Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Minden beteg
A kezelést a beteg megfelelő ellenőrzése mellett kizárólag hormonterápiában jártas szakorvos végezheti.
A leuprorelin-acetát alkalmazása kezdetben fokozza a luteinizáló hormon (LH) és a follikulusstimuláló hormon (FSH) szintjét a vérkeringésben, amely a nemi hormonok vérszintjének átmeneti emelkedéséhez vezet (lásd 5.1 pont). Ennek következtében a kilinikai tünetek felerősödhetnek és átmenetileg a beteg állapotának súlyosbodásához vezethetnek.
Csontsűrűség
Bármely hypooestrogenaemiát okozó kezelés csontsűrűség-változást eredményezhet nőknél és a prosztatatumor hosszú ideig tartó kezelése során férfiaknál. A csontritkulás a leuprorelin-acetát-kezelés befejeztével nőknél reverzibilis lehet, férfiak esetében erre vonatkozóan nincs adat.
Görcsrohamok (convulsiók)
GnRH-agonistákkal, úgymint leuprorelin-acetát, kezelt betegek körében a posztmarketing megfigyelések során görcsrohamokat jelentettek. Ezt nőknél, illetve olyan betegek körében észlelték, akiknek a kórtörténetében görcsrohamok, epilepszia, cerebrovascularis betegségek, központi idegrendszeri rendellenességek és tumorok szerepeltek, továbbá akik olyan gyógyszereket szedtek egyidejűleg, melyek alkalmazása kapcsolatba hozható görcsrohamok fellépésével (pl. bupropriont vagy szelektív szerotonin-visszavétel-gátlókat [SSRI-ket]). Olyan betegek esetében is jelentettek görcsrohamokat, akiknél nem voltak jelen az előbb felsorolt állapotok.
A GnRH-agonistákkal, úgymint leuprorelin-acetát, kezelt betegeknél fokozott a depresszió kialakulásának kockázata, mely súlyos is lehet. A betegeket a tünetek kialakulása esetén azoknak megfelelően kell tájékoztatni és kezelni.
Késleltett túlérzékenységi reakciók
A forgalomba hozatalt követően a leuprorelin-acetát-kezeléssel összefüggésben nagyon ritkán beszámoltak késleltetett túlérzékenységi reakciókról, beleértve a Stevens-Johnson-szindróma és a toxikus epidermalis nekrolisis bőrt érintő, súlyos mellékhatásait (lásd 4.8 pont). A késleltetett túlérzékenységi reakció első jelei vagy tünetei megjelenésekor a leuprorelin-acetát-kezelést le kell állítani és a betegeket az aktuális klinikai gyakorlat szerint kell kezelni.
Idiopathiás koponyaűri nyomásfokozódás
Idiopathiás koponyaűri nyomásfokozódásról (pseudotumor cerebri) számoltak be a leuprorelinnel kezelt betegeknél. A betegek figyelmét fel kell hívni az idiopathiás koponyaűri nyomásfokozódás jeleire és tüneteire, beleértve a súlyos és visszatérő fejfájást, a látászavarokat és a fülzúgást is. Idiopathiás koponyaűri nyomásfokozódás jelentkezése esetén mérlegelni kell a leuprorelin-kezelés felfüggesztését.
Férfiak
Fellángolás (flare hatás)
A kezelés első néhány hetében a klinikai tünetek esetenként súlyosbodhatnak vagy a prosztatakarcinóma további jelei és tünetei alakulhatnak ki a tesztoszteron szérumszintjének akár 50%-os átmeneti emelkedése miatt. Egyes esetekben a csontfájdalom átmeneti fokozódása következhet be, amely tünetileg kezelhető. Mint egyéb LHRH-agonistáknál, egyedülálló esetekben húgyúti obstrukciót és gerincvelő-kompressziót figyeltek meg, amely bénuláshoz vezethet, sőt fatális kimenetelű lehet. A kezelés első heteiben szorosan követni kell azon betegek állapotát, akiknek gerincvelői metasztázisuk van húgyúti obstrukcióval, vagy anélkül.
Metabolikus változások
Az androgéndeprivációs kezelés, ideértve a GnRH-agonistákkal történő kezelést, metabolikus változások megnövekedett kockázatával függhet össze, mint a például a hyperglycaemia, a diabetes, a hyperlipidaemia és a nem alkoholos eredetű zsírmáj.A magas vércukorszint diabetes mellitus kialakulásában, vagy cukorbetegeknél a vércukorkontoll romlásában mutatkozhat meg. A magas kockázati csoportba tartozó betegeknél a metabolikus szindróma jeleinek és tüneteinek monitorozása szükséges, ideértve a lipidszintek, a vér glükóz és/vagy glikált hemoglobin- (HbA1c) szint ellenőrizését és az aktuális klinikai gyakorlat szerinti kontrollálását.
Szív-érrendszeri betegségek
A GnRH-agonisták férfiakon történő alkalmazása során szívizominfarktus, agyi érkatasztrófa, és hirtelen szívhalál bekövetkezésének fokozott kockázatáról számoltak be. A kockázat a bejelentett esélyhányadosok alapján csekélynek tűnik és azt körültekintően, a szív-érrendszeri kockázati tényezőkkel együtt kell értékelni a prosztatarákos betegek kezelésénél. A GnRH-agonistákkal kezelt betegeknél figyelni kell a szív-érrendszeri betegségek kialakulására utaló panaszokra és tünetekre és a jelenlegi klinikai gyakorlatnak megfelelően kell őket ellátni.
Az androgéndeprivációs kezelés megnyújthatja a QT-intervallumot. Az orvosoknak a Lucrin PDS Depot-kezelés megkezdése előtt fel kell mérni a kezelés haszon-kockázat arányát, beleértve a torsades de pointes kialakulásának lehetőségét azoknál a betegeknél, akiknek a kórtörténetében szerepel QT-megnyúlás, vagy fennáll ennek kockázata, és akiknél egyéb, a QT-intervallumot meghosszabbító gyógyszer egyidejű alkalmazására kerül sor (lásd 4.5 pont).
Laboratóriumi vizsgálatok
A kezelésre adott klinikai válasz a tesztoszteron-, valamint a prosztataspecifikus antigénszint rendszeres mérésével követhető. A betegek nagy részénél a tesztoszteronszint az első héten emelkedik, majd a kezelés második hetének végéig a kiindulási értékre vagy az alá csökken. A kasztrációval azonos tesztoszteron szint (0,25 ng/ml) 2-4 hétig tartó kezeléssel érhető el és a Lucrin PDS Depot injekciók időben történő beadása esetén a terápia teljes időtartama alatt fenntartható.
* Nők
Endometriosis/myoma uteri
A kezelés kezdetén a klinikai tünetek, a gyógyszer élettani hatása miatti átmeneti szexuálszteroid-szintek emelkedése következtében, súlyosbodhatnak. Ennek következtében a klinikai tünetek fokozódhatnak, ezek azonban a megfelelő dózisokkal folytatott kezelés során maguktól rendeződnek. Ugyanakkor a myoma uteri kezelésének folytatásakor súlyos orvosi vagy műtéti beavatkozást szükségessé tévő vaginális vérzés kialakulásáról is beszámoltak.
Terhesség
A leuprorelin-acetát alkalmazásának biztonságosságát terhesség alatt nem igazolták. A kezelés megkezdése előtt a terhesség lehetőségét ki kell zárni. A leuprorelin-acetát nem egy hormonális fogamzásgátló készítmény. Ha fogamzásgátlás szükséges, egyéb nem-hormonális fogamzásgátló módszert kell alkalmazni.
* Gyermekek és serdülők
A terápia megkezdése előtt pontosan diagnosztizálni kell, hogy idiopathiás és/vagy neurogén centrális pubertas praecox állapotáról van-e szó.
A terápia egyénre szabott, hosszú távú kezelés. A Lucrin PDS Depot injekciót a lehető legpontosabban, 3 havonta kell alkalmazni. A terápia eredményét nem befolyásolja, ha kivételes esetben néhány nappal csúszik az injekció alkalmazása (90 ? 2 nap).
Abban az esetben, ha az injekció beadási helyén steril tályog alakult ki (leggyakrabban a javasoltnál magasabb dózisban alkalmazott intramuszkuláris injekció esetén számoltak be róla) csökkenhet a leuprorelin-acetát abszorpciója a depóból. Ebben az esetben a hormonális paramétereket (tesztoszteron, ösztradiol) 2 hetes időközönként monitorozni kell (lásd 4.2 pont).
Progresszív agytumorban szenvedő gyermekek kezelésénél a kockázatok és az előnyök gondos, egyéni mérlegelésére van szükség.
Az első injekció után hüvelyi vérzés, pecsételés és hüvelyfolyás fordulhat elő lányoknál a hormonmegvonás jeleként. A kezelés első/második hónapján túl előforduló hüvelyi vérzést ki kell vizsgálni.
A csont ásványianyag-sűrűsége (bone mineral density, BMD) csökkenhet a centrális pubertas praecox kezelésére alkalmazott GnRH-terápia hatására. A kezelés befejezése után azonban a csonttömeg növekedése megtartott, és úgy tűnik, hogy a késői serdülőkorban kialakuló csonttömeg csúcsértékét a kezelés nem befolyásolja.
A GnRH-kezelés leállítása után lehetségesen elcsúszott femoralis epiphysis látható. Ennek magyarázata az lehet, hogy a GnRH-agonistákkal történő kezelés során kialakuló alacsony ösztrogénszintek gyengítik az epiphysis lemezét. A kezelés befejezése után a növekedés sebességének fokozódása az epiphysis elmozdulásához szükséges nyíróerő csökkenését eredményezi.
Pseudotumor cerebri (PTC) / idiopathiás intracranialis hypertensio
Gyermekek leuprorelin-acetáttal történő kezelése során pseudotumor cerebri-t (PTC) / idiopathias intracranialis hypertensiót jelentettek. Monitorozza a betegeket a PTC jelei és tünetei vonatkozásában, ideértve a fejfájást, papilla oedemát, homályos látást, kettőslátást, látásvesztést, fájdalmat a szem mögött, vagy fájdalmas szemmozgást, fülcsengést, szédülést és hányingert. Irányítsa a beteget szemészetre a papilla oedema igazolásáért. Amennyiben a PTC megerősítésre került, lássa el a beteget a megfelelő kezelési irányelvek szerint, és véglegesen állítsa le a leuprorelin-acetát kezelést.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Nem utalnak adatok arra, hogy a Lucrin PDS Depot a reakciókészséget károsan befolyásolná.
4.9 Túladagolás
Klinikai adat nem áll rendelkezésre a leuprorelin-acetát depot készítmény túladagolására vonatkozóan.
Állatkísérletekben az ajánlott humán dózis megközelítőleg 133 szorosáig terjedő adagok nehézlégzést, csökkent aktivitást és az injekció adagolásának alkalmazásának helyén irritációt okozott. Túladagolás esetén a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani és a kezelés tüneti, illetve támogató jellegű.
Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
Az alábbi mellékhatásokat hozzák összefüggésbe a leuprorelin-acetát szteroidszintézisre gyakorolt farmakológiai hatásával:
Férfiak
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is): prosztatadaganat fellángolása, a prosztatarák súlyosbodása
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek: testtömeg-gyarapodás, testtömegvesztés
Pszichiátriai kórképek: a libidó megszűnése vagy csökkenése, a libidó fokozódása, hangulatváltozások, depresszió.
Gyakoriság: hosszú távú alkalmazás: gyakori;
rövid távú alkalmazás: nem gyakori
(Bizonyos készítmények és indikációk esetén a saját klinikai vizsgálatok adatai alapján nagyobb gyakoriság lehet indokolt).
Idegrendszeri betegségek és kórképek: fejfájás, izomgyengeség
Nem ismert: idiopathiás koponyaűri nyomásfokozódás (pseudotumor cerebri) (lásd 4.4 pont)
Érbetegségek és tünetek: vazodilatáció, hőhullámok, vérnyomáscsökkenés, orthostaticus hypotonia
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei:
Gyakori: acne
Nem ismert: erythema multiforme, bullosus dermatitis, exfoliativ dermatitis, Stevens-Johnson-szindróma, toxikus epidermalis necrolysis
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek: gynecomastia, a mell érzékenysége, erectilis dysfunctio, herefájdalom, mellduzzanat, mellfájdalom, prosztatafájdalom, a pénisz duzzanata, péniszrendellenességek, hereatrófia
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: nyálkahártya-szárazság
Laboratóriumi vizsgálatok eredményei: a PSA-szint emelkedése, csontsűrűség-csökkenés
Hosszú időtartamú expozíció (6-12 hónap): diabetes mellitus, csökkent glükóztolerancia, emelkedett összkoleszterin-, LDL-, illetve trigliceridszint, osteoporosis vagy az osteoporosis súlyosbodása.
Nők
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek: testtömeg-gyarapodás, testtömegvesztés
Pszichiátriai kórképek: a libidó megszűnése vagy csökkenése, a libidó fokozódása, érzelmi labilitás, hangulatváltozások, depresszió.
Gyakoriság: hosszú távú alkalmazás: gyakori;
rövid távú alkalmazás: nem gyakori
(Bizonyos készítmények és indikációk esetén a saját klinikai vizsgálatok adatai alapján nagyobb gyakoriság lehet indokolt).
Idegrendszeri betegségek és kórképek: fejfájás
Nem ismert: idiopathiás koponyaűri nyomásfokozódás (pseudotumor cerebri) (lásd 4.4 pont)
Érbetegségek és tünetek: hőhullámok, vazodilatáció, hypotonia
A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei: acne, seborrhoea, bőrszárazság, urticaria, a bőr rendellenes illata, hyperhidrosis, rendellenes szőrzetnövekedés, hirsutismus, hajrendellenesség, eczema, körömrendellenesség, éjszakai verítékezés.
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek: hüvelyi vérzés, dysmenorrhea, kóros menstruáció, emlőmegnagyobbodás, emlőduzzanat, emlőatrófia, genitális váladékozás, hüvelyváladékozás, galactorrhoea, emlőfájdalom, metrorrhagia, a menopauza tünetei, dyspareunia, méhrendellenesség, vaginitis, menorrhagia
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: melegségérzet, irritabilitás
Laboratóriumi vizsgálatok eredményei: csökkent csontsűrűség
Hosszú időtartamú expozíció (6-12 hónap): diabetes mellitus, csökkent glükóztolerancia, emelkedett összkoleszterin-, LDL, illetve trigliceridszint, osteoporosis vagy az osteoporosis súlyosbodása.
Gyermekek és serdülők:
A terápia elején a nemi hormonok szintje rövid távon emelkedik, melyet az értékek pubertás előtti tartományra történő csökkenése követ. E farmakológiai hatás miatt a nemkívánatos események különösen a kezelés elején fordulnak elő.
Immunrendszeri rendellenességek:
Nagyon ritka: általános allergiás reakciók (láz, kiütés, viszketés, anaphylaxiás reakciók)
Pszichiátriai rendellenességek:
Gyakori: érzelmi labilitás
Pszichiátriai események
GnRH-agonistákkal kezelt betegeknél pszichiátriai eseményeket jelentettek. Az ezzel a gyógyszercsoporttal kapcsolatos forgalomba hozatalt követő jelentések a következőket tartalmazták: érzelmi labilitás tünetei, pl. sírás, ingerlékenység, türelmetlenség, düh és agresszió. A GnRH-agonistákkal való kezelés és az előbb felsorolt tüneteknek az előfordulása közötti ok-okozati összefüggést nem állapítottak meg. A leuprorelin-acetát-kezelés alatt a pszichiátriai tünetek kialakulását és rosszabbodását monitorozni kell.
Idegrendszeri betegségek és kórképek:
Gyakori: fejfájás
Nem ismert: idiopathiás koponyaűri nyomásfokozódás (pseudotumor cerebri) (lásd 4.4 pont)
Az azonos gyógyszerosztályba tartozó más gyógyszerek alkalmazásához hasonlóan, nagyon ritka esetekben, az agyalapi mirigy apoplexiájáról számoltak be a készítmény agyalapi mirigy adenómájában szenvedő betegeknél történő kezdeti alkalmazása után.
Gastrointestinalis rendellenességek:
Gyakori: hasi fájdalom/hasi görcsök, émelygés/hányás
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei:
Gyakori: acne
Nem ismert: erythema multiforme, bullosus dermatitis, exfoliatív dermatitis, Stevens-Johnson-szindróma, toxikus epidermalis necrolysis
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
Gyakori: hüvelyi vérzés, pecsételés, hüvelyi folyás
Megjegyzés:
Általánosságban a hüvelyi pecsételés előfordulása folyamatos kezelés során a (kezelés első hónapjában bekövetkező lehetséges megvonásos vérzés után), a potenciális aluldozírozás jeleként értékelendő. Az agyalapi mirigy szuppresszióját ezután LHRH-teszttel kell meghatározni.
Általános rendellenességek és az alkalmazás helyén fellépő reakciók:
Gyakori: reakciók az injekció beadása helyén
Klinikai és posztmarketing mellékhatás-adatok:
Az alábbiakban a klinikai vizsgálatokban és a posztmarketing adatgyűjtés során jelentett mellékhatások kerülnek bemutatásra. Csoportosításuk a betegcsoportok (férfiak, nők) alapján történt.
Férfiak:
Prosztatakarcinóma:
A betegek többségénél az első héten a tesztoszteronszint a kiindulási érték fölé emelkedett, majd a kezelés második hetének végéig újra a kiindulási értékre vagy az alá csökkent.
A prosztatakarcinóma jeleinek és tüneteinek potenciális súlyosbodását a kezelés első néhány hetében figyelembe kell venni gerincáttét és/vagy húgyúti obstrukció, illetve haematuria esetén, amely, ha súlyosbodik, neurológiai problémákhoz, így az alsó végtag átmeneti gyengeségéhez és/vagy paraesthesiájához, illetve a húgyúti tünetek rosszabbodásához vezethet (lásd 4.4 pont).
Az 1. táblázat prosztatarákos betegek körében végzett klinikai vizsgálatokból és a posztmarketing tapasztalatokból származó adatok alapján ismerteti az összes mellékhatást és gyakoriságukat: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); nem ismert gyakoriság (gyakoriságát a rendelkezésre álló adatok alapján nem lehet megbecsülni).
11,25 mg
(EC002 vizsgálat,
n = 237)
Posztmarketing adatok
Szervrendszer szerinti osztályozás
Mellékhatás
Gyakoriság
Gyakoriság
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Fertőzés
Nem ismert
Bronchitis
Gyakori
Húgyúti fertőzések
Gyakori
Nem ismert
Fertőzött ciszták
Nem gyakori
Vírusfertőzések
Nem gyakori
Candidiasis
Nem gyakori
Sepsis
Nem gyakori
Pharyngitis
Nem ismert
Pneumonia
Nem ismert
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)
Pseudolymphoma
Nem gyakori
Bőrrák
Nem ismert
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Anaemia
Gyakori
Nem ismert
Eosinophilia
Nem gyakori
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Túlérzékenység
Nem gyakori
Anaphylaxiás reakció
Nem ismert
Endokrin betegségek és tünetek
Golyva
Nem ismert
Hypophysis apoplexia
Nem ismert
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Anorexia
Gyakori
Diabetes mellitus
Nem ismert
Étvágyfokozódás
Nem ismert
Hyperglycaemia
Nem gyakori
Hypoglycaemia
Nem gyakori
Nem ismert
Dehydratio
Nem gyakori
Nem ismert
Hyperphosphataemia
Nem ismert
Hypoproteinaemia
Nem ismert
Szokatlan testtömegcsökkenés
Gyakori
Szokatlan testtömeg-növekedés
Nagyon gyakori
Pszichiátriai kórképek
Hangulatingadozások
Nem ismert
Idegesség
Nem ismert
Csökkent libidó
Nagyon gyakori
Fokozott libidó
Nem ismert
Insomnia
Gyakori
Nem ismert
Alvászavar
Nem ismert
Depresszió
Gyakori
Nem ismert
Szorongás
Nem ismert
Téveszmék
Nem ismert
Öngyilkossági képzetek
Nem ismert
Öngyilkossági kísérlet
Nem ismert
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Szédülés
Nem gyakori
Nem ismert
Fejfájás
Gyakori
Nem ismert
Paraesthesia
Gyakori
Nem ismert
Levertség
Nem ismert
Somnolencia
Nem gyakori
Memóriakárosodás
Nem ismert
Dysgeusea
Nem ismert
Hypoaesthesia
Nem ismert
Ájulás
Nem ismert
Tremor
Nem gyakori
Egyszerű partialis görcsroham
Nem gyakori
Perifériás neuropathia
Nem ismert
Cerebrovascularis esemény
Nem ismert
Öntudatvesztés
Nem ismert
Transiens ischaemiás attack
Nem ismert
Paralysis
Nem ismert
Neuromyopathia
Nem ismert
Görcsroham (convulsio)
Nem ismert
Idiopathiás koponyaűri nyomásfokozódás (pszeudotumor cerebri)
Nem ismert
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Homályos látás
Nem ismert
Szemprobléma
Nem ismert
Látászavar
Nem ismert
Amblyopia
Nem ismert
Szemszárazság
Nem ismert
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei
Tinnitus
Nem ismert
Halláskárosodás
Nem ismert
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Pangásos szívelégtelenség
Nem ismert
QT-megnyúlás
Nem ismert
Arrhythmia
Nem ismert
Myocardialis infarctus
Nem ismert
Angina pectoris
Nem gyakori
Nem ismert
Tachycardia
Nem ismert
Szívelégtelenség
Nem gyakori
Bradycardia
Nem gyakori
Nem ismert
Hirtelen szívhalál
Nem ismert
Atrioventricularis blokk
Nem gyakori
Érbetegségek és tünetek
Hőhullámok
Nagyon gyakori
Lymphoedema
Gyakori
Nem ismert
Hypertonia
Gyakori
Nem ismert
Thrombophlebitis
Gyakori
Phlebitis
Nem ismert
Thrombosis
Nem ismert
Aneurysma
Nem gyakori
Collapsus
Nem gyakori
Kivörösödés
Nem gyakori
Haematoma
Nem gyakori
Hypotonia
Nem ismert
Visszér
Nem ismert
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Tüdőzörej
Nem ismert
Tüdőfibrózis
Nem ismert
Epistaxis
Nem ismert
Dyspnoe
Gyakori
Nem ismert
Haemoptysis
Nem ismert
Köhögés
Nem gyakori
Nem ismert
Asthma bronchiale
Gyakori
Krónikus obstruktív tüdőbetegség
Nem gyakori
Mellűri folyadékgyülem
Nem ismert
Tüdőinfiltráció
Nem ismert
Légzésprobléma
Nem ismert
Sinus elzáródás
Nem ismert
Interstitialis tüdőbetegség
Nem ismert
Tüdőembolia
Nem ismert
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Székrekedés
Gyakori
Nem ismert
Émelygés
Gyakori
Nem ismert
Hányás
Nem ismert
Gastrointestinalis vérzés
Nem ismert
Hasi feszültség
Nem ismert
Hasmenés
Nem ismert
Dysphagia
Nem ismert
Szájszárazság
Nem ismert
Nyombélfekély
Nem ismert
Gastrointestinalis probléma
Nem ismert
Peptikus fekély
Nem ismert
Rectalis polip
Nem ismert
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Rendellenes májfunkció
Nem ismert
Hepaticus cholestasis
Nem gyakori
Hepatocellularis károsodás
Nem gyakori
Nem alkoholos eredetű zsírmáj
Nem ismert
Sárgaság
Nem ismert
Súlyos májkárosodás
Nem ismert
A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei
Alopecia
Nem gyakori
Nem ismert
Erythema multiforme
Nem ismert
Ecchymosis
Nem ismert
Bőrkiütés
Nem gyakori
Nem ismert
Bullosus dermatitis
Nem ismert
Exfoliativ dermatitis
Nem ismert
Stevens-Johnson-szindróma
Nem ismert
Toxikus epidermalis necrolysis
Nem ismert
Bőrszárazság
Nem gyakori
Nem ismert
Fényérzékenységi reakció
Nem ismert
Urticaria
Nem ismert
Hyperhidrosis
Nagyon gyakori
Dermatitis
Nem ismert
Rendellenes szőrzetnövekedés
Nem ismert
Pruritus
Gyakori
Nem ismert
Pigmentációs rendellenesség
Nem ismert
Bőrlézió
Nem ismert
A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei
Csontfájdalom
Nagyon gyakori
Myalgia
Nem gyakori
Nem ismert
Csontduzzanat
Nem ismert
Arthropathia
Nem ismert
Arthralgia
Gyakori
Nem ismert
Hátfájdalom
Gyakori
Izomgyengeség
Gyakori
Végtagfájdalom
Gyakori
Izomgörcsök
Nem gyakori
Spondylitis ankylopoetica
Nem ismert
Tendosynovitis
Nem ismert
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Vizelet-inkontinencia
Nem gyakori
Nem ismert
Dysuria
Gyakori
Pollakiuria
Nem gyakori
Nem ismert
Sürgető vizelési inger
Nem ismert
Haematuria
Gyakori
Nem ismert
Nocturia
Nagyon gyakori
Vizeletretenció
Nem gyakori
Vizeletürítési probléma
Nem gyakori
Húgyhólyagspazmus
Nem ismert
Húgyúti probléma
Nem ismert
Húgyúti elzáródás
Nem ismert
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
Gynaecomastia
Gyakori
Nem ismert
Emlőérzékenység
Nem ismert
Erectilis dysfunctio
Nagyon gyakori
Hereatrófia
Nem ismert
Herefájdalom
Nem ismert
Emlőfájdalom
Nem ismert
Here rendellenesség
Nagyon gyakori
Nem ismert
Péniszduzzanat
Nem ismert
Péniszprobléma
Nem ismert
Prosztatafájdalom
Nem ismert
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Fájdalom
Gyakori
Nem ismert
Mellkasi fájdalom
Nem gyakori
Ödéma
Nem ismert
Perifériás ödéma
Gyakori
Gravitációs ödéma
Nem gyakori
Nyálkahártya-szárazság
Nem gyakori
Asthenia
Gyakori
Nem ismert
Fáradtság
Nagyon gyakori
Láz
Nem ismert
Reakció az injekció beadási helyén
Nagyon gyakori
Nem ismert
Gyulladás az injekció beadási helyén
Nem ismert
Duzzanat az injekció beadási helyén
Gyakori
Fájdalom az injekció beadási helyén
Gyakori
Nem ismert
Induratio az injekció beadási helyén
Nem ismert
Steril tályog az injekció beadási helyén
Nem ismert
Haematoma az injekció beadási helyén
Nem ismert
Hidegrázás
Nem ismert
Csomó
Nem ismert
Szomjúságérzet
Nem ismert
Rossz közérzet
Nem gyakori
Influenzaszerű betegség
Gyakori
Járászavarok
Nem gyakori
Gyulladás
Nem ismert
Medencei fibrosis
Nem ismert
Laboratóriumi vizsgálatok eredményei
Emelkedett húgysavszint a vérben
Nem ismert
Emelkedett kreatininszint vérben
Nem ismert
Emelkedett vörösvértest-szedimentációs ráta
Nem ismert
Emelkedett kalciumszint vérben
Nem ismert
Emelkedett alkalikus-foszfatáz-szint vérben
Gyakori
Emelkedett laktát-dehidrogenáz-szint vérben
Gyakori
Emelkedett prosztataspecifikus antigénszint
Gyakori
Emelkedett alanin-aminotranszferáz (ALT)-szint
Gyakori
Emelkedett aszpartát-aminotranszferáz (AST)-szint
Gyakori
Emelkedett gamma-glutamil-transzferáz-szint
Gyakori
Rendellenes EKG
Nem ismert
A myocardialis ischaemia EKG jelei
Nem ismert
Emelkedett tesztoszteronszint vérben
Nem gyakori
Rendellenes májfunkciós vizsgálati eredmények
Nem ismert
Csökkent vérlemezkeszám
Nem ismert
Csökkent káliumszint vérben
Nem ismert
Emelkedett fehérvérsejtszám
Nem ismert
Csökkent fehérvérsejtszám
Nem ismert
Megnyúlt protrombinidő
Nem ismert
Megnyúlt aktivált parciális tromboplasztinidő
Nem ismert
Szívzörej
Nem ismert
Emelkedett alacsony sűrűségű lipoproteinszint
Nem ismert
Emelkedett trigliceridszint vérben
Nem ismert
Emelkedett bilirubinszint vérben
Nem ismert
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények
Csonttörés
Nem gyakori
Csigolyatörés
Nem ismert
Fejsérülés/elesés
Nem gyakori
A készülék eltömődése
Nem gyakori
Sebészeti és egyéb orvosi beavatkozások és eljárások
Tumorexcízió
Nem gyakori
Transzuretrális hólyagrezekció
Nem gyakori
Lithotripsia
Nem gyakori
Nők:
A 2. táblázat endometriosisban, myoma uteri-ben és emlőrákban szenvedő betegek körében végzett klinikai vizsgálatokból és posztmarketing tapasztalatokból származó adatok alapján ismerteti az összes mellékhatást és gyakoriságukat: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); nem ismert gyakoriság (a gyakoriságot a rendelkezésre álló adatok alapján nem lehet megbecsülni).
Változások a csontsűrűségben
Kontrollos vizsgálatban endometriosisos betegeket (6 havi kezelés) vagy myoma uteriben szenvedő betegeket kezeltek (3 havi kezelés) Lucrin PDS Depot 3,75 mg injekcióval. Endometriosisos betegek vertebrális csontsűrűsége "Dual Energy X-Ray Absorptiometry"-vel (DEXA) mérve átlagosan 3,9%-ot csökkent 6 hónap után a kezelés előtti értékhez képest. Ezeknél a betegeknél, akiket 6, ill. 12 hónappal a kezelés befejezése után is megvizsgáltak, az átlagos csontdenzitás 2%-on belüli kezelés előtti értékre tért vissza. Myoma uteri-s betegek vertebrális trabekuláris csontásványanyag-denzitása "Digital Radiography"-val (QDR) meghatározva, az alapértékhez viszonyítva 2,7%-kal csökkent. Hat hónappal a kezelés abbahagyását követően a trend a normalizálódás irányában volt megfigyelhető.
Endometriosis (3,75,
11,25 mg:
M86-031,
M86-039,
n = 166)
Myoma uteri
(11,25 mg: M86-034, M86-049, M86-062, M94-411,
n = 167)
Emlőrák
(11,25: CPH-101, B02/EC008,
n = 365)
Poszt-marketing adatok
Szervrendszer szerinti osztályozás
Mellékhatás
Gyakoriság
Gyakoriság
Gyakoriság
Gyakoriság
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Fertőzés
Nem gyakori
Nem ismert
Rhinitis
Nem gyakori
Felső légúti fertőzések
Nem gyakori
Pyelonephritis
Nem gyakori
Furunculus
Nem gyakori
Húgyúti fertőzések
Nem ismert
Vulvovaginalis candidiasis
Nem gyakori
Pharyngitis
Nem ismert
Pneumonia
Nem ismert
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)
Bőrkarcinóma
Nem ismert
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Leukopenia
Nem gyakori
Anaemia
Nem ismert
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Anaphylaxiás reakció
Nem ismert
Endokrin betegségek és tünetek
Golyva
Nem ismert
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Anorexia
Nem gyakori
Nem gyakori
Diabetes mellitus
Nem ismert
Étvágyfokozódás
Nem gyakori
Nem gyakori
Nagyon gyakori
Nem ismert
Étvágycsökkenés
Gyakori
Hypoglykaemia
Nem ismert
Dehydratio
Nem ismert
Hyperlipidaemia
Nem ismert
Hypercholesterinaemia
Gyakori
Hyperphosphataemia
Nem ismert
Hypoproteinaemia
Nem ismert
Szokatlan testtömeg-növekedés
Nagyon gyakori
Gyakori
Nagyon gyakori
Szokatlan testtömegcsökkenés
Gyakori
Gyakori
Nagyon gyakori
Pszichiátriai kórképek
Érzelmi labilitás
Nagyon gyakori
Gyakori
Hangulatingadozások
Nagyon gyakori
Nem ismert
Személyiségzavar
Nem gyakori
Idegesség
Nagyon gyakori
Gyakori
Nagyon gyakori
Nem ismert
Csökkent libidó
Nagyon gyakori
Gyakori
Fokozott libidó
Nem ismert
Insomnia
Nagyon gyakori
Gyakori
Nagyon gyakori
Nem ismert
Alvászavar
Gyakori
Nem ismert
Depresszió
Nagyon gyakori
Gyakori
Nagyon gyakori
Nem ismert
Major depresszió
Gyakori
Szorongás
Gyakori
Nem gyakori
Nem ismert
Téveszmék
Nem gyakori
Nem ismert
Szokatlan gondolatok
Nem gyakori
Zavart állapot
Gyakori
Eufóriás hangulat
Nem gyakori
Ellenségesség
Gyakori
Apathia
Nem gyakori
Idegesség/szorongás
Nagyon gyakori
Öngyilkossági képzetek
Nem ismert
Öngyilkossági kísérlet
Nem ismert
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Szédülés
Nagyon gyakori
Gyakori
Nagyon gyakori
Nem ismert
Posturalis szédülés
Gyakori
Fejfájás
Nagyon gyakori
Nagyon gyakori
Nagyon gyakori
Nem ismert
Paraesthesia
Gyakori
Gyakori
Gyakori
Nem ismert
Levertség
Nem ismert
Somnolentia
Nem gyakori
Gyakori
Memóriakárosodás
Gyakori
Nem ismert
Amnesia
Nem gyakori
Dysgeusea
Nem gyakori
Nem ismert
Hypaesthesia
Gyakori
Nem ismert
Ájulás
Nem gyakori
Nem ismert
Migrén
Gyakori
Nem gyakori
Izomtónus-fokozódás
Gyakori
Gyakori
Ataxia
Nem gyakori
Tremor
Gyakori
Perifériás neuropathia
Nem ismert
Cerebrovascularis esemény
Nem ismert
Öntudatvesztés
Nem ismert
Transiens ischaemiás attack
Nem ismert
Paralysis
Nem ismert
Neuromyopathia
Nem ismert
Görcsroham (convulsio)
Nem ismert
Idiopathiás koponyaűri nyomásfokozódás (pszeudotumor cerebri)
Nem ismert
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Homályos látás
Nem ismert
Szemprobléma
Nem gyakori
Nem ismert
Látászavar
Gyakori
Nem ismert
Amblyopia
Gyakori
Nem ismert
Szemfájdalom
Nem gyakori
Conjunctivitis
Nem gyakori
Gyakori
Szemszárazság
Nem ismert
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei
Vertigo
Gyakori
Süketség
Gyakori
Mozgási betegség
Gyakori
Fülduzzanat
Gyakori
Tinnitus
Nem ismert
Halláskárosodás
Nem ismert
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Pangásos szívelégtelenség
Nem ismert
Arrhythmia
Nem ismert
Myocardialis infarctus
Nem ismert
Angina pectoris
Nem ismert
Tachycardia
Nem gyakori
Nem gyakori
Nem ismert
Palpitatio
Gyakori
Gyakori
Bradycardia
Nem ismert
Érbetegségek és tünetek
Hőhullám
Nagyon gyakori
Vazodilatáció
Nagyon gyakori
Nagyon gyakori
Lymphoedema
Nem ismert
Hypertonia
Nem ismert
Phlebitis
Nem ismert
Thrombosis
Nem ismert
Hypotonia
Nem ismert
Visszér
Nem ismert
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Tüdőzörej
Nem ismert
Tüdőfibrózis
Nem ismert
Epistaxis
Nem gyakori
Gyakori
Nem ismert
Dyspnoe
Gyakori
Nem ismert
Haemoptysis
Nem ismert
Dysphonia
Nem gyakori
Fokozott köpetürítés
Gyakori
Köhögés
Gyakori
Nem ismert
Mellűri folyadékgyülem
Nem ismert
Tüdőinfiltráció
Nem ismert
Légzésprobléma
Nem ismert
Sinus elzáródás
Nem ismert
Interstitialis tüdőbetegség
Nem ismert
Tüdőembolia
Nem ismert
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Székrekedés
Gyakori
Nem gyakori
Gyakori
Nem ismert
Émelygés
Nagyon gyakori
Gyakori
Nagyon gyakori
Nem ismert
Hányás
Nem gyakori
Gyakori
Nem ismert
Émelygés és hányás
Gyakori
Nem gyakori
Gastrointestinalis vérzés
Nem ismert
Hasi feszültség
Nem gyakori
Gyakori
Nem ismert
Hasmenés
Gyakori
Gyakori
Gyakori
Nem ismert
Dysphagia
Nem ismert
Dyspepsia
Nem gyakori
Flatulentia
Nem gyakori
Gyakori
Gastritis
Nem gyakori
Gyakori
Inygyulladás
Gyakori
Ínyvérzés
Nem gyakori
Szájszárazság
Gyakori
Nem gyakori
Nem ismert
Hasi fájdalom
Gyakori
Gyakori
Felhasi fájdalom
Gyakori
Alhasi fájdalom
Gyakori
Stomatitis
Gyakori
Öklendezés
Gyakori
Nyombélfekély
Nem ismert
Gastrointestinalis probléma
Nem ismert
Peptikus fekély
Nem ismert
Rectalis polip
Nem ismert
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Májérzékenység
Nem gyakori
Rendellenes májfunkció
Gyakori
Nem ismert
Hepaticus steatosis
Gyakori
Sárgaság
Nem ismert
Súlyos májkárosodás
Nem ismert
A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei
Erythema
Gyakori
Alopecia
Gyakori
Gyakori
Nem ismert
Erythema multiforme
Nem ismert
Ecchymosis
Gyakori
Nem ismert
Acne
Nagyon gyakori
Gyakori
Seborrhoea
Gyakori
Bőrkiütés
Gyakori
Gyakori
Gyakori
Nem ismert
Bullosus dermatitis
Nem gyakori
Nem ismert
Exfoliatív dermatitis
Nem ismert
Stevens-Johnson-szindróma
Nem ismert
Toxikus epidermalis necrolysis
Nem ismert
Maculopapulosus bőrkiütés
Nem gyakori
Bőrszárazság
Gyakori
Gyakori
Nem ismert
Fényérzékenységi reakció
Nem gyakori
Nem ismert
Urticaria
Nem ismert
A bőr rendellenes illata
Nem gyakori
Hyperhidrosis
Gyakori
Gyakori
Nagyon gyakori
Dermatitis
Nem ismert
Rendellenes szőrzetnövekedés
Nem ismert
Hirsutismus
Gyakori
Nem gyakori
Hajrendellenesség
Nem gyakori
Eczema
Gyakori
Pruritus
Nem ismert
Körömrendellenesség
Nem gyakori
Bőrelszíneződés
Nem gyakori
Bullosus dermatitis
Nem gyakori
Pigmentációs rendellenesség
Nem ismert
Bőrlézió
Nem ismert
A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei
Csontfájdalom
Gyakori
Myalgia
Nem gyakori
Nem gyakori
Nem ismert
Csontduzzanat
Nem ismert
Arthropathia
Gyakori
Gyakori
Nem ismert
Arthralgia
Gyakori
Gyakori
Nagyon gyakori
Nem ismert
Hátfájdalom
Gyakori
Gyakori
Nagyon gyakori
Arthrosis
Gyakori
Arthritis
Nem gyakori
Tarkómerevség
Gyakori
Nyaki fájdalom
Gyakori
Gyakori
Izomgyengeség
Gyakori
Csont- izomrendszeri merevség
Gyakori
Izomrángás
Gyakori
Spondylitis ankylopoetica
Nem ismert
Tendosynovitis
Nem ismert
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Vizelet-inkontinencia
Nem gyakori
Nem ismert
Dysuria
Gyakori
Pollakiuria
Nem gyakori
Gyakori
Nem ismert
Sürgető vizelési inger
Nem ismert
Haematuria
Nem ismert
Húgyhólyag spazmus
Nem ismert
Húgyúti probléma
Nem ismert
Húgyúti elzáródás
Nem ismert
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
Emlőérzékenység
Nem ismert
Hüvelyvérzés
Nem ismert
Menstruációs rendellenesség
Nem gyakori
Nem ismert
Emlőmegnagyobbodás
Nem gyakori
Emlőduzzanat
Nem gyakori
Emlőatrophia
Gyakori
Genitális váladékozás
Gyakori
Hüvelyi váladékozás
Gyakori
Galactorrhoea
Nem gyakori
Emlőfájdalom
Gyakori
Gyakori
Gyakori
Nem ismert
Medenceűri fájdalom
Gyakori
Nem gyakori
Metrorrhagia
Nem gyakori
Gyakori
Nem ismert
Menopauza tünetei
Gyakori
Vaginitis
Nagyon gyakori
Nagyon gyakori
Gyakori
Menorrhagia
Nem gyakori
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Fájdalom
Gyakori
Gyakori
Nem ismert
Mellkasi fájdalom
Gyakori
Nem gyakori
Gyakori
Ödéma
Gyakori
Nem gyakori
Gyakori
Nem ismert
Perifériás ödéma
Gyakori
Gyakori
Gyakori
Arcödéma
Nem gyakori
Generalizált ödéma
Nem gyakori
Asthenia
Gyakori
Gyakori
Nagyon gyakori
Nem ismert
Fáradtság
Gyakori
Láz
Gyakori
Nem ismert
Reakció az injekció beadási helyén
Nem gyakori
Gyakori
Nem ismert
Gyulladás az injekció beadási helyén
Nem ismert
Duzzanat az injekció beadási helyén
Nem gyakori
Nem gyakori
Fájdalom az injekció beadási helyén
Gyakori
Gyakori
Nagyon gyakori
Nem ismert
Induratio az injekció beadási helyén
Nagyon gyakori
Nem ismert
Pruritus az injekció beadási helyén
Gyakori
Erythema az injekció beadási helyén
Gyakori
Steril tályog az injekció beadási helyén
Nem ismert
Haematoma az injekció beadási helyén
Nem ismert
Hidegrázás
Gyakori
Gyakori
Nem ismert
Csomó
Nem ismert
Szomjúságérzet
Gyakori
Nem ismert
Általános fizikális egészségromlás
Nagyon gyakori
Melegségérzet
Nagyon gyakori
Irratabilitás
Gyakori
Rossz közérzet
Gyakori
Állapot súlyosbodása
Nem gyakori
Gyulladás
Nem ismert
Medencei fibrosis
Nem ismert
Túlérzékenység az injekció beadási helyén
Nem gyakori
Laboratóriumi vizsgálatok eredményei
Emelkedett húgysav vérszint
Nem ismert
Emelkedett kreatin vérszint
Nem ismert
Emelkedett kalcium vérszint
Nem ismert
Emelkedett testhőmérséklet
Nem gyakori
Pozitív teszt occult vérre
Gyakori
Rendellenes EKG
Nem ismert
A myocardialis ischaemia EKG jelei
Nem ismert
Rendellenes májfunkciós vizsgálati eredmények
Gyakori
Nem ismert
Csökkent vérlemezkeszám
Nem ismert
Csökkent kálium vérszint
Nem ismert
Emelkedett fehérvérsejtszám
Nem ismert
Csökkent fehérvérsejtszám
Nem ismert
Megnyúlt protrombinidő
Nem ismert
Megnyúlt aktivált parciális tromboplasztinidő
Nem ismert
Rendellenes laboratóriumi vizsgálati eredmények
Nem gyakori
Szívzörej
Nem ismert
Emelkedett alacsony sűrűségű lipoproteinszint
Nem ismert
Emelkedett bilurubinszint a vérben
Nem ismert
Emelkedett trigliceridszint a vérben
Nem ismert
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények
Beavatkozással járó fájdalom
Gyakori
Csigolyatörés
Nem ismert
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: hormonok és rokon vegyületek; ATC kód: L02A E02
A leuprorelin-acetát egy GnRH-agonista hatóanyag, amely folyamatos, terápiás dózisú alkalmazás mellett a gonadotropin-szekréció hatásos gátlója. Állatkísérletek és humán vizsgálatok azt mutatták, hogy kezdeti stimulációt követően a leuprorelin-acetát hosszú időtartamú adagolása gátolja a petefészek és a here szteroidszintézisét. Ez a hatás a kezelés abbahagyását követően reverzíbilis.
A leuprorelin-acetát gátolta egyes hormondependens tumorok (Nobel és Dunning hím patkányoknál a prosztatatumorok és nőstény patkányoknál a DMBA-indukálta emlőtumorok) növekedését, valamint a reproduktív szervek atrófiáját idézte elő.
Embereknél a leuprorelin-acetát alkalmazása kezdetben fokozza a luteinizáló hormon (LH) és a follikulusstimuláló hormon (FSH) szintjét a vérkeringésben, amely a nemi hormonok (férfiaknál a tesztoszteron és a dihidrotesztoszteron, premenopauzális nőknél az ösztron és az ösztradiol) vérszintjének átmeneti emelkedéséhez vezet.
Ugyanakkor a leuprorelin-acetát folytatólagos alkalmazása nyomán csökken az LH, az FSH és a szteroid nemi hormonok szintje. Férfiaknál a tesztoszteronszint a kasztrációs, illetve a prepubertás kor szintjére csökken. Premenopauzális nőknél az ösztrogének szintje posztmenopauzális értékekre csökken. E hormonális változások az ajánlott dózisban végzett kezelés kezdetét követő egy hónapon belül alakulnak ki.
Metasztatikus, kasztrációrezisztens prosztatarákban szenvedő betegek esetében a klinikai vizsgálatok előnyösnek mutatták az androgénhormon-inhibitorok (abriateron-acetát és enzalutamid), taxánok (docetaxel és kabazitaxel) és a radiofarmakon Ra-223 hozzáadását GnRH-agonistákhoz (pl. leuprorelin).
Gyermekek és serdülők:
Az agyalapi mirigy gonadotropin felszabadításának reverzibilis szuppressziója következik be, az ösztradiol (E2) vagy tesztoszteron szintje pedig ennek hatására a prepubertáskori tartományra jellemző értékekre nő.
A kezdeti gonadális stimuláció (flare-up) hüvelyi vérzést válthat ki azoknál a lányoknál is, akik már a kezelés elején posztmenarche állapotában vannak. A kezelés elején megvonásos vérzés léphet fel. A vérzés rendszerint megszűnik a kezelés folytatásával.
Az alábbi terápiás hatások kimutathatók:
- A gonadotropin bazális és stimulált szintjének csökkenése a prepubertáskori szintre;
- A túl korán megemelkedett nemi hormonok szintjének csökkenése a prepubertáskori szintre, valamint a túl korán fellépő menstruáció leállítása;
- A pubertás szomatikus fejlődésének (Tanner-stádiumok) leállítása/involúciója;
- A kronológiai életkor és a csontéletkor arányának javulása/normalizálódása;
- A progresszív csontéletkor felgyorsulásának megelőzése;
- A növekedés sebességének csökkenése és normalizálódása;
- Végső testmagasság növekedése.
A kezelés eredménye a patológiásan és túl korán aktiválódott hypothalamus-agyalapi mirigy-gonadális tengely szuppresszálása a prepubertás életkornak megfelelően.
Egy hosszú távú klinikai vizsgálatban, melyben több mint 4 éven át kezeltek gyermekeket havonta legfeljebb 15 mg leuprorelinnel, a kezelés abbahagyása után folytatódott a pubertásprogresszió. 20 nő felnőttkorig történő utánkövetése azt mutatta, hogy 80 %-ban alakult ki normális menstruációs ciklus, és a 20-ból 7-nél összesen 12 terhesség következett be, közülük pedig 4-nél többszörös terhesség is kialakult.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A leuprorelin-acetát per os nem fejt ki aktivitást. A hatóanyag biohasznosulása szubkután alkalmazás esetén hasonló az intramuszkuláris beadás utáni értékhez.
Felszívódás
A Lucrin PDS Depot 11,25 mg injekció egyszeri beadását követően a leuprorelin-acetát koncentrációjának gyors növekedését figyelték meg. Három órával az injekció beadása után 21,82 (±11,24) ng/ml leuprorelin-acetát plazma csúcskoncentrációt észleltek. A leuprorelin-acetát a platószintet az injekciót követően 7-14 nappal érte el. A 4. héten 0,26 (± 0,10) ng/ml átlagos leuprorelin-acetát plazmaszintet mértek, amely a 12. héten átlagban 0,17 (± 0,08) ng/ml-re csökkent.
A Lucrin PDS Depot 11,25 mg injekció egyszeri adagjának alkalmazását követően nőknél a 4. órában 36,3 ng/ml átlagos leuprorelin-acetát plazmakoncentrációt figyeltek meg. A leuprorelin-acetát a dinamikus egyensúlyi (steady state) szintek elérését követően, a beadás utáni 3. héten állandó sebességgel szabadul fel és az átlagos plazmaszint ezt követően fokozatosan csökken, míg a 12. héten megközelíti a kimutathatóság határértékét. A 3.-12. hét között az átlagos leuprorelin-acetát koncentráció (± szórás) 0,23±0,09 ng/ml volt. Ugyanakkor az alkalmazott mennyiségi meghatározási módszer nem volt képes megkülönböztetni az intakt leuprorelin-acetátot és egy inaktív, fő metabolitot. A kezdeti gyors szintnövekedés, amelyet a dinamikus egyensúlyi szintre történő gyors csökkenés követett, hasonló volt ahhoz, mint amit a Lucrin PDS Depot 3,75 mg injekciónál tapasztaltak.
Eloszlás
A leuprorelin-acetát átlagos dinamikus egyensúlyi megoszlási térfogata intravénás bólus injekció beadását követően egészséges férfi önkéntesekben 27 liter volt. A humán plazmaprotein-kötődés mértéke 43-49% között mozgott.
Biotranszformáció
Egészséges férfi önkénteseknek 1 mg intravénásan beadott leuprorelin-acetát átlagos szisztémás clearance értéke 7,6 l/h, a terminális eliminációs felezési idő kb. 3 órás volt a két kompartmentes modell alapján.
Állatkísérletekben kimutatták, hogy a 14C-vel jelzett leuprorelin kisebb, inaktív peptidekké [egy pentapeptiddé (Metabolit I), két tripeptiddé (Metabolit II és III), és egy dipeptiddé (Metabolit IV)] metabolizálódik. Ezek a fragmensek tovább metabolizálódhatnak.
A fő metabolit (M-I) plazmakoncentrációit öt prosztatarákos betegnél mérték, akiknek leuprorelin-acetát depot szuszpenziót adtak. Az M-I plazma csúcskoncentrációi a beadást követően 2-6 óra múlva alakultak ki és az anyavegyület plazma csúcskoncentrációinak kb. 6%-át érték el. Egy héttel a beadást követően az átlagos plazma M-I-koncentráció az átlagos leuprorelin-acetát-koncentráció kb. 20%-a volt.
Elimináció
A Lucrin PDS Depot 3,75 mg injekció 3 betegnek történt beadását követően a dózis kevesebb, mint 5%-át nyerték vissza intakt hatóanyagként és M-I metabolitként a vizeletből 27 nap alatt.
Különleges betegcsoportok
A gyógyszer farmakokinetikáját máj-, illetve vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták.
Gyermekek és serdülők
Az 1. ábra a leuprorelin szérumszinteket mutatja gyermekeknél a kezelés első 6 hónapja során, a 3 hónapos leuprorelin-acetát depó szubkután alkalmazása után (két injekció).
Az első injekciótól kezdve a leuprorelin szérumszintjei növekednek, a maximumot pedig a 4. hónapban érik el (294,79 pg/ml ? 105,42), majd enyhe mértékben csökkennek a 6. hónapig (229,02 pg/ml ? 103,33).
1. ábra: Leuprorelin szérumszintek a 3 hónapos leuprorelin-acetát depó készítménnyel (két sc. injekció) történő kezelés első hat hónapja során (n = 42-43)
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Karcinogenitás, mutagenitás és a termékenység csökkenése
Patkányokkal és egerekkel két éves karcinogenitási vizsgálatot végeztek. Patkányoknál a jóindulatú hypophysis hyperplasia és a jóindulatú hypophysis adenoma dózisfüggő emelkedését figyelték meg a 24. hónapnál, amikor a gyógyszert szubkután, magas dózisokban alkalmazták (0,6-4 mg/ttkg). Szignifikáns, de nem dózisfüggő incidencia-fokozódást figyeltek meg a hasnyálmirigy szigetsejt-adenoma esetében nőstény patkányoknál, míg ugyanezt észlelték a here interstitialis sejtek adenomája esetében hím patkányok körében (a legmagasabb incidenciát az alacsony dózissal kezelt csoportban tapasztalták). Egereknél nem figyeltek meg leuprorelin-acetát által indukált tumort vagy hypophysis-rendellenességet egészen 60 mg/ttkg dózisig, két éven át. A leuprorelin-acetáttal 3 évig terjedő időtartamban egészen 10 mg/nap dózisig, illetve két éven át egészen 20 mg/nap dózisig kezeltek betegeket kimutatható hypophysis-rendellenességek nélkül.
Mutagenitási vizsgálatokat végeztek leuprorelin-acetáttal bakteriális és emlős tesztek felhasználásával. Ezek a vizsgálatok nem szolgáltattak bizonyítékot a mutagén potenciálról.
Felnőttek körében leuprorelin-acetáttal és hasonló analógokkal végzett klinikai és farmakológiai vizsgálatokban a fertilitásra gyakorolt szuppresszív hatás teljes reverzibilitását mutatták, miután a gyógyszer alkalmazását 24 hétig terjedő adagolási időszakok után leállították.
A leuprorelin csökkentheti a férfi és a női megtermékenyítő-/fogamzóképességet. A leuprolid-acetát 3 hónapon át havi 0,024, 0,24, vagy 2,4 mg/ttkg dózisban (a becsült, egy havi humán adag csupán 300-ad része), hím és nőstény patkányoknál alkalmazva a szaporodási szervek sorvadását, és a szaporodási funkció elnyomását okozta.