Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta. Fehér, vagy csaknem fehér, kerek, domború felületű tabletta, mindkét oldalán bemetszéssel és az egyik oldalán mélynyomású "TER 250" jelöléssel. A tabletta egyenlő adagokra osztható. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóSandoz Hungária Kereskedelmi Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 250 mg terbinafint tartalmaz (terbinafin-hidroklorid formájában) tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása A típusú karboximetilkeményítő-nátrium, hipromellóz, vízmentes kolloid szilícium-dioxid, burgonyakeményítő, magnézium-sztearát. Javallat4.1 Terápiás javallatok Terbinafin-érzékeny gombás fertőzések, mint például tinea corporis, tinea cruris, tinea pedis kezelése (Dermatophytonok okozta fertőzéseket lásd 5.1 pont), amennyiben lokalizációjuknak, súlyosságuknak és kiterjedésüknek megfelelően orális kezelést igényelnek. Dermatophytonok okozta onychomycosis (terbinafin-érzékeny gombás körömfertőzések) kezelése. Az gombaellenes szerek alkalmazásakor és felírásakor figyelembe kell venni a nemzeti ajánlásokat. Figyelem: Ellentétben a lokákisan alkalmazott terbinafinnal, a szájon át alkalmazott terbinafin nem hatásos pityriasis versicolor és hüvelyi candidiasis esetében. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Felnőttek: 250 mg naponta egyszer. A kezelés időtartama a kórképtől és a fertőzés súlyosságától függ. A bőr gombás fertőzései Tinea corporis és tinea cruris kezelésének javasolt időtartama 2-4 hét. Tinea pedis esetében (ujjak közötti, talpi/mokaszin-típusúnál): a kezelés javasolt időtartama 6 hét is lehet. Onychomycosis A (kéz- és lábköröm-) kezelés időtartama a legtöbb esetben 6 héttől 3 hónapig terjed. Lábujjköröm-gombásodás esetében általában 3 hónapos kezelés elegendő, néhány esetben azonban 6 hónapos vagy ennél is hosszabb kezelés válhat szükségessé. Azoknak a betegeknek, akiknek a körömnövekedése a kezelés első heteiben lassú, hosszabb ideig tartó kezelésre lehet szükségük. Előfordulhat, hogy a fertőzés jelei, tünetei a mikológiai kezelést követően még néhány hétig nem szűnnek meg teljesen, és a gyógyulás csak a kezelés befejezése után néhány hónappal lesz látható, mivel ennyi idő szükséges az egészséges köröm kinövéséhez. Különleges betegcsoportokra vonatkozó kiegészítő információk Májkárosodásban szenvedő betegek Krónikus vagy aktív májbetegségben szenvedő betegek esetében a terbinafin-tabletta nem javasolt (lásd 4.3 és 4.4 pont). Vesekárosodásban szenvedő betegek Vesekárosodásban szenvedő betegeknél a terbinafin-tabletta alkalmazását nem vizsgálták megfelelően, ezért alkalmazása ennél a betegcsoportnál nem ajánlott (lásd 4.4 és 5.2 pont). Idősek Nincs rá bizonyíték, hogy idős betegeknél (65 évesek vagy idősebbek) más adagolásra volna szükség, vagy más, nem kívánt hatások lépnének fel, mint a fiatalabb betegeknél. A máj- vagy vesefunkciók fennálló károsodásának lehetőségét azonban fokozottan kell figyelembe venni, ha terbinafin-tablettát rendelnek ezen betegcsoport számára (lásd 4.3, 4.4 és 4.8 pont). Gyermekek és serdülők Nem áll rendelkezésre tapasztalat a terbinafin gyermekeknél történő alkalmazására vonatkozóan, ezért a készítmény alkalmazása ennél a betegcsoportnál nem ajánlott. Alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazás. A tablettát szájon át, vízzel kell bevenni, lehetőség szerint mindennap ugyanabban az időben. A tabletta bevehető éhgyomorra vagy étkezés után is. A terbinafin biohasznosulását az étkezés nem befolyásolja. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A terbinafin súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében ellenjavallt. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Májfunkció Terbinafin-tabletta alkalmazása krónikus vagy aktív májbetegségben nem javasolt. A terbinafin-tabletta elrendelése előtt májfunkciós vizsgálatot kell végezni. Mivel hepatotoxicitás kialakulhat a betegeknél előzetesen fennálló májbetegség mellett és annak hiányában is, ezért a májfunkció időszakos (4-6 hetes kezelés utáni) ellenőrzése javasolt. A terbinafin-kezelést azonnal abba kell hagyni emelkedett májfunkciós teszteredmény esetén. Nagyon ritkán beszámoltak súlyos májelégtelenség kialakulásáról terbinafin-tablettával kezelt betegeknél (a májelégtelenség esetenként halálos kimenetelű volt, vagy májtranszplantációt igényelt). A májelégtelenség kialakulásával járó esetekben, a betegek többségénél súlyos, szisztémás alapbetegség állt fenn (lásd 4.3 és 4.8 pont). Terbinafin-kezelés elrendelésekor a betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy haladéktalanul jelentsék, ha az alábbi jeleket és tüneteket tapasztalják: tisztázatlan hátterű ismétlődő hányinger, étvágycsökkenés, fáradékonyság, hányás, fájdalom a has jobb felső régiójában, sárgaság, sötét színű vizelet vagy világos színű széklet. Ezen tünetek jelentkezésekor a betegek orális terbinafin-kezelését meg kell szakítani, és a májfunkció vizsgálatát haladéktalanul el kell végezni. Bőrgyógyászati hatások Nagyon ritkán beszámoltak súlyos bőrreakciók (pl. Stevens-Johnson-szindróma, toxicus epidermalis necrolysis, eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó, gyógyszer okozta bőrkiütés [DRESS]) kialakulásáról terbinafin tablettát szedő betegeknél. Progresszív bőrkiütés jelentkezése esetén a terbinafin-tabletta szedését fel kell függeszteni. A terbinafint elővigyázatossággal kell alkalmazni az olyan betegeknél, akiknek már meglévő psoriasisuk vagy lupus erythematosusuk van, mivel a forgalomba hozatalt követően psoriasis, illetőleg cutan és szisztémás lupus erythematosus kialakulásáról és súlyosbodásáról számoltak be. Hematológiai hatások Nagyon ritkán vérképzőszervi rendellenességek (neutropenia, agranulocytosis, thrombocytopenia, pancytopenia) kialakulásáról számoltak be terbinafin-tablettát szedő betegeknél. Terbinafin-tablettával kezelt betegeknél kialakuló minden vérképzőszervi betegség kóreredetét értékelni kell, és meg kell fontolni a gyógyszeres kezelés módosításának lehetőségét, beleértve a terbinafin-tabletta szedésének megszakítását is. Vesefunkciók Vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance < 50 ml/perc, vagy a szérum-kreatininszint > 300 ?mol/l) nem tanulmányozták megfelelően a terbinafin-tabletta alkalmazását, így az nem ajánlott (lásd 5.2 pont). Kölcsönhatások egyéb gyógyszerekkel In vitro és in vivo vizsgálatok szerint a terbinafin gátolja a CYP2D6 mediálta metabolizmust (lásd 4.5 pont). A Terbinafin HEXAL 250 mg tabletta nátriumot tartalmaz A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Nem végeztek vizsgálatokat a terbinafin-tabletta hatásairól a gépjárművezetéshez vagy a gépek kezeléséhez szükséges képességekre. Amennyiben nemkívánatos hatásként szédülés jelentkezik, a gépjárművezetés és a gépek kezelése kerülendő. 4.9 Túladagolás a) Túladagolás tünetei Néhány esetben túladagolásról (5 g-ig terjedő) számoltak be, amely fejfájást, hányingert, fájdalmat a has felső régiójában és szédülést eredményezett. b) Túladagolás kezelése Először aktív szént kell alkalmazni a hatóanyag eliminálása érdekében. Amennyiben szükséges, tüneti kezelést kell alkalmazni. Nincs ismert specifikus antidotum. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Más gyógyszerek hatása a terbinafinra A terbinafin plazmaclearance-e felgyorsulhat olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén, melyek a metabolizmust serkentik. A rifampicin 100%-kal növelte a terbinafin plazmaclearance-ét. A citokróm P450-rendszert gátló gyógyszerekkel való egyidejű alkalmazáskor a terbinafin plazmaclearance-e csökkenhet. A cimetidin 33%-kal csökkentette a terbinafin plazmaclearance-ét. Amennyiben ilyen gyógyszerek együttes alkalmazása szükségessé válik, a terbinafin adagolását ennek megfelelően kell módosítani. A flukonazol, CYP2C9- és CYP3A4-enzim-gátló hatásának köszönhetően, a terbinafin Cmax- és AUC-értékét 52%-kal, illetve 69%-kal növelte. Hasonló növekedés fordulhat elő, ha más, a CYP2C9 és CYP3A4 enzimet is gátló gyógyszereket, például ketokonazolt és amiodaront adunk együtt terbinafinnal. A terbinafin hatása más gyógyszerekre A terbinafin növelheti az alábbi gyógyszerek hatását vagy plazmakoncentrációját A terbinafin 19%-kal csökkentette az intravénásan adott koffein clearance-ét. Gyógyszerek, melyek túlnyomó részt a CYP2D6 által metabolizálódnak In vitro és in vivo vizsgálatok szerint a terbinafin gátolja a CYP2D6-mediálta metabolizmust. Ennek klinikai jelentősége lehet olyan gyógyszerek együttes adagolásakor, melyek túlnyomó részt ezen enzim közvetítésével bomlanak le, különösen, ha azoknak is szűk a terápiás ablaka, mint pl. a következő gyógyszercsoportok bizonyos tagjai: triciklikus antidepresszánsok (TCA-k), szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók (SSRI-k), B típusú monoamin-oxidáz (MAO-B) gátlók, antiarrhythmiás szerek (beleértve az 1A, 1B és 1C osztály tagjait) és béta-receptor-blokkolók (lásd 4.4 pont). A terbinafin 82%-kal csökkentette a dezipramin clearance-ét (lásd 4.4 pont). Az extenzív dextrometorfán- (köhögéscsillapító gyógyszer és CYP2D6-szubsztrát) metabolizálókként jellemzett egészséges egyéneken végzett vizsgálatokban a terbinafin átlagban 16-97-szeresére emelte a dextrometorfán/dextrorfán metabolitarányt a vizeletben. Ennek megfelelően lehetséges, hogy a terbinafin átváltoztatja az extenzív CYP2D6-metabolizálókat gyenge metabolizálókká. A terbinafinnal egyidejűleg alkalmazott egyéb gyógyszerek, amelyek nem, vagy csak elhanyagolható kölcsönhatásokat okoztak Az in vitro és az egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatok eredményei szerint a terbinafin elhanyagolható inhibitoros vagy clearance-t fokozó potenciállal bír a legtöbb, a citokróm P450-rendszeren keresztül metabolizálódó gyógyszer esetén (pl. terfenadin, triazolám, tolbutamid, etinilösztradiol [pl. szájon át szedett fogamzásgátlókban]), kivéve azokat, amelyek a CYP2D6-on keresztül metabolizálódnak (lásd fent). A terbinafin nem befolyásolja a fenazon vagy a digoxin clearance-ét. A terbinafin nem volt hatással a flukonazol farmakokinetikájára. Ezenkívül nem volt klinikailag jelentős interakció a terbinafin és a potenciálisan együtt adott kotrimoxazollal (trimetoprim és szulfametoxazol), zidovudinnal vagy teofillinnel. Fogamzóképes korú nők A szájon át szedhető fogamzásgátlókkal egyidejűleg terbinafin-tablettát szedő betegeknél néhány esetben menstruációs zavarokról (mint például szabálytalan ciklus, áttöréses vérzés, menstruációk közötti vérzés és amenorrhoea) számoltak be. Ugyanakkor ezek a kórképek nem fordultak elő gyakrabban, mint a csak szájon át szedhető fogamzásgátlókat szedő betegek körében. Nem áll rendelkezésre adat a fogamzóképes korú nők csoportjára vonatkozó különleges ajánlásokra vonatkozóan. A terbinafin csökkentheti az alábbi gyógyszerek hatását vagy plazmakoncentrációját A terbinafin 15%-kal növelte a ciklosporin clearance-ét. Warfarint és terbinafint együttesen szedő betegek esetében előfordult, hogy a protrombinidő növekedésével vagy csökkenésével járó eseteket jelentettek. Ugyanakkor a terbinafin szedése és az eltérések között nem igazolódott ok-okozati összefüggés. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A klinikai vizsgálatokban vagy a forgalomba hozatalt követően észlelt, gyógyszer okozta mellékhatások MedDRA-szervrendszeri kategóriánként vannak felsorolva. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a gyógyszer okozta mellékhatások gyakoriság szerint vannak felsorolva, a leggyakoribb reakció az első. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a gyógyszer okozta mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Emellett minden egyes gyógyszer okozta mellékhatás esetén a megfelelő gyakorisági kategória az alábbi megegyezés szerint kerül megadásra: Nagyon gyakori (? 1/10) Gyakori (? 1/100 - < 1/10) Nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100) Ritka (? 1/10 000 - < 1/1000) Nagyon ritka (< 1/10 000) Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert (? 1/10) (? 1/100 - < 1/10) (? 1/1000 - < 1/100) (? 1/10 000 - < 1/1000) (< 1/10 000 ) (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Anaemia Neutropenia, Agranulocyto-sis Thrombocyto-penia Pancytopenia (lásd 4.4 pont) Immunrendszeri betegségek és tünetek Anaphylactoid reakciók (angiooedema) Cutan és szisztémás lupus erythematosus Anaphylacto-id reakciók, Szérumbeteg-ségszerű reakció Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Csökkent étvágy Pszichiátriai kórképek Depresszió Szorongás Dysgeusia melletti má-sodlagos dep-ressziós tüne-tek Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Dysgeusia, beleértve az ageusiát is**, Szédülés Paraesthesia, Hypoaesthesia Anosmia (be-leértve a permanens anosmiát is), Hyposmia Szembetegségek és szemészeti tünetek Látásromlás Homályos látás, csökkent látásélesség A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Tinnitus Hypacusis, Halláscsökkenés Érbetegségek és tünetek Vasculitis Emésztőrend-szeri betegségek és tünetek Hasi puffadás, Dyspepsia, Hányinger, Hasfájás, Hasmenés, Pancreatitis Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Májelég-telenség Hepatitis, Sárgaság, Cholestasis, Májenzim-szint-emel-kedés (lásd 4.4 pont) Májelégtelen-ség következ-ményes májtranszplan-tációval vagy halálos kimenetellel. Ezen esetek többségében a betegek súlyos alapbetegség-ben szenvedtek. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Kiütés, Urticaria Fényérzé-kenységi reakciók (pl. photoderma-tosis, fényérzékeny-ségi allergiás reakciók és polimorf fénykiütés) Erythema multiforme, Stevens-Johnson-szindróma, Toxicus epidermalis necrolysis, Akut genera-lizált exanthemás pustulosis (AGEP), Toxikus bőr-kiütés, Dermatitis exfoliativa, Dermatitis bullosa, Psoriasiform eruptio, vagy a psoriasis fellángolása. Alopecia Eosinophiliá-val és szisztémás tünetekkel járó, gyógyszer okozta bőrki-ütés (DRESS) A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Arthralgia Myalgia Rhabdomyo-lysis Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Kimerültség Láz Influenza-szerű betegség Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Testtömeg-csökkenés*** Emelkedett kreatinin-foszfokináz-szint a vérben, * A következő mellékhatások a terbinafin forgalomba hozatalát követő spontán jelentések és a szakirodalmi adatok alapján készült. Mivel ezeket az eseteket ismeretlen méretű populációból, önkéntes alapon jelentették be, nem minden esetben lehetett a gyakoriságot megbízhatóan megállapítani, ezért ezeket "Nem ismert" kategóriába soroltuk. ** Ízérzés zavarai, beleértve az ízérzés elvesztését is, ami a kezelés felfüggesztése után általában néhány héten belül rendeződik. Néhány esetben beszámoltak az ízérzékelési zavar hosszabb ideig történő fennállásáról. *** Testtömegcsökkenés az ízérzés zavarai miatt. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: bőrgyógyászati készítmények, gombásodás elleni szisztémás készítmények, ATC-kód: D01BA02 Hatásmechanizmus A terbinafin erősen specifikus módon gátolja a gombák szterol-bioszintézisét, már a korai fázisban. Ez az ergoszterol hiányához, a szkvalének intracelluláris felhalmozódásához és a gombasejtek pusztulásához vezet. A terbinafin a szkvalén-epoxidázt gátolja a gomba sejtmembránjában. A szkvalén-epoxidáz enzim nem kapcsolódik a citokróm P450-rendszerhez. Farmakodinámiás hatások A terbinafin gombás fertőzés elleni, széles hatásspektrumú allilamin-származék, amely hatékony a bőr, a haj és a köröm dermatophytonjai által okozott fertőzésekben. A kezelésre érzékeny kórokozók: Trichophyton (pl. T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. tonsurans, T. violaceum), Microsporum (pl. M. canis), Epidermophyton floccosum, valamint a Candida (pl. Candida albicans) és a Malassezia nemzetség az élesztőgombák közül. A terbinafin alacsony koncentrációban is fungicid hatású a dermatophytonokkal, penészgombákkal és egyes dimorf gombákkal szemben. Sarjadzógombák elleni hatása - a fajtól függően - fungicid (Malassezia furfur [korábbi elnevezése: Pityrosporum orbiculare]) vagy fungisztatikus. Orális adagolás esetén a gyógyszer a bőrben, a hajban és körmökben a fungicid hatáshoz szükséges koncentrációban halmozódik fel. A kezelés megszüntetése után ez még 15-20 napig jelen van. A terbinafint a bőr és köröm Trichophyton (pl. T. rubrum, T. mentagrophytes, T.verrucosum, T. violaceum), Microsporum canis, illetve Epidermophyton floccossum okozta gombás fertőzéseinek kezelésére használják. A terbinafin gyenge hatással bír a sarjadzógomba Candida fajokkal és a Malassezia nemzetséggel szemben. Ellentétben a lokális terbinafin-kezeléssel, a terbinafin tabletta nem hatásos a pityriasis (tinea) versicolor kezelésében. A szkvalén-epoxidáz enzim nem kapcsolódik a citokróm P450-rendszerhez. Klinikai hatásosság és biztonságosság Onychomycosis A terbinafin-tabletta onychomycosis kezelésben mutatott hatásosságát azoknak a lábujjköröm- és/vagy kézujjköröm-fertőzésben szenvedő betegek válaszreakciója jellemzi, akik három, amerikai/kanadai placebokontrollos klinikai vizsgálatban vettek részt (SFD301, SF5 és SF1508). Az első lábujjköröm-vizsgálat eredményei, amelyeket a 48. héten értékeltek (12 hetes kezelés, 36 hetes követéssel a kezelés befejezése után) mikológiai gyógyulást mutattak a betegek 70%-ánál, ami a meghatározás szerint az érintett bőrterületről vett natív minta mikroszkopikus vizsgálatának (KOH-teszt) negatív eredménye, plusz a negatív tenyésztési eredmény egyidejű fennállása. A betegek 59%-ánál tapasztaltak hatásos kezelést (mikológiai gyógyulás plusz 0% körömérintettség vagy >5 mm-es új, egészséges köröm növekedése). A betegek 38%-ánál igazoltak mikológiai gyógyulást plusz klinikai gyógyulást (0%-os körömérintettség). A második, dermatophyticus onychomycosisos lábujjköröm-vizsgálatban, amelyben nem dermatophyták is kitenyésztek, a dermatophyták ellenihez hasonló hatásosságot igazoltak. A jelenlévő dermatophyticus onychomycosisból kitenyészett nem dermatophyták patogén szerepe nem tisztázott. Ennek a társulásnak a klinikai jelentősége nem ismert. A kézujjköröm-vizsgálat eredményei, amelyeket a 24. héten értékeltek (6 hetes kezelés, 18 hetes követéssel a kezelés befejezése után) mikológiai gyógyulást mutattak a betegek 79%-ánál, hatásos kezelést mutattak a betegek 75%-ánál, és mikológiai gyógyulást plusz klinikai gyógyulást mutattak a betegek 59%-ánál. Az onychomycosis esetén a kezelés sikerességéig eltelt átlagos idő megközelítőleg 10 hónap volt az első lábujjköröm-vizsgálat, és 4 hónap volt a kézujjköröm-vizsgálat esetén. Az első lábujjköröm-vizsgálatban a klinikai gyógyulás elérése után legalább 6 hónappal és a terbinafin-kezelés befejezése után legalább egy évvel értékelt betegek esetén a klinikai relapszusarány megközelítőleg 15% volt. A bőr gombás fertőzései (tinea corporis, tinea cruris, tinea pedis) és a bőr Candida nemzetségbe tartozó (pl. Candida albicans) élesztőgombák okozta fertőzései, ahol a fertőzés lokalizációja, súlyossága vagy kiterjedése következtében a per os kezelést általában megfelelőnek tartják. Tinea corporis, tinea cruris Három kontrollos, kettős vak, randomizált, multicentrikus vizsgálat, az 5OR (4 hetes vizsgálat), a 6-7OR (4 hetes vizsgálat) és a 11-21OR (6 hetes vizsgálat) értékelte a terbinafin-tabletta hatásosságát és biztonságosságát a tinea corporis és cruris kezelése esetén. Két kettős vak, placebokontrollos vizsgálat (5OR, 6-7OR) értékelte a naponta kétszer 125 mg terbinafin hatásosságát a tinea corporisszal/crurisszal diagnosztizált betegeknél. A vizsgálatokban összesen 46 beteget randomizáltak terbinafinra és 49-et placebóra. A csoportok közt nem volt jelentős különbség a demográfiai jellemzők és az anamnesis adatai tekintetében. A negatív mikológiai vizsgálatok és a klinikai tünetek csökkenésével igazolt hatásosságot a 4. héten és a kontrollvizsgálat alkalmával értékelték. A mikológiai vizsgálatokat direkt mikroszkópos módszerrel (a gombamicéliumok jelenlétének kimutatása natív mintákban) és a natív mintákból nyert tenyészeteken (a szaporodás kimutatása) végezték. A kezelés végén és a kontrollvizsgálatkor mindkét vizsgálatban minimális hatásosságot igazoltak a placebóval kezelt betegeknél a szájon át adott terbinafin hatásosságához képest. Az 5OR vizsgálat során naponta kétszer 125 mg terbinafin mellett a mikológiai gyógyulás és a klinikai tünetek enyhülése a kezelés befejezésekor a betegek 73, illetve 54%-ánál, az utánkövetés során pedig a betegek 89, illetve 62%-ánál következett be, míg a placebocsoportnál ugyanezek az értékek minden esetben 0%-nak bizonyultak. Az 6-7OR vizsgálatban naponta kétszer 125 mg terbinafin mellett a mikológiai gyógyulás és a klinikai tünetek enyhülése a kezelés befejezésekor a betegek 97, illetve 89%-ánál volt megfigyelhető, míg ugyanez a placebocsoport betegeinél 29%, illetve 12% volt. Az utánkövetés során naponta kétszer 125 mg terbinafin mellett a mikológiai gyógyulás és a klinikai tünetek enyhülése a betegek 97, illetve 91%-ánál volt megfigyelhető, míg ugyanez a placebocsoport betegeinél 37%, illetve 21% volt. A harmadik (11-21OR) egy 6 hetes, kettős vak, randomizált, multicentrikus vizsgálat volt, mely a naponta kétszer adott 125 mg terbinafin hatásosságát és biztonságosságát hasonlította össze a naponta kétszer adott 250 mg grizeofulvinéval. A hatásossági analízisbe mindkét csoportból 126 beteget vontak be. Ez a vizsgálat nagyarányú mikológiai gyógyulást mutatott a naponta kétszer 125 mg terbinafinnal kezelt vizsgálati karon (a betegek 97%-ánál a kezelés befejezésekor, illetve 100%-ánál az utánkövetés során, míg a griseofulvinnal kezelt betegeknél ez az arány 90%, illetve 94% volt) és szignifikánsan jobb volt a jelek és tünetek enyhülése a terbinafinnal kezelt vizsgálati karon a kezelés végén (93%) és az utánkövetés során (94%) a másik vizsgált hatóanyaghoz képest (ahol ugyanezen értékek 86%, illetve 87% voltak). Tinea pedis Két kettős vak, kontrollos vizsgálat hasonlította össze a naponta kétszer adott 125 mg terbinafint a placebóval (39-40OR) és a naponta kétszer adott 250 mg grizeofulvinnal (20OR) a tinea pedis kezelése során. Mindkét vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akiknek krónikus, recurrens betegsége volt. A 39-40OR vizsgálatban a terbinafint kapó betegek 65%-ánál számoltak be mikológiai gyógyulásról a kontrollvizsgálatkor, míg a placebóval kezelt betegek egyike sem reagált a kezelésre. A 20OR vizsgálatban a terbinafinnal kezelt betegek körében a 6 hetes kezelés utáni kontrollvizsgálatkor a betegek 88%-ánál mutatkozott gyógyulás, összehasonlítva a grizeofulvinnal kezelt betegek 45%-ánál észlelt gyógyulással. A további vizsgálat során, 10 hónap után 94%-os gyógyulási arányról számoltak be, szemben az ugyanebben a betegpopulációban grizeofulvin mellett észlelt 30%-os gyógyulási aránnyal. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Szájon át történő bevételt követően a terbinafin jól felszívódik (> 70%). 250 mg terbinafin 1,5 órával a bevételt követően 1,3 µg/ml maximális plazmaszintet eredményez. Dinamikus egyensúlyi állapotban (a 70%-os dinamikus egyensúlyi állapot megközelítőleg 28 nap alatt érhető el) a csúcskoncentráció átlagosan 25%-kal volt magasabb, mint az gyszeri adag után, és a plazma AUC-értéke pedig 2,3-szeresére emelkedett. Az AUC emelkedéséből egy kb. 30 órás hatékony felezési idővel lehet számolni. A terbinafin biológiai hasznosulását az étkezés csak mérsékelten befolyásolja, (kevesebb mint 20%-kal emeli meg az AUC-t). Dózismódosításra nincs szükség. Eloszlás A terbinafin erősen kötődik a plazmafehérjékhez (99%). Gyorsan átdiffundál a bőr dermis rétegén, és a lipofil karakterű stratum corneumban akkumulálódik. A terbinafin kiválasztódik a faggyúban, ami magas magas koncentrációt eredményez a hajtüszőkben, a hajban és a faggyúmirigyekben gazdag bőrterületekben. Továbbá, már a kezelés első heteiben bizonyítottan bejut a körömlemezbe is. Biotranszformáció A terbinafint a citokróm P450 enzimrendszer legalább hét izoenzime gyorsan és nagymértékben metabolizálja, melyek közül a legfontosabbak a CYP2C9, a CYP1A2, a CYP3A4, a CYP2C8 és a CYP2C19. Elimináció A biotranszformáció során keletkező metabolitok nem rendelkeznek gombaellenes hatással, és elsősorban a vizelettel választódnak ki. Többszöri adagok adása utáni, hosszú időszakot felölelő vérvételek trifázisos eliminációt és megközelítőleg 16,5 napos terminális felezési időt jeleztek. Biohasznosulás A terbinafin-tabletták abszolút biohasznosulása a first-pass metabolizmus következtében körülbelül 50%. Különleges betegcsoportok Az életkor nem befolyásolta klinikailag releváns mértékben a terbinafin dinamikus egyensúlyi plazmakoncentrációját. Vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 50 ml/perc), vagy előzetesen fennálló májbetegségben szenvedő betegekkel végzett egyadagos farmakokinetikai vizsgálatok szerint a terbinafin clearance-e kb. 50%-kal csökkenhet. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Akut mérgezés Az akut túladagolás legfőbb tünetei a gyomor- és bélrendszeri panaszok, mint pl. a hányinger vagy a hányás. Ismételt adagolású dózistoxicitás Patkányoknál és kutyáknál végzett hosszú távú (egy évig terjedő) vizsgálatokban napi 100 mg/ttkg per os dózis alkalmazásakor egyik fajnál sem észleltek szignifikáns toxikus hatásokat. Magas per os dózisoknál a májat és a vesét azonosították lehetséges célszervként. Másrészről, kutyáknál és majmoknál a máj tömegének emelkedését és az aktivált plazmatrombinidő (aPTT) növekedését figyelték meg. Ezek a hatások akkor jelentkeztek az állatoknál, amikor a terbinafin plazmakoncentrációja elérte a dinamikus egyensúlyi állapotot. Ezek a plazmakoncentrációk 2-3-szor magasabbak voltak, mint embereknél a hatásos legkisebb adag után kialakult plazmakoncentrációk. Nagyobb dózisokat nem vizsgáltak. Egy 32 hetes, majmoknál végzett, a terbinafint nagy dózisokban szájon át alkalmazott, ismételt dózisú toxicitási vizsgálatban a retina fénytörési rendellenességeit észlelték (nem toxikus, 50 mg/ttkg/nap-os dózis). Ezek az elváltozások összefüggésben voltak a terbinafin-metabolitok szem szövetében történő jelenlétével. A tünetek a kezelés felfüggesztése után megszűntek. A rendellenesség hisztológiai elváltozással nem járt. 4 hetes vizsgálatokban patkányoknál (>30 mg/ttkg/nap) és majmoknál (75 mg/ttkg/nap) az intravénásan alkalmazott terbinafin központi idegrendszeri hatásokat okozott, beleértve az aktivitás csökkenését, ataxiát és görcsrohamokat. Reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitás Patkányokkal és nyulakkal végzett vizsgálatokban a fertilitást, illetve egyéb reprodukciós képességeket érintő nemkívánatos hatásokat nem észleltek. Fiatal állatokon végzett vizsgálatok Fiatal patkányokon szájon át adott terbinafinnal végzett 8 hetes vizsgálat során közel 100 mg/ttkg/nap értékben határozták meg a nem mérgező hatású szintet (no-toxic-effect level - NTEL), ahol az egyetlen eltérés, amit találtak, a máj tömegének növekedése volt. Ugyanakkor fejlődésben lévő kutyáknál a >100 mg/ttkg/nap dózisok esetén (az AUC-értékek megközelítőleg a gyermekeknél mért érték 13-szorosa (hím kutyáknál) és 6-szorosa (nőstény kutyáknál)) egyszeri görcsrohamokkal járó központi idegrendszeri zavarokat figyeltek meg egyes állatoknál. Felnőtt patkányoknál és majmoknál hasonló eredményeket figyeltek meg magas szisztémás expozíció esetén a terbinafin intravénás alkalmazása után. Genotoxicitás In vitro és in vivo végzett standard genotoxicitási vizsgálatok nem utalnak arra, hogy a készítménynek mutagén vagy klasztogén hatása lenne. Karcinogén potenciál Egereken végzett kétéves, orális adagolást alkalmazó karcinogenitási vizsgálat során - 130 mg/ttkg/nap (hímeknél), illetve 156 mg/ttkg/nap (nőstényeknél) dózis mellett - nem észleltek a kezelésnek tulajdonítható tumoros vagy egyéb kóros elváltozást. Patkányoknál végzett kétéves orális karcinogenitási vizsgálatban a májtumorok gyakoribb előfordulását figyelték meg a hímeknél, a legmagasabb, 69 mg/ttkg/nap dózis adagolása mellett. Az elváltozások, melyek valószínűleg a peroxiszóma-proliferációnak tulajdoníthatók, fajspecificitást mutatnak, mivel sem az egereken végzett karcinogenitási vizsgálat során, sem más (egereken, kutyákon, illetve majmokon végzett) vizsgálatok során nem észlelték. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Terbinafin HEXAL 250 mg tabletta 8 db, 10 db, 14 db, 20 db, 28 db, 30 db, 42 db, 56 db, 98 db vagy 100 db tabletta Al//PVC buborékcsomagolásban vagy garanciazáras HDPE-tartályban és dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ?? (két kereszt) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Tablettatartály: A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. Buborékcsomagolás: A fénytől való védelem érdekében a buborékcsomagolást tartsa a dobozában. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 4 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Sandoz Hungária Kft. 1114 Budapest Bartók Béla út 43-47. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-10029/01 14× buborékcsomagolásban OGYI-T-10029/02 30× buborékcsomagolásban 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2005. február 2. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2012. szeptember 5. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2024. május 6. 13 OGYÉI/27767/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Terbinafinnal nem végeztek megfelelő vagy jól kontrollált klinikai vizsgálatokat terhes nőkön. Az állatkísérletek nem mutattak ki reprodukciós toxicitást (lásd 5.3 pont). A terhes nőkkel kapcsolatos korlátozott klinikai tapasztalatok és a kezelés hosszú időtartama miatt a terbinafin-tabletta terhesség alatt csak szigorú előny/kockázat mérlegelés után alkalmazható. Szoptatás A terbinafin kiválasztódik az anyatejbe, és ott felhalmozódhat. Mivel nem ismert, hogy a terbinafin káros hatásokat okoz-e a szoptatott csecsemőnél, a szoptató anyákat nem szabad terbinafin-tablettával kezelni. Ha kezelésre van szükség, a szoptatást abba kell hagyni. Termékenység Nincsenek humán alkalmazásból származó klinikai adatok. A patkányokkal végzett vizsgálatok nem mutattak káros hatásokat sem a férfi, sem a női termékenységre vonatkozóan. (lásd 5.3 pont). | 
