 pont} vagy per os kortikoszteroid-kúrát). A súlyos asztmás rohamokat a szokásos módon kell kezelni. A betegek egyéni igényei szerint az Alvesco az AeroChamber Plus spacerrel együtt is alkalmazható (pl. az inhalátor megnyomásával egyidejű belégzés nehézsége esetén). Idősek illetve vese- vagy májkárosodott betegek Nem szükséges az adag módosítása idős, valamint máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegek esetében. Gyermekek A Alvesco biztonságosságát és hatásosságát 12 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A gyógyszer kezelése és alkalmazása előtti útmutatások A beteget tájékoztatni kell az inhalátor megfelelő használatáról. Új, illetve egy hétig vagy annál hosszabb ideig nem használt inhalátorból használat előtt három adagot a levegőbe kell fújni. Mivel a készítmény aeroszol oldat, nem szükséges azt felrázni. Inhaláció idején előnyös, ha a beteg inkább ül vagy áll és az inhalátort függőleges helyzetben - hüvelykujjal az alján, a szájfeltét alatt - tartja. Utasítani kell a beteget, hogy távolítsa el a szájfeltét védősapkáját, helyezze az inhalátort a szájába, ajkait zárja szorosan a szájfeltét köré és lélegezzen be lassan és mélyen. Amíg szájon át belélegzik, az inhalátor tetejét nyomja le. Ezután a beteg vegye ki szájából az inhalátort, és tartsa vissza a lélegzetét mintegy 10 másodpercig, vagy olyan hosszan, ami még nem kellemetlen. A beteg ne az inhalátorba lélegezzen ki. Végül a beteg lélegezzen lassan ki és helyezze vissza a szájfeltétre a védősapkát. A szájfeltétet hetente száraz kendővel vagy törlőruhával meg kell tisztítani. Az inhalátort nem szabad vízzel elmosni, vagy vízbe tenni. A részletes utasításokat lásd a 6.6 fejezetben. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Az Alvesco-t, mint minden inhalációs kortikoszteroidot, óvatosan kell adagolni aktív vagy lappangó tüdőtuberkulózisban, gomba-, vírus- vagy bakteriális infekcióban, és csak akkor, ha ezeket a betegeket adekvát kezelésben részesítik. Az Alvesco, mint minden inhalációs kortikoszteroid, nem javallott status asthmaticus, illetve egyéb intenzív kezelést igénylő akut asztmás roham kezelésére. Az Alvesco, mint minden inhalációs kortikoszteroid, nem alkalmas olyan akut asztmatünetek enyhítésére, amelyek inhalációs rövid hatású bronchodilatátort igényelnek. Azt kell javasolni a betegeknek, hogy mindig tartsanak maguknál ilyen sürgősségi gyógyszert. Szisztémás hatások előfordulhatnak inhalációs kortikoszteroidoknál, különösen, ha nagy dózisokat rendelnek hosszú időtartamra. Ezek a hatások sokkal kevésbé valószínűek, mint oralis kortikoszteroidoknál. A lehetséges szisztémás hatások közé tartoznak a mellékvese-szuppresszió, a gyermekek és serdülők növekedésbeli visszamaradása, a csontok ásványianyag-sűrűségének csökkenése, a cataracta, a glaucoma és ritkábban, egy sor pszichológiai vagy magatartásbeli hatás, beleértve a pszichomotoros hiperaktivitást, alvászavart, szorongást, depressziót vagy agressziót (különösen gyermekeknél). Ezért fontos az inhalációs kortikoszteroid adagját az asztma hatékony kontrollját biztosító legkisebb adagra beállítani. Gyermekek és serdülők Azoknál a gyerekeknél és serdülőknél, akik hosszabb időn át inhalációs kortikoszteroid-kezelésben részesülnek, a testmagasság rendszeres ellenőrzése ajánlott. Ha a növekedés lassul, a terápiát felül kell vizsgálni azért, hogy az inhalációs kortikoszteroid dózisát - amennyiben lehetséges - arra a legkisebb adagra lehessen csökkenteni, amely mellett még az asztma hatékony kontrollja fenntartható. Fontolóra kell venni továbbá a beteg gyermek-tüdőgyógyász szakorvoshoz történő beutalását is. Májkárosodás Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek kezelésére vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekben megemelkedett expozíció várható, ezért ezeket a betegeket a potenciális szisztémás hatásokra nézve monitorozni kell. Mellékvese-károsodás Az inhalációs ciklezonid előnyös hatásai minimálisra csökkenthetik az orális szteroidok szükségességét. Az orális szteroidokról átállított betegek esetében azonban az inhalációs ciklezonidra való átállás után is huzamos ideig fennmarad a mellékvese csökkent működéséből származó kockázat. A megfelelő tünetek lehetősége bizonyos ideig fennmaradhat. Ezeknél a betegeknél elektív műtéti beavatkozás előtt szükséges lehet a mellékvese-elégtelenség fokának megállapítása szakvizsgálat során. Sürgősségi esetekben (sebészeti vagy nem-sebészeti), valamint olyan különleges esetekben, melyek stresszt válthatnak ki, mindig figyelembe kell venni a visszamaradt mellékvese-elégtelenség lehetőségét, és meg kell fontolni a megfelelő kortikoszteroid-kezelést. Per os kortikoszteroiddal kezelt betegek átállítása: A felépülés a hosszú szisztémás szteroid-terápia által kiváltott mellékvesekéreg-működés elégtelenségből sokáig tarthat. Ezért a per os szteroid-függő betegek átállítása az inhalációs ciklezonidra, valamint további kezelésük különleges figyelmet igényel. A hosszú ideig tartó vagy nagy dózisú szisztémás szteroid-kezelés mellékvesekéreg-szuppressziót válthat ki a kezelt betegekben. Az ilyen betegek esetében a mellékvesekéreg-működést rendszeresen ellenőrizni kell, és a szisztémás szteroid adagot ennek megfelelően, óvatosan kell csökkenteni. Körülbelül egy hét után megkezdhető a szisztémás szteroid fokozatos elvonása, a dózis 1 mg prednizolon/hét, vagy ekvivalens mennyiséggel történő csökkentésével. Napi 10 mg-ot meghaladó prednizolon fenntartó dózis esetén nagyobb léptékű, óvatos - heti intervallumokban történő - csökkentés is megengedett lehet. Egyes betegeknél az elvonási fázis során rossz közérzet lép fel annak ellenére, hogy légzésfunkciójuk nem romlik, vagy éppen javul. Ezeket a betegeket az inhalációs ciklezonid további használatára és a szisztémás szteroid elvonás folytatására kell biztatni, kivéve, ha a mellékvese-elégtelenség objektív tünetei lépnek fel. Javasolt, hogy azok a per os szteroidokról átállított betegek, akiknek a mellékvesekéreg-funkciója továbbra is csökkent, hordjanak maguknál szteroid figyelmeztető kártyát, ami jelzi, hogy kiegészítő szisztémás szteroidra van szükségük stressz esetén (pl. súlyosbodó asztmás rohamok, mellkasi fertőzések, komoly társult betegség, műtét, trauma, stb.). A szisztémás szteroid-kezelésről inhalációs terápiára történő átállás során bizonyos esetekben felszínre kerülhetnek a szisztémás gyógyszer által addig elnyomott allergiák, pl. allergiás rhinitis vagy eczema. Ha az adagolást követően a nehézlégzés azonnali fokozódásával járó paradox bronchospasmus, illetve a bronchoconstrictio egyéb tünetei lépnek fel, inhalációs rövid hatású bronchodilatátort kell alkalmazni, mely általában a tünetek gyors enyhülését eredményezi. A beteg állapotának felmérése után az Alvesco-terápiát csak akkor szabad folytatni, ha a gondos mérlegelés a kezelés várt előnyeit nagyobbnak mutatja a lehetséges kockázatoknál. Szem előtt kell tartani az akut bronchialis reakcióra való általános érzékenység és az asztma súlyossága közti korrelációt (lásd 4.8 pont). Rendszeresen ellenőrizni kell a betegek inhalációs technikáját, és meg kell bizonyosodni afelől, hogy az inhalátor működtetése és a belégzés szinkronban vannak. Ez szükséges a szer optimális tüdőbe juttatásához. Ketokonazollal vagy egyéb hatékony CYP3A4 gátlószerekkel történő együttes alkalmazását el kell kerülni, hacsak az előny meg nem haladja a kortikoszteroidok szisztémás mellékhatásainak megnövekedett kockázatát (lásd 4.5 pont). Ennek a gyógyszernek minden adagja 4.7 mg alkoholt (etanol) tartalmaz. Ez az adagonkénti mennyiség kevesebb, mint 1 ml sörnek vagy bornak felel meg. A gyógyszerben található kis mennyiségű alkoholnak nem várható észrevehető hatása. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az Alvesco nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Akut: Egészséges önkéntesek ciklezonid egyszeri 2880 mikrogrammnyi adagjának belélegzését jól tolerálták. Az inhalációs ciklezonid túladagolásából eredő akut toxikus hatások esélye alacsony. Akut túladagolást követően nincs szükség különleges kezelésre. Krónikus: 1280 mikrogramm ciklezonid huzamos ideig történő adagolása után sem volt klinikailag észlelhető mellékvese-szuppresszió. Azonban a javasoltnál magasabb adag huzamos ideig történő adagolása esetében nem zárható ki bizonyos fokú mellékvese-szuppresszió fellépése. Szükséges lehet a mellékvese-funkciók ellenőrzése. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az in vitro adatok azt jelzik, hogy emberben a CYP3A4 a legjelentősebb enzim, amely a ciklezonid M1 aktív metabolitjának anyagcseréjében részt vesz. Egy gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálatban, amely során a ciklezonidot és a ketokonazolt - mint a CYP3A4 erős inhibitorát - együttesen alkalmazták dinamikus egyensúlyi állapotban, az M1 aktív metabolit-expozíció mintegy 3,5-szeresére növekedett, míg a ciklezonid-expozíció nem változott. Ezért a CYP3A4 erős inhibitoraival (pl. ketokonazol, itrakonazol és ritonavir vagy nelfinavir) történő együttes alkalmazását el kell kerülni, hacsak az előny meg nem haladja a kortikoszteroidok szisztémás mellékhatásainak megnövekedett kockázatát. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A klinikai vizsgálatok során a napi 40-1280 mikrogramm Alvesco-t kapott betegek mintegy 5%-a tapasztalt mellékhatásokat. Az esetek nagy részében a mellékhatások enyhék voltak és nem tették szükségessé az Alvesco-kezelés megszakítását. Gyakoriság Szervrendszer Nem gyakori (3 1/1000 - < 1/100) Ritka (? 1/10 000 - < 1/1000) Ismeretlen Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Palpitatio** Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányinger, hányás* Rossz szájíz Hasi fájdalom* Emésztési zavar* Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Az alkalmazás helyén helyi reakciók Szárazság az alkalmazás helyén Immunrendszeri betegségek és tünetek Angiooedema Túlérzékenységi reakciók Fertőző betegségek és parazitafertőzések Szájüregi gombás fertőzések* Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás* Pszichiátriai kórképek Pszichomotoros hiperaktivitás, alvászavar, szorongás, depresszió, agresszió, magatartás-változások (túlnyomóan gyermekkorban) Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Disphonia Köhögés az inhalációt követően* Paradox bronchospasmus* A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Eczema és kiütések Érbetegségek és tünetek Hypertensio * Placebóval történő összehasonlításkor hasonló vagy alacsonyabb incidencia. ** Klinikai vizsgálatok során palpitatiót leggyakrabban az ismert cardialis hatásokkal rendelkező gyógyszeres kezelések (pl. teofillinnel vagy szalbutamollal) egyidejű alkalmazásakor figyeltek meg. Paradox bronchospasmus bekövetkezhet közvetlenül az adagolás után. Ez egy - az inhalációs gyógyszerekre adott - nem-specifikus, akut reakció, melyet kiválthat a hatóanyag, a segédanyag, vagy az adagolt dózisú inhalátorok esetében a párolgás okozta hűtőhatás. Súlyos esetekben mérlegelni kell az Alvesco-kezelés megszakítását. Szisztémás hatások előfordulhatnak inhalációs kortikoszteroidoknál, különösen, ha nagy dózisokat rendelnek hosszú időtartamra. A lehetséges szisztémás hatások közé tartoznak a Cushing-szindróma, cushingoid tünetek, mellékvese-szuppresszió, a gyermekek és serdülők növekedésbeli visszamaradása, a csont ásványianyag-sűrűségének csökkenése, cataracta és glaucoma (lásd még 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Egyéb obstruktív légúti betegségek kezelésére szolgáló gyógyszerek, inhalációs szerek, glükokortikoidok, ATC kód: R03B A08 Hatásmechanizmus A ciklezonid alacsony kötődési affinitást mutat a glükokortikoid-receptorhoz. Szájon át történő inhalációt követően a ciklezonid a tüdőben enzimatikusan átalakul elsődleges metabolitjává (C21-dezmetil-propionil-ciklezoniddá), ami kifejezett gyulladásgátló aktivitásánál fogva az aktív metabolitnak tekinthető. Klinikai hatásosság és biztonságosság Négy klinikai vizsgálatban a ciklezonid hiperreaktív betegekben, 640 mikrogrammos dózisban maximális hatással csökkentette a légutak adenozin-monofoszfáttal szembeni fokozott érzékenységét. Egy másik vizsgálat során hét nap ciklezoniddal végzett előkezelés jelentősen csillapította az allergén belégzését követő korai és késői fázisú reakciókat. Az inhalációs ciklezonid-kezelésről kimutatták továbbá, hogy mérsékli a gyulladásos folyamatban szerepet játszó sejtek (eosinophil sejtszám) és a gyulladásos mediátorok felszaporodását a nyálban. Egy kontrollos vizsgálat a 24-órás plazma kortizol AUC-t hasonlította össze 26 felnőtt asztmás betegnél 7-napos kezelést követően. Placebóval összehasonlítva a 320 mikrogramm/nap, a 640 mikrogramm/nap és a 1280 mikrogramm/nap dózisú ciklezonid-kezelés mellett nem voltak statisztikailag szignifikánsan alacsonyabbak a 24-órás plazma kortizol (AUC(0-24)/24 óra) átlagok, és nem lehetett észlelni dózisdependens hatást sem. Egy, 164 felnőtt férfi és női asztmás beteggel végzett, klinikai vizsgálat során a ciklezonidot 12 héten keresztül napi 320 vagy 640 mikrogrammos dózisban adták. A plazma kortizolszintek nem mutattak jelentős változást a placebóhoz viszonyítva 1 illetve 250 mikrogrammos kozintropin-stimulációt követően. Felnőttek és serdülők bevonásával végzett 12-hetes, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatok kimutatták, hogy a ciklezonid-kezelés a légzésfunkció javulását eredményezte, amit a forszírozott exspirációs volumen (FEV1) értékek, a maximális kilégzési sebesség, az asztmás tünetek javulása, valamint az inhalációs béta-2-agonisták iránti csökkent igény jeleztek. Egy 680 súlyos asztmás beteggel végzett, 12-hetes klinikai vizsgálatban kimutatták, hogy az előzőleg napi 500-1000 mikrogramm flutikazon-propionáttal vagy ekvivalens szerrel kezelt betegek sorrendben 87,3%-a, illetve 93,3%-a exacerbatio-mentes maradt a napi 160 vagy 640 mikrogrammos adaggal végzett ciklezonid-kezelés idején. A 12-hetes vizsgálat végén az eredmények statisztikailag szignifikáns különbséget mutattak a 160 mikrogramm/nap és a 640 mikrogramm/nap ciklezonid dózisok között, a vizsgálat első napja utáni exacerbatio előfordulása tekintetében: 43 beteg/339 (12,7%) a 160 mikrogramm/nap ciklezoniddal kezelt betegcsoportban és 23 beteg/341 (6,7%) a 640 mikrogramm/nap ciklezoniddal kezelt betegcsoportban (relatív hazárd= 0,526; p= 0,0134). A 12 hét alatt mindkét ciklezonid dózis összehasonlítható FEV1-értékeket eredményezett. Kezeléssel összefüggő mellékhatások a napi 160 vagy 640 mikrogramm ciklezoniddal kezelt betegek sorrendben 3,8%-ánál, illetve 5%-ánál fordultak elő. Egy további, 52 hetes, 367 fős vizsgálat, amelyet enyhe és közepesen súlyos asztmás beteg körében végeztek nem tudott jelentős különbséget igazolni a nagyobb dózisú ciklezonid (napi 320 vagy 640 mikrogramm) hatását illetően az asztmakontroll tekintetében, amikor azt az alacsonyabb dózissal (napi 160 mikrogramm) hasonlították össze. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A ciklezonid a HFA-134a hajtóanyag és etanol keverékében aeroszol oldat formájában kerül kiszerelésre. Ilyen formában a különböző adagok, a kifújt hatáserősség, és a szisztémás expozíció között lineáris összefüggés mutatható ki. Felszívódás Orálisan illetve intravénásan adagolt, izotóppal jelölt ciklezoniddal végzett vizsgálatok inkomplett oralis abszorpciót mutattak (24,5%). Mind a ciklezonid, mind az aktív metabolitjának per os biohasznosulása elhanyagolható (< 0,5% a ciklezonid, < 1% a metabolit esetén). Egy ?-szcintigráfiás vizsgálat eredménye szerint egészséges egyének esetében a tüdőbeni depozíció mértéke 52%. Ezt az eredményt támasztja alá az is, hogy adagolt dózisú ciklezonid-inhalátort használva, az aktív metabolit biohasznosulása> 50% volt. Mivel az aktív metabolit per os biohasznosulása < 1%, az inhalációs ciklezonid lenyelt része nem járul hozzá a szisztémás abszorpcióhoz. Eloszlás Intravénás adagolást követően, egészséges egyénekben a ciklezonid kezdeti megoszlása gyorsan beállt és összhangban volt erős lipofil jellegével. Az átlagos megoszlási térfogat 2,9 l/ttkg volt. A ciklezonid plazmaclearance értéke magas (átlag 2,0 l/óra/ttkg), ami magas máj-extrakciós értékre utal. A humán plazmafehérjékhez kötött ciklezonid aránya átlagosan 99% volt, az aktív metabolit esetében pedig 98-99%. Ezen eredmények szerint a keringésben lévő ciklezonid és aktív metabolitja szinte teljes mértékben plazmaproteinekhez kötődik. Biotranszformáció A ciklezonidot elsősorban a tüdőben található észteráz enzimek hidrolizálják biológiailag aktív metabolittá. A további metabolizmus enzimológiájának humán májmikroszómákkal folytatott vizsgálata azt mutatta ki, hogy ez a vegyület a CYP 3A4 katalízis során, hidroxilált inaktív metabolitokká alakul át. Kimutatták ugyanakkor a tüdőben az aktív metabolit reverzibilis lipofil zsírsavészter-konjugátumait is. Elimináció A ciklezonid per os és intravénás adagolást követően elsődlegesen a széklettel (67%) választódik ki, ami arra utal, hogy az eltávolítás fő útvonala az epével történő kiválasztás. Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés(ek): Asztmás betegek Enyhén asztmás betegek esetében, egészséges egyénekhez viszonyítva, a ciklezonid nem mutat farmakokinetikai eltéréseket. Idősek A populációs farmakokinetika szerint az életkornak nincs befolyása az aktív metabolit szisztémás expozíciójára. Vese- vagy májkárosodás A csökkent májfunkció hatással lehet a kortikoszteroidok eliminációjára. Egy vizsgálatban, beleértve azokat a májkárosodott betegeket is, akik májcirrhosisban szenvedtek, az aktív metabolitra nézve magasabb szisztémás expozíciót észleltek. Veseelégtelenségben szenvedő betegeken nem végeztek vizsgálatokat, mivel az aktív metabolit a vesén keresztül nem választódik ki. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt dózisú toxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási - nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a ciklezonid nem jelent különleges veszélyt az emberre. A reprodukciós toxicitást vizsgáló állatkísérletek kimutatták, hogy a glükokortikoidok fejlődési rendellenességeket (farkastorok, a csontozat fejlődési rendellenességei) indukálhatnak. Ezen állatkísérletekből származó eredmények azonban nem relevánsak emberre nézve a javasolt adagolás alkalmazása mellett. Két, kutyákon végzett 12 hónapig tartó vizsgálatban, a legmagasabb dózis alkalmazása mellett az ovariumokon a kezeléssel összefüggő hatást (mégpedig atrophiát) figyeltek meg. Ez a hatás akkor jelentkezett, amikor a szisztémás expozíció 5,27-8,34-szerese volt annak, amit 160 µg napi dózis mellett észleltek. Ezen adatok relevanciája emberre nézve nem ismeretes. Egyéb glükokortikoidokkal végzett állatkísérletek azt jelzik, hogy a glükokortikoidok farmakológiai dózisainak vemhesség idején történő alkalmazása növelheti a kockázatot a méhen belüli fejlődési retardatióra, valamint a kifejlett állat szív-érrendszeri és/vagy anyagcsere-betegségére és/vagy permanens változásokra a glükokortikoid-receptorok denzitásában, a neurotranszmitter-forgalomban, valamint a magatartásban. Ezen adatok relevanciája emberre nézve nem ismeretes a ciklezonid inhalációs alkalmazásakor. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Az inhaláló nyomás alatt lévő, adagolószeleppel ellátott, alumínium tartályból, szájfeltétből és védőkupakból áll. 30 kifújásnyi adag 60 kifújásnyi adag 120 kifújásnyi adag Kórházi csomagolások: 10x 30 kifújásnyi adag 10x 60 kifújásnyi adag 10x 120 kifújásnyi adag Nem feltétlenül kerül mindegyik kiszerelés kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A betegeket gondosan tájékoztatni kell az inhalátor megfelelő kezeléséről (lásd Betegtájékoztató). Mint a legtöbb hajtógázas tartályban levő inhalációs gyógyszernek, ezen gyógyszernek is csökkenhet a terápiás hatása, amikor a tartály hideg. Az Alvesco azonban -10oC és +40oC közötti hőmérsékleti tartományban következetes adagolást biztosít. A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. A tartályban nyomás alatt lévő folyadék van. Ne tárolja a tartályt 50?C-ot meghaladó hőmérsékleten. A tartályt tilos felszúrni, felnyitni vagy elégetni még akkor is, ha látszólag üres. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 30 adagos kiszerelés: 1 év. 60 és 120 adagos kiszerelés: 3 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Covis Pharma Europe B.V. Gustav Mahlerplein 2 1082MA Amszterdam Hollandia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-9973/01 Alvesco 160 mikrogramm túlnyomásos inhalációs oldat (120 adag) OGYI-T 9973/02 Alvesco 160 mikrogramm túlnyomásos inhalációs oldat (60 adag) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2004. december 21. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. május 5. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2021.09.17. 10 OGYÉI/25165/2021 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Termékenység és terhesség Terhes nők esetében nem állnak rendelkezésre adekvát és megfelelően ellenőrzött vizsgálatok. Állatkísérletekben kimutatták, hogy a glükokortikoszteroidok malformitásokat indukálnak (lásd 5.3 pont). Ezen állatkísérletekből származó eredmények azonban nem relevánsak emberre nézve a javasolt inhalációs adagolás alkalmazása mellett. Más glükokortikoidokhoz hasonlóan, a ciklezonid adagolása terhességben csak akkor javallott, ha a kezelésnek az anyára gyakorolt várható előnyös hatása indokolja a potenciális kockázatot (a magzatra nézve). A ciklezonidnak azt a legalacsonyabb hatásos adagját kell alkalmazni, ami az adekvát asztma-kontroll fenntartásához szükséges. A terhesség során kortikoszteroid-kezelésben részesült anyák csecsemőit gondos megfigyelés alatt kell tartani a hypoadrenalismus szempontjából. Szoptatás Nem ismeretes, hogy az inhalációs ciklezonid kiválasztódik-e az anyatejbe. Ciklezonid szoptató nőknél előzetes mérlegelést követően csak akkor alkalmazható, ha a várható előny az anyára nézve nagyobb, mint a lehetséges kockázat a csecsemőre nézve. | 
