Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta. Kerek, fodros szélű, sárga színű, egyik oldalán "MSD 718" felirattal, másik oldalán bemetszéssel ellátott tabletta. Törési felülete sárga színű. A bemetszés csak a széttörés elősegítésére és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a készítményt egyenlő adagokra ossza. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóOrganon Hungary Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 20 mg enalapril-maleátot és 12,5 mg hidroklorotiazidot tartalmaz tablettánként. Ismert hatású segédanyag: 141 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása nátrium-hidrogén-karbonát laktóz-monohidrát kukoricakeményítő sárga vas-oxid (E 172) hidegen duzzadó keményítő magnézium-sztearát Javallat4.1 Terápiás javallatok A Co-Renitec enyhe és középsúlyos hypertonia kezelésére javallt olyan betegeknél, akik állapota a különálló hatóanyagok azonos arányban történő adása mellett stabilizálódott (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A Co-Renitec adagolását elsősorban az enalapril-maleát hatóanyaggal kapcsolatos tapasztalatok alapján kell megállapítani (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1 pont). Felnőttek Esszenciális hypertonia A szokásos adag naponta egyszer 1 tabletta. Szükség esetén az adag naponta egyszer 2 tablettára növelhető. Előzetes diuretikum-kezelés A Co-Renitec kezdő adagját követően tüneti hypotonia léphet fel; ez gyakoribb azon betegek esetében, akiknél előzetes diuretikum-kezelés eredményeképpen volumen- vagy só-depletio alakult ki. A diuretikum-kezelést a Co-Renitec-kezelés megkezdése előtt 2-3 napig szüneteltetni kell (lásd 4.5 pont). Adagolás vesekárosodás esetén Lehet, hogy a tiazidok nem megfelelő diuretikumok vesekárosodott betegeknél, és 30 ml/perc vagy ez alatti kreatinin clearance értékek mellett (vagyis súlyos vesekárosodásban vagy veseelégtelenségben) nem hatásosak. Ha a kreatinin clearance értéke > 30 ml/perc és < 80 ml/perc, a Co-Renitec óvatosan, szigorúan csak az egyes összetevők külön-külön történő titrálása után alkalmazható. Alkalmazás időseknél Klinikai vizsgálatokban az együttesen alkalmazott enalapril-maleát és hidroklorotiazid hatásossága és tolerálhatósága hasonló volt mind idős, mind fiatalkorú hypertoniában szenvedő betegek esetében. Gyermekek és serdülők Gyermekeknél a biztonságosságot és hatásosságot nem vizsgálták. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. * Súlyos vesekárosodás (kreatinin clearance ? 30 ml/perc). * Anuria. * Ha a kórelőzményben korábbi angiotenzin-konvertáló enzimgátló-kezelés hatására angioneuroticus oedema kialakulása szerepel. * Öröklött vagy idiopátiás angiooedema esetén. * Szulfonamid-származékok iránti túlérzékenység. * A terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont). * Súlyos májkárosodás. * A Co-Renitec egyidejű alkalmazása aliszkirén tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.5 és 5.1 pont). * Szakubitril/valzartán egyidejű alkalmazása. A Co-Renitec-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd 4.4 és 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Enalapril-maleát - Hidroklorotiazid Hypotonia és az elektrolit-háztartás egyensúlyzavara Néhány szövődménymentes hypertoniában szenvedő betegnél ritkán tüneti hypotonia jelentkezik. A Co-Renitec-et szedő hypertoniás betegeknél a tüneti hypotonia nagyobb valószínűséggel lép fel azon betegek esetében, akiknél volumen-depletio alakult ki (pl. diuretikus kezelés, sószegény diéta, hasmenés vagy hányás miatt (lásd 4.5 és 4.8 pont). Ilyen betegeknél a szérum elektrolitszintet megfelelő időközönként ellenőrizni kell. Különleges óvatossággal kell eljárni ischaemiás szívbetegségben vagy cerebrovascularis megbetegedésben szenvedő betegek kezelésekor, mivel a túlzott mértékű vérnyomásesés szívinfarktushoz vagy cerebrovascularis történéshez vezethet. Veseelégtelenséggel társuló, vagy enélkül fennálló szívelégtelenségben szenvedő hypertoniás betegeknél tüneti hypotoniát figyeltek meg. Ez nagyobb valószínűséggel fordul elő olyan betegeknél, akik súlyosabb fokú szívelégtelenségben szenvednek, melyet magas dózisú kacsdiuretikumok alkalmazása, hyponatraemia vagy funkcionális vesekárosodás jellemez. Ezeknél a betegeknél a kezelést orvosi felügyelet alatt kell megkezdeni és szigorúan figyelni kell, hogy a betegnél a Co-Renitec és/vagy a diuretikumok adagolása megfelelően van-e beállítva. Ha hypotonia lép fel, a beteget le kell fektetni, és szükség esetén intravénás infúzióban fiziológiás sóoldatot kell adni. Az átmeneti hypotoniás reakció nem kontraindikálja a kezelés folytatását, mely a volumenpótlást követő vérnyomásemelkedés után általában problémamentesen folytatható. Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegeknek (kreatinin-clearance < 80 ml/perc és > 30 ml/perc) a Co-Renitec-et addig nem szabad adni, amíg az enalapril titrálásával be nem igazolódott a készítményben levő adag szükségessége (lásd 4.2 pont). Egyes hypertoniás betegeknél, akiknél látszólag előzetes vesebetegség nem volt jelen, az enalapril és diuretikum együttes adásakor növekedést figyeltek meg a vér karbamid- és a kreatininszintben (lásd 4.4 pont). Ha ez bekövetkezik, a Co-Renitec-terápiát abba kell hagyni. Ez esetben nagyobb valószínűséggel húzódik meg veseartéria-szűkület a háttérben (lásd 4.4 pont). A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II receptor blokkolók vagy az aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés kockázatát (beleértve az akut veseelégtelenséget is), ezért a RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II receptor blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont). Ha a kettős-blokád kezelést abszolút szükségesnek ítélik, az csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet. Az ACE-gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél. Hyperkalaemia Az enalapril és egy kis adagban adott diuretikum kombinációja esetén nem zárható ki a hyperkalaemia jelentkezésének lehetősége (lásd 4.4 pont). Lítium A lítium enalaprillal és diuretikumokkal történő kombinációja általában nem ajánlott (lásd 4.5 pont). Laktóz Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". Enalapril-maleát Aorta-szűkület/hypertrophiás cardiomyopathia Mint minden vazodilatátor, így az ACE-gátlók is óvatosan alkalmazandóak balkamra billentyű kiáramlási obstructio fennállása esetén, valamint kerülendőek cardiogen shock és szignifikáns haemodinamikai zavart okozó obstructio esetén. A vesefunkciók károsodása Enalaprillal összefüggésben jelentettek veseelégtelenséget, főként olyan betegeknél, akik súlyos szívelégtelenségben vagy már meglévő vesebetegségben (ide értve a veseartéria-szűkületet is) szenvedtek. Az enalaprillal összefüggő veseelégtelenség általában reverzibilis, ha időben felismerik, és megfelelően kezelik (lásd 4.2 pont és 4.4 pont). Renovascularis hypertonia Kétoldali arteria renalis szűkületben vagy soliter vese artériájának szűkületében szenvedő betegek ACE-gátlókkal történő kezelésekor megnő a hypotonia és a veseelégtelenség kockázata. Vesefunkció csökkenés léphet fel a szérum kreatininszint csupán enyhe változása mellett. Ezeknél a betegeknél a kezelést szigorú orvosi felügyelet és a vesefunkciók monitorozása mellett kell megkezdeni. Vesetranszplantáció Nincs tapasztalat az enalapril alkalmazásáról a közelmúltban vesetranszplantáción átesett betegeknél. Ennélfogva az enalaprillal történő kezelés nem javasolt. Hemodializált betegek Az enalapril alkalmazása nem javallt olyan betegek esetén, akik veseelégtelenség következtében dialízisre szorulnak. Nagy átfolyású membránnal (pl. AN 69) folytatott dialízis és egyidejű ACE-gátló kezelés során anafilaktoid reakciókról számoltak be. Ezen betegeknél mérlegelni kell másfajta dializáló membrán vagy egyéb vérnyomáscsökkentő gyógyszer alkalmazását. Májelégtelenség Az ACE-gátlókat ritkán összefüggésbe hozták egy olyan szindrómával, mely cholestaticus sárgasággal vagy hepatitissel kezdődik, majd gyors lefolyású hepaticus necrosissá fejlődik és (néhány esetben) halállal jár. E szindróma mechanizmusa nem ismert. Azoknál az ACE-gátlót szedő betegeknél, akiknél sárgaság, vagy a májenzimek jelentős emelkedése lép fel, az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni és a betegeket a megfelelő orvosi ellátásban kell részesíteni (lásd 4.4 pont). Neutropenia/Agranulocytosis ACE-gátlókat szedő betegeknél jelentettek neutropeniát/agranulocytosist, thrombocytopeniát és anaemiát. Normális vesefunkciójú és egyéb szövődményektől mentes betegeknél a neutropenia ritkán fordul elő. Kollagén vascularis betegségben szenvedő, immunszuppresszáns-, allopurinol-, vagy prokainamid-kezelésben részesülő betegek esetében, valamint ezen tényezők együttes fennállása esetén az enalapril fokozott elővigyázatossággal alkalmazandó, főként előzetesen fennálló vesefunkció-károsodás esetén. A fentiek közül néhány betegnél súlyos fertőzés lépett fel, mely néhány esetben nem reagált az intenzív antibiotikus kezelésre. Ha az enalapril ilyen betegeknél kerül alkalmazásra, ajánlott a fehérvérsejtszám időszakos monitorozása, ezen kívül a betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy jelentsék, ha a fertőzés bármilyen jele fellépne náluk. Hyperkalaemia Az ACE-gátlók hyperkalaemiát okozhatnak, mivel gátolják az aldoszteron felszabadulását. Ez a hatás az ép vesefunkciójú betegeknél általában nem jelentős. Hyperkalaemia azonban kialakulhat károsodott vesefunkciójú betegeknél és/vagy káliumpótlók (beleértve a sópótlókat), káliummegtakarító diuretikumok, trimetoprim vagy ko-trimoxazol, más néven trimetoprim/szulfametoxazol alkalmazásakor, továbbá különösen aldoszteron-antagonisták vagy angiotenzinreceptor-blokkolók alkalmazása esetén. Az ACE-gátló-kezelésben részesülő betegeknél a káliummegtakarító diuretikumok és az angiotenzinreceptor-blokkolók alkalmazása esetén elővigyázatossággal kell eljárni, továbbá a szérumkálium-szint és a vesefunkció monitorozása szükséges (lásd 4.5 pont). Hypoglykaemia Az oralis antidiabetikumokat szedő, vagy inzulin-kezelésben részesülő diabeteses betegeket egy ACE-gátlóval történő kezelés megkezdésekor figyelmeztetni kell, hogy - főként az együttes alkalmazás első hónapja alatt - fokozottan figyeljék a hypoglykaemia jeleit (lásd 4.4 és 4.5 pont). Túlérzékenység/Angioneurotikus oedema Az arc, a végtagok, az ajak, a nyelv, a gégefedő és/vagy a gége angioneurotikus oedemájáról számoltak be angiotenzin-konvertáló enzimgátló-kezeléssel kapcsolatban, így az enalapril-maleát-kezelés kapcsán is. Ez a kezelés alatt bármikor kialakulhat. Ezekben az esetekben a Co-Renitec-kezelést azonnal abba kell hagyni, gondoskodni kell a beteg megfelelő megfigyeléséről; a beteg csak a tünetek teljes megszűnése után bocsátható el. Még azokban az esetekben is, ahol a duzzanat csak a nyelvet érinti és nem lép fel légzési nehézség, szükséges lehet a beteg hosszan tartó megfigyelése, mert előfordulhat, hogy az antihisztaminok és a kortikoszteroidok alkalmazása nem elegendő. Nagyon ritkán beszámoltak olyan esetekről, amikor a gége vagy nyelv oedemával járó angiooedema végzetes volt. Azoknál a betegeknél, akiknél a nyelv, a gégefedő és a gége érintettsége áll fenn, valószínű a légutak elzáródása, főként, ha a beteg anamnézisében légúti műtét szerepel. A nyelv, a gégefedő vagy a gége érintettsége esetén, mely a légutak elzáródását okozhatja, a beteget azonnal megfelelő kezelésben kell részesíteni, ami magába foglalhatja 0,1%-os adrenalin injekció (0,3-0,5 ml) subcutan beadását és/vagy a szabad légutak biztosítását. Az ACE-gátlókkal kezelt fekete bőrű betegeknél a nem fekete bőrűekhez viszonyítva nagyobb gyakorisággal számoltak be angiooedemáról. Mindazonáltal, általánosságban úgy tűnik, hogy a fekete bőrű betegeknél nagyobb az angiooedema kockázata. Azok a betegek, akiknek kórelőzményében ACE-gátló kezeléstől függetlenül is előfordult angiooedema, ACE-gátló szedésekor fokozott kockázatnak lehetnek kitéve az angiooedema kialakulásának szempontjából (lásd 4.3 pont). ACE-gátlók szakubitril/valzartánnal történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt az angiooedema kialakulásának fokozott kockázata miatt. A szakubitril/valzartán-kezelést legkorábban 36 órával a Co-Renitec utolsó adagját követően szabad elkezdeni. A Co-Renitec-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd 4.3 és 4.5 pont). Az ACE-gátlók racekadotrillal, mTOR-gátlókkal (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és vildagliptinnal történő egyidejű alkalmazása az angiooedema kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (például a légutak vagy a nyelv duzzanata légzéskárosodással vagy anélkül) (lásd 4.5 pont). A racekadotril-, mTOR-gátló- (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és vildagliptin-kezelés megkezdésekor elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik már ACE-gátló-kezelésben részesülnek. Anafilaktoid reakciók hártyásszárnyúak elleni deszenzitizáció során Az ACE-gátló alkalmazása mellett ritkán életveszélyes anafilaktoid reakciókat tapasztaltak a hártyásszárnyúak mérge elleni desensitisatio során. Ezek a reakciók elkerülhetők voltak, ha átmenetileg minden egyes desensitisatio előtt szüneteltették az ACE-gátló-kezelést. Anafilaktoid reakciók LDL-apheresis során ACE-gátlót szedő betegek dextrán-szulfáttal végzett low density lipoprotein (LDL)-apheresis során ritkán életveszélyes anafilaktoid reakciókat tapasztaltak. Ezek a reakciók elkerülhetők voltak, ha átmenetileg minden egyes apheresis előtt szüneteltették az ACE-gátló-kezelést. Köhögés ACE-gátló-kezelés mellett köhögésről számoltak be. A köhögés jellemzően nem produktív, állandó, és a kezelés abbahagyása után megszűnik. Az ACE-gátló okozta köhögést, mint lehetséges okot, mérlegelni kell a köhögés differenciáldiagnózisa során. Műtét/anesztézia Mivel az enalapril gátolja az angiotenzin II képződést, csökkenti a betegek renin-angiotenzin rendszer révén való alkalmazkodását nagy sebészeti beavatkozás vagy hypotoniát kiváltó gyógyszerekkel való anesztézia során. Az ilyen módon kialakuló hypotonia volumenpótlással korrigálható (lásd 4.5 pont). Terhesség ACE-gátlóval történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelésre kell átállni (lásd 4.3 és 4.6 pont). Etnikai különbségek Mint a többi angiotenzin-konvertáló enzimgátló, így az enalapril vérnyomáscsökkentő hatása is érzékelhetően kevésbé érvényesül fekete bőrű betegeknél, mint nem fekete bőrű betegeknél, valószínűleg a fekete bőrű hypertoniás populációban nagyobb arányban előforduló alacsony renin-status miatt. Hidroklorotiazid A vesefunkciók károsodása Lehet, hogy a tiazidok nem megfelelő diuretikumok vesekárosodásban szenvedő betegeknél, és 30 ml/perc vagy ez alatti kreatinin clearance értékek mellett nem hatásosak (vagyis súlyos vesekárosodásban vagy veseelégtelenségben) (lásd 4.2 és 4.4 pont). Májbetegség Májkárosodásban vagy progresszív májbetegségben szenvedő betegek esetében a tiazid-származékokat óvatosan kell alkalmazni, mivel a folyadék- és az elektrolit-háztartás kismértékű megváltozása is májkómát válthat ki (lásd 4.4 pont). Anyagcsere- és endokrin hatások A tiazid-kezelés ronthatja a glükóz-toleranciát. Szükségessé válhat az antidiabetikumok - beleértve az inzulint - dózismódosítása (lásd 4.4 pont). A tiaziddal történő diuretikus kezelés összefüggésbe hozható a koleszterin- és trigliceridszintek emelkedésével, azonban 12,5 mg hidroklorotiazid dózis mellett minimális vagy semmilyen hatást nem jelentettek. A tiazidok csökkenthetik a szérum nátrium-, magnézium- és káliumszinteket. A tiazid-kezelést egyes betegek esetében összefüggésbe hozták hyperuricaemia és/vagy köszvény kialakulásával. Az enalapril növelheti a vizelettel ürülő húgysav mennyiséget, ezért hidroklorotiaziddal kombinálva csökkentheti a diuretikum által indukált hyperuricaemiát. Mint a diuretikus terápiában részesülő bármely beteg esetén, a szérum-elektrolitszintet megfelelő időközönként ellenőrizni kell. A tiazidok (pl. a hidroklorotiazid) a folyadék- vagy az elektrolit-háztartás egyensúlyzavarát (hypokalaemia, hyponatraemia és hypochloraemiás alkalosis) okozhatják. A folyadék- vagy elektrolit-háztartás egyensúlyzavarának figyelmeztető jelei a xerostomia, szomjúság, gyengeség, letargia, aluszékonyság, nyugtalanság, izomfájdalom vagy -görcsök, izomgyengeség, hypotonia, oliguria, tachycardia és gastrointestinalis zavarok, mint pl. a hányinger és a hányás. Noha a hypokalemia a tiazid-diuretikumok alkalmazása alatt léphet fel, az enalaprillal történő együttes kezelés csökkentheti a diuretikum-indukálta hypokalaemiát. A hypokalemia kockázata magasabb a májcirrhosisban szenvedőknél, a nagyfokú diuresist észlelő betegeknél, valamint azokbnál a betegeknél, akik nem elegendő mértékű elektrolitot visznek be szájon át, vagy egyidejűleg kortikoszteroid- vagy ACTH-kezelésben részesülnek (lásd 4.5 pont). A hyponatraemia az oedemásodásra hajlamos betegeknél meleg időjárás esetén léphet fel. A kloridhiány általában enyhe és többnyire nem igényel kezelést. A tiazidok csökkenthetik a kalcium vizelettel történő kiválasztását és a kalciummetabolizmus ismert rendellenességeinek megléte nélkül is a szérum kalciumszint intermittens és enyhe emelkedését okozhatják. Kifejezett hypercalcaemia rejtett hyperparathyreoidismus jele lehet. A tiazid-kezelést meg kell szakítani a mellékpajzsmirigy-funkció vizsgálata előtt. A tiazidokról kimutatták, hogy növelik a magnézium vizelet útján történő kiválasztódását, amely hypomagnesaemiához vezethet. Szembetegségek Choroidealis effusio, akut myopia és szekunder, zárt zugú glaucoma: A szulfonamid vagy szulfonamid származék gyógyszerek idioszinkráziás reakciót válthatnak ki, amely látótérkieséssel járó choroidealis effusiót, átmeneti myopiát és akut zártzugú glaucomát eredményezhet. A tünetek közé tartozik az akutan fellépő csökkent látásélesség vagy a szemfájdalom, melyek a gyógyszer szedésének megkezdését követően alakulnak ki, általában néhány órától néhány hétig terjedő időszakon belül. A kezeletlen akut zárt zugú glaucoma végleges látásvesztéshez vezethet. Az elsődleges kezelés a gyógyszer szedésének mielőbbi abbahagyása. Sürgős orvosi kezelés vagy sebészeti beavatkozás válhat szükségessé, ha a szemnyomás szabályozatlan marad. Az akut zárt zugú glaucoma kialakulásának kockázati tényezői közé tartozhat a kórtörténetben szereplő szulfonamid- vagy penicillin-allergia. Akut légzőszervi toxicitás Hidroklorotiazid bevételét követően nagyon ritkán akut légzőszervi toxicitásról, többek között akut respirációs distressz szindrómáról (ARDS) számoltak be. Pulmonális ödéma jellemzően a hidroklorotiazid bevételét követően perceken vagy órákon belül alakul ki. A jelentkezésekor fellépő tünetek közé tartozik a nehézlégzés, a láz, a légzőszervi tünetek romlása és az alacsony vérnyomás. Amennyiben felmerül az ARDS gyanúja, a Co-Renitec adását le kell állítani és megfelelő kezelést kell alkalmazni. Nem adható hidroklorotiazid olyan betegeknek, akiknél a hidroklorotiazid bevételét követően korábban ARDS lépett fel. Dopping-teszt A gyógyszerben található hidroklorotiazid miatt a dopping-teszt pozitív analitikai eredményt mutathat. Túlérzékenység A tiazidokkal kezelt betegeknél túlérzékenységi reakciók fordulhatnak elő függetlenül attól, hogy kórelőzményükben korábban előfordult-e allergia vagy asthma bronchiale. A tiazidok alkalmazásával összefüggésben beszámoltak a szisztémás lupus erythematosus exacerbatiojáról vagy aktiválódásáról. Nem melanóma típusú bőrrák A nem melanóma típusú bőrrák (NMSC) [basalsejtes rák (BCC) és laphámsejtes rák (SCC)] megnövekedett kockázatát figyelték meg a hidroklorotiazid (HCTZ) növekvő kumulatív dózisával összefüggésben a Dán Nemzeti Rákregiszteren alapuló két epidemiológiai tanulmányban. Az NMSC lehetséges mechanizmusa a HCTZ fotoszenzitivitást okozó hatása. A HCTZ-t szedő betegeket tájékoztatni kell az NMSC kockázatáról, valamint arról, hogy rendszeresen ellenőrizzék bőrüket - különös tekintettel az esetleges új elváltozásokra - és haladéktalanul jelentsenek minden gyanús bőrelváltozást. A bőrrák kockázatának minimalizálása érdekében a betegeket tanáccsal kell ellátni a lehetséges megelőző intézkedésekkel, például a napfény és az UV-sugárzás korlátozásával, valamint a napfénynek való kitettség esetén a megfelelő védelem alkalmazásával kapcsolatban. A gyanús bőrelváltozásokat azonnal meg kell vizsgálni, potenciálisan beleértve a biopsziás szövettani vizsgálatokat is. Azoknál a betegeknél, akiknél korábban NMSC-t diagnosztizáltak, a HCTZ használatát felül kell vizsgálni (lásd 4.8 pont). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre Gépjárművezetéskor és gépek kezelésekor figyelembe kell venni, hogy néhány esetben szédülés és fáradtság jelentkezhet (lásd 4.8 pont.) 4.9 Túladagolás A Co-Renitec túladagolásának kezelésére vonatkozóan nem áll rendelkezésre specifikus információ. A kezelés tüneti és szupportív. A Co-Renitec kezelést meg kell szakítani és a beteget szigorú megfigyelés alá kell helyezni. Ha a gyógyszerbevétel a közelmúltban történt, hánytatás, orvosi szén alkalmazása és hashajtó alkalmazása javasolható, emellett ajánlatos a dehidráció, az elektrolit-egyensúlyzavar és a hypotonia általánosan elfogadott eljárásokkal történő korrekciója. Enalapril-maleát A túladagolás eddig észlelt legjellemzőbb tünetei a tabletták bevétele után mintegy hat órával kezdődő, és a renin-angiotenzin rendszer blokádjával egyidejűleg jelentkező nagyfokú hypotonia és stupor. Az ACE-gátlókkal történő túladagolás tünetei közé tartozhat a keringési sokk, elektrolit zavarok, veseelégtelenség, hyperventilatio, tachycardia, palpitatio, bradycardia, szédülés, szorongás és köhögés. Az enalapril-maleát 300 mg-os és 440 mg-os adagban való bevételét követően a terápiás adagok után rendszerint mérhető értékeknél 100-szor, illetve 200-szor magasabb enalaprilát-szintek voltak kimutathatók. A túladagolás kezelésére fiziológiás sóoldat intravénás infúziós beadása ajánlott. Ha hypotonia lép fel, a beteget a sokk kezelésekor alkalmazott testhelyzetbe kell helyezni. Amennyiben rendelkezésre állnak, angiotenzin II infúzió és/vagy intravénás katekolaminok alkalmazása előnyös lehet. Ha a gyógyszerbevétel nem régen történt, az enalapril-maleát eltávolításához szükséges módszereket kell alkalmazni (pl.: hánytatás, gyomormosás, abszorbensek és nátrium-szulfát alkalmazása). Az enalaprilátot a szisztémás keringésből hemodialízissel lehet eltávolítani. (Lásd 4.4 pont). A kezelésre nem reagáló bradycardia esetén pacemaker-kezelés javallt. Az életjeleket, valamint a szérum elektrolitok és a kreatinin koncentrációit folyamatosan monitorozni kell. Hidroklorotiazid A leggyakrabban megfigyelt jeleket és tüneteket az elektrolithiány (hypokalaemia, hypochloraemia, hyponatraemia) és a dehydratio okozza, melyek a túlzott diuresis következményei. Ha digitálisz alkalmazására is sor került, a hypokalaemia fokozhatja az arrhythmiákat. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Enalapril-maleát-Hidroklorotiazid A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II receptor blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát és vesekárosodást (beleértve az akut veseelégtelenséget is), mint a csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont). Egyéb vérnyomáscsökkentő szerek E szerek együttes alkalmazása megnövelheti az enalapril és a hidroklorotiazid vérnyomáscsökkentő hatását. A nitroglicerinnel és egyéb nitrátokkal vagy egyéb vazodilatátorokkal történő együttes alkalmazás tovább csökkentheti a vérnyomást. Lítium Lítium és ACE-gátlók együttes alkalmazása mellett a szérum lítiumkoncentrációinak reverzibilis növekedését és toxicitást jelentettek. A tiazid-diuretikumok együttes alkalmazása tovább növelheti a lítiumszinteket és megnövelheti az ACE-gátló mellett bekövetkező lítium-toxicitás kockázatát. A Co-Renitec és a lítium együttes alkalmazása nem javasolt, de ha a kombináció szükségessé válik, a szérum lítiumszinteket gondosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont). Nem-szteroid gyulladásgátlók (NSAID-ok) beleértve a szelektív ciklooxigenáz-2 (COX-2)-gátlókat A nem-szteroid gyulladásgátlók (NSAID-ok) - beleértve a szelektív ciklooxigenáz-2 (COX-2)-gátlókat - rendszeres alkalmazása gyengítheti a diuretikumok diuretikus, natriuretikus és vérnyomáscsökkentő hatását, valamint egyéb vérnyomáscsökkentő gyógyszerek hatását is gyengítheti. Ennélfogva az angiotenzin II-receptor antagonisták vagy ACE-gátlók vérnyomáscsökkentő hatását az NSAID-ok - beleértve a szelektív COX-2-gátlókat - gyengíthetik. A nem-szteroid gyulladásgátlók (beleértve a COX-2 gátlókat) és az angiotenzin II-receptor antagonisták vagy ACE-gátlók együttes adása további szérum káliumszint növelő hatással bír és a vesefunkciók romlását eredményezheti. Ezek a hatások rendszerint reverzibilisek. Ritkán előfordulhat akut veseelégtelenség, főként vesekárosodásban szenvedő betegeknél (mint pl. az idősek vagy a volumen-depletioban szenvedő betegek, beleértve a diuretikus kezelésben részesülőket). Ennélfogva e kombinációt vesekárosodásban szenvedő betegeknél körültekintően kell alkalmazni. Enalapril-maleát Az angiooedema kockázatát növelő gyógyszerek ACE-gátlók egyidejű alkalmazása szakubitril/valzartánnal ellenjavallt az angiooedema kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.3 és 4.4 pont). Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása racekadotrillal, mTOR-gátlókkal (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és vildagliptinnel az angiooedema kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (lásd 4.4 pont). Káliummegtakarító diuretikumok, káliumpótlók vagy más olyan gyógyszerek, melyek növelhetik a szérum káliumszintjét Bár a szérum káliumszintje általában a normáltartományon belül marad, egyes Co-Renitec-kel kezelt betegeknél hyperkalaemia fordulhat elő. A káliummegtakarító diuretikumok (pl. spironolakton, triamteren vagy amilorid), a káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók a szérum káliumszintjének jelentős növekedését válthatják ki. Elővigyázatosság szükséges a Co-Renitec egyéb, a szérumkáliumszintet növelő készítményekkel történő együttes alkalmazásakor is, így például a trimetoprimmel és ko-trimoxazollal (trimetoprim/szulfametoxazol) történő együttes alkalmazáskor, ugyanis ismert, hogy a trimetoprim káliummegtakarító diuretikumhoz, például az amiloridhoz hasonló hatást fejt ki. Ezért a Co-Renitec együttes adása az említett gyógyszerekkel nem ajánlatos. Amennyiben az együttadás indokolt, megfelelő óvatossággal és a szérumkáliumszint gyakori monitorozása mellett kell ezeket alkalmazni. Ciklosporin Az ACE-gátlók ciklosporinnal történő egyidejű alkalmazásakor hyperkalaemia fordulhat elő. Javasolt a szérumkáliumszint monitorozása. Heparin Az ACE-gátlók heparinnal történő egyidejű alkalmazásakor hyperkalaemia fordulhat elő. Javasolt a szérumkáliumszint monitorozása. Diuretikumok (tiazid- vagy kacsdiuretikumok) Magas dózisú diuretikumokkal történő előzetes kezelés az enalapril-kezelés megkezdésekor volumen-depletiohoz és a hypotonia kockázatához vezethet (lásd 4.2 és 4.4 pont). A vérnyomáscsökkentő hatást csökkentheti a diuretikum szedésének abbahagyása, illetve a volumenpótlás vagy sóbevitel növelése. Triciklusos antidepresszánsok/Antipszichotikumok/Anesztetikumok Bizonyos anesztetikumok, triciklusos antidepresszánsok és antipszichotikus szerek ACE-gátlókkal történő együttes alkalmazása a vérnyomás további csökkenését eredményezheti (lásd 4.4 pont). Szimpatomimetikumok A szimpatomimetikumok csökkenthetik az ACE-gátlók vérnyomáscsökkentő hatásait (lásd 4.5 pont). Antidiabetikumok Az epidemiológiai vizsgálatok azt sugallják, hogy ACE-gátlók és antidiabetikumok (inzulin, oralis hypoglycaemiás gyógyszerek) együttes alkalmazása megnövelheti a vércukorszint-csökkentő hatást és a hypoglycaemia kockázatát. Ez a jelenség nagyobb valószínűséggel lépett fel a kombinált kezelés első heteiben, valamint a vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.5 és 4.8 pont). Alkohol Az alkohol felerősíti az ACE-gátlók vérnyomáscsökkentő hatását. Acetilszalicilsav, trombolitikus szerek és béta-blokkolók Az enalapril biztonságosan alkalmazható együtt acetilszalicilsavval (kardiológiai dózisban adva), trombolitikus szerekkel és béta-blokkolókkal. Arany Injektálható arany-terápiában (nátrium-aurotiomalát) és egyidejűleg ACE-gátló- (pl. enalapril) kezelésben részesülő betegeknél ritkán nitritoid reakciókat (a tünetek között arckipirulást, hányingert, hányást és hypotoniat) jelentettek. Hidroklorotiazid Nem depolarizáló izomrelaxánsok A tiazidok növelhetik a válaszkészséget a tubokurarinra. Alkohol, barbiturátok vagy opioid analgetikumok Növekedhet az orthostaticus hypotonia előfordulása. Antidiabetikumok (per os készítmények és inzulin) Szükségessé válhat az antidiabetikus gyógyszer dózismódosítása (lásd 4.5 és 4.8 pont). Kolesztiramin és kolesztipol gyanták Anioncserélő gyanták jelenlétében romlik a hidroklorotiazid felszívódása a tápcsatornából. A kolesztiramin vagy a kolesztipol gyanták egyszeri adagja is megköti a hidroklorotiazidot és 85, illetve 43%-kal csökkentik a felszívódását a tápcsatornából. A QT-intervallum növekedése (pl.: kinidin, prokainamid, amiodaron, szotalol) A torsades de pointes megnövekedett kockázata. Digitálisz-glikozidok A hypokalaemia érzékenyebbé teheti a szívet, vagy megnövelheti a választ a digitálisz toxikus hatásaival szemben (pl. megnövekedett ventricularis irritabilitás). Kortikoszteroidok, ACTH Intenzívebb elektrolit-depletio, főként hypokalemia. Kaliuretikus diuretikumok (pl.: furoszemid), karbenoxolon vagy hashajtó túlzott mértékű használata A hidroklorotiazid fokozhatja a kálium- és/vagy magnézium-vesztést. Presszoraminok (pl.: noradrenalin) A presszoraminok hatása csökkenhet (lásd 4.5 pont). Citotoxikus szerek (pl.: ciklofoszfamid, metotrexát) A tiazidok csökkenthetik a citotoxikus gyógyszerek renális kiválasztódását és potencírozhatják azok mieloszuppresszív hatásait. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőtteknél végeztek. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A Co-Renitec általában jól tolerálható. Klinikai vizsgálatokban a mellékhatások általában enyhék és átmenetiek voltak, melyek a legtöbb esetben nem igényelték a kezelés megszakítását. A Co-Renitec-kel végzett klinikai vizsgálatban jelentett leggyakoribb mellékhatás a szédülés és a fáradtság volt, amely általában ragált a dóziscsökkentésre, és ritkán volt szükség a kezelés megszakítására. A Co-Renitec, illetve az enalapril vagy a hidroklorotiazid önmagában való alkalmazása esetén a klinikai vizsgálatokban vagy a forgalomba hozatalt követően megfigyelt mellékhatások az alábbiak voltak: 1. táblázat A Co-Renitec mellékhatásai Szervrendszeri kategória Nagyon gyakori (?1/10) Gyakori (?1/100 - <1/10) Nem gyakori (?1/1000 - <1/100) Ritka (?1/10 000 - <1/1000) Nagyon ritka (<1/10 000) Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Nem melanóma típusú bőrrák (basalsejtes rák és laphámsejtes rák) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Anaemia (beleértve az aplasticus és haemolyticus anaemiát is) Neutropenia, haemoglobinszint csökkenés, hematokritérték csökkenés, thrombocytopenia, agranulocytosis, csontvelő depresszió, leukopenia, pancytopenia, lymphadenopathia, autoimmun betegségek Endokrin betegségek és tünetek Antidiuretikus hormon helytelen kiválasztódása szindróma (SIADH) Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Hypokalaemia, koleszterinszint-emelkedés, trigliceridszint-emelkedés, hyperuricemia Hypogly-caemia (lásd 4.4 pont), hypomag-nesaemia, köszvény* Vércukorszint-emelkedés Hyper-calcaemia (lásd 4.4 pont) Idegrendszeri betegségek és tünetek / Pszichiátriai kórképek Fejfájás, depresszió, syncope, az ízérzékelés megváltozása Zavartság, aluszékonyság, álmatlanság, idegesség, érzészavar, vertigo, csökkent libido* Rendellenes álmok, alvászavarok, paresis (a hypo-kalaemia miatt) Szembetegségek és szemészeti tünetek Homályos látás Choroidealis effusio A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Tinnitus Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek / Érbetegségek és tünetek Szédülés Hypotonia, orthostaticus hypotonia, szívritmus-zavarok, angina pectoris, tachycardia Kipirulás, palpitáció, myocardialis infarctus vagy cerebro-vascularis inzultus, amelyek feltehetően a nagy kockázatú betegeknél a nagymértékű vérnyomás-csökkenéssel hozhatók kapcsolatba (lásd 4.4 pont) Raynaud-jelenség Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Köhögés Dyspnoe Orrfolyás, torokfájás és rekedtség, broncho-spasmus/ asthma Tüdő-beszűrődés, légzési elégtelenség (beleértve a pneumonitist és a tüdőoedemát), rhinitis, allergiás alveolitis/ eosinophil pneumonia Akut respirációs distressz szindróma (ARDS) (lásd 4.4 pont) Emésztőrend-szeri betegségek és tünetek Hányinger Hasmenés, hasi fájdalom Ileus, pancreatitis, hányás, dyspepsia, székrekedés, anorexia, emésztési zavar, szájszárazság, pepticus fekély, flatulentia* Stomatitis/ aftás fekélyesedés, glossitis Intestinalis angiooedema Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Májelég-telenség, májnecrosis (végzetes kimenetelű lehet), hepatitis - egyaránt hepatocellularis vagy cholestasisos, sárgaság, cholecystitis (főként azoknál a betegeknél, akiknél cholelithiasis áll fenn) A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Kiütés (exanthema), túlérzékenység/angioneuroticus oedema: az arc, a végtagok, az ajak, a nyelv, a gégefedő és/vagy a gége angioneuroticus oedemáját jelentették (lásd 4.4 pont) Diaphoresis, pruritus, urticaria, alopecia Erythema multiforme, Stevens-Johnson-szindróma, exfoliatív dermatitis, toxicus epidermalis necrolysis, purpura, bőr lupus erythema-tosus, erythroderma, pemphigus Egy olyan tünetegyüttesről is beszámoltak, amely a következő tünetekből vagy ezek némelyikéből tevődik össze: láz, serositis, vasculitis, izomfájdalom/ -gyulladás, ízületi fájdalom/ gyulladás, antinuclearis antitest pozitivitás (ANA), gyorsult vörösvértest-süllyedés, eosinophilia és leukocytosis. Kiütés, fényérzékenység vagy egyéb dermatológiai reakció is előfordulhat. A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Izomgörcsök Arthralgia* Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Veseműködési zavar, veseelég-telenség, proteinuria Oliguria, interstitialis nephritis A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Impotencia Gynecomastia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Asthenia Mellkasi fájdalom, fáradtság Rossz közérzet, láz Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Hyperkalemia, a szérum kreatinin szintjének emelkedése Vér urea szintjének emelkedése, hyponatremia Májenzim szintek emelkedése, szérum bilirubin szintjének emelkedése * csak a Co-Renitec által tartalmazott 12,5 mg-os, valamint a 25 mg-os hidroklorotiazid dózisok mellett figyelték meg Kiválasztott mellékhatások leírása Nem melanóma típusú bőrrák (NMSC): Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid (HCTZ) és az NMSC között (lásd 4.4 és 5.1 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Enalapril és diuretikumok, ATC kód: C09B A02 Enalapril-maleát Az angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) egy olyan peptidil-dipeptidáz, amely az angiotenzin I átalakulását katalizálja a vérnyomást emelő angiotenzin II-vé. A felszívódás után az enalapril hidrolízis útján enalapriláttá alakul, ami gátolja az ACE-t, és ez (a renin-felszabadulás negatív feedback szabályozásának elmaradása miatt) a plazma renin-aktivitás növekedéséhez és az aldoszteron-elválasztás csökkenéséhez vezet. Az ACE azonos a kinináz II-vel. Így az enalapril a hatékony vérnyomáscsökkentő peptid, a bradikinin lebontását is gátolhatja. Ennek jelentősége azonban az enalapril terápiás hatásában egyelőre nem ismert. Hatásmechanizmus Bár valószínűleg az enalapril vérnyomáscsökkentő hatása elsősorban a vérnyomás szabályozásában meghatározó szerepet játszó renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer gátlásán keresztül valósul meg, az enalapril még alacsony renin-koncentrációjú hypertoniás betegeknél is hatásos. Enalapril-maleát - hidroklorotiazid A hidroklorotiazid egy diuretikus és antihypertensiv hatású hatóanyag, mely a plazma renin-aktivitását növeli. Bár az önmagában alkalmazott enalapril még az alacsony reninszintű hypertoniás betegekben is antihypertensiv hatással bír, a hidroklorotiazid együttes adása a vérnyomás nagyobb mértékű csökkenését eredményezi. A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását. Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegekkel végezték, akiknek a kórtörténetében kardiovaszkuláris vagy cerebrovaszkuláris betegség, vagy szervkárosodással járó II típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot II típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegekkel végezték. Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renális és/vagy kardiovaszkuláris kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók esetében is relevánsak. Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek. Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló- vagy angiotenzin II-receptor-blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel II típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve kardiovaszkuláris betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A kardiovaszkuláris eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások illetve súlyos mellékhatások (hiperkalémia, hipotónia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban. Nem melanóma típusú bőrrák (NMSC) Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid (HCTZ) és az NMSC között. Az egyik tanulmány 71 533 BCC-ben és 8629 SCC-ben szenvedő beteget vizsgált, a hozzájuk tartozó 1 430 833, illetve 172 462 létszámú kontrollcsoportokkal. A magas HCTZ használat (legalább 50 000 mg kumulatív dózis) kapcsolatba hozható volt a következő korrigált esélyhányados (OR) értékekkel: 1,29 (95%-os CI: 1,23-1,35) a BCC és 3,98 (95%-os CI: 3,68-4,31) az SCC esetében. Mind a BCC, mind az SCC esetében egyértelmű volt a kumulatív dózis-hatás kapcsolat. Egy másik tanulmány az ajakrák (SCC) és a HCTZ közötti lehetséges összefüggést mutatta ki: 633 ajakrákkal kapcsolatos esetet hasonlítottak össze egy 63 067 létszámú kontrollcsoporttal, kockázatalapú mintavételi stratégia alkalmazásával. Kumulatív dózis-hatás kapcsolatot mutattak ki a következő korrigált OR értékkel: 2,1 (95%-os CI: 1,7-2,6) megemelkedett 3,9-re (3,0-4,9) magas szintű gyógyszerhasználat esetén (~25 000 mg) és az OR 7,7 (5,7-10,5) volt a legmagasabb kumulatív dózis esetén (~100 000 mg) (lásd még 4.4 pont). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Per os adagolás esetén az enalapril-maleát gyorsan felszívódik, és az enalapril csúcskoncentrációi már egy órán belül megjelennek a szérumban. A vizeletből történő reabsorptio alapján a szájon át adott enalapril-maleátból az enalapril mintegy 60%-a szívódik fel. A per os alkalmazott enalapril felszívódását nem befolyásolja a táplálék jelenléte az emésztőrendszerben. A felszívódást követően a szájon át adott enalapril gyors és nagyarányú hidrolízisen esik át, aminek eredményeképpen enalapriláttá - az angiotenzin-konvertáló enzim erős inhibitorává - alakul át. Az enalaprilát szérum-csúcskoncentrációja az enalapril-maleát szájon át történő bevétele után 3-4 órával alakul ki. A vizeletben a gyógyszer elsősorban enalaprilát (a dózis mintegy 40%-a) és változatlan enalapril formájában választódik ki. Nincs bizonyíték arra, hogy az enalapril - az enalapriláttá történő átalakulástól eltekintve - jelentős mértékű metabolizmuson esne át. Az enalaprilát szérum-koncentráció-profilja egy elnyújtott végső fázist mutat, ami nyilvánvalóan az ACE-hez történő kötődéssel függ össze. Normál veseműködésű személyeknél az enalapril szérum koncentrációi az enalapril-maleát szedésének negyedik napjára érték el az állandó szintet. Az enalapril felszívódásának és hidrolízisének mértéke hasonló a javasolt terápiás dózistartományba eső különféle dózisok esetében. Eloszlás Kutyákon végzett kísérletek azt jelzik, hogy az enalapril kis mértékben, vagy egyáltalán nem jut át a vér-agy gáton, az enalaprilát nem jut el az agyba. Az enalapril átjut a placentán. A hidroklorotiazid átjut a placentán, a vér-agy gáton azonban nem. Biotranszformáció Az enalaprilát alakuláson kívül nincs bizonyíték az enalapril szignifikáns metabolizmusára. A hidroklorotiazid nem metabolizálódik, hanem gyorsan kiválasztódik a vesén keresztül. Elimináció Az enalaprilát kiválasztódása elsősorban a vesén keresztül történik. A vizeletben található főbb összetevők az enalaprilát (az adag max. kb. 40%), valamint a változatlan enalapril. Az enalapril per os ismételt adását követően az enalaprilát akkumulációja miatti tényleges felezési idő 11 óra. A hidroklorotiazid plazmaszintek min. 24 órás követése során megfigyelt plazma felezési idők 5,6 és 14,8 óra között változtak. A hidroklorotiazid nem metabolizálódik, hanem gyorsan kiválasztódik a vesén keresztül. A per os adott adag legalább 61%-a 24 órán belül változatlan formában kiürül a szervezetből. Különleges betegcsoportok Az enalaprilát haemodialízissel eltávolítható a szisztémás keringésből. Szoptatás 5 postpartum nő 20 mg enalapril egyszeri per os adását követően mérték az anyatejben lévő enalapril mennyiségét. 4-6 órával a beadást követően az anyatejben átlagosan 1,7 mikrogramm/l csúcskoncentrációt mértek (0,545,9 mikrogramm/l). Az enalaprilát átlagos csúcskoncentrációja 1,7 mikrogramm/l (1,2 - 2,3 mikrogramm/l) volt; a csúcskoncentrációk különböző időpontokban alakultak ki a 24 órás időintervallum alatt. A tejben mért csúcskoncentrációk alapján a várt maximális bevitel egy kizárólag anyatejjel táplált csecsemő esetén az anyának adott, testtömegre számított dózis kb. 0,16%-a. Egy nő esetében, aki 11 hónapon át napi 10 mg enalaprilt kapott per os, az adagolást követően 4 órával 2 mikrogramm/l enalapril csúcskoncentrációt mértek a tejben. Az enalaprilát csúcskoncentrációja 0,75 mikrogramm/l volt az adagolást követően 9 órával. A tejben az enalapril és enalaprilát 24 órás intervallum alatt mért összkoncentrációja 1,44 mikrogramm/l és 0,63 mikrogramm/l volt. Egy anyánál, 5 mg enalapril, illetve két anyánál 10 mg enalapril egyszeri per os adását követően 4 órával az enalaprilát koncentrációját nem lehetett meghatározni (<0,2 mikrogramm/l). Az enalapril koncentrációját egyik esetben sem határozták meg. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási - vizsgálatokból származó adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A reprodukciós toxicitási vizsgálatok azt mutatják, hogy az enalapril nincs hatással a patkányok termékenységére és reprodukciós teljesítményére, és nem teratogén. Egy nőstény patkányokkal végzett vizsgálat során a párzás előtti időszaktól kezdve a vemhesség végéig tartó adagolást követően a szoptatás alatt a patkánykölykök elpusztulásának fokozott incidenciáját figyelték meg. A hatóanyag átjut a placentán és kiválasztódik az anyatejbe. Az angiotenzin-konvertáló enzimgátlók osztályába tartozó készítmények a II-III. trimeszterben adva magzati toxicitást (a magzat károsodását és/vagy halálát) okoznak. A hidroklorotiazid átjut a placentán, a vér-agy gáton azonban nem. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 28 db tabletta Al/Al buborékcsomagolásban és dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés ? (egy kereszt) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30oC-on tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Organon Hungary Kft. 1082 Budapest Futó utca 37-45. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-8234/02 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGHOSSZABBÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1995. április 3. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. december 30. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. június 28. 15 5 OGYÉI/82239/2021 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség ACE-gátlók: Az ACE-gátlók alkalmazása a terhesség első trimeszterében nem javasolt (lásd 4.4 pont). Az ACE-gátlók alkalmazása a terhesség második és harmadik trimeszterében ellenjavallt (lásd 4.3 és 4.4 pont). Az ACE-gátlók első trimeszterben történő szedését követő teratogén kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem egyértelmű, a kockázat kismértékű növekedése azonban nem zárható ki. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket olyan más antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelésre kell átállni. Ismert, hogy ACE-gátlók második és harmadik trimeszterben történő szedése embernél magzatkárosodást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, a koponya csontosodásának visszamaradása) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3 pont). Előfordult anyai oligohydramnion, mely a magzat károsodott vesefunkciójára utal, valamint végtagkontraktúrákat, koponya- és arcdeformitásokat és hypoplasiás tüdőfejlődést eredményezhet. Amennyiben az ACE-gátló szedése a terhesség második illetve harmadik trimeszterében történt, a vese és a koponya ultrahangos ellenőrzése javasolt. Az ACE-gátlót szedő anyák csecsemőit fokozottan meg kell figyelni hypotonia kialakulása szempontjából (lásd 4.3 és 4.4 pont). Hidroklorotiazid: A hidroklorotiazid terhesség, különösen az első trimeszter alatt történő alkalmazásával kapcsolatban csak korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre. Az állatkísérletek hiányosak. A hidroklorotiazid átjut a placentán. A hidroklorotiazid farmakológiai hatásmechanizmusából adódóan a második- és harmadik trimeszter alatt történő alkalmazása ronthatja a foeto-placentáris perfúziót, és foetalis és neonatalis hatásokat idézhet elő, például icterust, az elektrolit-egyensúly felborulását és thrombocytopeniát. Hidroklorotiazidot nem szabad alkalmazni terhességi oedema, terhességi hypertonia vagy praeeclampsia kezelésére a csökkent plazma térfogat és a placenta hypoperfúziója miatt, hacsak nem gyakorol jótékony hatást a betegség lefolyására. A hidroklorotiazidot nem szabad alkalmazni terhes nők esszenciális hypertoniájának kezelésére, eltekintve attól a néhány kivételtől, amikor más kezelésre nincs lehetőség. Szoptatás Enalapril: A korlátozottan rendelkezésre álló farmakokinetikai adatok alapján az enalapril koncentrációja nagyon alacsony az anyatejben (lásd 5.2 pont). Habár ez a koncentráció klinikailag irrelevánsnak tűnik, a Co-Renitec alkalmazása nem javasolt koraszülöttek szoptatásakor, illetve a szülést követő első pár hét alatti szoptatáskor, a fennálló kardiovaszkuláris és renális hatások kialakulásának elméleti kockázata miatt, illetve elegendő klinikai tapasztalat hiányában. Idősebb csecsemő esetén a Co-Renitec szoptató anyáknál történő alkalmazása megfontolható, amennyiben a kezelés szükséges az anya számára, és a gyermeknél figyelik az esetlegesen kialakuló mellékhatásokat. Hidroklorotiazid: A hidroklorotiazid kismértékben kiválasztódik anyatejjel. A nagy dózisban alkalmazott tiazidok, intenzív diuretikus hatásuk miatt, gátolhatják a tejtermelést. A Co-Renitec alkalmazása nem ajánlott szoptatás ideje alatt. Amennyiben mégis szoptatás ideje alatt alkalmazzák a Co-Renitec-et, a dózist a lehető legalacsonyabbra kell csökkenteni. | 
