Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta. Fehér színű, kerek, mindkét oldalán domború felületű, mindkét oldalon bemetszéssel ellátott tabletta. Átmérője: 8,2-8,7 mm, magassága: 3,55-3,75 mm. Törési felülete fehér színű. A tabletta egyenlő adagokra osztható. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóCheplapharm Arzneimittel GmbH Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 80,0 mg szotalol-hidrokloridot tartalmaz tablettánként. Ismert hatású segédanyagok: 53,8 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Laktóz-monohidrát (53,8 mg), mikrokristályos cellulóz, kukoricakeményítő, vízmentes, kolloid szilícium-dioxid, sztearinsav, magnézium-sztearát. Javallat4.1 Terápiás javallatok Arrythmiák: * életet veszélyeztető ventricularis tachyarrhythmiák kezelése; * szimptómás ventricularis tachycardia és szimptómás kamrai extrasystolia kezelése; - paroxysmalis pitvari tachycardia, paroxysmalis pitvarfibrillatio, paroxysmalis AV-nodalis reentry tachycardia, járulékos köteget involváló paroxysmalis AV reentry tachycardia profilaktikus kezelése; - sinus ritmus fenntartása pitvarfibrillatio vagy pitvari flutter cardioversiója után; Egyetlen antiarithmiás gyógyszerről sem igazolták, hogy supraventricularis vagy aszimptomatikus kamrai arrhythmiában csökkenti a hirtelen halál incidenciáját. Mivel a legtöbb antiaritmiás gyógyszer potenciálisan képes proarrhythmia kiváltására, illetve a hirtelen halál incidenciájának fokozására, e betegkörben az orvosnak gondosan mérlegelnie kell az antiaritmiás kezelés kockázatait és terápiás előnyeit. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A Sotalex Mite-kezelés kezdetén bradycardiát vagy jelentős mértékű hypotoniát mutató betegek esetében a kezelést fel kell függeszteni. A Sotalex Mite alkalmazását kisebb dózissal később újra el lehet kezdeni. Ajánlott a dóziscsökkentés a gyengeségérzet és a szédülés enyhítésére is olyan esetekben, amelyekben a vérnyomás több mint egy havi kezelést követően is alacsony marad. A Sotalex Mite tabletták bevétele 1-2 órával az étkezések előtt ajánlott. Adagolási útmutató per os kezelések esetére Arrhythmiák Mint minden egyéb antiaritmiás gyógyszer, így a szotalol esetében is a kezelést kórházban kell beállítani, ahol adott a szívritmus monitorozása és értékelése. Az adagolás individuális, a terápiás válasz és a tolerálhatóság alapján. Proarrhythmiás események nemcsak a kezelés kezdetén, hanem minden dózisnöveléskor bekövetkezhetnek. A per os szotalol dózist 2-3 naponként fokozatosan kell emelni, mivel ennyi idő alatt a plazmakoncentráció egyensúlyi állapotot ér el, így az adott dózis hatása, a QT-intervallum változása értékelhetővé válik. A fokozatos dózismódosítás segít megelőzni, hogy az arrhythmia kezeléséhez szükséges dózisnál nagyobb dózisokat alkalmazzunk. Az ajánlott per os kezdő dózis 160 mg/nap, 2 részletben, kb. 12 órás időkülönbségekkel bevéve. Ez a dózis szükség esetén, megfelelő orvosi értékelést követően 240-320 mg/nap tartományig emelhető. A legtöbb betegnél a terápiás válasz 2 részletben bevett, 160-320 mg/nap összdózissal kiváltható. Egyes életveszélyes, refrakter kamrai arrhythmiában szenvedő betegek akár 480-640 mg/nap összdózist is igényelhetnek, de ilyen nagy dózisokat csak abban az esetben lehet rendelni, amikor a potenciális terápiás előnyök meghaladják a mellékhatások, különösen pedig a proarrhythmiák kockázatának fokozódását. A szotalol hosszú eliminációs felezési ideje miatt a naponta kétszeri bevételnél nagyobb adagolási gyakoriság rendszerint nem szükséges. Megjegyzés: a szotalol alkalmazásának kezdete előtt az előzőleg szedett antiaritmiás gyógyszerek adását általában fel kell függeszteni. Ez esetben szoros monitorozás szükséges 2-4 plazma felezési időn keresztül, amennyiben a beteg klinikai állapota ezt lehetővé teszi. Az amiodaron szedésének abbahagyását követően a szotalol alkalmazását nem szabad megkezdeni addig, amíg a QTc-intervallum hosszabb mint 450 msec (lásd 4.4 pont). Egyes intravénásan lidokaint kapó betegek esetében a szotalol-kezelést káros hatások nélkül kezdték meg. Adagolás vesekárosodás esetén Mivel a szotalol túlnyomórészt a vizelettel ürül ki és terminális felezési ideje vesekárosodás esetén megnyúlik, a szotalol dózisokat 60 ml/perc kreatinin-clearance alatt az alábbi táblázat szerint kell csökkenteni: Kreatinin-clearance (ml/perc) Ajánlott dózis > 60 Szokásos dózis 30-60 A szokásos dózis 1/2-e 10-30 A szokásos dózis 1/4-e < 10 Az alkalmazást kerülni kell, vagy óvatosság ajánlott Adagolás májbetegeknek: dózismódosítás nem szükséges (lásd 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők: a szotalol biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti életkorban nem vizsgálták, ezért tapasztalatok hiányában gyermekeknek és serdülőknek nem adható. Az alkalmazás módja A Sotalex Mite alkalmazásának módja az indikációtól függ. Arrhythmiákban szájon át történő kezelésre javasolt. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A Sotalex Mite ellenjavallt az alábbiak esetén: * a készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység; * asthma bronchiale, illetve krónikus obstruktív légúti megbetegedések; * cardiogen sokk; * myocardialis depressziót okozó anesztézia; * szimptomatikus sinus bradycardia; * sinuatrialis blokk; * sick sinus szindróma, másod- és harmadfokú AV-blokk (hacsak nem rendelkezik a beteg pacemakerrel); * nem kontrollált pangásos szívelégtelenség; * veseelégtelenség; * veleszületett vagy szerzett hosszú QT-szindróma; * hypotonia (kivéve, ha a ritmuszavar következménye); * súlyos perifériás keringési zavarok; * metabolikus acidosis; * kezeletlen phaeochromocytoma. Verapamil- és diltiazem-típusú kalciumcsatorna-blokkolók vagy más antiaritmikumok (pl. dizopiramid) egyidejű iv. adása a szotalol-kezelés alatt kontraindikált (kivéve: intenzív terápia). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Posztmarketing tapasztalatok: Az antiaritmikumok legveszélyesebb mellékhatása a proarrhythmia, vagyis a ritmuszavar súlyosbodása vagy új arrhythmiák fellépése. Mindazon gyógyszerek, melyek megnyújtják a QT-intervallumot, torsade de pointes (polymorph kamrai tachycadia QT-megnyúlással járó formája) kialakulását idézhetik elő. Az eddigi tapasztalatok alapján a torsade de pointes jelentkezése összefüggésben van a QT-intervallum megnyúlásával, a szívfrekvencia csökkenésével, a szérumkálium- és szérummagnézium-szint csökkenésével (pl. diuretikum alkalmazás következtében), a szérum magas szotalol-koncentrációjával (pl. túladagolás vagy veseelégtelenség következtében), ill. a szotalollal egyidejűleg adagolt, egyéb, torsade de pointes kialakulására hajlamosító készítményekkel (pl. antidepresszánsok és I. osztályú antiaritmiás szerek). Tapasztalatok szerint a nőbetegek veszélyeztetettebbek a torsade de pointes kialakulása szempontjából. Közvetlenül az epizódok előtt vagy azok után végzett EKG-monitorozás rendszerint jelentősen megnyúlt QT- és QTc-intervallumot mutat ki. Klinikai vizsgálatokban Sotalex Mite-kezelésre általában nem került sor, ha a beteg kezelés előtti QTc-intervalluma meghaladta a 450 msec-ot. A Sotalex Mite dózisa, QT-megnyúlás esetén, nagyon óvatosan titrálandó. A torsade de pointes incidenciája dózisfüggő és rendszerint röviddel a kezelés kezdetét vagy dózisnövelést követően alakul ki, majd a betegek többségében spontán megszűnik. Bár a legtöbb torsade de pointes epizód önlimitáló, illetve tünetekkel (pl. syncope) társul, előfordulhat kamrafibrillációhoz vezető progresszió is. Arrhythmiában végzett klinikai vizsgálatok: a klinikai vizsgálatok során a 3257 arrhythmiás beteg 4,3%-ánál jelentettek új vagy súlyosbodott kamrai arrhythmiát, közte tartós kamrai tachycardiát (kb. 1%) és torsade de pointes-t (2,4%). Ezen felül a betegek kb. 1%-a esetében a halál oka esetlegesen a gyógyszeres kezelésre volt visszavezethető. Más, kevésbé súlyos kamrai arrhythmiás és supraventricularis arrhythmiás betegek esetében a torsade de pointes incidenciája az előző sorrendben 1%, illetve 1,4% volt. A súlyos proarrhythmiák (benne a torsade de pointes) dózisfüggőek voltak, amint az alábbi táblázat mutatja: A súlyos proarrhythmia* incidenciája (%) tartós VT/VF (kamrai tacycardia/kamrafibrillatio) esetén, dózisok szerinti lebontásban Napi dózis (mg) A súlyos proarrhythmia incidenciája* Betegszám (n) 1 - 80 0 (0/72) 81 - 160 0,5% (4/838) 161 - 320 1,8% (17/960) 321 - 480 4,5% (21/471) 481 - 640 4,6% (15/327) > 640 6,8% (7/103) * Torsade de pointes, illetve új, tartós VT/VF (kamrai tacycardia/kamrafibrillatio) A torsade de pointes egyéb kockázati tényezői közé tartozik a jelentős QTc-megnyúlás, az anamnézisben előforduló cardiomegalia, illetve a pangásos szívelégtelenség. A súlyos proarrhythmia legnagyobb kockázatát (7%) azon betegek körében mutatták ki, akik tartós kamrai tachycardiában szenvednek, illetve anamnézisükben pangásos szívelégtelenség szerepel. Proarrhythmiás események bekövetkeztére nemcsak a kezelés kezdetén kell számítani, hanem minden dózisemeléskor; ilyen epizódok a kezelés kezdetét követő 7 napon belül vagy dózisemeléskor szoktak bekövetkezni. A napi 2-szer 80 mg szotalol kezdő dózis, majd ezt követően a fokozatos dózisnövelés csökkenti a proarrhythmia kockázatát (lásd a 4.2 pontot). A Sotalex Mite-t óvatosan kell alkalmazni, ha a QTc-intervallum nagyobb mint 500 msec a kezelés alatt és komolyan meg kell fontolni a dóziscsökkentést vagy a kezelés abbahagyását, ha a QT-intervallum meghaladja az 550 msec-ot. Mindazonáltal a torsade de pointes-sel összefüggésben álló többszörös kockázati tényezők miatt az óvatosság a QTc-intervallumtól függetlenül is ajánlott. A terápia hirtelen leállítása: a béta-blokkoló-kezelést abbahagyó betegek körében katekolamin-túlérzékenységet figyeltek meg. A béta-blokkoló-kezelés hirtelen elhagyásakor esetenként az angina pectoris súlyosbodását, arrhythmiát és egyes esetekben szívinfarktust jelentettek. Ezért fontos, hogy a hosszan tartó Sotalex Mite-kezelés abbahagyása esetén, különösen ischaemiás szívbetegség fennállásakor szoros megfigyelés alatt legyen a beteg. Ha lehetséges, a gyógyszer dózisát kb. 1-2 hét alatt kell fokozatosan csökkenteni. Mivel a koszorúér-betegség gyakori és a Sotalex Mite-t szedők körében latens maradhat, a Sotalex Mite-kezelés arrhythmiás betegek általi hirtelen abbahagyása felfedheti a latens koszorúér-elégtelenség fennállását. Pangásos szívelégtelenség: a béta-blokkolók tovább ronthatják a szívizom kontraktilitását és még súlyosabb szívelégtelenség kialakulásához vezethetnek. Ezért kezelt balkamra-diszfunkció esetén (annak megfelelő kezelése pl. ACE-gátlók, diuretikumok, digitálisz készítmények alkalmazása mellett) a szotalol csak óvatosan, kis kezdő dózis adásával és gondos dózistitrálással alkalmazható. Friss myocardialis infarctus: posztinfarktusos, megromlott balkamrai működést mutató betegeknél gondosan mérlegelni kell a szotalol-kezelés várható előny/kockázat arányát. E betegek kezelése gondos dózisbeállítást, monitorozást igényel, mind a terápia kezdetén, mind a későbbiekben. Az antiaritmiás gyógyszerekkel végzett klinikai vizsgálatok kedvezőtlen eredményei (pl. a mortalitás egyértelmű növekedése) azt mutatják, hogy kerülni kell a szotalol adagolását abban az esetben, ha a balkamrai ejekciós frakció ? 40% és a betegnek nincs súlyos kamrai ritmuszavara. Egy nagy betegszámú, kontrollos klinikai vizsgálatban, amelyben friss szívinfarktusos, szívelégtelenségben nem szenvedő, nem feltétlenül kamrai arrhythmiás betegek körében a szájon át alkalmazott szotalol-hidroklorid-kezelés összefüggésben állt a mortalitási kockázat statisztikailag nem szignifikáns kockázatcsökkenésével a placebóhoz képest (18%). Ebben a posztinfarktusos betegek körében végzett vizsgálatban, amelyben napi 1×320 mg fix dózist alkalmaztak, továbbá egy második, kis betegszámú randomizált vizsgálatban, amelyben nagy kockázatú, posztinfarktusos, ? 40% balkamrai ejekciós frakcióval rendelkező, nagy szotalol dózisokat (640 mg/nap) szedő betegek vettek részt, az adatok a korai hirtelen halálesetek gyakoribb előfordulására utaltak. Elektrolitháztartás-zavarok: a szotalol-kezelést csak az esetleg fennálló hypokalaemia, ill. hypomagnesaemia rendezése után szabad megkezdeni a betegeknél. Ezen állapotok fokozzák a QT-megnyúlást és növelik a torsade de pointes kialakulásának kockázatát. Különös figyelmet kell fordítani az elektrolit-háztartás és a sav-bázis-egyensúly alakulására azon betegeknél, akiknél súlyos vagy elhúzódó hasmenéses állapot áll fenn, illetve egyidejűleg kálium- és/vagy magnéziumürítő gyógyszert kapnak. EKG-változások: 550 msec felett a QT-intervallum jelentős megnyúlását toxikus hatásnak kell tekinteni és ezt el kell kerülni. A Sotalex Mite-vel arrhythmiás betegek körében végzett klinikai vizsgálatokban 13%-os gyakorisággal jelentettek sinus bradycardiát (pulzus < 50/perc). A bradycardia önmagában növeli a torsade de pointes kockázatát. Sinus pausa, sinus-leállás és szinuszcsomó-diszfunkció a betegek kevesebb mint 1%-ánál fordult elő. A másod- illetve harmadfokú AV-blokk incidenciája kb. 1%. Prinzmetal angina: a béta-receptor blokkoló hatással rendelkező gyógyszereket, beleértve a szotalolt is, elővigyázatossággal kell alkalmazni Prinzmetal anginában szenvedő betegeknél az angina pectoris megnövekedett kockázata miatt. Anafilaxia: azon betegek, akiknek az anamnézisében anafilaxiás reakció fordult elő különböző allergénekre, béta-blokkoló adása során sokkal súlyosabb reakciókat mutathatnak az allergénnel való újbóli találkozáskor. Az ilyen betegek nem feltétlenül reagálnak az allergiás reakció kezelésére alkalmazott adrenalin szokásos dózisaira. Perifériás keringési zavarok: a béta-receptor blokkoló hatással rendelkező gyógyszereket, beleértve a szotalolt is, elővigyázatossággal kell alkalmazni perifériás érrendszeri megbetegedésben (Raynaud-szindróma, claudicatio intermittens) szenvedő betegeknél a háttérbetegség súlyosbodásának kockázata miatt. Óvintézkedések Arrhythmia: Egyetlen antiaritmiás gyógyszerről sem igazolták, hogy supraventricularis vagy aszimptomatikus kamrai arrhythmiában csökkenti a hirtelen halál incidenciáját. Mivel a legtöbb antiaritmiás gyógyszer potenciálisan képes proarrythmia kiváltására, illetve a hirtelen halál incidenciájának fokozására, e betegkörben az orvosnak gondosan mérlegelnie kell az antiaritmiás kezelés kockázatait és terápiás előnyeit. Anesztézia: mint minden béta-blokkoló, a szotalol alkalmazása is óvatosságot igényel műtéti beavatkozás esetén és egyes anesztetikumokkal (pl. ciklopropán, triklóretilén) egyidejűleg alkalmazva, amelyek gyengíthetik a szívizom működését. Diabetes mellitus: cukorbetegeknek, különösen labilis diabetes esetén, továbbá, ha a beteg anamnézisében spontán hypoglykaemiás epizódok előfordultak, a szotalol csak óvatosan adható. A béta-blokkolók elfedhetik az akut hypoglykaemia fontos tüneteit (pl. tachycardia). Thyreotoxicosis: a béta-blokkolók elfedhetik a hyperthyreosis egyes klinikai tüneteit (pl. tachycardia). Különösen kerülni kell a béta-blokkoló-kezelés hirtelen megszakítását azon betegeknél, akiknél thyreotoxicosis kialakulása feltételezhető, mert ilyen esetben fellángolhatnak a hyperthyreosis tünetei, beleértve a thyreotoxicus krízist is. Májműködési zavar: mivel a szotalol nem megy át first-pass metabolizmuson, a májkárosodásban szenvedő betegek esetében a szotalol-clearance nem változik. Vesekárosodás: a szotalol főként a vesén keresztül eliminálódik glomerulus filtrációval és kis mértékben tubularis szekrécióval. Közvetlen összefüggés van a szérum-kreatininszint, ill. a kreatinin-clearance által meghatározott vesefunkció és a szotalol eliminációs felezési ideje, valamint vizeletben történő kiválasztása között. Vesekárosodás esetén a szotalol dózisának módosítása szükséges (lásd 4.2 pont). Psoriasis: béta-blokkolók alkalmazásával összefüggésben ritkán előfordul a psoriasis vulgaris tüneteinek exacerbációja. A készítmény laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Sotalex Mite tabletta befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ez fokozott mértékben érvényes a terápia kezdetén, dózisemelésekor, továbbá alkoholfogyasztás esetén. Ezért egyénileg kell meghatározni, hogy a gyógyszer milyen mennyisége és mely adagolási módon történő alkalmazása mellett szabad járművet vezetni, vagy baleseti veszéllyel járó munkát végezni. 4.9 Túladagolás A szándékos vagy véletlen szotalol-túladagolás ritkán halálos kimenetelű. Haemodialysis révén a szotalol plazmaszintje jelentősen csökkenthető. Túladagolás tünetei: Leggyakoribb várható tünet a bradycardia, congestiv szívelégtelenség, hypotonia, bronchospasmus, hypoglykaemia, görcsroham (beleértve az hypoglykaemia okozta görcsrohamot). Nagydózisú, szándékos Sotalex Mite-túladagolás (2-16 g) esetén észlelt tünetek: hypotonia, bradycardia, megnyúlt QT-intervallum, kamrai extrasystolia, kamrai tachycardia, torsade de pointes. Kezelése: Túladagolás esetén a szotalol adását fel kell függeszteni és a beteget szigorú megfigyelés alatt kell tartani. A tünetektől függően a következő kezelés javasolt: Bradycardia: atropin, egyéb antikolinerg szer, béta-adrenerg-agonista vagy ideiglenes pacemaker-kezelés. AV-blokk (másod- vagy harmadfokú): ideiglenes pacemaker-kezelés. Hypotonia: adrenalin (esetleg izoprenalin vagy noradrenalin, a kísérő tünetektől függően). Bronchospasmus: aminofillin vagy béta-2-receptor-agonista aeroszol. Torsade de pointes: DC-cardioversio, ideiglenes pacemaker-kezelés, adrenalin és/vagy magnézium-szulfát. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Antiaritmiás gyógyszerek: az I.a. csoportba tartozó antiaritmikumok (pl. dizopiramid, kinidin, prokainamid), valamint egyéb, III. csoportba tartozó antiaritmikumok (pl. amiodaron) szotalollal való együttes alkalmazása nem ajánlott a refrakteritás-növekedés kockázata miatt. Egyéb béta-blokkolók: szotalollal való egyidejű alkalmazása további, II. csoportra jellemző hatásokat eredményezhet. Káliumürítő diuretikumok: hypokalaemia vagy hypomagnesaemia fordulhat elő, ami elősegíti a torsade de pointes kialakulását (lásd 4.4 pont). Protonpumpagátlók: hypomagnesaemia fordulhat elő, ami elősegítheti a torsades de pointes kialakulását (omeprazol, lanzoprazol, pantoprazol, ezomeprazol) (lásd: 4.4 pont). QT-intervallum megnyúlását okozó egyéb gyógyszerek: a szotalol rendkívül óvatosan adható a QT-intervallum megnyúlását előidéző egyéb gyógyszerekkel. (Megjegyzés: az alábbi lista nem teljes, mindig ellenőrizni kell a gyógyszerkölcsönhatásokra vonatkozó információkat, lásd 4.4 pont). * antiarrhythmiás szerek: Ia osztály (kinidin, dizopiramid, prokainamid, ajmalin), Ic osztály (flekainid, cibenzolin), III. osztály (amiodaron, azimilid, dofetilid, dronedaron, ibutilid); * antidepresszánsok: SSRI (citaloprám, eszcitaloprám, fluoxetin, paroxetin, szertralin, fluvoxamin), triciklusos (klomipramin, amitriptilin, dezipramin, imipramin, nortriptilin) és tetraciklusos antidepresszánsok (maprotilin); * antipszichotikumok: fenotiazinok (mezolidazin, tioridazin, levomepromazin, klórpromazin), butirofenonok (haloperidol, droperidol), egyéb szerek (pimozid, szultoprid, amiszulprid, szertindol); * antibiotikumok: fluorokinolonok (ciprofloxacin, moxifloxacin, gatifloxacin, levofloxacin, sparfloxacin), makrolidok (azitromicin, klaritromicin, eritromicin, roxitromicin); * imidazolvázas antifungális hatású szerek (ketokonazol); * maláriaellenes szerek (halofantrin, klorokin, artenimol); * antihisztaminok (famotidin, terfenadin, prometazin, difenhidramin, asztemizol); * gasztro-prokinetikumok / hányáscsillapítók (ciszaprid, domperidon, ondanszetron); * protein-kináz inhibitorok (vandetanib, szunitinib, szorafenib); * egyéb szerek (arzén-trioxid, donepezil, propofol, trazodon, hidrokodon, metadon, bepridil, probukol, ranolazin, hidroxizin, flukonazol, papaverin, anagrelid). Digoxin: a szotalol egyszeri és ismételt adagjai szignifikánsan nem befolyásolják a digoxin szérumszintjeit. A digoxint is kapó, szotalollal kezelt betegek körében a proarrhythmiás események gyakoribbak voltak. Mindazonáltal a digoxint szedő betegek körében, ennek a hátterében, a pangásos szívelégtelenség is állhat, ami a proarrhythmia ismert kockázati tényezője. Kalciumcsatorna-blokkoló gyógyszerek: a béta-blokkolók és a kalciumcsatorna-blokkolók egyidejű alkalmazása hypotoniához, bradycardiához, ingerületvezetési defektusokhoz és szívelégtelenséghez vezetett. A béta-blokkolók és a kardiodepresszív hatású kalciumcsatorna-blokkolók (pl. verapamil, diltiazem) kombinációját kerülni kell, mert additív hatás alakulhat ki a pitvar-kamrai ingerületvezetésre és a kamrai funkciókra gyakorolt hatásokban (lásd 4.3 pont). Katekolamin-depletáló gyógyszerek: a katekolamin-depletáló gyógyszerek (pl. reszerpin és a guanetidin) kombinált alkalmazása béta-blokkolóval, jelentős mértékben csökkentheti a nyugalmi szimpatikus tónust. A betegeket ilyen esetekben szoros megfigyelés alatt kell tartani a hypotonia előfordulása és/vagy a jelentős mértékű bradycardia vonatkozása miatt, ami syncopét okozhat. Inzulin-készítmények, orális antidiabetikumok: hypoglykaemia fordulhat elő, és az antidiabetikum dózisát esetleg újra be kell állítani. A hypoglykaemia tüneteit a szotalol elfedheti. Béta-2-receptor-agonisták: a béta-agonisták, mint a szalbutamol, a terbutalin és az izoprenalin esetleg nagyobb dózisban adagolandók, ha alkalmazásuk a szotalollal egyidejűleg történik (lásd 4.3 pont). Klonidin: a béta-blokkolók potenciálhatják a rebound hypertoniás hatást a klonidin adagolásának hirtelen megszakítását követően. Több nappal a klonidin fokozatos megvonása előtt a béta-blokkoló adagolását fokozatos dóziscsökkentéssel abba kell hagyni. Egyéb, vérnyomásesést okozó gyógyszerek: szignifikáns vérnyomásesés következhet be triciklusos antidepresszánsok, barbiturátok, fenotiazinok, narkotikumok, vérnyomáscsökkentők (diuretikumok, vazodilatátorok) egyidejű alkalmazásakor. Gyógyszer/laboratóriumi kölcsönhatás: fotometriás módszerrel végzett vizeletvizsgálatnál a szotalol jelenléte a vizeletben hamisan magas metanefrinszintet eredményezhet. Phaeochromocytoma gyanúja esetén, amennyiben a beteg szotalol-kezelésben részesül, a vizeletvizsgálatot HPLC assay-vel, szilárdfázis-extrakció alkalmazásával kell végezni. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonsági profil összefoglalása A mellékhatások többsége a béta-blokkoló hatás következménye. A mellékhatások rendszerint átmenetiek és ritkán teszik szükségessé a kezelés megszakítását vagy abbahagyását. Ezek közé az alábbi állapotok tartoznak: dyspnoe, fáradtságérzet, szédülés, fejfájás, láz, jelentős mértékű bradycardia és/vagy hypotonia. Ha e mellékhatások előfordulnak, dóziscsökkentésre rendszerint megszűnnek. A legjelentősebb mellékhatások, beleértve a torsade de pointes kialakulását is, a proarrhythmia következményei. Arrhythmiákban való alkalmazás Klinikai vizsgálatokban 3256 arrhythmiás beteg (1363 szenvedett tartós kamrai tachycardiában) kapott per os szotalolt, közülük 2451 beteg részesült legalább 2 hetes kezelésben. A legjelentősebb mellékhatás a torsade de pointes és egyéb súlyos, újonnan kialakult kamrai arrhythmia volt, amelyek előfordulási arányát az alábbi táblázat ismerteti: Betegpopulációk VT/VF (n = 1363) NSVT/PVC (n = 946) SVA (n = 947) Torsade de pointes 4,1% 1,0% 1,4% Tartós VT/VF 1,2% 0,7% 0,3% VT = kamrai (ventricularis) tachycardia; VF = kamrafibrillatio; NSVT = nem tartós kamrai tachycardia; PVC = kamrai extrasystolia; SVA = supraventricularis arrhythmia Összességében a nem tolerálható mellékhatások miatt a betegek 18%-ánál volt szükség a szotalol-kezelés megszakítására a klinikai vizsgálatokban. A leggyakoribb, a kezelés felfüggesztését igénylő mellékhatások az alábbiak voltak: fáradtság (4%), bradycardia (pulzusszám < 50/perc; 3%), dyspnoe (3%), proarrhythmia (2%), asthenia (2%) és szédülés (2%). A mellékhatások táblázatos összefoglalása Az alábbi, szotalollal kezelt betegek körében 1% vagy nagyobb gyakorisággal fellépő mellékhatásokat tekintik a terápiával összefüggésben állónak. A táblázat a mellékhatásokat szervrendszerenként (MedDRA elnevezésekkel) és előfordulási gyakoriság szerint sorolja fel, a következő gyakorisági kategóriák alkalmazásával: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg). A táblázat a CIOMS Working Group III és V, valamint az Európai Közösség ˝Guideline on Summary of Product Characteristics˝ ajánlása alapján készült. Szervrendszerek Gyakoriság Mellékhatások Pszichiátriai kórképek gyakori depresszió, szorongás, alvászavarok, hangulatváltozások, szexuális diszfunkcióa Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek nem ismert thrombocytopenia Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek nem ismert hypoglykaemia Idegrendszeri betegségek és tünetek gyakori asthenia, paraesthesia, fejfájás, szédülés, fáradtság, figyelmetlenség, syncope, praesyncope, ízérzékelési zavarok Szembetegségek és szemészeti tünetek gyakori látászavarok Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek gyakori torsade de pointes, szívelégtelenség, hypotoniaa, bradycardia, arrhythmia, dyspnoea, mellkasi fájdaloma, oedemaa, palpitatiók, EKG-rendellenességeka, syncopea, praesyncopea nem ismert atrioventrikuláris blokk, Raynaud-szindróma, claudicatio intermittens súlyosbodása, angina pectoris Érbetegségek és tünetek gyakori hypotonia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek gyakori dyspnoe nem ismert bronchospasmus Emésztőrendszeri betegségek és tünetek gyakori hasi fájdalom, hányás, hasmenés, dyspepsia, hányinger, flatulentia A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei gyakori kiütés nem ismert alopecia, viszketés, fokozott verejtékezés, psoriatikus állapotok A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei gyakori izomgörcs A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek gyakori szexuális diszfunkció Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók gyakori mellkasi fájdalom, asthenia, oedema, láz, fáradtság A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei gyakori halláskárosodás a azon mellékhatások, amelyek nem az elsődleges szervrendszer alapján kerültek feltüntetésre (klinikai relevanciájuk miatt a mellékhatások több mint egyszer is megjelenhetnek) Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Nem szelektív béta-receptor-blokkolók önmagukban, ATC-kód: C07A A07 A szotalol aspecifikus béta-adrenerg-receptor-blokkoló hatóanyag, ami mind a béta-1-, mind pedig a béta-2-receptorokat gátolja. Nem rendelkezik sem intrinsic szimpatomimetikus aktivitással, sem membránstabilizáló hatással. Mint egyéb béta-blokkolók, a szotalol is gátolja a renin felszabadulását. A szotalol renin-szuppresszáló hatása nyugalmi állapotban és fizikai erőkifejtés során is jelentős. A béta-blokkoló hatás csökkenti a szívfrekvenciát (negatív kronotróp hatás) és a szívkontrakciók erejét (negatív inotróp hatás). Ezek a változások csökkentik a szívizomzat oxigénszükségletét és a szív munkateljesítményét. A szotalolnak mind béta-adrenoreceptor-blokkoló (Vaughan Williams szerinti II. csoportra jellemző), mind az akciós potenciál időtartamát - a repolarizációs fázis megnyújtása révén - növelő (Vaughan Williams szerinti III. csoportra jellemző) antiaritmiás hatása is van. A szotalol nem hat az akciós potenciál 0. fázisára, ezáltal nem befolyásolja a depolarizációs fázist. A Sotalex Mite tabletta kizárólag a repolarizációs fázis késleltetésével, egyenletesen hosszabítja meg az akciós potenciál időtartamát a szív szöveteiben. Fő hatása a pitvar, a kamra és a járulékos köteg effektív refrakter periódusának növelése. Az EKG-n a PR-, a QT- és a QTc-megnyúlás mutatkozhat. A QRS-időtartam szignifikánsan nem változik. A szotalol-hidroklorid d- és l-enantiomerje hasonló, Vaughan Williams szerinti III. csoportra jellemző hatással rendelkezik, míg a béta-blokkoló hatásért gyakorlatilag teljesen az l-enantiomer felelős. Szignifikáns béta-blokkoló hatás már 25 mg per os dózis adásakor is jelentkezik, de a III. csoportra jellemző hatás általában csak 160 mg-nál nagyobb dózisok esetén figyelhető meg. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Per os alkalmazás esetén a szotalol biohasznosulása meghaladja a 90%-ot. A maximális szérumszintet 2,5-4 óra alatt éri el, a szérumszint dinamikus egyensúlyi állapota (steady-state) 2-3 napi adagolás után alakul ki. Étkezéssel egyidejűleg adagolva felszívódása mintegy 20%-kal csökken. 40-640 mg/nap adagolásban a szérumszint a dózis nagyságával arányosan változik. A megoszlás a centrális (plazma) és a perifériás kompartmentbe történik. Az eliminációs felezési idő 10-20 óra. A szotalol nem kötődik a szérumfehérjékhez és nem metabolizálódik. A plazmaszintekben alig van individuális eltérés. A d- és az l-enantiomer farmakokinetikai jellemzői lényegében azonosak. A szotalol alig jut át a vér-agy gáton, koncentrációja a liquorban a szérumszint mintegy 10%-át éri el. Az elimináció elsődleges útját a vesén át történő kiválasztás jelenti. Kb. 80-90%-a változatlan formában a vizelettel, kis része a széklettel ürül. A vesekárosodás az adagolás módosítását teszi szükségessé (lásd 4.4 pont). Az életkor nem befolyásolja szignifikánsan a farmakokinetikát, bár a vesekárosodás idős betegek esetében csökkentheti az excretiós rátát és ez fokozott szotalol-akkumulációhoz vezethet. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Karcinogenezis Egy 24 hónapos patkányoknál végzett kísérletben, amelyben a maximális ajánlott humán per os szotalol dózis kb. 30-szorosát adták az állatoknak (137-275 mg/ttkg/nap), nem találtak bizonyítékot a karcinogén potenciálra. Hasonlóan negatív eredménnyel zárult egy egereken végzett 24 hónapos vizsgálat, amelyben a humán per os dózis kb. 450-750-szeresét adták (4141-7122 mg/ttkg/nap). Fertilitás Patkányokon végzett vizsgálatban 1000 mg/ttkg/nap per os dózist (kb. az ajánlott humán dózis 100-szorosát) párosodás előtt az állatoknak adva nem figyeltek meg szignifikáns fertilitáscsökkenést, csak egy, az utódok számában mutatkozó csekély visszaesést. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 30 db vagy 100 db tabletta PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés ? (egy keresztes) Osztályozás: II./2 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH Ziegelhof 24, 17489 Greifswald Németország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-4183/01 (Sotalex Mite tabletta 30 db) OGYI-T-4183/02 (Sotalex Mite tabletta 100 db) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1994. július 19. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010. augusztus 2. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. november 24. 11 OGYÉI/24508/2022 Várandósság,szopt.4.6 Terhesség és szoptatás Terhesség Patkányokon és nyulakon végzett reprodukciós vizsgálatokban, amelyekben a maximálisan ajánlott humán dózis 100-szorosát (patkányok), ill. 22-szeresét (nyulak) alkalmazták, nem igazoltak magzatkárosító hatást. Ugyanakkor az állatokon végzett reprodukciós vizsgálatok humán szempontból nem mindig prediktívek. Bár nem állnak rendelkezésre erre vonatkozóan terhes nők körében, megfelelő kontrollal végzett tanulmányok, a szotalol-hidrokloridról kimutatták, hogy átjut a placentán és megjelenik a magzatvízben is. Ennek megfelelően a Sotalex Mite csak akkor alkalmazható terhességben, ha a potenciális terápiás előnyök meghaladják a várható kockázatokat. A szülést megelőzően béta-blokkolókat, beleértve a szotalolt, szedő betegek újszülötteinél bradycardia, hypoglycaemia vagy hypotónia jelentkezhet a szülést követően néhány napig. A szotalol-terápiát a szülés tervezett időpontja előtt 48-72 órával ajánlott befejezni, és az újszülött szigorú monitorozása szükséges a születés utáni első 48-72 órában. Szoptatás Állatkísérletekben a szotalol kiválasztódott a tejbe és jelentések szerint, az emberi anyatejben is megjelenik. Mivel a szotalol potenciálisan káros hatást gyakorolhat a szoptatott csecsemőre, döntést kell hozni a szoptatás felfüggesztéséről, vagy arról, hogy a szoptatás időszaka alatt az anya ne szedjen szotalolt. A döntésnél figyelembe kell venni a szotalol-kezelés anya szempontjából való fontosságát. | 
