Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szelektív kalciumcsatorna-blokkolók, dihidropiridin-származékok.
ATC kód: C08C A02

Hatásmechanizmus
A felodipin nagymértékben érfal-szelektív kalciumantagonista, ami vérnyomáscsökkentő hatását a szisztémás vaszkuláris rezisztencia csökkentésével fejti ki. Mivel nagymértékben szelektíven hat az arteriolák simaizomzatára, terápiás dózisban a szív kontraktilitását és ingervezetését nem befolyásolja.
Mivel a vénák simaizomzatára és az adrenerg vazomotoros szabályozásra nincs hatással, a felodipin nem okoz orthostaticus hypotoniát.

A felodipinnek enyhe nátriuretikus/diuretikus hatása van és folyadékretenciót nem idéz elő.

Farmakodinámiás hatások
A felodipin a hypertonia bármely stádiumában hatásos. Alkalmazható monoterápiában vagy más vérnyomáscsökkentő szerekkel együtt, pl. béta-blokkolókkal, diuretikumokkal vagy ACE-inhibitorokkal, a fokozott antihipertenzív hatás elérése érdekében. A felodipin mind a szisztolés, mind a diasztolés vérnyomást csökkenti, és alkalmazható izolált szisztolés hypertoniában is.

Antianginás és antiischaemiás hatását a myocardialis oxigénszükséglet/-ellátás arányának javításával fejti ki. A coronariák ellenállását csökkenti, a coronariák vérátáramlását és a szívizomzat oxigénellátását fokozza az epicardialis artériák és az arteriolák dilatatiója révén. A szisztémás vérnyomás csökkentésével a balkamrai utóterhelést és a myocardialis oxigénigényt mérsékli.

Javítja a terhelhetőséget, mérsékli az anginás rohamokat stabil, terhelés indukálta angina pectoris fennállása esetén. Stabil angina pectorisban adható monoterápiaként vagy béta-blokkolóval kombinálva is.

Hemodinamikai hatások
A felodipin elsődleges hemodinamikai hatása az érfalellenállás csökkentése a teljes periférián, ami a vérnyomás csökkenéséhez vezet. Ez a hatás dózisfüggő. Általában a vérnyomáscsökkenés az első per os adagot követően 2 órával alakul ki, és legalább 24 óráig tart. A maradék/csúcshatás aránya az 50%-ot meghaladja.

A felodipin plazmakoncentrációja pozitívan korrelál a teljes perifériás ellenállás és a vérnyomás csökkentésével.

Szívre kifejtett hatások
A terápiás adagban alkalmazott felodipin nem befolyásolja a szív kontraktilitását, az atrioventricularis ingervezetést, és a refrakteridőt.

Felodipinnel végzett vérnyomáscsökkentő kezelés a már korábban fennálló balkamra-hypertrophia jelentős regresszióját is előidézi.

Vesére kifejtett hatások
A felodipin hatására fokozódik a nátrium- és vizeletürítés a filtrált nátrium csökkent tubuláris reabszorpciója miatt. Nem befolyásolja a kálium-kiválasztás napi mennyiségét. A felodipin csökkenti a vese érellenállását. Nem befolyásolja a vizeletbe kiválasztódott albumin mennyiségét.

A ciklosporinnal kezelt, vesetranszplantált betegekben csökkenti a vérnyomást, növeli a vesén átáramló vérmennyiséget és javítja a glomerulus filtrációs rátát. Kedvezően befolyásolhatja az átültetett vese működését is.

Klinikai hatásosság
A HOT (Hypertension Optimal Treatment - Hypertensio optimális kezelése) vizsgálatban a jelentős cardiovascularis eseményekre gyakorolt hatást (pl.: akut myocardialis infarctus, stroke, cardiovascularis halál) vizsgálták a disztolés < 90 Hgmm, < 85 Hgmm and < 80 Hgmm célvérnyomással és az elért vérnyomással kapcsolatban felodipinnel, mint alapterápiával.

Az összesen 18 790, 50-80 év közötti, magas vérnyomású beteget (diasztolés vérnyomás 100-115 Hgmm) követtek átlagosan 3,8 évig (3,3-4,9 év). A felodipint vagy monoterápiában vagy kombinációban adták béta-blokkolóval és/vagy ACE-gátlóval és/vagy diuretikummal. A vizsgálat kedvező hatást igazolt a szisztolés vérnyomás 139 Hgmm alatti és a diasztolés vérnyomás 83 Hgmm alatti csökkentésekor.

A STOP-2 (Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2 study - Idős hypertoniás betegek körében végzett svéd vizsgálat), melyet 6614, 70-84 év közötti, beteggel végeztek azt mutatta, hogy a dihidropiridin kalciumantagonistáknak (felodipin és izradipin) ugyanolyan perventív hatásuk van a cardiovascularis mortalitásra és morbiditásra, mint a többi gyakran használt antihipertenzív gyógyszercsoportnak - ACE-gátlóknak, béta-blokkolóknak és diuretikumoknak.

Gyermekek és serdülők
A felodipin hypertoniás gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazásával kapcsolatban korlátozott klinikai vizsgálati tapasztalat áll rendelkezésre. Egy randomizált, kettős vak, paralell-csoportos, 3 hetes vizsgálatban elsődleges hypertoniában szenvedő 6-16 éves gyermekeknél és serdülőknél napi egyszeri adagban alkalmazott 2,5 mg (n= 33), 5 mg (n= 33) és 10 mg (n= 31) felodipin antihipertenzív hatását hasonlították össze a placebóval (n= 35). A vizsgálat nem bizonyította a felodipin hatásosságát a vérnyomás csökkentésére gyermekeknél és serdülőknél 6-16 éves korban (lásd 4.2 pont).

A felodipin növekedésre, serdülőkori és általános fejlődésre kifejtett hosszú távú hatását nem vizsgálták. Az antihipertenzív kezelés, mint gyermekkori kezelési mód hosszú távú hatásosságát a felnőttkori cardiovascularis morbiditás és halálozás csökkentésére szintén nem igazolták.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Abszorpció
A felodipin elnyújtott hatóanyag-leadású tabletta formájában kerül alkalmazásra, a gastrointestinalis traktusból teljes mértékben felszívódik. Szisztémás hasznosulása 15% a terápiás dózistartományon belül, függetlenül a dózistól. A retard tabletta a felodipin elhúzódó abszorpcióját eredményezi. Ennek következtében plazmakoncentrációja 24 órán át a terápiás tartományban marad. Elnyújtott hatóanyag-leadású formában alkalmazva a maximális plazmakoncentrációt (tmax) 3-5 óra után éri el. A felodipin abszorpciójának aránya megemelkedett, de a mértéke nem, ha magas zsírtartamú étellel együtt vették be.

Eloszlás
A felodipin körülbelül 99%-ban kötődik plazmafehérjékhez. Elsősorban az albumin frakcióhoz kötődik. Eloszlási térfogata a dinamikus egyensúlyi (steady-state) állapotban megközelítőleg 10 l/kg.

Biotranszformáció
A felodipint a máj citokróm P450 (CYP3A4) enzime nagymértékben metabolizálja és minden ismert metabolitja inaktív. A felodipin magas clearence-szel bíró készítmény, az átlagos clearance értéke 1200 ml/perc. Hosszan tartó kezelés során sem mutatható ki szignifikáns akkumuláció.

Idős és csökkent májfunkciójú betegeknél a felodipin plazmakoncentrációja általában magasabb, mint fiatalabb betegek esetében. Farmakokinetikája beszűkült vesefunkciójú és hemodialízisben részesülő betegekben nem változik.

Elimináció
A terminális fázisban a felodipin átlagos felezési ideje 25 óra és 5 nap után éri el a dinamikus egyensúlyi (steady-state) dózist. Hosszan tartó kezelés során nincs kockázata az akkumulációnak. A terápiás dózis 70%-a metabolitok formájában a vizelettel távozik, míg a maradék a széklettel ürül ki a szervezetből. A dózis kevesebb mint 0,5%-a ürül ki változatlan formában a vizeletben.

Linearitás/nem-linearitás
A plazmakoncentráció lineáris a terápiás, 2,5-10 mg dózistartományban.

Gyermekek és serdülők
Korlátozott számú, 6-16 éves kor közötti gyermekek és serdülők (n= 12) bevonásával végzett, egyszeri adagban alkalmazott 5 mg-os, elnyújtott hatóanyag-leadású felodipin-készítmény farmakokinetikai vizsgálatában nem volt nyilvánvaló kapcsolat az életkor és az AUC, cmax vagy a felodipin felezési ideje között.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Reprodukciós toxicitás
A termékenységet és az általános szaporodást vizsgáló, patkányokkal végzett klinikai állatkísérletekben, a felodipin közepes és a nagy dózisaival kezelt csoportokban a szülés elhúzódását figyelték meg, ami nehéz szülést, valamint a magzatelhalás és a korai postnatalis halálozás növekedését eredményezte. Ezt a nagy dózisban adott felodipin méhösszehúzódásra kifejtett gátló hatásának tulajdonították. Patkányoknál a terápiás dózis mellett nem figyeltek meg termékenységi zavarokat.

Nyulakkal végzett reprodukciós állatkísérletekben az anyaállatnál dózisfüggő, reverzibilis emlőmirigy-megnagyobbodást, valamint a magzatnál az ujjakon jelentkező dózisfüggő anomáliákat észleltek. A magzatban jelentkező anomáliák a magzati élet korai szakaszában (a terhesség 15. napja előtt) alkalmazott felodipin mellett alakultak ki.

Majmokon végzett reprodukciós kísérletben a disztális ujjpercek abnormális elhelyezkedését találták.

Nem voltak egyéb jelentőséggel bíró preklinikai eredmények és a reproduktivitással kapcsolatos megfigyeléseket a normál vérnyomású állatoknak adott felodipin farmakológiai hatásmechanizmusával kapcsolatosnak tekintették. Ezen megfigyelések humán betegekre vonatkozó jelentősége nem ismert. A betegbiztonsági adatbázisokból származó adatok alapján azonban, nem számoltak be az ujjperceket érintő abnormalitások klinikai előfordulásáról a méhen belül felodipin-expozíciónak kitett magzatok/újszülöttek esetében.