Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta Prenessa 2 mg tabletta: fehér, kerek, enyhén domború felületű, metszett élű tabletta. Prenessa 4 mg tabletta: fehér, ovális, enyhén domború felületű, metszett élű tabletta egyik oldalán bemetszéssel. A tabletta egyenlő adagokra osztható. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Prenessa 2 mg tabletta 2 mg perindopril-terc-butil-amint tartalmaz tablettánként (ami megfelel 1,669 mg perindoprilnek). Prenessa 4 mg tabletta 4 mg perindopril-terc-butil-amint tartalmaz tablettánként (ami megfelel 3,338 mg perindoprilnek). Ismert hatású segédanyag: laktóz-monohidrát. Prenessa 2 mg tabletta: 36,14 mg laktóz-monohidrát/tabletta. Prenessa 4 mg tabletta: 72,28 mg laktóz-monohidrát/tabletta. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Laktóz-monohidrát Mikrokristályos cellulóz (E460) Nátrium-hidrogén-karbonát Vízmentes kolloid szilícium-dioxid Magnézium-sztearát (E470b). Javallat4.1 Terápiás javallatok Hypertonia Hypertonia kezelése. Szívelégtelenség Tünetekkel járó szívelégtelenség kezelése. Stabil koszorúér-betegség Myocardialis infarctuson és/vagy revaszkularizáción átesett betegeknél a cardialis események kockázatának csökkentése. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Az adagot a beteg egyéni klinikai állapota (lásd 4.4 pont) és a kezelés hatására változó vérnyomásértékek alapján kell megállapítani. Hypertonia A perindopril-monoterápiában vagy más típusú vérnyomáscsökkentővel kombinálva alkalmazható (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1 pont). A javasolt kezdő adag 4 mg naponta egyszer, reggelente. A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer nagymértékű aktivációja esetén (különösen renovascularis hypertoniában, só- és/vagy volumenhiány esetében, szívelégtelenségben vagy súlyos hypertoniában) a készítmény kezdetben túlzott mértékű vérnyomásesést idézhet elő. Ilyen esetekben ajánlatos 2 mg-os kezdő dózissal, orvosi felügyelet mellett elkezdeni a kezelést. Egy hónap után a napi adag 1×8 mg-ra növelhető. Tünetekkel járó hypotonia alakulhat ki a perindopril-kezelés kezdete után, főként azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg diuretikumot szednek. Fentiek miatt óvatosság ajánlott, mert ezeknél a betegeknél hypovolaemia és/vagy sóhiány állhat fenn. Amennyiben lehetséges, a perindopril adagolásának elkezdése előtt 2-3 nappal ajánlatos abbahagyni a diuretikum szedését (lásd 4.4 pont). Azoknál a hypertoniás betegeknél, akiknél a diuretikumot nem lehet abbahagyni, 2 mg perindoprillel kell elkezdeni a kezelést. A veseműködést és a szérum káliumszintet ellenőrizni kell. A perindopril dózisát a továbbiakban a mért vérnyomásérték alapján kell módosítani. Ha szükséges, a diuretikus kezelést újra el lehet kezdeni. Idős betegek kezelését a 2 mg-os dózissal kell kezdeni; ez egyhavi kezelés után 1×4 mg-ra növelhető. Ha szükséges, a dózis további 1 hónap után - a veseműködés állapotától függően - fokozatosan 1×8 mg-ra növelhető (lásd táblázat). Tünetekkel járó szívelégtelenség A perindoprilt általában káliumürítő diuretikum- és/vagy digoxin- és/vagy béta-blokkoló-kezelés kiegészítéseképpen alkalmazzák; adagolását ajánlatos gondos orvosi felügyelettel elkezdeni. A javasolt kezdő adag 2 mg, reggelenként. A napi adag 2 hét után emelhető 1×4 mg-ig, ha ezt a beteg tolerálja. A dózismódosítást mindig az adott betegen megfigyelt terápiás hatás alapján kell végrehajtani. A súlyos szívelégtelenségben szenvedő, illetve a magas kockázatú (beszűkült veseműködésű, elektrolitzavarra hajlamos, egyidejűleg diuretikumokkal és/vagy értágítókkal is kezelt) betegek kezelését gondos orvosi felügyelettel kell elkezdeni (lásd 4.4 pont). Tüneteket okozó hypotonia fokozott kockázata esetén (például hyponatraemiával társuló vagy anélküli sóhiányban, hypovolaemiában, erélyes diuretikum-kezelés során) a perindopril-kezelés elkezdése előtt lehetőség szerint meg kell szüntetni a folyadék- és elektrolit-háztartás rendellenességeit. A perindopril alkalmazásának elkezdése előtt és ideje alatt gondosan monitorozni kell a beteg vérnyomását, veseműködését és a szérum kálium szintjének alakulását (lásd 4.4 pont). Stabil koszorúér-betegség A perindopril-kezelést napi 1×4 mg-os adaggal kell elkezdeni és két héten keresztül folytatni, majd a dózis 1×8 mg-ra emelhető a beteg veseműködésének és annak a függvényében, hogy hogyan tolerálja a 4 mg-os adagot. Idős betegeknek napi 1×2 mg-ot kell kapniuk egy héten keresztül, majd napi 1×4 mg-ot a következő héten, mielőtt a veseműködéstől függően a napi dózist 1×8 mg-ra emelnék (lásd 1. sz. táblázat -- "Dózismódosítás vesekárosodás esetén"). Az adagot csak akkor lehet emelni, ha az előzőleg alkalmazott alacsonyabb dózist a beteg jól tolerálta. Vesekárosodásban szenvedő betegek Vesekárosodásban szenvedő betegek kezelésekor a perindopril adagját a kreatinin-clearance (ClKr) alapján kell meghatározni (lásd az 1. táblázatban). 1. táblázat: Dózismódosítás vesekárosodás esetén. Kreatinin-clearance (ml/perc) Javasolt adag ClKr ? 60 4 mg/nap 30 < ClKr < 60 2 mg/nap 15 < ClKr <30 2 mg másodnaponként Hemodializált betegek: ClCr < 15* 2 mg a dialízis napján * A perindoprilát dialízis-clearance-e 70 ml/perc. Hemodializált betegeknek a művese-kezelés után kell bevenniük az esedékes dózist. Májkárosodásban szenvedő betegek Károsodott májműködésű betegek kezelésekor nem szükséges dózismódosítás (lásd 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A perindopril hatásosságát és biztonságosságát gyermekeken és serdülőkön (18 éves kor alatt) nem bizonyították. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat, ezért gyermekeknél és serdülőknél a Prenessa alkalmazása nem javasolt. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A perindoprilt naponta egyszer, reggelenként, étkezés előtt ajánlatos bevenni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával vagy más ACE-gátlóval szembeni túlérzékenység; * Korábbi ACE-gátló-kezeléssel összefüggő angioneuroticus oedema a kórelőzményben; * Hereditaer vagy idiopathiás angiooedema; * Terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont); * A Prenessa tabletta egyidejű alkalmazása aliszkiréntartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.5 és 5.1 pont); * Szakubitril/valzartán egyidejű alkalmazása. A Prenessa-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd még 4.4. és 4.5 pont); * Extrakorporális kezelések esetén, ha a vér negatív töltésű membránokkal érintkezik (lásd 4.5 pont); * Kétoldali veseartéria-stenosis vagy a szoliter vese artériájának szűkülete esetén (lásd 4.4 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Stabil koszorúér-betegség: Ha a perindopril-kezelés első hónapjában súlyos, vagy nem súlyos instabil angina pectoris epizód jelentkezik, a kezelés folytatása előtt az előny/kockázat gondos értékelését kell elvégezni. Hypotonia Az ACE-gátlók vérnyomásesést okozhatnak. Szövődménymentes hypertoniában szenvedő betegnél ritkán fordul elő tüneteket okozó hypotonia; nagyobb valószínűséggel inkább diuretikus kezelés, sószegény étrend, dialízis, hasmenés, hányás miatt hypovolaemiás, illetve súlyos, reninfüggő hypertoniában szenvedő betegeken várható (lásd 4.5 és 4.8 pont). Tünetekkel járó, veseelégtelenséggel kísért vagy azzal nem kísért szívelégtelenségben ugyancsak észleltek tünetekkel járó hypotoniát. Ez legnagyobb valószínűséggel a súlyosabb fokú, és emiatt nagy adag kacsdiuretikummal kezelt, hyponatraemiával és funkcionális vesekárosodással járó szívelégtelenségben jelentkezik. Tünetekkel járó hypotonia fokozott kockázata esetén gondos orvosi felügyelettel kell elkezdeni a kezelést, illetve elvégezni a dózismódosítást (lásd 4.2 és 4.8 pont). Hasonló körültekintés szükséges ischaemiás szívbetegségben és agyi érbetegségben szenvedő betegnél, mert a túlzott mértékű vérnyomásesés myocardialis infarctust vagy cerebrovascularis eseményt idézhet elő. Hypotonia fellépésekor a beteget hanyatt kell fektetni és szükség esetén 9 mg/ml (0,9%) koncentrációjú sóoldatot kell adni intravénás infúzióban. A múló jellegű hypotonia fellépése nem zárja ki a további kezelést, ami már általában nem ütközik nehézségbe a vérnyomás volumenpótlással végzett normalizálása után. Egyes, szívelégtelenségben szenvedő, normotenziós vagy alacsony vérnyomású betegek szisztémás vérnyomása perindopril hatására tovább csökkenhet. Erre számítani lehet, és bekövetkezése általában nem indokolja a kezelés abbahagyását. Ha a hypotonia tüneteket okoz, szükségessé válhat a perindopril adagjának csökkentése, vagy adagolásának felfüggesztése. A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS) Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy az aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés kockázatát (beleértve az akut veseelégtelenséget is), ezért a RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont). Ha a kettősblokád-kezelést abszolút szükségesnek ítélik, az csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, az elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet. Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél. Aorta- és mitrális billentyű-stenosis/hypertrophiás cardiomyopathia Más ACE-gátlókhoz hasonlóan, a mitralis billentyű szájadékának szűkülete, valamint a bal kamra kiáramlási pályájának obstrukciója esetén (például aortastenosisban, hypertrophiás cardiomyopathiában) a perindoprilt is körültekintően kell alkalmazni. Vesekárosodás Vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance: < 60 ml/perc) a perindopril kezdő adagját a beteg kreatinin-clearance-ének megfelelően (lásd 4.2 pont), később a terápiás hatás függvényében kell módosítani. Vesebetegek kezelésekor a szokványos ellátás része a kálium- és kreatininszintek rendszeres ellenőrzése (lásd 4.8 pont). Tünetekkel járó szívelégtelenségben az ACE-gátló-kezelés elkezdésekor fellépő hypotonia tovább ronthatja valamelyest a veseműködést. Heveny veseelégtelenség is kialakulhat, azonban ez általában reverzibilis. Az arteria renalis kétoldali (vagy egy vesével élők veseartériájának) szűkülete esetén az ACE-gátló-kezelés ideje alatt a vér karbamid és kreatinin szintje emelkedhet, mely változás reverzibilis, általában a kezelés felfüggesztésével megszűnik. E laboratóriumi értékek változása különösen fennálló vesekárosodás esetén valószínű. Társuló renovascularis hypertoniában fokozott a súlyos hypotonia és a veseelégtelenség kialakulásának kockázata. Ezen betegek kezelését gondos orvosi felügyelet mellett és kis adaggal kell elkezdeni, majd körültekintően kell növelni a perindopril dózisát. Az említett rendellenességek kialakulásához a diuretikumok is hozzájárulhatnak, ezért ezek alkalmazását a kezelés első néhány hetében mellőzni kell és a veseműködést ellenőrizni kell. Egyes, a veseerek kimutatható betegségében nem szenvedő hypertoniás betegeken a szérum karbamid- és kreatininszint általában kismértékű és átmeneti emelkedését figyelték meg, különösen, ha a perindoprilt diuretikummal adták együtt. Ez a rendellenesség régebb óta fennálló vesekárosodásban nagyobb eséllyel jelentkezik; a diuretikum és/vagy a perindopril adagjának csökkentését és/vagy elhagyását teheti szükségessé. Hemodializált betegek ACE-gátlókkal kezelt és egyidejűleg ún. "high flux" membránokkal hemodializált betegeken anaphylactoid reakciókat észleltek. Hemodialízisre szoruló betegek kezelésekor megfontolandó más típusú dializáló membrán használata vagy más csoportba tartozó vérnyomáscsökkentő alkalmazása. Vesetranszplantáció Közelmúltban veseátültetésen átesett betegek perindopril-kezelésével kapcsolatosan nincsenek tapasztalatok. Túlérzékenység/angiooedema ACE-gátlókkal (például perindoprillel) kezelt betegeken ritkán észlelték az arc, a végtagok, az ajak, a nyálkahártyák, a nyelv, a glottis és/vagy a gége angiooedemáját (lásd 4.8 pont). Ez a kezelés ideje alatt bármikor előfordulhat. Angiooedema kialakulásakor azonnal abba kell hagyni a perindopril adását, és a tünetek teljes megszűnéséig szakszerűen monitorozni kell a beteg állapotát. Az arcra és az ajakra korlátozódó duzzanat általában spontán megszűnik, de antihisztaminok adásával is enyhíthetők ezek a tünetek. A gége angiooedemája életveszélyesnek bizonyulhat. A nyelv, a glottis vagy a gége vizenyős duzzanata légúti elzáródáshoz vezethet, ezért sürgős ellátást igényel. Ennek keretében adrenalin adása és/vagy a légutak biztosítása válhat szükségessé. A beteget a tünetek teljes és végleges megszűnéséig gondos orvosi felügyelet alatt kell tartani. A kórelőzményben szereplő más eredetű angiooedema esetén potenciálisan nagyobb az esélye annak, hogy az ACE-gátló-kezelés is kivált angiooedemát (lásd 4.3 pont). Beszámoltak arról, hogy az ACE-gátló-kezelésben részesülő betegek esetén ritkán intestinalis angiooedema jelentkezik. Ezeknél a betegeknél hányingerrel, illetve hányással, vagy anélkül fellépő hasfájás jelentkezett. Néhány esetben az arcon nem volt előzőleg angiooedema, és a C-1-észteráz-szint normális volt. Az intestinalis angiooedemát hasi CT-vel, vagy ultrahanggal, vagy sebészeti beavatkozás során diagnosztizálták, és az ACE-gátló szedés leállítását követően a tünetek elmúltak. Az ACE-gátló-kezelésben részesülő betegeknél jelentkező hasi fájdalom differenciál diagnosztikája során gondolni kell a bélrendszert érintő angiooedemára. Az ACE-gátlók szakubitril/valzartán-nal történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt az angiooedema kialakulásának fokozott kockázata miatt. A szakubitril/valzartán-kezelést legkorábban 36 órával a perindopril utolsó adagját követően szabad elkezdeni. A perindopril-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd 4.3 és 4.5 pont). Az ACE-gátlók racekadotrillel, mTOR- gátlókkal (például szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és vildagliptinnel történő egyidejű alkalmazása az angiooedema kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (például légutak vagy nyelv duzzanata légzéskárosodással vagy anélkül) (lásd 4.5 pont). A racekadotril-, mTOR-gátló- (például szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és vildagliptin-kezelés megkezdésekor elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik már ACE-gátló-kezelésben részesülnek. Anaphylactoid reakciók LDL-aferezis során ACE-gátlóval kezelt betegeken, az alacsony denzitású lipoprotein (LDL) frakció dextrán-szulfátos aferezise közben ritkán előfordultak életveszélyes anaphylactoid reakciók. Ezek a reakciók elháríthatóak voltak, ha minden egyes aferezis-kezelés előtt átmenetileg felfüggesztették az ACE-gátló-kezelést. Deszenzibilizálás közben fellépő anaphylaxiás reakciók ACE-gátlót szedő betegek, például Hymenoptera méreggel végzett deszenzibilizáló kezelés során, anaphylactoid reakciókat észleltek. Ugyanezen betegekben ezek a reakciók elkerülhetőek voltak, ha az ACE-gátló-kezelést átmenetileg szüneteltették, míg az ACE-gátló véletlen alkalmazása esetén ismét jelentkeztek. Májkárosodás ACE-gátlók alkalmazása során ritkán cholestaticus sárgasággal kezdődő, fulmináns májnekrózisba torkolló, olykor halálhoz vezető tünetegyüttest észleltek, melynek pathomechanizmusa nem ismert. Ha ACE-gátlóval kezelt betegen icterus alakul ki és számottevően emelkednek a májenzimértékek, abba kell hagyni az ACE-gátló szedését és szakszerű orvosi felügyelet alatt kell tartani a beteget (lásd 4.8 pont). Neutropenia/agranulocytosis/thrombocytopenia/anaemia ACE-gátlókkal kezelt betegeken neutropenia/agranulocytosis, thrombocytopenia és anaemia kialakulásáról számoltak be. Ép veseműködés esetén, illetve egyéb súlyosbító tényezők híján ritka a neutropenia fellépése. Kollagén-érbetegségekben, immunszuppresszív kezelés során, allopurinol vagy prokainamid adagolásának ideje alatt (és mindezek kombinációiban) különösen körültekintően kell alkalmazni a perindoprilt, főleg, ha eleve károsodott a beteg veseműködése. E betegek közül néhányon súlyos fertőzés alakult ki, ami olykor nem reagált az erélyes antibiotikum-kezelésre. Ha ebben a betegcsoportban alkalmazzák a perindoprilt, ajánlatos időszakosan ellenőrizni a fehérvérsejtszámot, illetve figyelmeztetni kell a betegeket, hogy jelezzék, ha bármilyen fertőzésre utaló tünetet (például torokfájdalmat, lázat) észlelnek. Etnikai különbségek Az ACE-gátlók feketebőrű betegekben sűrűbben idéznek elő angiooedemát, mint más rasszokban. A többi ACE-gátlóhoz hasonlóan a perindopril hatékonysága is kisebbnek bizonyulhat feketebőrű betegekben, mint más rasszokban. Ennek feltehetően az az oka, hogy a feketebőrű hypertoniás betegek populációjában magasabb az alacsony plazma reninaktivitás prevalenciája. Köhögés ACE-gátlókkal kezelt betegeken köhögés jelentkezéséről számoltak be. Ez a köhögés jellegzetes, improduktív és tartós, illetve a kezelés abbahagyása után megszűnik. A köhögés differenciál diagnózisa során az ACE-gátló mellékhatásaként fellépő köhögést is számításba kell venni. Műtét/általános érzéstelenítés Jelentős műtéti beavatkozás vagy vérnyomáscsökkenést okozó szerekkel végzett műtéti érzéstelenítés során a perindopril gátolhatja a kompenzatorikus renin-felszabadulás kiváltotta angiotenzin II-képződést. A műtét előtt egy nappal a perindopril adását abba kell hagyni. Ha ezzel a mechanizmussal magyarázható hypotonia lép fel, volumenpótlással megszüntethető. Hyperkalaemia Az ACE-gátlók hyperkalaemiát okozhatnak, mivel gátolják az aldoszteron felszabadulását. Ez a hatás az ép vesefunkciójú betegeknél általában nem jelentős. A hyperkalaemia kialakulásának rizikófaktorai közé tartoznak: veseelégtelenség, vesefunkció romlása, időskor (> 70 év), diabetes mellitus, interkurrens betegségek, különösen a kiszáradás, acut cardialis decompensatio, metabolikus acidózis, valamint káliummegtakarító diuretikumok (például spironolakton, eplerenon, triamteren vagy amilorid), káliumpótló készítmények vagy káliumtartalmú sópótlók egyidejű szedése, valamint más, a szérum káliumszintet emelő gyógyszer (például heparin, trimetoprim vagy ko-trimoxazol, más néven trimetoprim/szulfametoxazol), továbbá különösen aldoszteron-antagonisták vagy angiotenzin-receptor-blokkolók egyidejű alkalmazása. A káliumpótló készítmények, káliummegtakarító diuretikumok vagy káliumtartalmú sópótlók alkalmazása, különösen a károsodott vesefunkciójú betegek esetén, jelentős szérum káliumszint-emelkedést okozhat. A hyperkalaemia súlyos, olykor halálos ritmuszavarokat okozhat. Az ACE-gátló-kezelésben részesülő betegeknél a káliummegtakarító diuretikumok és az angiotenzin-receptor-blokkolók alkalmazása esetén elővigyázatossággal kell eljárni, továbbá a szérum káliumszint és a vesefunkció monitorozása szükséges. Ha a fent említett gyógyszerekkel történő együttes alkalmazás megfelelőnek bizonyul, akkor ezeket a szereket óvatosan kell alkalmazni, és gyakran kell ellenőrizni a szérum káliumszintet (lásd 4.5 pont). Cukorbetegek Orális antidiabetikumokkal vagy inzulinnal kezelt cukorbetegekben az ACE-gátló-kezelés első hónapjában gondosan ellenőrizni kell a vércukorszint-beállítás hatékonyságát (lásd 4.5 pont). Lítium A lítiumot és a perindoprilt általában nem javallt egyidejűleg alkalmazni (lásd 4.5 pont). Káliummegtakarító gyógyszerek, káliumpótló szerek vagy káliumtartalmú sópótlók A perindopril és a káliummegtakarító gyógyszerek, káliumpótló szerek vagy káliumot tartalmazó sópótlók együttes szedése általában nem javasolt (lásd 4.5 pont). Primaer hyperaldosteronismus Primaer hyperaldosteronismusban szenvedő betegek általában nem reagálnak a renin-angiotenzin-rendszer gátlásán keresztül ható vérnyomáscsökkentő gyógyszerekre. Ezért a gyógyszer alkalmazása nem javasolt. Laktóz A Prenessa tabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". Terhesség ACE-gátlóval történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelést kell elkezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pont). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Prenessa közvetlenül nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, de egyes esetekben az alacsony vérnyomás miatt egyéni reakciók előfordulhatnak, különösen a kezelés kezdetén, illetve olyankor, ha más vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel kombinálják. Ennek eredményeként károsodhat a gépjárművek vezetéséhez, illetve gépek kezeléséhez szükséges képesség. 4.9 Túladagolás Tünetek A perindopril túladagolásáról kevés a humán adat. Az ACE-gátlók túladagolásának tünetei lehetnek: hypotonia, keringési sokk, elektrolitzavarok, veseelégtelenség, hyperventilatio, tachycardia, palpitatio, bradycardia, szédülés, szorongás és köhögés. Kezelés A túladagolás javasolt kezelése: 9 mg/ml (0,9%) koncentrációjú sóoldat intravénás infúzióban történő adása. Hypotonia esetén a beteget felpolcolt alsó végtagokkal hanyatt kell fektetni (sokkfektetés). Ha rendelkezésre áll, mérlegelhető angiotenzin II infúzió, és/vagy katekolaminok intravénás adása. A perindopril a szisztémás keringésből hemodialízissel eltávolítható (lásd 4.4 pont). A terápiarezisztens bradycardia esetén pacemaker bevezetése javasolt. A beteg vitális funkcióit, a szérum elektrolit és kreatinin szintjeit folyamatosan monitorozni kell. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát és beszűkült veseműködést (beleértve az akut veseelégtelenséget is), mint a csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont). Hyperkalaemiát okozó gyógyszerek Bizonyos gyógyszerek, illetve terápiás gyógyszercsoportok fokozhatják a hyperkalaemia előfordulását: aliszkirén, káliumsók, káliummegtakarító diuretikumok, ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-antagonisták, nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek (NSAID-ok), heparinok, immunszuppresszív szerek (például a ciklosporin vagy a takrolimusz), valamint a trimetoprim, ko-trimoxazol (trimetoprim/szulfametoxazol). Együttes alkalmazásuk növeli a hyperkalaemia kialakulásának kockázatát. Az egyidejű alkalmazás ellenjavallt (lásd 4.3 pont) Aliszkirén Diabetes mellitusban vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél a hyperkalaemia kialakulásának kockázata, a vesefunkció romlása és a cardiovascularis morbiditás és mortalitás fokozott. Extrakorporális kezelések Extrakorporális kezelések, melyek során a vér negatív töltésű felületekkel érintkezik, mint például nagy átáramlású dializáló vagy hemofiltrációs membránok (például poliakrilonitril membránok) és dextrán-szulfáttal történő alacsony denzitású lipoprotein-aferezis, a súlyos anaphylactoid reakciók fokozott veszélye miatt (lásd 4.3 pont). Amennyiben ilyen kezelés szükséges, megfontolandó más típusú dializáló membrán vagy egy másik csoportba tartozó vérnyomáscsökkentő szer alkalmazása. Szakubitril/valzartán Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása szakubitril/valzartán-nal ellenjavallt az angiooedema kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.3 és 4.4 pont). Az egyidejű alkalmazás nem ajánlott (lásd 4.4 pont) Aliszkirén Azoknál a betegeknél, akik nem szenvednek diabetesben vagy a veseműködésük nem károsodott, a hyperkalaemia kialakulásának kockázata, a vesefunkció romlása, és a cardiovascularis morbiditás és mortalitás fokozott. ACE-gátló és angiotenzin II-receptor-antagonista együttadása Szakirodalomban leírták, hogy igazolt atheroscleroticus megbetegedésben, szívelégtelenségben vagy célszervi károsodással járó diabetesben szenvedő betegeknél az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor-antagonista együttadásához gyakrabban társul hypotonia, ájulás, hyperkalaemia és romló vesefunkció (ide értve az akut veseelégtelenséget), egy önmagában alkalmazott renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerre ható szerrel összehasonlítva. A kettős blokád (például ACE-gátló adása angiotenzin II-receptor-antagonistához) egyedileg meghatározott esetekre korlátozandó a vesefunkció, a káliumszint és a vérnyomás szigorú monitorozása mellett. Esztramusztin Mellékhatások, mint például angioneuroticus oedema (angiooedema) előfordulásának kockázata megnő. Racekadotril Ismeretes, hogy az ACE-gátlók (mint például a perindopril) angiooedemát okozhatnak. Racekadotrillel (egy, az akut hasmenés kezelésére szolgáló gyógyszer) történő együttes alkalmazás során az angiooedema megjelenése fokozottabb lehet. mTOR-inhibitorok (mint például: szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) Azok a betegek, akik egyidejűleg mTOR-inhibitor-terápiát alkalmaznak, az angiooedema megemelkedett kockázatának lehetnek kitéve (lásd 4.4 pont). Ko-trimoxazol (trimetoprim/szulfametoxazol) Az egyidejűleg ko-trimoxazolt (trimetoprim/szulfametoxazol) szedő betegeknél nagyobb lehet a hyperkalaemia kockázata (lásd 4.4 pont). Káliummegtakarító diuretikumok (triamteren vagy amilorid), káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók Bár a szérum káliumszintje általában a normáltartományon belül marad, egyes perindoprillel kezelt betegeknél hyperkalaemia (akár halálos kimenetellel) fordulhat elő, főleg vesekárosodás fennállása esetén (additív hyperkalaemizáló hatás). A káliummegtakarító diuretikumok (például spironolakton, triamteren vagy amilorid), a káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók a szérum káliumszintjének jelentős növekedését válthatják ki. Elővigyázatosság szükséges a perindopril egyéb, a szérum káliumszintet növelő készítményekkel történő együttes alkalmazásakor is, így például a trimetoprimmel és ko-trimoxazollal (trimetoprim/szulfametoxazol) történő együttes alkalmazáskor, ugyanis ismert, hogy a trimetoprim a káliummegtakarító diuretikumhoz, például az amiloridhoz hasonló hatást fejt ki. Ezért a perindopril együttes adása az említett gyógyszerekkel nem ajánlatos. Amennyiben az együttadás indokolt, megfelelő óvatossággal és a szérum káliumszint gyakori monitorozása mellett kell ezeket alkalmazni. A spironolakton szívelégtelenségben történő alkalmazását lásd alább. Lítium ACE-gátlók egyidejű adása mellett a szérum lítiumkoncentráció reverzibilis emelkedését és toxicitásának (súlyos neurotoxicitás) fokozódását írták le. Perindopril és lítium kombinált alkalmazása nem javasolt. Ha a kombináció adása szükséges, a szérum lítiumszint gondos ellenőrzése javasolt (lásd 4.4 pont). Az egyidejű alkalmazás fokozott óvatosságot igényel Antidiabetikumok (inzulin, hypoglykaemiás hatású szulfonamidok) Epidemiológiai vizsgálatok eredményei szerint ACE-gátlók egyidejű alkalmazása során fokozódhat az antidiabetikumok (inzulin, orális antidiabetikumok) vércukorszint-csökkentő hatása és fennállhat a hypoglykaemia kockázata. Ez a jelenség legnagyobb valószínűséggel a kombinált kezelés első heteiben, illetve vesekárosodásban szenvedő betegeknél fordul elő. Baklofén A vérnyomáscsökkentő hatás fokozódhat. A vérnyomást ellenőrizni kell és a vérnyomáscsökkentő dózisa módosítandó, amennyiben szükséges. Nem-káliummegtakarító diuretikumok A diuretikus kezelésben részesülő betegek vérnyomása az ACE-gátló-kezelés elkezdésekor túlzott mértékben csökkenhet, különösen, ha folyadék- és/vagy sóhiány is kialakult. A vérnyomáscsökkenés lehetősége megelőzhető, ha abbahagyják a diuretikum adását, növelik a volumen- vagy sóbevitelt a perindopril-kezelés kezdetekor, mely kezelésnél alacsony kezdődózist alkalmaznak, és azt fokozatosan növelik. Artériás hypertonia esetén, amikor az előzetes diuretikus terápia miatt volumen- és/vagy sóhiány állhat fenn, vagy a diuretikum alkalmazását kell felfüggeszteni az ACE-gátló-kezelés megkezdése előtt és egy nem-káliummegtakarító diuretikumra kell a beteget átállítani, vagy az ACE-gátlót kell alacsony kezdődózisban adni, majd később fokozatosan növelve adagolni. Diuretikummal kezelt pangásos szívelégtelenség esetén az ACE-gátló-kezelést nagyon alacsony dózissal kell megkezdeni, miután lehetőség szerint lecsökkentették az alkalmazott nem káliummegtakarító diuretikum dózisát. A vesefunkciót (a kreatininszint mérésével) minden esetben monitorozni kell az ACE-gátlóval történő kezelés első néhány hetében. Káliummegtakarító diuretikumok (eplerenon, spironolakton) Napi 12,5-50 mg eplerenon vagy spironolakton és alacsony dózisú ACE-gátlók: Az olyan szívelégtelenségben szenvedő betegek (NYHA II-IV.) esetében, akiknél az ejekciós frakció < 40%, és akiket már kezelnek ACE-gátlókkal és kacsdiuretikumokkal, fennáll az akár halálos kimenetelű hyperkalaemia veszélye, különösen, ha nem tartják be a kombinációra vonatkozó adagolási útmutatásokat. A kombinációs kezelés megkezdése előtt ki kell zárni a hyperkalaemia és a vesekárosodás fennállását. Ajánlott a kálium- és kreatininszint szoros monitorozása, a kezelés első hónapjában hetente, majd havonta. Nem-szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok), illetve acetilszalicilsav ? 3 g/nap dózisban ACE-gátlók és NSAID-ok (például gyulladáscsökkentő dózisban alkalmazott acetilszalicilsav, COX-2-gátlók és nem-szelektív NSAID-ok) egyidejű alkalmazása esetén előfordulhat a vérnyomáscsökkentő hatás gyengülése. Az ACE-gátlók és a NSAID-ok együttes alkalmazása fokozhatja a vesefunkció romlásának kockázatát, beleértve az akut veseelégtelenség lehetőségét és a szérum káliumszint emelkedését is, különösen azon betegek esetében, akiknek eleve is rosszabb volt a vesefunkciója. A kombinációt fokozott óvatossággal kell adni, különösen idős betegek esetén. Az együttes alkalmazás esetén a betegnek megfelelő mennyiségű folyadékot kell fogyasztania, és figyelmet kell fordítani arra is, hogy kezelés megkezdésekor, azt követően pedig rendszeres időközönként megtörténjen a vesefunkció ellenőrzése. Az egyidejű alkalmazás óvatosságot igényel Vérnyomáscsökkentők és értágítók E szerek egyidejű alkalmazása esetén fokozódhat a perindopril vérnyomáscsökkentő hatása. Nitroglicerin és más nitrát-készítmények vagy egyéb értágítók együttes adásakor tovább csökkenhet a vérnyomás. Gliptinek (linagliptin, szaxagliptin, szitagliptin, vildagliptin) ACE-gátlóval történő egyidejű alkalmazás esetén az angiooedema kockázata fokozódik, a gliptinek dipeptidil-peptidáz-IV (DPP-IV) gátló hatása következtében. Triciklusos antidepresszánsok/antipszichotikumok/anesztetikumok Bizonyos anesztetikumok, triciklusos antidepresszánsok és antipszichotikumok együttadása ACE-gátlókkal további vérnyomáscsökkenést okozhat (lásd 4.4 pont). Szimpatomimetikumok A szimpatomimetikumok csökkenthetik az ACE-gátlók vérnyomáscsökkentő hatását. Arany Beszámoltak arról, hogy ritkán nitritoid reakciók (kipirulás, hányinger, hányás és hypotonia) jelentkeztek olyan betegeknél, akik egyidejűleg aranyinjekció (nátrium-aurotiomalát) kúrát és ACE-gátló-kezelést kaptak (beleértve a perindoprilt is). Ciklosporin Az ACE-gátlók ciklosporinnal történő egyidejű alkalmazásakor hyperkalaemia fordulhat elő. Javasolt a szérum káliumszint monitorozása. Heparin Az ACE-gátlók heparinnal történő egyidejű alkalmazásakor hyperkalaemia fordulhat elő. Javasolt a szérum káliumszint monitorozása. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások a. A biztonságossági profil összefoglalása A perindopril biztonságossági profilja megegyezik az ACE-gátlók biztonságossági profiljával: A perindoprillel kapcsolatban a klinikai vizsgálatok során jelentett és megfigyelt leggyakoribb mellékhatások a következők: szédülés, fejfájás, paraesthesia, vertigo, látászavarok, tinnitus, hypotonia, köhögés, dyspnoe, hasi fájdalom, székrekedés, hasmenés, ízérzészavar, dyspepsia, émelygés, hányás, pruritus, bőrkiütés, izomgörcsök és asthenia. b. A mellékhatások felsorolása A következő nemkívánatos hatásokat észlelték a perindoprillel kapcsolatban a klinikai vizsgálatok alatt és/vagy a forgalomba hozatalt követően, melyek az alábbiakban gyakoriságuk szerint kerülnek felsorolásra: Nagyon gyakori (? 1/10); Gyakori (? 1/100 - < 1/10); Nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); Ritka (? 1/10 000 - < 1/1000); Nagyon ritka (< 1/10 000); Nem ismert (a rendelkezésre álló adatok alapján gyakorisága nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyossági sorrendben kerülnek felsorolásra. MedDRA Szervrendszer Mellékhatások Gyakoriság Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Eosinophilia Nem gyakori * Agranulocytosis vagy pancytopenia Nagyon ritka A hemoglobinszint és a hematokritérték csökkenése Nagyon ritka Leukopenia/neutropenia Nagyon ritka Haemolyticus anaemia örökletes G-6PDH-hiányban szenvedő betegek esetén (lásd 4.4 pont) Nagyon ritka Thrombocytopenia Nagyon ritka Endokrin betegségek és tünetek Nem megfelelő antidiuretikushormon-termelés szindróma (SIADH) Ritka Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Hypoglykaemia (lásd 4.4 és 4.5 pont) Nem gyakori * Hyperkalaemia, mely a kezelés abbahagyása után megszűnik (lásd 4.4 pont) Nem gyakori * Hyponatraemia Nem gyakori * Pszichiátriai kórképek Hangulatingadozások Nem gyakori Alvászavarok Nem gyakori Depresszió Nem gyakori Idegrendszeri betegségek és tünetek Szédülés Gyakori Fejfájás Gyakori Paraesthesia Gyakori Vertigo Gyakori Somnolentia Nem gyakori * Syncope Nem gyakori* Zavartság Nagyon ritka Szembetegségek és szemészeti tünetek Látászavar Gyakori A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Fülcsengés Gyakori Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Palpitatio Nem gyakori * Tachycardia Nem gyakori * Angina pectoris (lásd 4.4 pont) Nagyon ritka Arrhythmia Nagyon ritka Myocardialis infarctus és stroke - a magas kockázatú betegekben, valószínűleg a túlzott mértékű vérnyomásesés miatt (lásd 4.4 pont) Nagyon ritka Érbetegségek és tünetek Hypotonia és hypotonia okozta következmények Gyakori Vasculitis Nem gyakori* Kipirulás Ritka Stroke - a magas kockázatú betegekben, valószínűleg a túlzott mértékű vérnyomásesés miatt (lásd 4.4 pont) Nagyon ritka Raynaud-jelenség Nem ismert Légzőrendszeri, mellkasi és mediasztinalis betegségek és tünetek Köhögés Gyakori Dyspnoe Gyakori Bronchospasmus Nem gyakori Eosinophil pneumonia Nagyon ritka Rhinitis Nagyon ritka Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasi fájdalom Gyakori Székrekedés Gyakori Hasmenés Gyakori Izérzészavar Gyakori Dyspepsia Gyakori Émelygés Gyakori Hányás Gyakori Szájszárazság Nem gyakori Pancreatitis Nagyon ritka Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Cytolyticus vagy cholestaticus hepatitis (lásd 4.4 pont) Nagyon ritka A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Viszketés Gyakori Bőrkiütés Gyakori Urticaria (lásd 4.4 pont) Nem gyakori Az arc, végtagok, ajkak, nyálkahártyák, nyelv, glottis és/vagy larynx angiooedemája (lásd 4.4 pont) Nem gyakori Fényérzékenységi reakciók Nem gyakori* Pemphigoid Nem gyakori* Hyperhidrosis Nem gyakori A psoriasis súlyosbodása Ritka Erythema multiforme Nagyon ritka A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Izomgörcsök Gyakori Arthralgia Nem gyakori * Myalgia Nem gyakori * Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Veseelégtelenség Nem gyakori Anuria/Oliguria Ritka Akut veseelégtelenség Ritka A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Erectilis dysfunctio Nem gyakori Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Asthenia Gyakori Mellkasi fájdalom Nem gyakori * Rossz közérzet Nem gyakori * Perifériás ödéma Nem gyakori * Láz Nem gyakori * Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei A szérum karbamidszint emelkedése Nem gyakori * A szérum kreatininszint emelkedése Nem gyakori * A szérum bilirubinszint emelkedése Ritka Májenzimszint-emelkedés Ritka Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Elesés Nem gyakori * * A spontán jelentésekből származó nemkívánatos események gyakorisága a klinikai vizsgálatokból számolva. Klinikai vizsgálatok Az EUROPA vizsgálat randomizációs időszaka alatt csak a súlyos mellékhatásokat gyűjtötték. Kevés betegnél jelentkeztek súlyos mellékhatások: a perindoprillel kezelt 6122 beteg közül 16-nál (0,3%), a placebót kapó 6107 beteg közül 12-nél (0,2%). A perindoprillel kezelt betegek közül 6 betegnél hypotoniát, 3 betegnél angiooedemát és egy betegnél hirtelen szívmegállást figyeltek meg. Több beteg hagyta abba a kezelést köhögés, hypotonia vagy a perindoprillel szemben fellépő intolerancia miatt a perindoprilt kapó, mint a placebót kapó betegek közül (6,0%; n = 366; vs. 2,1%; n = 129). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Angiotenzin-konvertáló enzimgátlók, önmagukban; ATC-kód: C09AA04 Hatásmechanizmus A perindopril az angiotenzin I-angiotenzin II átalakulást katalizáló angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) gátlószere. A konvertáló enzim (vagy kináz) exopeptidáz, mely katalizálja az angiotenzin I konverzióját a vazokonstriktor hatású angiotenzin II-vé, és a vazodilatátor hatású bradikinin inaktív heptapeptiddé történő lebontását. Az ACE-gátlás csökkenti a vérplazma angiotenzin II szintjét, ennek következtében, a renin-felszabadulás negatív visszacsatolásának (feedback) gátlása miatt, fokozódik a plazma reninaktivitása és csökken az aldoszteron-elválasztás. Minthogy az ACE inaktiválja a bradikinint, gátlása esetén mind a szisztémás keringésben, mind a szövetekben fokozódik a kallikrein-kinin rendszer működése (és a prosztaglandin rendszer is aktiválódik). Elképzelhető, hogy ez a mechanizmus is hozzájárul az ACE-gátlók vérnyomáscsökkentő hatásához, illetve részben felelős e szerek mellékhatásaiért (például a köhögésért). A perindopril farmakológiai hatásait aktív metabolitja, a perindoprilát fejti ki; más metabolitjai in vitro nem gátolják az ACE működését. Farmakodinámiás hatások Hypertonia A perindopril a hypertonia összes stádiumában (enyhe, közepesen súlyos és súlyos) hatékony. Fekvő és álló helyzetben egyaránt csökkenti a szisztolés és a diasztolés vérnyomást. A perindopril csökkenti a perifériás érellenállást és ezáltal a szisztémás vérnyomást. Következésképp, a szívfrekvencia változása nélkül nő a perifériás véráramlás. A vese véráramlása rendszerint nő, míg a glomerulus filtrációs ráta (GFR) általában változatlan marad. A vérnyomáscsökkentő hatás az egyszeri adag bevétele után 4-6 órával tetőzik és legalább 24 órán át fennáll; a maradékhatás a csúcshatás kb. 87-100%-a. A vérnyomás rövid időn belül csökken. A perindoprilre kedvezően reagáló betegek vérnyomása egy hónapon belül normalizálódik és a terápiás hatás tachyphylaxia jelentkezése nélkül fennmarad. A kezelés abbahagyása után nem jelentkezik "rebound" vérnyomás-emelkedés. A perindopril mérsékli a balkamra-hypertrophiát. A perindopril kimutatott értágító hatását emberben bizonyították. A perindopril fokozza a nagyartériák elaszticitását és a kisartériákban csökkenti a media/lumen hányados értékét. Egyidejű alkalmazás esetén additív szinergizmust mutat a tiazid-diuretikum és a perindopril. ACE-gátlóval történő kombináció a diuretikum mellékhatásaként kialakuló hypokalaemia kockázatát is csökkenti. Szívelégtelenség A perindopril a szív elő- és utóterhelésének csökkentésével mérsékli a szív munkaterhelését. Szívelégtelenségben szenvedőkön elvégzett vizsgálatok szerint a perindopril: * csökkenti a bal és a jobb kamra telődési nyomását, * a teljes perifériás érellenállást, * növeli a perctérfogatot, és előnyösen befolyásolja a szívindexet. Enyhe és közepesen súlyos szívelégtelenségben szenvedőkkel végzett összehasonlító vizsgálatok szerint a perindopril kezdeti, 2 mg-os dózisa hatására mért vérnyomáscsökkenés nem különbözött szignifikánsan a placebo csoportban mért vérnyomástól. Klinikai hatásosság és biztonságosság Stabil koszorúér-betegségben szenvedők Az EUROPA tanulmány multicentrikus, nemzetközi, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, 4 évig tartó klinikai vizsgálat volt. Tizenkétezer-kettőszáztizennyolc (12 218) 18 évnél idősebb beteget vontak be a vizsgálatba, akik randomizáltan 8 mg perindoprilt (n = 6110) vagy placebót (n = 6108) szedtek. A vizsgálati populációban a coronaria-betegség bizonyított volt, szívelégtelenségre utaló klinikai tünetek nem voltak. Összességében a betegek 90%-ának volt korábban myocardialis infarctusa és/vagy korábban koszorúér-revaszkularizációja. A legtöbb beteg a vizsgálati gyógyszerelést a szokott gyógyszerein felül kapta, amelyek között thrombocyta-aggregáció-gátlók, lipidcsökkentők és béta-blokkolók voltak. Az elsődleges hatásossági végpont összetevői a cardiovascularis eredetű halál, a nem-halálos myocardialis infarctus és/vagy a sikeres újraélesztéssel végződő szívmegállás voltak. A napi egyszer alkalmazott 8 mg perindopril-kezelés szignifikáns, abszolút csökkenést (1,9%) eredményezett az elsődleges végpontban (relatív kockázat csökkenés: 20%; 95%-os CI: 9,4-28,6; p < 0,001). Azoknál a betegeknél, akiknél myocardialis infarctus és/vagy revaszkularizáció szerepelt a kórelőzményben, az abszolút csökkenés 2,2% volt az elsődleges végpontban a placebóhoz képest (amely 22,4% relatív rizikócsökkenésnek (RRR) felel meg; 95%-os CI: 12,0-31,6; p < 0,001). Gyermekek és serdülők A perindopril biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Egy nyílt, nem összehasonlító klinikai vizsgálatban, melyben 62, 2-15 év közötti magasvérnyomás-betegségben szenvedő gyermek vett részt, akik glomerulus filtrációs rátája > 30 ml/perc/1,73 m2 volt, a betegek átlagosan 0,07 mg/ttkg adagban perindoprilt kaptak. A dózisokat egyénre szabták a betegprofil és a vérnyomás válasz alapján, a maximális dózis 0,135 mg/ttkg/nap volt. 59 beteg érte el a 3 hónapos vizsgálati szakaszt, és 36-an teljesítették a kiegészítő szakaszt, ami legalább 24 hónapos követést jelentett (a vizsgálat átlagos tartama 44 hónap volt). Azoknál a betegeknél, akiket korábban már kezeltek más vérnyomás-csökkentőkkel, mind a szisztolés, mind a diasztolés vérnyomás stabil maradt a beválasztástól az utolsó mérésig, míg a korábban nem kezelt betegeknél csökkent. Az utolsó méréskor a betegek több mint 75%-ánál a szisztolés és diasztolés vérnyomásértékek a 95-ös percentilis alatt voltak. A biztonságosság összhangban volt a perindopril ismert biztonságossági profiljával. A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja, klinikai vizsgálati adatok Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)] vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását. Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték. Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók esetében is relevánsak. Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek. Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló- vagy angiotenzin II-receptor-blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Feszívódás A szájon át adott perindopril rövid idő alatt felszívódik a tápcsatornából, plazmaszintje 1 órán belül tetőzik; a plazma felezési ideje perindopril esetében 1 óra. Biotranszformáció A perindopril egy prodrug. A bevett perindopril 27%-a kerül aktív metabolitként, perindoprilátként a szisztémás keringésbe. Az aktív perindopriláton kívül még további öt inaktív metabolit képződik. A perindoprilát maximális plazmakoncentrációja kb. 3-4 óra alatt alakul ki. Mivel táplálék bevitele csökkenti a perindopriláttá való átalakulást, és így a biohasznosulást, a perindoprilt naponta egy alkalommal, reggel éhgyomorra javasolt bevenni. A perindopril dózisa és a plazmakoncentráció között lineáris az összefüggés. Eloszlás A nem kötött perindoprilát megoszlási térfogata kb. 0,2 l/kg. A plazmafehérjékhez való kötődés 20%-os, a perindoprilát főként az ACE-hez kötődik, koncentráció-függő módon. Elimináció A perindoprilát a vizelettel ürül ki, a nem kötött frakció eliminációs félideje kb. 17 óra. A steady state plazmakoncentráció kb. 4 nap után alakul ki. Idősek Időskorban, illetve szív- és veseelégtelenségben csökken a perindoprilát eliminációjának üteme. Vesekárosodás Vesekárosodás fennállása esetén ajánlatos a betegség súlyosságának megfelelően (a kreatinin-clearance függvényében) csökkenteni a perindopril adagját. A perindoprilát a keringésből dialízissel eltávolítható; clearance-e 70 ml/perc. Májkárosodás Májcirrózisban módosulnak a perindopril farmakokinetikai jellemzői: az anyamolekula hepaticus clearance-e felére csökken. Mindazonáltal a képződő aktív perindoprilát metabolit mennyisége nem változik, ezért nem szükséges módosítani a perindopril adagolását (lásd 4.2 és 4.4 pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A patkányon és majmon elvégzett idült toxicitási vizsgálatok során a vese volt a célszerv; reverzibilis vesekárosodás következett be. Az in vitro és in vivo vizsgálatok nem mutattak ki mutagén hatást. A patkányon, egéren, nyúlon és majmon elvégzett reprodukciós toxicitási vizsgálatok során nem észleltek embryotoxicitásra vagy teratogenitásra utaló jeleket. Mindazonáltal, az ACE-gátlók csoportjára jellemző, hogy bizonyítottan károsító hatásúak a magzati fejlődés késői szakaszában. Rágcsálókban és nyulakban magzati halálozást és veleszületett rendellenességeket (vese-elváltozásokat) okoznak, továbbá fokozzák a peri- és postnatalis mortalitást. Az egéren és patkányon elvégzett hosszú távú vizsgálatok során nem észleltek rákkeltő hatást. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 7 db, 14 db, 28 db, 30 db, 50 db, 60 db, 90 db vagy 100 db tabletta PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ( (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport, Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. Az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA KRKA, d.d., Novo mesto, marjeka cesta 6, 8501 Novo mesto, Szlovénia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI Prenessa 2 mg tabletta OGYI-T-10359/17 7× OGYI-T-10359/18 14× OGYI-T-10359/19 28× OGYI-T-10359/20 30× OGYI-T-10359/21 50× OGYI-T-10359/22 60× OGYI-T-10359/23 90× OGYI-T-10359/24 100× Prenessa 4 mg tabletta OGYI-T-10359/01 7× OGYI-T-10359/02 14× OGYI-T-10359/03 28× OGYI-T-10359/04 30× OGYI-T-10359/05 50× OGYI-T-10359/06 60× OGYI-T-10359/07 90× OGYI-T-10359/08 100× 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2005. augusztus 09. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2011. február 15. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2021. november 2. 3 OGYÉI/60561/2021 OGYÉI/60564/2021 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség ACE-gátló alkalmazása a terhesség első trimeszterében nem javasolt (lásd 4.4 pont). ACE-gátló alkalmazása ellenjavallt a második és harmadik trimeszterben (lásd 4.3 és 4.4 pont). Az ACE-gátlók első trimeszterben történő szedését követő teratogén kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem egyértelmű, a kockázat kismértékű növekedése azonban nem zárható ki. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelésre kell átállni. Ismert, hogy ACE-gátlók második és harmadik trimeszterben történő szedése emberben magzatkárosodást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, a koponya csontosodásának visszamaradása) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3 pont). Amennyiben az ACE-gátló szedése a terhesség második, illetve harmadik trimeszterében történt, a vese és a koponya ultrahangos ellenőrzése javasolt. Az ACE-gátlót szedő anyák csecsemőit fokozottan meg kell figyelni hypotonia kialakulása szempontjából (lásd 4.3 és 4.4 pont). Szoptatás Mivel nem áll rendelkezésre adat a perindopril szoptatáskor történő alkalmazására vonatkozóan, a készítmény adása nem javasolt. Szoptatás alatt - különösen az újszülött vagy koraszülött szoptatása esetén - olyan készítményt kell előnyben részesíteni, melynek szoptatásra vonatkozó biztonságossági profilja jobban alátámasztott. Termékenység A perindopril nem volt hatással a reproduktív teljesítményre, illetve a termékenységre. | 
