Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por oldatos injekcióhoz, infúzióhoz vagy inhalációs oldathoz. 1 000 000 NE-et tartalmazó injekciós üveg: Fehér, steril por 10 ml-es színtelen injekciós üvegben, piros színű, lepattintható védőkoronggal lezárva. 2 000 000 NE-et tartalmazó injekciós üveg: Fehér, steril por 10 ml-es színtelen injekciós üvegben, lila színű, lepattintható védőkoronggal lezárva. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóTeva Nederland B.V. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Colomycin 1 000 000 NE por oldatos injekcióhoz, infúzióhoz vagy inhalációs oldathoz 1 000 000 NE kolisztimetát-nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként. Colomycin 2 000 000 NE por oldatos injekcióhoz, infúzióhoz vagy inhalációs oldathoz 2 000 000 NE kolisztimetát-nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Segédanyagokat nem tartalmaz. Javallat4.1 Terápiás javallatok Az intravénásan alkalmazott Colomycin kiszelektálódott aerob Gram-negatív patogének által okozott súlyos fertőzések kezelésére javallott olyan felnőtteknél és gyermekeknél - beleértve az újszülötteket is - akiknél a kezelési lehetőségek korlátozottak (lásd 4.2, 4.4, 4.8 és 5.1 pont). Az inhalációban alkalmazott Colomycin cisztikus fibrosisban szenvedő felnőtt és gyermek betegeknél a Pseudomonas aeruginosa által okozott krónikus pulmonalis fertőzések kezelésére is javallott (lásd 5.1 pont). Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos irányelveket. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás SZISZTÉMÁS KEZELÉS Az alkalmazandó dózis és a kezelés időtartamának meghatározásakor figyelembe kell venni a fertőzés súlyosságát, valamint a klinikai választ. A terápiára vonatkozó iránymutatásokat be kell tartani. A kolisztimetát-nátrium (CMS) dózisát nemzetközi egységben (NE-ben) fejezik ki. A kolisztimetát-nátrium NE-ről mg-ra konvertálását, valamint a kolisztin-bázis aktivitásnak (colistin base activity, CBA) mg-ban kifejezett értékeit tartalmazó átváltási táblázat ennek a pontnak a végén található. Adagolás A következő adagolási javaslatok kritikus állapotú betegek korlátozott populációs farmakokinetikai adatai alapján kerültek megadásra (lásd 4.4 pont): Felnőttek és serdülők A fenntartó dózis napi 9 millió nemzetközi egység (MNE), 2-3 adagra elosztva. Kritikus állapotú betegeknél 9 MNE telítő dózis alkalmazandó. Az első fenntartó adag alkalmazásáig szükséges legmegfelelőbb időintervallumot nem állapították meg. A kísérleti modellek szerint jó veseműködésű betegnél bizonyos esetekben a telítő és a fenntartó dózis legfeljebb 12 MNE-ig emelhető. Az ilyen dózisokkal kapcsolatos klinikai tapasztalatok azonban igen korlátozottak, és a biztonságosság nem igazolt. A telítő dózis alkalmazható normál és károsodott vesefunkciójú beteg esetén, beleértve a vesepótló kezelésen részesülőket is. Vesekárosodás Vesekárosodásban dózismódosítás szükséges, de károsodott veseműködésű betegek esetében nagyon korlátozottan állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok. A következő dózismódosítás javaslatok irányadóak. A dóziscsökkentés azoknál a betegeknél javasolt, akiknek a kreatinin-clearance-e <50 ml/perc: napi kétszeri adagolás javasolt. Kreatinin-clearance Napi dózis < 50-30 5,5-7,5 MNE <30-10 4,5-5,5 MNE <10 3,5 MNE MNE = millió NE Haemodialysis és folyamatos haemo(dia)filtratio Úgy tűnik, hogy a kolisztin dializálható a szokványos haemodialysissel és folyamatos vénás haemo(dia)filtratióval (CVVHF, CVVHDF). Nagyon korlátozott számú adat áll rendelkezésre populációs farmakokinetikai vizsgálatokból, nagyon kisszámú beteg vesepótló kezelése alapján. Határozott dózisajánlás nem áll rendelkezésre. A következő adagolási sémákat lehet számításba venni. Haemodialysis Nem HD (haemodialysis) napok: 2,25 MNE/nap (2,2-2,3 MNE/nap). HD napok: 3 MNE naponta a HD-napokon, a HD után alkalmazva. Napi kétszeri adagolás javasolt. Folyamatos veno-venosus haemofiltratio (CVVHF)/folyamatos veno-venosus haemodiafiltratio (CVVHDF) Mint a normál veseműködésű betegeknél. Napi háromszori adagolás ajánlott. Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegre vonatkozóan nincsenek adatok. Az ilyen betegnél körültekintően kell eljárni a kolisztimetát-nátrium adagolásakor. Idősek Normál vesefunkciójú idős betegnél nincs szükség dózismódosításra. Gyermekek és serdülők Gyermekek esetében az adagolási protokollra vonatkozó adatok erősen korlátozottak. Az adag kiválasztásánál figyelembe kell venni a vese érettségi fokát. Az adagolásnál a zsírmentes testtömeget kell alapul venni. 40 kg vagy az alatti testtömegű gyermekek 75 000-150 000 NE/ttkg/nap 3 adagra osztva. 40 kg feletti testtömegű gyermek esetében a felnőttek számára javasolt dózisajánlásokat kell figyelembe venni. Cisztikus fibrózisban szenvedő gyermekeknél >150 000 NE/ttkg/napi dózis alkalmazásáról számoltak be. Kritikus állapotú gyermekekre vonatkozóan a telítő dózis nagyságáról nincsen adat. Károsodott vesefunkciójú gyermekek esetében dózisajánlásokat nem állapítottak meg. Intrathecalis és intraventricularis alkalmazás A korlátozottan rendelkezésre álló adatok alapján felnőtteknél az alábbi adag javasolt: Intraventricularis alkalmazás 125 000 NE/nap Az intrathecalisan beadott dózisok nem haladhatják meg az intraventricularis alkalmazáshoz ajánlott dózisokat. Gyermekek esetében az intrathecalis és intraventricularis alkalmazásokra vonatkozóan nem adhatók specifikus adagolási ajánlások. Az alkalmazás módja A Colomycint intravénásan kell beadni lassú infúzióban, 30-60 perc alatt. Teljes beültetett vénás eszközzel (TIVAD) ellátott betegek nagyobb adag - legfeljebb 2 MNE/10 ml - bólus injekciót tolerálhatnak, amelyet legalább 5 perces időtartam alatt adnak be (lásd 6.6 pont). A kolisztimetát-nátrium vizes oldatban a hatóanyaggá, kolisztinné hidrolizálódik. A dózis előkészítésénél, különösen, ha több injekciós üveget kell használni, a szükséges adag feloldását szigorúan aszeptikus körülmények között kell elvégezni (lásd 6.6 pont). Dózis-átváltási táblázat Az EU-ban a kolisztimetát-nátrium (CMS) dózisát kizárólag Nemzetközi Egységben (NE) lehet kiírni és alkalmazni. A készítmény címkéje tartalmazza az injekciós üvegenkénti NE mennyiséget. A hatáserősség különféle kifejezési módjai miatt félreértések és gyógyszerelési hibák fordultak elő. Az adagot az Egyesült Államokban és a világ egyéb részein kolisztin bázis aktivitás milligrammban (mg CBA-ban) fejezik ki. A következő átváltási táblázat tájékoztató jellegű és a benne foglalt értékeket csak névlegesnek és hozzávetőlegesnek kell tekinteni. CMS átváltási táblázat Hatáserősség ? CMS tömeg (mg)* NE ? mg CBA 12 500 0,4 1 150 000 5 12 1 000 000 34 80 4 500 000 150 360 9 000 000 300 720 * A gyógyszer-hatóanyag névleges erőssége = 12 500 NE/mg AEROSZOL INHALÁCIÓ A kolisztimetát-nátriumot (CMS) kizárólag a készítmény alkalmazásában jártas szakorvos felügyelete alatt lehet alkalmazni. Adagolás Az adagolás az állapot súlyossága és a klinikai válasz alapján módosítható. Ajánlott adagolási tartomány: Inhalációs alkalmazás Felnőttek, serdülők és 2 éves vagy annál idősebb gyermekek 1-2 MNE naponta két vagy három alkalommal (naponta legfeljebb 6 MNE) Gyermekek, 2 éves kor alatt 0,5-1 MNE naponta kétszer (naponta legfeljebb 2 MNE) Be kell tartani a kezelési rendre, többek között a kezelés időtartamára, ismétlődésére és egyéb antibakteriális szerekkel történő egyidejű alkalmazására vonatkozó releváns klinikai irányelveket. Idősek Nincs szükség dózismódosításra. Vesekárosodás Nincs szükség dózismódosításra, ugyanakkor kellő körültekintéssel kell eljárni a vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.4 és 5.2 pont). Májkárosodás Nincs szükség dózismódosításra. Az alkalmazás módja Inhalációs alkalmazásra. Megfelelő porlasztók a többször használatos fúvóka jet porlasztók - mint a PARI LC PLUS vagy a PARI LC SPRINT, amelyek megfelelő kompresszorral alkalmazhatók - és a membrán (más néven eFlow rapid) porlasztók. A Colomycin 1 000 000 NE kizárólag a fent említett porlasztásra alkalmas készülékben történő használatra javasolt. Különböző porlasztó rendszerekkel végzett in vitro vizsgálatokból származó gyógyszer adagolási jellemzőket az alábbi táblázat tartalmazza: Porlasztó berendezés Jellemzők PARI LC Plus PARI LC Sprint eFlow rapid Porlasztó szájcsutorán keresztül bejuttatott teljes gyógyszermennyiség (MNE) 0,611 0,682 0,544 Gyógyszerbeviteli sebesség (MNE/perc) 0,078 0,092 0,159 Finomrészecske-eloszlás (% <5%) 51,8 57,9 48,2 Cseppméret-eloszlás mért tömegmedián aerodinamikai átmérője (MMAD) [µm] 4,7 4,0 5,1 Geometriai standard deviáció (GSD) 2,2 2,3 2,0 3 ml 0,9%-os nátrium-klorid oldattal készített Colomycin 1 MNE készítménnyel mérve A kolisztimetát-nátrium nagyon jól oldódik az oldóközegben. A gyógyszer feloldására javasolt eljárása 3 ml izotóniás nátrium-klorid oldat (9 m/m % ) hozzáadása a Colomycin 1 000 000 NE készítményt tartalmazó injekció üveghez gyenge összerázással. A Colomycin 2 000 000 NE kizárólag a fent említett porlasztásra alkalmas készülékben történő használatra javasolt. Különböző porlasztó rendszerekkel végzett in vitro vizsgálatokból származó gyógyszer adagolási jellemzőket az alábbi táblázat tartalmazza: Porlasztó berendezés Jellemzők PARI LC Plus PARI LC Sprint eFlow rapid Porlasztó szájcsutorán keresztül bejuttatott teljes gyógyszermennyiség (MNE) 1,325 1,389 1,106 Gyógyszerbeviteli sebesség (MNE/perc) 0,120 0,136 0217 Finomrészecske-eloszlás (% <5%) 51,3 60,1 48,1 Cseppméret-eloszlás mért tömegmedián aerodinamikai átmérője (MMAD) [µm] 4,7 3,9 5,1 Geometriai standard deviáció (GSD) 2,2 2,2 2,1 4 ml 0,9%-os nátrium-klorid oldattal készített Colomycin 2 MNE készítménnyel mérve A kolisztimetát-nátrium nagyon jól oldódik az oldóközegben. A gyógyszer feloldására javasolt eljárása 4 ml izotóniás nátrium-klorid oldat (9 m/m % ) hozzáadása a Colomycin 2 000 000 NE készítményt tartalmazó injekció üveghez gyenge összerázással. A készítmény habzásának elkerülése miatt az erőteljes rázás kerülendő. A porlasztóba töltendő oldatnak tisztának kell lennie, majd a porlasztó inhalátor gyógyszertartójába óvatosan be kell tölteni. Az oldat kizárólag egyszeri használatra szolgál, a fel nem használt oldatot meg kell semmisíteni. A porlasztót használat közben a porlasztó utasításainak megfelelően kell tartani. A betegnek függőlegesen kell ülnie, és a szokásos módon lélegezni az inhaláció során. Az inhalációt megszakítás nélkül, normál légzéstechnikával kell végezni. A porlasztót használat után a készülék "Használati útmutatójában" leírt módon kell megtisztítani és fertőtleníteni. Vizes oldatban a kolisztimetát-nátrium hidrolízisen megy keresztül, melynek eredményeként képződik a hatóanyag. A feloldott oldat megsemmisítésére és kezelésére vonatkozó különleges óvintézkedéseket lásd a 6.6 pontban. Amennyiben egyidejűleg más kezelést is kap a beteg, ezeket a kezelőorvos által ajánlott sorrendben kell elvégezni. Dózis-átváltás Lásd a fentiekben a "Dózis-átváltási táblázat" pontot. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A hatóanyaggal, a kolisztinnal vagy polimixin B-vel szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Lehetőség szerint fokozott figyelmet kell fordítani az intravénás kolisztimetát-nátrium egyéb antibakteriális szerekkel való együttes alkalmazására, figyelembe véve a kórokozó(k) fennmaradó érzékenységét a kezelés alatt. Mivel az intravénás kolisztinre rezisztencia kialakulásáról számoltak be, különösen monoterápiában, a rezisztencia kialakulásának elkerülése érdekében fontolóra kell venni az egyéb antibakteriális szerekkel történő együttes alkalmazást is. Klinikai vizsgálatokból korlátozott számú adat áll rendelkezésre az intravénás kolisztimetát-nátrium hatásosságát és biztonságosságát illetően. A javasolt adagok valamennyi alpopuláció esetében egyaránt korlátozott (klinikai és farmakokinetikai/farmakodinámiás) adatokon alapulnak. Különösen a nagy adagok (>6 MNE/nap) és a telítő dózis alkalmazása, valamint a speciális betegcsoportok (vesekárosodásban szenvedő betegek és gyermekek és serdülők) esetében korlátozott számú biztonságossági adat áll rendelkezésre. A kolisztimetát-nátrium csak akkor alkalmazható, ha más, gyakrabban felírt antibiotikumok nem hatásosak vagy nem megfelelőek. A vesefunkciót valamennyi betegnél monitorozni kell a kezelés kezdetén és rendszeresen a kezelés alatt. A kolisztimetát-nátrium dózisát a kreatinin-clearance értékének megfelelően kell megállapítani (lásd 4.2 pont). Hypovolaemiás betegeknél és azoknál, akik egyéb potenciálisan nefrotoxikus gyógyszereket kapnak, a kolisztin alkalmazásakor fokozott lehet a nefrotoxicitás kockázata (lásd 4.5 és 4.8 pontok). Egyes vizsgálatokban nefrotoxicitásról számoltak be, amely a kumulatív dózissal és a kezelés időtartamával hozható összefüggésbe. A tartós kezelés előnyét a vesetoxicitás valószínűsíthetően fokozott kockázata függvényében kell mérlegelni. Néhány esetben pszeudo-Bartter-szindrómáról számoltak be a kolisztimetát-nátrium intravénás alkalmazásával összefüggésben gyermekeknél és felnőtteknél. Pszeudo-Bartter-szindróma gyanújakor el kell kezdeni az elektrolitok szérumszintjének monitorozását, és megfelelő kezelést kell alkalmazni; azonban a felborult elektrolitegyensúly nem feltétlenül állítható helyre a kolisztimetát-nátrium alkalmazásának leállítása nélkül. A kolisztimetát-nátriumot körültekintéssel kell alkalmazni 1 évesnél fiatalabb csecsemőknél, mivel ebben a korcsoportban a vesefunkció nem teljesen érett. Ezenfelül a fejletlen vesének és a metabolikus funkciónak a hatása a kolisztimetát-nátriumnak kolisztinné való konverziójára nem ismert. Allergiás reakció esetén a kolisztimetát-nátrium-kezelést abba kell hagyni és megfelelő intézkedéseket kell tenni. A kolisztimetát-nátrium magas szérumkoncentrációinál, amelyek a túladagolással vagy a vesekárosodott betegek elmulasztott dóziscsökkentésével hozhatók összefüggésbe, olyan neurotoxikus hatásokról számoltak be, mint facialis paraesthesia, izomgyengeség, vertigo, zavart beszéd, vasomotoros instabilitás, látászavar, confusio, psychosis és apnoe. Periorális és a végtagokban jelentkező paraesthesia esetén a beteget monitorozni kell, mivel ezek a túladagolás tünetei (lásd 4.9 pont). A kolisztimetát-nátrium ismerten csökkenti a neuromuscularis junkciókban az acetilkolin preszinaptikus felszabadulását, ezért myasthenia gravisban szenvedő betegnél csak a lehető legnagyobb körültekintéssel és csak indokolt esetben alkalmazható. A kolisztimetát-nátrium intramuscularis alkalmazását követően légzésleállásról számoltak be. A kolisztimetát-nátrium alkalmazását követően a károsodott vesefunkció megnöveli az apnoe és a neuromuscularis blokád lehetőségét. A kolisztimetát-nátriumot rendkívüli körültekintéssel kell alkalmazni porphyriás betegek esetén. Antibiotikum-kezeléssel összefüggő colitisről és colitis pseudomembranosaról számoltak be majdnem minden antibakteriális szerrel kapcsolatosan, és ezek a kolisztimetát-nátrium alkalmazásakor is előfordulhatnak. Ezek súlyossága az enyhétől az életveszélyesig terjedhet. Fontos ennek a diagnózisnak a figyelembe vétele az olyan betegnél, akinél diarrhoea lép fel a kolisztimetát-nátrium alkalmazása közben vagy azt követően (lásd 4.8 pont). A kezelés abbahagyása és a Clostridium difficile elleni specifikus terápia bevezetése megfontolandó. Perisztaltikát gátló gyógyszert ilyen esetben nem szabad adni. Az intravénás kolisztimetát-nátrium nem jut át a vér-agy gáton klinikailag jelentős mértékben. A kolisztimetát-nátrium intrathecalis vagy intraventricularis alkalmazását meningitis kezelésében nem vizsgálták szisztematikusan, klinikai vizsgálatokban, így ezeket az alkalmazásokat kizárólag esetleírások támasztják alá. Az adagolásra vonatkozó adatok nagymértékben korlátozottak. A CMS alkalmazáskor leggyakrabban megfigyelt mellékhatás az asepticus meningitis volt (lásd 4.8 pont). Az antibiotikum inhalálása közben előfordulhat bronchospasmus. Ez megelőzhető vagy kezelhető a megfelelő béta2-agonisták alkalmazásával. Ha zavaró köhögés lépne fel, a kezelést abba kell hagyni. Nátrium A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A kolisztimetát-nátrium parenterális alkalmazása során neurotoxicitás léphet fel, előfordulhat szédülés, zavartság vagy látászavarok. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy ne vezessenek gépjárművet, illetve ne kezeljenek gépeket, ha az említett hatások előfordulnak. 4.9 Túladagolás A túladagolás neuromuscularis blokádot okozhat, ami izomgyengeséghez, apnoéhoz és lehetséges légzésleálláshoz vezethet. A túladagolás akut veseelégtelenséghez vezet, mely csökkent vizeletmennyiséggel és a karbamid nitrogén, valamint a szérum kreatinin szintjének emelkedésével jár. Nincs speciális ellenszere, szupportív terápiával kezelhető. A kolisztimetát-nátrium kiválasztódást elősegítő beavatkozásokat, pl. mannitol diuresist, tartós haemodialysist vagy peritoneális dialízist meg lehet próbálni, de ezek hatékonysága nem ismert. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az intravénás kolisztimetát-nátriumot az egyéb, potenciálisan nefrotoxikus vagy neurotoxikus gyógyszerekkel történő együttes alkalmazása esetén elővigyázatossággal kell eljárni. Egyéb kolisztimetát-nátrium gyógyszerformák egyidejű alkalmazása során elővigyázatossággal kell eljárni, mivel kevés tapasztalat áll rendelkezésre, és fennáll az összeadódó toxicitás lehetősége. In vivo interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A kolisztimetát-nátrium konverziójának mechanizmusát a hatóanyaggá, a kolisztinné nem írták le. A kolisztin-clearance mechanizmusa, beleértve a vesében történő kiválasztást is, egyaránt ismeretlen. Humán májsejteken végzett in vitro vizsgálatok szerint a kolisztimetát-nátrium vagy a kolisztin egyetlen vizsgált P 450 (CYP) enzim (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 és 3A4/5) aktivitását sem indukálta. A lehetséges gyógyszer-gyógyszer interakciókat figyelembe kell venni, ha a kolisztimetát-nátriumot ismerten gyógyszermetabolizáló enzimeket indukáló vagy gátló gyógyszerekkel vagy a renális transzport mechanizmus ismert szubsztrátjaival együttesen adagolják. A kolisztinnek az acetilkolin felszabadulására gyakorolt hatásának köszönhetően a nem depolarizáló izomrelaxánsok - esetleges elhúzódó hatásuk miatt - csak különös körültekintéssel alkalmazhatók kolisztimetát-nátrium-kezelés alatt álló betegnél (lásd 4.4 pont). A kolisztimetát-nátrium egyidejű alkalmazása olyan makrolidokkal, mint például az azitromicin és a klaritromicin, vagy fluorkinolonokkal, mint például a norfloxacin és ciprofloxacin, myasthenia gravisban szenvedő betegnél különös körültekintést igényel (lásd 4.4 pont). A kolisztimetát-nátrium együttes adagolását más nefrotoxikus és neurotoxikus hatású gyógyszerekkel kerülni kell. Ezek közé a vegyületek közé olyan aminoglikozid antibiotikumok tartoznak, mint a gentamicin, az amikacin, a netilmicin és a tobramicin. Cefalosporin antibiotikumokkal együtt alkalmazva a nefrotoxicitás veszélye megnövekedhet. 6.2 Inkompatibilitások Kevert infúziók, injekciók és inhalációs oldatok elkészítéséhez a kolisztimetát-nátrium használata kerülendő. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Szisztémás kezelés A nemkívánatos események előfordulása az életkorral, a vesefunkcióval és a beteg általános állapotával is kapcsolatban lehetnek. Cisztikus fibrózisban szenvedő betegek akár 27%-ánál jelentettek neurológiai tüneteket. Ezek általában enyhék voltak, és a kezelés alatt vagy röviddel utána elmúltak. A neurotoxicitás gyakran összefügghet túladagolással, veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében a dózis elégtelen csökkentésével és kuráre-szerű készítményekkel vagy hasonló neurotoxikus hatású antibiotikumokkal történő együttes alkalmazással. A dóziscsökkentés enyhítheti a tüneteket. A lehetséges mellékhatások a következők: apnoe, átmeneti szenzoros rendellenességek (mint arc-paraesthesia és vertigo), és ritkán vazomotoros instabilitás, elkent beszéd, látászavarok, zavartság vagy pszichózis. Vesekárosodást általában a javasoltnál magasabb dózis alkalmazása után jelentettek normál veseműködésű betegek esetében, vagy egyéb nefrotoxikus antibiotikumokkal történő együttes alkalmazás során, illetve azon esetekben, amikor a vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem sikerült kellő mértékben csökkenteni a dózist. Ezen hatások általában visszafordíthatók a kezelés megszüntetése után. A kolisztimetát-nátrium intravénás alkalmazását követően pszeudo-Bartter-szindrómáról számoltak be, gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont). Cisztikus fibrózisban szenvedő betegeknél, ahol az ajánlott adagolást betartották, nefrotoxicitást ritkán (kevesebb, mint 1%-ban) észleltek. Kórházban lévő, súlyos, nem CF-es betegek körében nefrotoxicitás jeleit hozzávetőlegesen a betegek 20%-nál jelentettek. Túlérzékenységi reakciókat, pl. bőrkiütést és gyógyszerlázat jelentettek. Ha ezek előfordulnak, a kezelést abba kell hagyni. Helyi irritáció az injekció helyén előfordulhat. Inhalációs kezelés Az inhalációs alkalmazás köhögést és bronchospasmust idézhet elő. Torok- és szájnyálkahártya gyulladást jelentettek, amelyet a Candida albicans fertőzés vagy túlérzékenységi reakció okozhat. A bőrkiütések is jelezhetnek túlérzékenységi reakciót, ha ez előfordul, a kezelést abba kell hagyni. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: szisztémás alkalmazású antibakteriális szerek, egyéb antibakteriális szerek, polimixinek ATC kód: J01XB01 Hatásmechanizmus A kolisztin a polimixin csoportba tartozó ciklikus polipeptid anibakteriális szer. A polimixinek a sejtmembrán károsítása révén hatnak, és a létrejövő fiziológiai hatás letális a baktériumokra. A polimixinek szelektív hatásúak a hidrofób külső membránnal rendelkező aerob Gram-negatív baktériumokra nézve. Rezisztencia A rezisztens baktériumokra jellemző, hogy módosítják a lipopoliszacharidok foszfátcsoportját, etanolaminnal vagy amino-arabinózzal helyettesítve azt. A természetes rezisztenciával rendelkező Gram-negatív baktériumok, mint a Proteus mirabilis és Burkholderia cepacia esetében a lipid-foszfátok teljes mértékben etanolaminnal és amino-arabinózzal vannak helyettesítve. A kolisztin (E-polimixin) és a B-polimixin között keresztrezisztencia várható. Mivel a polimixinek hatásmechanizmusa eltér a többi antibakteriális szertől, a kolisztinnel és a polimixinnel szembeni rezisztencia a fent leírt mechanizmussal önmagában nem várható, hogy más gyógyszercsoportokra is rezisztenciát eredményez. Farmakokinetikai/farmakodinámiás (PK/PD) kapcsolat A polimixinek koncentráció-függő baktericid hatásáról számoltak be érzékeny baktériumok esetében. Az fAUC/MIC arány a klinikai hatékonysággal hozható összefüggésbe. Határértékek EUCAST határértékek Érzékeny (É) mg/l Rezisztens (R)a mg/l Acinetobacter É?2 R>2 Enterobacteriaceae É?2 R>2 Pseudomonas spp. É?4 R>4 a A határértékek a 3-szor 2-3 MNE dózisra vonatkoznak. Telítő (9 MNE) dózisra lehet szükség. Érzékenység Az adott fajra vonatkozó szerzett rezisztencia prevalenciája földrajzilag és időben változhat, ezért igen fontos a helyi rezisztenciaviszonyok ismerete, különösen súlyos fertőzések kezelésekor. Szükség szerint szakértő tanácsát kell kikérni akkor, ha a rezisztencia helyi előfordulási gyakorisága olyan, hogy a készítmény alkalmazhatósága, legalábbis bizonyos típusú fertőzésekben, megkérdőjelezhető. Általában érzékeny fajok Acinetobacter baumannii Haemophilus influenzae Klebsiella spp. Pseudomonas aeruginosa Fajok, melyek szerzett rezisztenciája problémát jelenthet Stenotrophomonas maltophilia Achromobacter xylosoxidans (korábbi nevén Alcaligenes xylosoxidans) Eredetileg is rezisztens organizmusok Burkholderia cepacia és hasonló fajok Proteus fajok Providencia fajok Serratia fajok 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A kolisztimetát-nátrium (CMS) és a kolisztin farmakokinetikai tulajdonságairól csak korlátozott információk állnak rendelkezésre. Léteznek arra vonatkozó adatok, hogy a kritikus állapotú beteg farmakokinetikája eltér a kevésbé súlyos betegétől és az egészséges önkéntesétől. A következő adatok a CMS/kolisztin plazmakoncentrációk meghatározására használt HPLC-vizsgálatokon alapulnak. A kolisztimetát-nátrium infúziót követően az inaktív előanyag aktív kolisztinné alakul át. Kritikus állapotú betegben a kolisztimetát-nátrium alkalmazását követően 7 órás késleltetéssel kolisztin plazma csúcskoncentrációt mutattak ki. Felszívódása a gyomor- és bélrendszerből egészséges egyénnél nem fordulhat elő észlelhető mértékben. Inhaláló készülék alkalmazása során különböző mértékű felszívódást jeleztek, amely függhet az aeroszol-részecskék méretétől, a készülék rendszerétől és a tüdő állapotától. Egészséges önkénteseken és különböző infekcióban szenvedő betegeken végzett vizsgálatok eredményei különböző szérumszintet jeleztek: 0-tól a 4 mg/l-es potenciális terápiás koncentrációig vagy ennél magasabb értékig. A szisztémás felszívódás lehetőségére mindig gondolni kell a betegek inhalálással történő kezelése közben. Eloszlás Egészséges alanyoknál a kolisztin eloszlási térfogata alacsony és megközelítően az extracelluláris folyadékkal (az ECF-fel) egyenlő. Kritikus állapotú betegek esetén az eloszlási térfogat relevánsan megnő. A plazmafehérje kötődése mérsékelt, és magasabb koncentrációknál csökken. Az agyhártyagyulladást kivéve a cerebrospinális folyadékba (a CSF-be) való penetráció minimális, viszont agyhártyagyulladás jelenlétében nő. Klinikailag releváns dózistartományban a CMS és a kolisztin egyaránt lineáris farmakokinetikát mutat. Elimináció Becslések szerint egészséges alanyoknál a kolisztimetát-nátrium körülbelül 30%-a kolisztinné alakul, a clearance a kreatinin-clearancétől függ, és a vesefunkció romlásával nagyobb mennyiségű kolisztimetát-nátrium alakul át kolisztinné. Erősen beszűkült vesefunkcióval bíró betegek esetében (a kreatinin-clearance <30 ml/perc), a konverzió mértéke akár 60-70% is lehet. A kolisztimetát-nátrium elsősorban a vese útján eliminálódik a szervezetből glomeruláris filtráció révén. Egészséges alanyoknál a kolisztimetát-nátrium 60-70%-a változatlan formában választódik ki a vizelettel 24 óra alatt. Az aktív kolisztin eliminációját nem jellemezték teljesen. A kolisztin nagymértékű renális tubuláris reabszorpción esik át, és vagy nem renálisan ürül, vagy a renális metabolizmusba kerül, potenciális renális felhalmozódással. A kolisztin-clearance vesekárosodott betegeknél csökken, amely valószínűleg a kolisztimetát-nátrium megnövekedett konverziójának tudható be. Egészséges alanyoknál és cisztikus fibrózisban szenvedő betegeknél a kolisztin felezési ideje 3, illetve 4 óra, valamint a teljes clearance körülbelül 3 liter/óra volt. Kritikus állapotú betegeknél beszámoltak a felezési idő 9-18 óra körüli megnyúlásáról. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Korlátozott adatok állnak rendelkezésre a lehetséges genotoxicitással kapcsolatban és a kolisztimetát-nátrium karcinogenitási adatai is hiányosak. A kolisztimetát-nátrium in vitro kromoszomális rendellenességeket okozott humán limfocitákon. Ez a hatása valószínűleg kapcsolatban van a mitotikus index szintén észlelt csökkenésével. Patkányokon és egereken végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatok szerint nincs teratogén hatása. Azonban nyulak esetében az organogenesis idején 4,15 mg/ttkg, ill. 9,3 mg/ttkg koncentrációban, intramuscularisan adott kolisztimetát-nátrium 2,6%-ban, ill. 2,9%-ban okozott dongaláb kialakulását. Ezek az adagok az emberek esetében alkalmazott maximális napi dózis 0,5 és 1,2-szeresének felelnek meg mg/ttkg adagot figyelembe véve. Ráadásul, 9,3 mg/ttkg koncentrációban a felszívódás fokozódott. Nincsen egyéb olyan preklinikai biztonsági vizsgálati eredmény, amely fontos lenne a gyógyszerfelíró számára, és amely ezen felüli, a beteg expozíciójából származó biztonságossági vizsgálati eredményt adna, azok már az alkalmazási előírás más részeiben megtalálhatók. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 1 MNE/injekciós üveg: I-es típusú, 10 ml névleges kapacitású injekciós üveg, piros, lepattintható védőkoronggal, 10, 56 vagy 60 db injekciós üveget tartalmazó dobozban. 2 MNE/injekciós üveg: I-es típusú, 10 ml névleges kapacitású injekciós üveg, lila, lepattintható védőkoronggal, 10, 56 vagy 60 db injekciós üveget tartalmazó dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bólus injekcióhoz: Az injekciós üveg tartalmát nem több mint 10 ml injekcióhoz való vízzel vagy 0,9%-os nátrium-kloriddal kell feloldani. Infúzióhoz: Az injekciós üveg feloldott tartalma hígítható, rendszerint 50 ml 0,9%-os nátrium-kloriddal. Intrathecalis és intraventricularis beadási mód alkalmazásakor a beadott volumen nem haladhatja meg az 1 ml-t (feloldás utáni koncentráció 125 000 NE/ml). Inhaláció porlasztó készülékkel: Az injekciós üveg tartalmát vagy injekcióhoz való vízzel kell feloldani vagy 9 mg/ml nátrium-kloriddal (0,9%-os oldat). A kolisztimetát-nátrium nagyon jól oldódik az oldóközegben. A gyógyszer feloldására javasolt eljárása 3 ml izotóniás nátrium-klorid oldat (9 m/m % ) hozzáadása a Colomycin 1 000 000 NE készítményt tartalmazó injekció üveghez gyenge összerázással. vagy 4 ml izotóniás nátrium-klorid oldat (9 m/m % ) hozzáadása a Colomycin 2 000 000 NE készítményt tartalmazó injekció üveghez gyenge összerázással. Az inhaláló készülék kivezető nyílása végződhet a szabad levegőn, vagy azt megfelelő szűrővel kell látni. Az inhalálást jól szellőző helyiségben kell végezni. Az oldat egyszeri használatra alkalmas, ezért a fel nem használt oldatot meg kell semmisíteni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II./2 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 oC-on tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában. Az oldat elkészítését követően a készítmény tárolására vonatkozó információkat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Felbontás előtt: 3 év Oldat elkészítése után: A kolisztimetát hidrolízise jelentős mértékben megnő, ha a feloldás és hígítás eredményeként kapott oldat kritikus micellaképződési koncentrációja körülbelül 80 000 NE/ml alatti érték. Az ez alatti koncentrációjú oldatokat azonnal fel kell használni. Bólus injekcióként vagy inhaláló oldatként történő felhasználáskor az eredeti injekciós üvegben feloldott oldat, melynek koncentrációja ? 80 000 NE/ml, kémiai és fizikai stabilitását igazoltan 24 órán keresztül őrzi meg 2 °C és 8 °C között. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni, kivéve, ha a felnyitás/feloldás/hígítás módszere kizárja a mikrobiális szennyeződés kockázatát. Amennyiben nem kerül azonnal felhasználásra, a felhasználásig eltelt időért és a tárolási feltételekért a felhasználó felel. Az eredeti injekciós üvegnél nagyobb térfogatra hígított oldatokat és/vagy azokat, amelyek koncentrációja < 80 000 NE/ml azonnal fel kell használni. Az intrathecalis és intraventricularis alkalmazásra szánt, feloldott készítményt azonnal fel kell használni. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Teva B.V. Swensweg 5 2031GA Haarlem Hollandia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) Colomycin 1 000 000 NE por oldatos injekcióhoz, infúzióhoz vagy inhalációs oldathoz OGYI-T-10049/01 10× injekciós üvegben Colomycin 2 000 000 NE por oldatos injekcióhoz, infúzióhoz vagy inhalációs oldathoz OGYI-T-10049/03 10× injekciós üvegben 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2005. február 17. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. október 30. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. április 17. 12 OGYÉI/27830/2023 OGYÉI/27833/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás A kolisztimetát-nátrium terhes nők esetében történő alkalmazására vonatkozóan nincs megfelelő adat. Egyszeri adag vizsgálata kimutatta, hogy a kolisztimetát-nátrium átjut a placenta-barrieren és így fennállhat a foetalis toxicitás veszélye, amennyiben ismételten alkalmazzák a készítményt a terhesség idején. Az állatkísérletek nem alkalmasak a kolisztimetát-nátrium reprodukcióra és a magzati fejlődésre kifejtett hatásának megállapítására (lásd 5.3 pont). Terhesség ideje alatt a kolisztimetát-nátrium csak akkor adható, ha a kezelés előnyei az anyára nézve felülmúlják a magzatra vonatkozó potenciális kockázatot. A kolisztimetát-nátrium kiválasztódik az anyatejbe. Szoptatás ideje alatt a kolisztimetát-nátrium csak akkor adható, ha az anyának erre kifejezetten szüksége van. | 
