Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. 5 mg filmtabletta: fehér, ovális, mindkét oldalán domború felületű filmtabletta, mindkét oldalán mélynyomású bemetszéssel és "5" kódjelzéssel ellátva. A tabletta egyenlő adagokra osztható. 10 mg filmtabletta: fehér, háromszögletű, mindkét oldalán domború felületű filmtabletta, mindkét oldalán mélynyomású bemetszéssel, egyik oldalán "10" kódjelzéssel ellátva. A tabletta egyenlő adagokra osztható. 20 mg filmtabletta: fehér, kerek, mindkét oldalán domború felületű filmtabletta, mindkét oldalán mélynyomású bemetszéssel, egyik oldalán "20" kódjelzéssel ellátva. A tabletta egyenlő adagokra osztható. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 5,00 mg kinapril (5,416 mg kinapril-hidroklorid formájában), 10,0 mg kinapril (10,832 mg kinapril-hidroklorid formájában), 20,0 mg kinapril (21,664 mg kinapril-hidroklorid formájában) filmtablettánként. Ismert hatású segédanyagok Az Accupro 5 mg filmtabletta 38 mg laktózt, az Accupro 10 mg filmtabletta 76 mg laktózt, az Accupro 20 mg filmtabletta 33,336 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: Magnézium-sztearát, Kroszpovidon, Zselatin, Laktóz, Nehéz bázisos magnézium-karbonát. Filmbevonat: Opadry white OY-S-7331: candellila viasz, makrogol 400, titán-dioxid (E171), hidroxipropilcellulóz, hipromellóz. Javallat4.1 Terápiás javallatok - Esszenciális hypertonia - Szívelégtelenség kezelése diuretikummal és/vagy szívglikozidokkal együtt alkalmazva Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Esszenciális hypertonia: A kezdeti adag általában 10 mg/nap kinapril. Ha ez az adag nem eredményezi a vérnyomás normalizálódását, az adag 20 mg/nap-ra emelhető. A napi dózist egyszeri, vagy kétszeri adagban (reggel és este) lehet bevenni. A dózist nem szabad 3 hétnél rövidebb időközönként emelni. A fenntartó adag rendszerint 10 mg/nap, a maximális adag naponta 2-szer 20 mg Szívelégtelenség: Az Accupro adjuvánsként alkalmazható diuretikus és digitálisz-kezelés mellett. A kezdeti adag 2,5 mg kinapril reggel és este. Az adag csak fokozatosan a beteg egyéni válaszreakciójától függően emelhető. A fenntartó adag általában 10-20 mg/nap kinapril. A maximális adag naponta nem lépheti túl a 2-szer 20 mg kinaprilt. Vesekárosodás Közepes fokú vesekárosodás (kreatinin-clearance: 30-60 ml/perc) esetén a kezdeti adag 5 mg kinapril, a fenntartó adag rendszerint 5-10 mg kinapril/nap. A maximális adag 20 mg kinapril/nap. Súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance: 10-30 ml/perc) esetén a kezdeti adag 2,5 mg kinapril, a fenntartó adag rendszerint szintén naponta 2,5 mg kinapril. A maximális dózis 5 mg kinapril naponta. A meghosszabbodott felezési idő miatt két dózis között legalább 24 órának el kell telnie. Előzetes diuretikus kezelés Ha lehetséges, az Accupro-terápia megkezdése előtt a só- és/vagy folyadékhiányt rendezni kell, ha szükséges, a diuretikumok dózisát csökkenteni kell vagy a diuretikus terápiát abba kell hagyni. Ilyen betegek kezelését a legkisebb adaggal (reggel 2,5 mg kinaprillal) kell kezdeni és a vérnyomást gondosan ellenőrizni kell. Az első adag beadását követően, de a kinapril és/vagy a kacsdiuretikumok adagjának emelésekor ezeket a betegeket legalább 6 órán át orvosi megfigyelés alatt kell tartani a kontrollálhatatlan vérnyomásesés elkerülése érdekében. Malignus hypertoniában, vagy súlyos szívelégtelenségben az Accupro-terápia beállítása csak kórházban végezhető. Alkalmazás idősek esetében (65 éves kor felett): Az Accupro terápiás hatása azonos napi dózis alkalmazása esetén megegyezik idős (65 év feletti) és fiatalabb felnőtt betegeknél, és a mellékhatások gyakorisága sem emelkedik az idősebb páciensek között. Mindazonáltal a csökkent elimináció miatt (lásd 5.2 pont) a javasolt kezdeti adag 5 mg kinapril, a fenntartó adag rendszerint 5-10 mg kinapril/nap. A maximális adag 20 mg kinapril/nap. Gyermekek és serdülők: A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 és 5.2 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat. Alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. Az 5 mg és 10 mg filmtabletta bemetszéssel ellátott formában kapható, ami megkönnyíti az egyéni adagolást. Az Accupro az étkezéstől függetlenül vehető be, a napi adagot be lehet venni egyszerre, vagy két részre osztva. A kezelés időtartamát az orvosnak kell meghatároznia. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - a készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység, - az anamnézisben szereplő angiooedema, ami korábban alkalmazott angiotenzin-konvertáló enzim (ACE)-gátló-kezelés következtében lépett fel, - örökletes vagy idiopathiás angioneuroticus oedema, - az angiooedema fokozott kockázata miatt szakubitrillel/valzartánnal való kombináció, - arteria renalis stenosis (kétoldali stenosis vagy szoliter vese mellett fennálló egyoldali stenosis), - vesetranszplantáció utáni állapot, - bal kamrai kiáramlási obstrukció, hemodinamikailag jelentős aorta- vagy mitralis billentyűszűkület vagy hypertrophiás cardiomiopathia, - primaer hyperaldosteronismus, - a terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont). - Az Accupro egyidejű alkalmazása aliszkiréntartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.5 és 5.1 pont). Kellő terápiás tapasztalat hiányában az Accupro nem használható: - nagyon súlyos veseműködési zavar esetén (kreatinin-clearance < 10 ml/perc.), - dialízis alatt álló betegek esetén, - primer májbetegség, vagy májelégtelenség esetén, - gyermekkorban. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A kinaprilt aortastenosisban szenvedő betegeknél óvatosan kell alkalmazni. Az Accupro csak a várható előny/kockázat igen szigorú mérlegelése után, a reprezentatív klinikai és laboratóriumi paraméterek rendszeres ellenőrzése mellett alkalmazható: - súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance: 10-30 ml/perc), - klinikailag számottevő proteinuria (több mint 1 g/nap), - klinikailag számottevő elektrolitzavarok, - kóros immunreakció vagy kollagén-érbetegség fennállása (pl. lupus erythematosus, scleroderma) esetén, - olyan szisztémás gyógyszeres terápiával együtt, ami a szervezet védekező reakcióit csökkenti (pl. kortikoidok, citosztatikumok, antimetabolitok), továbbá allopurinollal, prokainamiddal vagy lítiummal. Megjegyzés (lásd 4.2 pont): Az Accupro alkalmazása előtt ellenőrizni kell a vesefunkciókat. Az Accupro - különösen a kezelés kezdetekor - csak a vérnyomás és a reprezentatív laboratóriumi paraméterek szoros ellenőrzése mellett alkalmazható: - só- és/vagy folyadékhiányban szenvedő betegeknél, - beszűkült vesefunkciójú betegeknél, - súlyos hypertonia esetén - idős (65 év feletti) betegek esetében, - súlyos szívelégtelenségben (cardiogen shock) szenvedő betegeknél. Túlérzékenységi reakciók Túlérzékenységi reakciók, pl. purpura, fotoszenzitivitás, urticaria, nekrotizáló angiitis, respiratoricus distress beleértve a pneumonitist és pulmonalis oedemát, anaphylaxiás reakciók fordulhatnak elő függetlenül attól, hogy a beteg kórtörténetében allergia vagy asthma brochiale szerepel-e vagy sem. Tüneteket okozó hypotonia Tüneteket okozó hypotonia ritkán tapasztalható komplikációmentes hypertoniás betegeknél. A kinapril-kezelésben részesülő hypertoniás betegek esetében gyakrabban alakul ki tüneteket okozó hypotonia, ha a beteg volumenhiányos állapotban van, például diuretikus terápia, sószegény étrend, dialízis, hasmenés vagy hányás miatt, illetve ha súlyos renindependens hypertoniában szenved (lásd 4.5 és 4.8 pont). Ha tünetekkel járó hypotonia alakul ki, a beteget hanyatt kell fektetni, és szükség esetén fiziológiás sóoldatot kell adni intravénás infúzióban. Az átmeneti hypotonia nem jelent ellenjavallatot a kezelés további adása szempontjából, azonban, ha ilyen esemény bekövetkezik, akkor megfontolandó a kinapril vagy a párhuzamosan adott vízhajtó adagjának csökkentése. Pangásos szívelégtelenségben szenvedő, hypotonia szempontjából fokozottan veszélyeztetett betegek esetén, a kinapril-kezelést a javasolt adagokkal szoros orvosi felügyelet mellett kell elkezdeni és a betegeket a kezelés első két hetében valamint minden alkalommal, amikor a kinapril dózisát emelik, szoros megfigyelés alatt kell tartani. Hasonló megfontolások érvényesek az ischemias szívbetegségben vagy cerebrovascularis megbetegedésben szenvedő betegek esetében, akiknél a nagymértékű vérnyomásesés myocardialis infarctust vagy cerebrovascularis történést okozhat. Károsodott vesefunkció Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében a vesefunkciót a szükségleteknek megfelelően kell ellenőrizni, habár legtöbbször a vesefunkció nem változik vagy javulhat. A kinaprilát felezési ideje a kreatinin-clearance csökkenésével hosszabbodik. A < 60 ml/perc kreatinin-clearance-ű betegeknél alacsonyabb kezdőadagok elégségesek (lásd a 4.2 pont). A terápiás válasz alapján a beteg dózisait felfelé kell titrálni. A vesefunkciót szorosan monitorozni kell, bár a kezdeti vizsgálatok nem mutatták, hogy a gyógyszer tovább rontaná a vesefunkciót. A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer gátlásának következtében, arra hajlamos személyek esetében, a vesefunkció változása várható. Súlyos szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében, akiknél a vesefunkció a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktivitásától függhet, az ACE-gátlókkal végzett kezelés oliguriával és/vagy progresszív azotaemiával, és ritkán akut veseelégtelenséggel és/vagy halállal társulhat. Egyoldali és kétoldali vesearteria-szűkületben szenvedő hypertoniás betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban az ACE-gátló-kezelést követően egyes esetekben a vér karbamid-nitrogén-szint és a szérum kreatininszint emelkedését figyelték meg. Ezek az emelkedések csaknem mindig reverzibilisek voltak az ACE-gátló- és/vagy a diuretikum-terápia abbahagyását követően. Ilyen betegek esetében a kezelés első heteiben monitorozni kell a vesefunkciót. Néhány hypertoniában vagy szívelégtelenségben szenvedő beteg esetében, akiknél korábban vese- vagy érbetegség nem fordult elő, emelkedett (a normálérték > 1,25-szorosa) vér karbamid-nitrogén-szintet és szérum kreatininszintet észleltek, ami általában kismértékű és átmeneti jellegű volt, különösen, ha a kinaprilt egyidejűleg diuretikummal alkalmazták. A kinapril-monoterápiában részesülő, magas vérnyomásban szenvedő betegek 2%-ánál a vér karbamid-nitrogén szintjének és 2%-ánál a szérum kreatinin szintjének emelkedését figyelték meg, és a kinapril/ hidroklorotiazid kombinációt szedő magas vérnyomásban szenvedő betegek 4%-ánál a vér karbamid-nitrogén szintjének és 3%-ánál a szérum kreatinin szintjének emelkedését figyelték meg. A vesefunkciós paraméterek eltérése nagyobb valószínűséggel következik be előzetesen fennálló vesekárosodás esetén. Dóziscsökkentés és/vagy a diuretikum és/vagy a kinapril alkalmazásának felfüggesztése válhat szükségessé. Nagyon súlyos vesekárosodásban szenvedő (kreatinin-clearance < 10 ml/perc) betegekre vonatkozóan elégtelen számú klinikai tapasztalat áll rendelkezésre. Ezért ezeknél a betegeknél a kinapril-kezelés nem alkalmazható (lásd 4.3 pont). A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS) Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy az aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés kockázatát (beleértve az akut veseelégtelenséget is), ezért a RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont). Ha a kettős blokád-kezelést abszolút szükségesnek ítélik, az csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, az elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet. Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél. Angiooedema Az angiotenzin-konvertáló enzimgátlókkal kezelt betegek körében angiooedemát figyeltek meg. Ha laryngealis stridor vagy angiooedema alakul ki az arcon, a nyelven vagy a glottisnál, a kezelést azonnal fel kell függeszteni és a beteget az elfogadott orvosi eljárásoknak megfelelően kell ellátni a duzzanat megszűnéséig. Olyan esetekben, amikor a duzzanat az arcra vagy az ajkakra korlátozódik, az állapot rendszerint magától rendeződik. A tünetek enyhítésében az antihisztaminok hasznosak lehetnek. A gégét érintő angiooedema halálos kimenetelű lehet. Ha a nyelvet, a glottist vagy a gégét érintő angiooedema a légutak elzárásával fenyeget, sürgősségi ellátás szükséges, beleértve (de nem kizárólag) a subcutan beadott 1:1000 (0,3 ml - 0,5 ml) adrenalin (epinefrin) azonnali alkalmazását is. Azoknál a betegeknél, akiknek kórtörténetében ACE-gátlótól függetlenül kialakult angiooedema szerepel, az ACE-gátló-kezelés során fokozottabb lehet az angiooedema kialakulásának kockázata (lásd 4.3 pont). A kinapril és szakubitril/valzartán kombinációja ellenjavallt az angiooedema fokozott kockázata miatt (lásd 4.3 pont). A szakubitril/valzartán alkalmazását nem szabad elkezdeni a kinapril utolsó adagját követő 36 órán belül. Ha a szakubitril/valzartán-kezelést leállítják, a kinapril-terápiát nem szabad elkezdeni a szakubitril/valzartán utolsó adagját követő 36 órán belül (lásd 4.3 és 4.5 pont). Egyéb NEP-inhibitorok (pl. racekadotril) és ACE-gátlók egyidejű alkalmazása szintén fokozhatja az angiooedema kockázatát (lásd 4.5 pont). Ezért a kinaprillal kezelt betegeknél az előny-kockázat alapos értékelésére van szükség a NEP-inhibitorral (pl. racekadotrillal) történő kezelés megkezdése előtt. Azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg mTOR- (mammalian target of rapamycin) gátlót (pl. temszirolimusz) vagy dipeptidil-peptidáz-4- (DPP-4) gátlót (pl. vildagliptint) szednek, fokozódhat az angiooedema kialakulásának kockázata. Óvatosan kell eljárni, amikor mTOR-gátló- vagy DPP-4-gátló-kezelést kezdenek meg olyan betegnél, aki már egy ACE-gátlót szed. Intestinalis angiooedema Intestinalis angiooedema előfordulását jelentették ACE-gátlókkal kezelt betegek körében. Ezek a betegek hasi fájdalomról számoltak be (émelygéssel és hányással vagy a nélkül). Egyes esetekben korábban nem jelentkezett angiooedema az arcon, és a C-1-észteráz-szintek is normálisak voltak. Az angiooedemát hasi CT- vagy ultrahangvizsgálatokkal vagy sebészi beavatkozások során diagnosztizálták és a tünetek az ACE-gátló-kezelés felfüggesztését követően rendeződtek. Az intestinalis angiooedemára a differenciáldiagnózis során figyelmet kell fordítani, ha az ACE-gátlót szedő betegnél hasi fájdalom jelentkezik. Etnikai különbségek Az ACE-gátló-kezelésben részesülő feketebőrű betegek körében a nem-feketebőrű betegekhez képest nagyobb angiooedema incidenciát találtak. Megjegyzendő, hogy kontrollos klinikai vizsgálatokban az ACE-gátlóknak kisebb hatásuk van a feketebőrű betegek vérnyomására, mint a nem-feketebőrűekre. A fekete- és nem-feketebőrű betegek körében az angiooedema incidenciáját kinapril-kezelés során két nagy, nyílt elrendezésű, a kinapril hypertonia kezelésében nyújtott hatásosságát értékelő klinikai vizsgálatban követték. Az egyik vizsgálatban, amelyben 1656 feketebőrű és 10 583 nem-feketebőrű betegek értékeltek, az angiooedema incidenciája függetlenül attól, hogy összefüggésbe volt-e hozható a kinapril-kezeléssel vagy sem, a feketebőrűek esetében 0,3%, míg a nem-feketék körében 0,39% volt. A másik vizsgálatban (1443 feketebőrű és 9300 nem-feketebőrű beteg) az angiooedema incidenciája a feketebőrű betegek körében 0,55%, míg a nem-feketék között 0,17% volt. Neutropenia/agranulocytosis ACE-gátlók alkalmazását szövődménymentes hypertoniás betegek esetében ritkán hozták összefüggésbe agranulocytosissal és csontvelő-depresszióval, de erre gyakrabban került sor vesekárosodott betegeknél, különösen kollagén-érbetegség egyidejű fennállása esetén. Agranulocytosist ritkábban jelentettek kinapril-kezelés során. A kollagén-érbetegségben és/vagy vesebetegségben szenvedő betegek esetében meg kell fontolni a fehérvérsejtszám rendszeres monitorozását. Deszenzibilizáció ACE-gátló-kezelésben részesülő betegeknél deszenzibilizáló kezelés alatt (pl. a hymenoptera méreg ellen) tartósan fennálló, életet veszélyeztető anaphylactoid rekciók léptek fel. Ugyanezeknél a betegeknél ezeket a reakciókat az ACE-gátló-kezelés átmeneti felfüggesztésével elkerülték, azonban újra visszatértek, amikor véletlenül (gondatlanságból) a két szert ismét együtt használták. Hemodialízis és alacsony sűrűségű lipoprotein- (LDL) aferezis ACE-gátló-kezelés alatt nagy áramlási sebességű poliakrilnitril membránokkal (AN 69) végzett hemodialízis során nagy a veszélye a túlérzékenységi reakciók (anaphylaxiás reakciók) kialakulásának. Emiatt ezt a kombinációt kerülni kell, vagy más vérnyomáscsökkentő gyógyszereket vagy más típusú dializáló membránokat alkalmazva. Hasonló reakciók léptek fel dextrán-szulfáttal történő LDL- (alacsony sűrűségű lipoprotein) aferezis során. Ezért ACE-gátlóval kezelt betegeknél ezt a módszert nem szabad alkalmazni. Károsodott májfunkció esetén A kinapril diuretikummal kombinálva csak óvatosan adható csökkent májfunkciójú, vagy progresszív májbetegségben szenvedőknek, mert a folyadék-/elektrolit-egyensúly kis változásai is májkómát okozhatnak. A kinaprilnak kinapriláttá történő metabolizmusa normálisan a máj észteráz-aktivitásától függ. Az alkoholos májcirrózisban szenvedők csökkent kinaprilat szintjét a kinapril csökkent de-észterifikálása okozza. Ritkán, ACE-gátlókkal összefüggésben cholestaticus sárgaságként induló és fulmináns (néhány esetben halálos) májnekrózisba progrediáló szindróma jelentkezett. Azok a betegek, akik az ACE-gátlóval történő kezelés során sárgaságot tapasztalnak vagy a májenzim-értékeik egyértelműen megemelkedettek, azoknál a kinapril-kezelést abba kell hagyni és megfelelő orvosi utánkövetésben kell részesíteni. Köhögés ACE-gátlók szedése során köhögésről számoltak be. Ez a köhögés jellegzetesen nem-produktív/száraz, tartós és a kezelés elhagyásával megszűnik. Az ACE-gátlók által kiváltott köhögést figyelembe kell venni a köhögés differenciáldiagnosztikája során. Sebészeti beavatkozás/anesztézia Nagyobb műtéti beavatkozások vagy hypotoniát előidéző anesztéziában részesülő betegek esetén, a kinapril gátolhatja a kompenzatorikus reninfelszabadulás következtében beinduló angiotenzin II-képződést. Ha ehhez a mechanizmushoz köthető hypotonia lép fel, akkor azt folyadékpótlással lehet korrigálni (lásd 4.5 pont). Hyperkalaemia Azoknál a betegeknél, akiknél a kinaprilt monoterápiában alkalmazzák, növekedhet a szérum káliumszint. A szérum káliumszint további fokozott emelkedésének kockázata miatt a káliummegtakarító vízhajtókkal, illetve a szérum káliumszintet ismerten növelő egyéb gyógyszerekkel történő kombinált kezelést csak megfelelő elővigyázatossággal, és a szérum káliumszint gyakori ellenőrzése mellett javasolt megkezdeni (lásd 4.5 pont). Tiazid-típusú diuretikumokkal együttadva a kinapril csökkentheti a diuretikum okozta hypokalaemiát. Hyponatraemia és inadekvált antidiuretikus hormonszekréció szindróma (SIADH) Egyes, más ACE-gátlókkal kezelt betegeknél inadekvált antidiuretikus hormonszekréció szindrómát (SIADH) és azt követően hyponatraemiát figyeltek meg. Időskorú és más hyponatraemia kockázatának kitett betegeknél javasolt a szérum nátriumszintet rendszeresen ellenőrizni. Diabeteses betegek Diabeteses betegeknél az ACE-gátlók fokozhatják az inzulinérzékenységet, valamint az egyidejűleg orális antidiabetikumokkal vagy inzulinnal kezelt betegeknél hypoglycaemia fordult elő. A szénhidrát-anyagcserét szorosan monitorozni kell különösen az ACE-gátlóval végzett kezelés első hónapjában (lásd 4.5 pont). Terhesség ACE-gátlóval történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelést kell elkezdeni. (lásd 4.3 és 4.6 pont). Magzati/újszülöttkori morbiditás és mortalitás Lásd 4.6 pont. Laktóz A ritkán előforduló öröklött galaktóz-intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban szenvedő betegek nem szedhetik ezt a készítményt. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az Accupro befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléshez szükséges képességeket, különösen a kezelés kezdetén. 4.9 Túladagolás Egerek és patkányok esetében az LDL50-értékek 1440-4280 mg/kg voltak. Nem érhető el specifikus információ a kinaprillal történő túladagolás kezeléséről. A túladagolás legvalószínűbb kinikai tünetei a súlyos hypotoniának tulajdoníthatók, ami intravénás volumenpótlással kezelendő. A kezelés szupportív, a standard orvosi eljárásoknak megfelelően tünetekre irányuló. A kinapril és a kinaprilát eliminációjára a hemodialízisnek és peritoneális dialízisnek csekély hatása van. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az Accupro-val vagy egyéb ACE-gátlókkal való együttes adás során a következő interakciókat figyelték meg: - Konyhasó: csökkenti az Accupro hipotenzív hatását. - Egyéb vérnyomáscsökkentő gyógyszerek: a vérnyomáscsökkentő hatás összeadódhat vagy fokozódhat. - Egyidejű diuretikus terápia: Diuretikumokkal kezelt betegeknél, különösen a nemrégen indított diuretikus terápiánál, esetenként túlzott mértékű vérnyomáscsökkenés alakulhat ki a kinapril-kezelés megkezdését követően. A hipotenzív hatások minimálisra csökkenthetők, ha néhány nappal a kinapril első dózisát megelőzően felfüggesztik a diuretikus terápiát. Amennyiben a diuretikumok felfüggesztése nem lehetséges, a kinapril kezdő adagját kell csökkenteni. A továbbra is diuretikus kezelésben részesülő betegegeknél a kinapril első dózisát követő két órán keresztül orvosi felügyeletet kell biztosítani (lásd 4.2 és 4.4 pont). - Nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek, beleértve a szelektív ciklooxigenáz-2-gátlókat: Egyes idős, folyadékhiányos (köztük diuretikus kezelésben részesülő) vagy beszűkült vesefunkciójú betegeknél a nem-szteroid gyulladáscsökkentő készítmények (NSAID-ok), (beleértve a szelektív ciklooxigenáz-2-gátlókat is), ACE -gátlókkal, köztük a kinaprillal történő együttes alkalmazása a vesefunkció károsodását, így akut veseelégtelenséget okozhat. Továbbá leírták, hogy az NSAID-ok és az ACE-gátlók szérum káliumszintet emelő hatása összeadódik, míg a vesefunkció csökkenhet. Ezek a hatások általában reverzibilisek. A vesefunkció időszakos monitorozása szükséges NSAID-ot és kinaprilt szedő betegeknél. Az ACE-gátlók, köztük a kinapril antihipertenzív hatását az NSAID-ok csökkenthetik. - Egyéb, ismerten angiooedemát okozó gyógyszerek: mTOR-gátló vagy DPP-4-gátló szerek: Azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg mTOR-gátlót (pl. temszirolimuszt) vagy DPP-4-gátlót (pl. vildagliptint) szednek, fokozódhat az angiooedema kialakulásának kockázata. Óvatosan kell eljárni, amikor mTOR-gátló- vagy DPP-4-gátló-kezelést kezdenek meg olyan betegnél, aki már egy ACE-gátlót szed. NEP-inhibitorok: A kinapril és szakubitril/valzartán kombinációja ellenjavallt, mivel a neprilizin (NEP) és az ACE egyidejű gátlása fokozhatja az angiooedema kockázatát. A szakubitril/valzartán alkalmazását nem szabad elkezdeni a kinapril utolsó adagját követő 36 órán belül. A kinapril-terápiát nem szabad elkezdeni a szakubitril/valzartán utolsó adagját követő 36 órán belül (lásd 4.3 és 4.4 pont). Más NEP-inhibitorok (pl. racekadotril) és a kinapril egyidejű alkalmazása szintén fokozhatja az angiooedema kockázatát (lásd 4.4 pont). - Arany: Ritka esetben nitritoid reakciókról (tünetei arckipirulás, hányinger, hányás és vérnyomásesés) számoltak be injekció formájában alkalmazott arany (nátrium-aurotiomaleát) és egyidejű ACE-gátló-kezelésben részesülő betegek esetében. - Egyéb gyógyszerek: az atorvasztatin ismételt 10 mg-os adagjának 80 mg kinaprillal való együttes adása nem változtatta meg szignifikánsan az atorvasztatin dinamikus egyensúlyi farmakokinetikai jellemzőit. - A szérum káliumszintet növelő szerek: a kinapril egy ACE-gátló, ami képes csökkenteni az aldoszteron szintjét, ami viszont a szérum káliumszint enyhe emelkedését eredményezheti. Káliummegtakarító diuretikumokkal, káliumtartalmú étrend-kiegészítőkkel, káliumsókkal vagy a szérum káliumszintet ismerten növelő egyéb gyógyszerekkel történő egyidejű kezelés csak kellő óvatosság és a káliumszint gyakori monitorozása mellett lehetséges (lásd 4.4 pont). Idős vagy csökkent vesefunkciójú betegek esetében egy ACE-gátló és szulfametoxazol/trimetoprim egyidejű alkalmazásához súlyos hyperkalaemia társult, aminek vélhetően a trimetoprim az oka. A kinapril- és trimetoprimtartalmú gyógyszereket egyidejűleg óvatossággal és a káliumszint megfelelő monitorozásával kell alkalmazni. - Lítium: a szérum lítiumkoncentráció emelkedéséről és a lítiumtoxicitás tüneteiről számoltak be lítium és ACE-gátló egyidejű alkalmazásakor, aminek oka a két szer nátriumürítő hatása. A kinapril és a lítium együttes alkalmazása fokozott óvatossággal, a szérum lítiumszint rendszeres ellenőrzése mellett ajánlott. A diuretikumok egyidejű alkalmazása megnövelheti a lítiumtoxicitás kockázatát. - Alkohol, barbiturátok, narkotikumok: Fokozódhat az orthostaticus hypotonia kockázata. - Allopurinol, citosztatikumok, immunszuppresszív gyógyszerek, szisztémásan alkalmazott kortikoszteroidok vagy prokainamid: ACE-gátlókkal történő egyidejű alkalmazás leukopenia fokozott kockázatához vezethet (lásd 4.4 pont). - Sebészeti beavatkozás/anesztézia: bár nincsenek arra vonatkozóan adatok, hogy kölcsönhatás lépne fel a kinapril és a hypotoniat kiváltó anesztetikumok között, nagyobb műtéti beavatkozások és anesztézia során kellő óvatosság szükséges, mivel az ACE gátlókról bebizonyították, hogy gátolják az angiotenzin II kialakulását, ami következményes renin-felszabaduláshoz vezet. Ez vérnyomáscsökkenést okozhat, ami volumenpótlással javítható (az aneszteziológust informálni kell az Accupro-terápiáról) (lásd 4.4 pont). - Antidiabetikumok (szájon át alkalmazott vércukorszint-csökkentő szerek és inzulin): Cukorbetegek esetében az ACE-gátlók fokozhatják az inzulinérzékenységet és a per os antidiabetikum valamint inzulin együttes alkalmazásakor hypoglycaemát figyeltek meg. A glikémiás kontrollt szorosan monitorozni kell, különösen az ACE-gátlóval végzett kezelés első hónapjában (lásd 4.4 pont). - Neuroleptikumok, imipramin: az Accupro vérnyomáscsökkentő hatása megnő. - Tetraciklinek és egyéb, magnéziummal reagáló gyógyszerek: a kinapril magnézium-karbonát tartalma miatt, egészséges önkénteseknél 28-37%-kal csökkentette a tetraciklin felszívódását egyidejű alkalmazás esetén. Ezt az interakciót a kinapril és tetraciklin együttes felírásakor figyelembe kell venni. - Tiazid-típusú diuretikumokkal és/vagy béta-blokkolókkal történő egyidejű alkalmazása fokozza a kinapril antihipertenzív hatását, nagyobb vérnyomáscsökkentő hatást eredményezve, mint ami a hatóanyagok önmagukban való alkalmazásakor látható. - Antacidumok: Az antacidumok csökkenthetik a kinapril biohasznosulását. A renin-angiotenzin rendszer (RAS) kettős gátlása: A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát és beszűkült veseműködést (beleértve az akut veseelégtelenséget is), mint a csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont). A vérnyomás, a vesefunkció és az elektrolitszintek szoros ellenőrzése szükséges azoknál a betegeknél, akik kinaprilt valamint a renin-angiotenzin rendszerre ható szereket egyidejűleg szednek (lásd 4.4. pont). Diabetesben vagy vesekárosodában (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2) szenvedő betegek esetében az aliszkirén és a kinapril nem alkalmazható egyidejűleg (lásd 4.3 pont). 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A mellékhatások értékelése a következő előfordulási gyakoriságon alapul: Nagyon gyakori (? 1/10), Gyakori (? 1/100 - < 1/10), Nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), Ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), Nagyon ritka (< 1/10 000), Nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A kontrollos klinikai vizsgálatok során leggyakrabban jelentett mellékhatások a fejfájás (7,2%), szédülés (5,5%), köhögés (3,9%), kimerültség (3,5%), rhinitis (3,2%), hányinger és/vagy hányás (2,8%) és myalgia (2,2%) voltak. Az Accupro-val vagy egyéb ACE-gátlókkal való kezelések során az alábbi nem kívánatos eseményeket észlelték. Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatások Fertőző betegségek és parazitafertőzések gyakori pharyngitis, rhinitis nem gyakori bronchitis, felső légúti fertőzések, húgyúti fertőzések, sinusitis Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek nem ismert neutropenia, agranulocytosis, haemolyticus anaemia, thrombocytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek nem ismert anaphylactoid reakció Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek gyakori hypercalaemia nem ismert hyponatraemia (lásd 4.4 pont) Pszichiátriai kórképek gyakori insomnia nem gyakori idegesség, depresszió, zavartság Idegrendszeri betegségek és tünetek gyakori fejfájás, szédülés, paraesthesia nem gyakori aluszékonyság, átmeneti agyi keringési zavar (TIA) ritka egyensúly zavarok, syncope nem ismert agyi történés Szembetegségek és szemészeti tünetek nem gyakori látásgyengülés (amblyopia) nagyon ritka homályos látás A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei nem gyakori tinnitus, vertigo Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek nem gyakori palpitáció, angina pectoris, tachycardia, myocardialis infarctus Érbetegségek és tünetek gyakori hypotonia nem gyakori vazodilatáció nem ismert orthostaticus hypotonia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek1 gyakori köhögés, dyspnoe nem gyakori torokszárazság ritka eozinophil pneumonia nem ismert bronchospasmus Emésztőrendszeri betegségek és tünetek gyakori hányinger, hányás, hasmenés, dyspepsia, hasi fájdalom nem gyakori szájszárazság, flatulencia ritka megváltozott ízérzékelés, székrekedés, glossitis nagyon ritka ileus, intestinalis angiooedema nem ismert pancreatitis2 Máj- és epebetegségek, illetve tünetek nem ismert cholestasisos icterus, hepatitis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei3 nem gyakori pruritus, bőrkiütés, fokozott izzadás, angiooedema ritka urticaria, erythema multiforme, pemphigus nagyon ritka psoriasisra emlékeztető bőrelváltozások nem ismert Stevens-Johnson-szindróma, exfoliativ dermatitis, alopecia, toxicus epidermalis necrolysis, fényérzékenység A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei gyakori hátfájás, myalgia Vese- és húgyúti betegségek és tünetek nem gyakori a vesefunkció károsodása, proteinuria A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek nem gyakori erektilis diszfunkció Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók gyakori mellkasi fájdalom, kimerültség, gyengeségérzés nem gyakori láz, generalizált ödéma és perifériás ödéma Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei5 gyakori kreatininszint-emelkedés, a vér karbamid-nitrogén (BUN) szintjének emelkedése4 nem ismert csökkent hemoglobin, csökkent hematokrit 1 Egyes esetekben a felső légutakra kiterjedő angioneuroticus oedema halálos kimenetelű légúti elzáródást eredményezhet. 2 Pancreatitis eseteit jelentették ACE-gátlókkal kezelt betegeknél; néhány esetben ez halálos kimenetelű volt. 3 A bőrelváltozások társulhatnak lázzal, izom-/ízületi fájdalommal (myalgia, arthralgia és arthritis), ér eredetű gyulladásokkal (vasculitis), a serosus szövetek gyulladásával, bizonyos elváltozásokkal a laboratóriumi értékekben [eosinophilia, leukocytosis és/vagy emelkedett ANA-titer (antinukleáris antitestek), emelkedett ESR (erithrocyta szedimentációs ráta]. 4 Ilyen emelkedett értékek többnyire nagyobb valószínűséggel jelentkeznek olyan betegeknél, akik egyidejű diuretikus kezelésben részesülnek, mint azoknál, akik csak kinapril-kezelésben részesülnek. Ezek a megemelkedett értékek gyakran visszatérnek a folyamatos terápia során. 5 A hematokrit és fehérvérsejtszám csökkenése, valamint a májenzimek és szérum bilirubinszint emelkedése. Egyes esetekben veleszületett G-6-PDH-hiány esetén haemolyticus anaemiát írtak le. Vasculitist és gynecomastiát jelentettek egyéb ACE-gátlókkal kapcsolatban és nem zárható ki, hogy ezek a nemkívánatos hatások erre a gyógyszercsoportra jellemzőek. Egyes, más ACE-gátlókkal kezelt betegeknél inadekvált antidiuretikus hormonszekréció szindrómát (SIADH) és azt követően hyponatraemiát figyeltek meg. (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: ACE-inhibitorok ATC kód: C09A A06 A kinapril aktív metabolitja a kinaprilát, ami az angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) egyik gátlója. Az angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) egy peptidil-dipeptidáz, ami az angiotenzin I-et a vazokonstriktor angiotenzin II-vé alakítja. Az ACE gátlása a vazokonstriktor angiotenzin II képződését csökkenti a plazmában és a szövetekben, ami az aldoszteronszekréció csökkenését okozza, ez pedig a szérum káliumszint emelkedéséhez vezet. A plazma reninaktivitás növekszik az angiotenzin II a reninszekrécióra ható negatív visszacsatolásának hiánya miatt. Mivel az ACE a bradikinint is bontja, ami egy vérnyomáscsökkentő fehérje, így az ACE gátlása okozhatja a keringő és a helyi kallikrein-kinin rendszer aktivitásának növekedését (így a prosztaglandin rendszer aktiválását is). Ennek gátlása is szerepet játszhat az ACE-gátlók vérnyomáscsökkentő hatásában és részben felelős lehet bizonyos mellékhatások fellépéséért. Ugyanakkor klinikailag bizonyított, hogy a kinapril csökkenti az acetilkolin által indukált érösszehúzódást, ami az endothel-funkció javulásának jele. Hypertensio és szívelégtelenség manifesztálódása nélküli, igazolt coronaria-betegségben szenvedő betegeknél a kinapril javította a coronaria erekben és a kar artériáiban mért abnormális endothel-funkciót. A kinapril az endothel-funkciót a nitrogén-monoxid mennyiségének növekedéséhez vezető mechanizmuson keresztül javítja. Coronaria-betegségben az endothel-diszfunkciót jelentős patofiziológiai mechanizmusként tartjuk számon. Az endothel-funkció javulásának klinikai jelentősége még nem tisztázott. További hatás az inzulinérzékenység növekedése, aminek a mechanizmusa egyelőre nem tisztázott. Hypertoniában szenvedő betegekben a kinapril csökkenti a fekvő és álló helyzetben mért vérnyomást a szívfrekvencia kompenzatórikus növekedése nélkül. Hemodinamikai vizsgálatok szerint a kinapril jelentősen csökkenti a perifériás artériás érellenállást. A szívfrekvencia, a szívindex, a renális plazmaáramlás, a glomeruláris filtrációs ráta és a filtrációs frakció rendszerint nem változott klinikailag számottevő mértékben. A legtöbb beteg esetében az antihipertenzív hatás kb. 1 órával a per os alkalmazás után bekövetkezik, a maximális hatás rendszerint 2-4 óra múlva jelentkezik. Meghatározott kinapril dózis maximális vérnyomáscsökkentő hatása általában 3-4 heti adagolás után észlelhető. Az ajánlott napi adag mellett az antihipertenzív hatás tartós kezelés mellett is megmarad. A kinapril szedésének rövid idő alatti elhagyása nem okoz gyors, nagymértékű vérnyomás emelkedést (rebound hatás). Szívelégtelenségben szenvedő betegeken végzett hemodinamikai vizsgálatok szerint a kinapril csökkenti a szisztémás perifériás érellenállást és növeli a vénás kapacitást. Emiatt a pre- és afterload csökken (a kamrai töltőnyomás csökken). Kinapril-kezelés mellett a perctérfogat, a szívindex és a terhelési kapacitás növekedését figyelték meg. 149 elektív coronaria-műtéten átesett betegnél, placebóval összehasonlítva, a 40 mg-os kinapril-kezelés csökkentette a posztoperatív ischaemiás események előfordulását az egy éves utánkövetés során. Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)G vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását. Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, vagy szervkárosodással járó II. típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot II. típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték. Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia,az akut veseelégtelenség és/vagy a hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók esetében is relevánsak. Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek. Az ALTITUDE (Aliskirén Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló- vagy angiotenzin II-receptor-blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel II. típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban. 112 hypertoniás vagy magas nyugalmi vérnyomásban szenvedő gyermekkel és serdülővel végzett 8 hetes randomizált klinikai vizsgálatban (2 hét kettős vak és 6 hét kiterjesztés) napi 2,5 mg, 5 mg, 10 mg és 20 mg kinapril céldózisokat alkalmazva, a kezelés elsődleges célját, a diasztolés vérnyomás csökkenését, a kezelés első 2 hete alatt nem érték el. A szisztolés vérnyomás csökkenése (a hatásosság másodlagos mutatója) csak 2 hét után eredményezett statisztikailag szignifikáns, az adagolással lineárisan összefüggő választ, szignifikáns különbséggel a napi egyszeri 20 mg kinaprillal és placebóval kezelt csoportok között. A kinapril hosszú távú hatását a növekedésre, pubertásra és általános fejlődésre nem vizsgálták. Állatokon végzett vizsgálatokban a kinapril antihipertenzív hatása tovább tart a keringő ACE-t gátló hatásánál, ugyanakkor a szöveti ACE-gátlás és a kinapril vérnyomáscsökkentő hatásának időtartama szorosan összefügg. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás: Per os adagolást követően a kinapril maximális koncentrációja 1 órán belül kialakul. Felszívódásának mértékét a táplálékfelvétel nem befolyásolja. Eloszlás: Patkányokon végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a kinapril és a metabolitjai nem jutnak át a vér-agy-gáton. Biotranszformáció: Vizeletből végzett visszanyeréses vizsgálatokat alapul véve a kinapril felszívódása per os alkalmazást követően kb. 60%. Metabolizáció: A felszívódást követően a kinapril a májban hidrolízis útján gyorsan és csaknem teljes mértékben az aktív fő metabolittá, kinapriláttá alakul. Ezen kívül még egyéb, mennyiségileg nem lényeges és farmakológiailag inaktív metabolitok is keletkeznek. A kinaprilát (az aktív metabolit) maximális plazmaszintjét a kinapril bevételét követően 2-3 óra múlva éri el. A kinapril és a kinaprilát fehérjéhez való kötődése kb. 97%. Elimináció: A kinapril kb. 60%-a a vesén át, 40%-a a széklettel ürül. A kinaprilát nagyrészt a vesén át választódik ki; az effektív akkumulációs felezési ideje kb. 3 óra, az ACE-ról való leválás felezési ideje kb. 26 óra. A kinapril plazmafelezési ideje kb. 1 óra. Szoptatás: 20 mg kinapril egyszeri orális adását követően 6 szoptató nő esetében a kinaprilra vonatkozó tej/plazma arány (M/P) 0,12 volt. A kinaprilt nem lehetett kimutatni a tejben 4 órával az adagolást követően. A kinaprilátot egyetlen időpontban sem lehetett kimutatni a tejben (< 5 mikrogramm/l). Becslések szerint az anyának adott (testtömegre számított) dózis kb. 1,6%-a jut át a szoptatott csecsemőbe. Speciális betegcsoportok: Veseelégtelenségben 60 ml/perc-es kreatinin-clearance-ig a szokásos kinapril- és kinaprilátszinteket mértek a plazmában. 60 ml/perc-nél alacsonyabb kreatinin-clearance esetén a kinaprilát plazmaszintje emelkedik, a plazmaszint maximumának elérési ideje és az eliminációs felezési idő is megnyúlik. Végstádiumú vesebetegben, krónikus hemodialízis alatt álló vagy peritoneális dialízisre járó betegeken végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a dialízis csak csekély hatást gyakorol a kinapril és a kinaprilát kiválasztására. A kinapril eliminációja szintén lassabb idősebb (65 év felett) és súlyos szívelégtelenségben szenvedő betegekben. A lassulás korrelál a vesefunkció beszűkülésével, amit idősebb betegekben gyakran kimutattak. Éppen ezért szükség lehet a közepesen beszűkült vesefunkciójú (kreatinin clearance: 30-60 ml/perc) vagy nagymértékben beszűkült vesefunkciójú (kreatinin clearance: 10-30 ml/perc), illetve idősebb betegek esetében a kinapril dózisának csökkentésére. Farmakokinetika időseknél: Idős betegekben a kinapril AUC értéke és a szérum csúcskoncentráció magasabb értékeket mutat a fiatalabb betegekhez képest. Ezek az eltérések inkább a vesefunkció beszűkülésével hozhatók összefüggésbe, nem pedig az életkorral. Kontrollos és nem-kontrollos vizsgálatokban a betegek 21%-a 65 évnél idősebb volt, a vizsgálatok során a fiatalabb és idősebb betegek között nem figyeltek meg a hatásosságban és a biztonságosságban eltéréseket. Azonban némely idős egyén fokozott érzékenysége nem zárható ki. Gyermekek és serdülők A kinapril farmakokinetikáját 24 (2,5 hónap és 6,8 éves kor közötti) gyermekkel napi egyszeri (0,2 mg/ttkg) adagolás mellett, valamint 38, 5-16 éves kor közötti, átlagosan 66-98 kg testsúlyú gyermekkel és serdülővel napi többszöri adagolás mellett (0,016-0,468 mg/ttkg) vizsgálták. A felnőttekhez hasonlóan a kinapril nagyon gyorsan alakult át kinapriláttá. A kinaprilát csúcskoncentrációját általában 1-2 órával az adagolás után érte el és 2,3 órás átlagos féléletidővel ürült ki. Csecsemők és fiatal gyermekek esetében napi egyszeri 0,2 mg/ttkg dózist alkalmazva, az eredmény hasonló volt a felnőttek esetében napi egyszeri 10 mg dózis alkalmazásakor tapasztaltakhoz. Kisiskolásokkal és serdülőkkel végzett vizsgálatban napi többszöri adagolás esetén a kinaprilát AUC- és Cmax-értékei lineárisan nőttek a kinapril dózisának növelésével, mg/ttkg-ra vonatkoztatva. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Akut toxicitás Kinapril per os alkalmazásánál az LD50 értéke egereknél 1440-2150 mg/ttkg, patkányoknál 3541-4280 mg/ttkg volt. Intravénás adagolást követően ezek az értékek 504-523 mg/ttkg (egereknél) és 107-300 mg/ttkg (patkányoknál). Krónikus toxicitás A krónikus toxicitást patkányokon és kutyákon vizsgálták 1 éven keresztül 100 mg/ttkg dózisig. Súlyvesztést, a szérum CN- (karbamid-nitrogén) szint, illetve a reninszint emelkedését, és a glükózértékek csökkenését észlelték. A szív tömege csökkent, a vesék degeneratív elváltozást mutattak, valamint juxtaglomerularis hypertrohiát vagy hyperplasiát észleltek. Kutyákban végzett kísérletek hasonló eredményeket adtak. Itt is előfordult a plazma renin értékeinek emelkedése és a juxtaglomerularis hypertrophia. A legmagasabb dózis adagolásakor néhány állat esetében a szérum CN- (karbamid-nitrogén) szint és a májenzimértékek emelkedtek. Néhány állatnál gyomoreróziót, illetve a legmagasabb dózissal kezelt csoportban a máj gócos gyulladását figyelték meg. Igen magas dózissal kezelt patkányok és kutyák esetében a vesékben megfigyelt elváltozások jellemzőek az ACE-gátlókra és kialakulásuk nem tűnik direkt toxikus hatás eredményének, inkább túlzott farmakológiai hatásnak (nyilvánvaló, hosszan tartó alacsony vérnyomás, renint tartalmazó sejtek stimulálása). Karcinogén és mutagén hatás Egereken és patkányokon végzett vizsgálatok során, 75 vagy 100 mg/ttkg napi dózisnál nem tapasztaltak karcinogén hatást. A kinaprilt megfelelően kivizsgálták mutagén hatás szempontjából. A kinapril Ames-tesztje sem metabolikus aktivációval, sem anélkül nem mutatott mutagén hatást. A kinaprilnak nincs mutagén hatása kiterjedt in vitro vagy in vivo gén- és kromoszóma-mutációs tesztekben. Reprodukciós toxicitás Egereken max. 300 mg/ttkg napi dózissal, nyulakban max. 1,5 mg/ttkg napi dózissal végzett vizsgálatok nem mutattak nyilvánvaló teratogén hatást. Jóllehet patkányokon nem tapasztaltak embriotoxikus hatást, 1 mg/ttkg kezdő napi dózissal kezelt nyulakban megfigyeltek az anyaállatra és az embrióra irányuló toxikus hatást. A magzati fejlődés és a szoptatás ideje alatt adott, 25 mg/ttkg napi dózistól kezdődően a kezelés a patkánymagzatok intrauterin retardációját eredményezte. Nem tapasztalták az anyaállat vagy az utód szaporodási képességének károsodását. Terhes nők kezelésével kapcsolatban nincsenek tapasztalatok. Méhen belüli retardációt, koraszülést, ductus arteriosus persistenst figyeltek meg más konvertáló enzimgátlókkal kapcsolatban. Nem tisztázott a gyógyszer felelőssége és a felelősség mértéke ezekért a patológiai elváltozásokért. Ritkán irreverzibilis anuriát figyeltek meg diuretikummal kombinált ACE-gátló-terápiával kezelt anyák újszülötteinél. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 30 db filmtabletta PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Nincsenek különleges előírások. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25oC-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Pfizer Kft. Alkotás u. 53. 1123 Budapest 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-4163/01 (Accupro 5 mg filmtabletta) OGYI-T-4163/02 (Accupro 10 mg filmtabletta) OGYI-T-4163/03 (Accupro 20 mg filmtabletta) 9 A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1994. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2005. február 21. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2018 január 31. 15 OGYÉI/1476/2017 OGYÉI/1478/2017 OGYÉI/1480/2017 OGYÉI/62462/2016 OGYÉI/62463/2016 OGYÉI/62466/2016 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség: ACE-gátló alkalmazása a terhesség első trimeszterében nem javasolt (lásd 4.4 pont). ACE-gátló alkalmazása ellenjavallt a második és harmadik trimeszterben (lásd 4.3 és 4.4 pont). Az ACE-gátlók első trimeszterben történő alkalmazását követő teratogén kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem egyértelmű, a kockázat kismértékű növekedése azonban nem zárható ki. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan alternatív antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Amennyiben terhességet állapítanak meg, az ACE-gátló-kezelést azonnal le kell állítani és megfelelő alternatív kezelést kell megkezdeni. Ismert, hogy az ACE-gátlók második és harmadik trimeszterben történő szedése emberben magzatkárosodást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, a koponya csontosodásának visszamaradása) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3 pont). Amennyiben az ACE-gátló szedése a terhesség második és harmadik trimeszterében történt, a vese és a koponya ultrahangos ellenőrzése javasolt. Az ACE-gátlót szedő anyák csecsemőit fokozottan meg kell figyelni hypotonia kialakulása szempontjából. (lásd 4.3, 4.4 pontot). Szoptatás: Korlátozottan rendelkezésre álló farmakokinetikai adatok szerint a koncentrációk nagyon alacsonyak az anyatejben (lásd 5.2 pont). Habár ezek a koncentrációk klinikailag irrelevánsnak tűnnek, az Accupro alkalmazása nem javasolt koraszülöttek szoptatásakor, illetve a szülést követő első pár hét alatti szoptatáskor. Ennek oka, hogy fennáll a cardiovascularis és renalis hatások kialakulásának elméleti kockázata, illetve nincs elegendő klinikai tapasztalat. Idősebb csecsemő esetén az Accupro szoptató anyáknál történő alkalmazása megfontolható, amennyiben a kezelés szükséges az anya számára, és a gyermeknél figyelik az esetlegesen kialakuló mellékhatásokat. | 
