Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta Tenox 5 mg tabletta: fehér, kerek, mindkét oldalán enyhén domború felületű, metszett élű, egyik oldalán felezőbemetszéssel ellátott, 8 mm átmérőjű tabletta. A tabletta egyenló adagokra osztható. Tenox 10 mg tabletta: fehér, kerek, mindkét oldalán enyhén domború felületű, metszett élű, egyik oldalán felezőbemetszéssel ellátott, 10 mm átmérőjű tabletta. A tabletta egyenlő adagokra osztható. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Tenox 5 mg tabletta 5 mg amlodipint tartalmaz (6,42 mg amlodipin-maleát formájában) tablettánként. Tenox 10 mg tabletta 10 mg amlodipint tartalmaz (12,84 mg amlodipin-maleát formájában) tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása mikrokristályos cellulóz hidegen duzzadó kukoricakeményítő karboximetil-keményítő-nátrium (A-típusú) vízmentes, kolloid szilícium-dioxid magnézium-sztearát Javallat4.1 Terápiás javallatok Hypertonia. Krónikus stabil angina pectoris. Vasospasticus (Prinzmetal) angina. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Felnőttek Mind hypertoniában, mind angina pectorisban a szokásos kezdő adag 5 mg amlodipin naponta egyszer, ez a dózis a beteg egyéni válaszának megfelelően maximum napi 10 mg-ra emelhető. Hypertoniás betegek esetében az amlodipint tiazid-diuretikummal, alfa-blokkolóval, béta-blokkolóval vagy ACE-gátlóval kombinációban alkalmazzák. Angina esetében az amlodipin alkalmazható monoterápiában vagy egyéb antianginás gyógyszerkészítményekkel kombinálva, nitrátokra és/vagy megfelelő adagban alkalmazott béta-blokkolókra refrakter esetekben is. Egyidejű tiazid-diuretikum, béta-blokkoló vagy ACE-gátló adása nem teszi szükségessé az amlodipin dózisának módosítását. Speciális betegcsoportok Idősek Az amlodipint hasonló adagokban alkalmazva, az idős és fiatal betegek egyaránt jól tolerálták. Idős betegek számára a szokásos adagolás ajánlott, de dózisemeléskor fokozott körültekintéssel kell eljárni (lásd 4.4 és 5.2 pont). Májkárosodás Enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél pontos adagolási javaslat nincs, ezért a dózist körültekintéssel kell kiválasztani és az alacsonyabb dózistartománnyal kell kezdeni (lásd 4.4 és 5.2 pont). Súlyos májkárosodás esetén az amlodipin farmakokinetikáját nem vizsgálták. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén az amlodipin adagolását a legalacsonyabb dózissal kell kezdeni és lassan kell beállítani. Vesekárosodás Az amlodipin plazmakoncentrációjának változása nem mutat összefüggést a vesekárosodás mértékével, ezért a szokásos adagolás ajánlott. Az amlodipin nem dializálható. Gyermekek és serdülők Hypertoniában szenvedő gyermekek és serdülők, 6-17 éves korig 6-17 éves gyermekgyógyászati betegeknél hypertonia kezelésére a javasolt per os kezdő dózis naponta egyszer 2,5 mg. Amennyiben a célvérnyomást 4 hét után sem sikerül elérni, a dózis naponta egyszer 5 mg-ra emelhető. 5 mg-nál magasabb napi dózist nem vizsgáltak gyermekkorú betegekben (lásd 5.1 és 5.2 pont). Ezzel a gyógyszerrel az amlodipin 2,5 mg-os dózisa biztosítható, ugyanis a Tenox 5 mg tabletta egyenlő adagokra osztható. 6 éves kor alatti gyermekek Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Tabletta szájon át történő alkalmazásra. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok Az amlodipin kontraindikált az alábbi esetekben: * dihidropiridin-származékokkal, amlodipinnel, vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység; * súlyos hypotensio; * sokk (a cardiogen sokkot is beleértve); * balkamrai kiáramlási traktus obstrukciója (pl. szignifikáns aortastenosis); * akut myocardialis infarctust követő hemodinamikailag instabil szívelégtelenség. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Hypertoniás krízisben az amlodipin biztonságosságát és hatásosságát nem állapították meg. Szívelégtelenségben szenvedő betegek A szívelégtelenségben szenvedő betegeket fokozott óvatossággal kell kezelni. Egy súlyos (NYHA besorolás szerint III. és IV. stádiumú) szívelégtelenségben szenvedő betegek bevonásával végzett hosszú távú, placebokontrollos klinikai vizsgálat során nagyobb gyakorisággal jelentették a tüdőödéma előfordulását az amlodipinnel kezelt csoportban a placebocsoporthoz képest (lásd 5.1 pont). Pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében a kalciumcsatorna-blokkolókat, beleértve az amlodipint, fokozott körültekintéssel kell alkalmazni, mert megnövelhetik a jövőbeli cardiovascularis események kockázatát valamint a mortalitást. Alkalmazása májkárosodásban szenvedő betegeknél Májkárosodásban szenvedő betegek esetében az amlodipin felezési ideje meghosszabbodik és az AUC értékek magasabbak; pontos adagolási javaslat nincs. Ezért ezeknek a betegeknek az amlodipin adagolását az alacsonyabb dózistartománnyal kell kezdeni, és mind a kezelés elején, mind a dózisemelés során fokozott körültekintéssel kell eljárni. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében lassú dózisemelésre és fokozott ellenőrzésre lehet szükség. Alkalmazása idősek esetén Idős betegek esetében a dózisemelésekor fokozott körültekintéssel kell eljárni (lásd 4.2 és 5.2 pont). Alkalmazása veseelégtelenségben Az amlodipint ilyen betegeknél a szokásos adagban lehet alkalmazni. Az amlodipin plazmakoncentrációjának változása nem függ össze a vesekárosodás mértékével. Az amlodipin nem dializálható. Nátrium A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Tenox kis- vagy közepes mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ha az amlodipint szedő betegek szédüléstől, fejfájástól, fáradtságtól vagy hányingertől szenvednek, reakciókészségük romolhat. Javasolt az elővigyázatosság, elsősorban a kezelés elején. 4.9 Túladagolás A szándékos túladagolással kapcsolatos humán tapasztalatok korlátozottak. Tünetek A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy nagymértékű túladagolás fokozott perifériás értágulatot és valószínűleg reflex-tachycardiát okozhat. Kifejezett és feltehetően tartós, szisztémás hypotensióról - beleértve a halálos kimenetelű sokkot is - számoltak be. Ritka előfordulási gyakorisággal nem kardiogén eredetű tüdőödémát jelentettek az amlodipin-túladagolás következményeként, amely késői kezdettel (24-48 órával a bevétel után) jelentkezhet, és légzéstámogatást tesz szükségessé. A perfúzió és a perctérfogat fenntartására irányuló korai újraélesztési intézkedések (beleértve a folyadéktúlterhelést) kiváltó tényezők lehetnek. Kezelés Túladagolás esetén klinikailag jelentős hypotonia jelentkezésekor aktív cardiovascularis támogatás, a szívműködés és légzésfunkció gyakori monitorozása, a végtagok magasba emelése, a keringő folyadéktérfogat és a vizelet mennyiségének ellenőrzése szükséges. Ha alkalmazása nem kontraindikált, az értónus és a vérnyomás normalizálására vazokonstriktor adható. A kalciumcsatorna-blokkoló hatás megszüntetésére intravénás kalcium-glükonát adása hasznos lehet. Esetenként a gyomormosás hasznos lehet. Egészséges önkénteseknél 10 mg amlodipin bevétele után legfeljebb 2 órán belül adott aktív szén csökkentette az amlodipin felszívódását. Mivel az amlodipin nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez, a dialízis alkalmazása valószínűleg nem jár kedvező hatással. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Egyéb gyógyszerkészítmények hatása az amlodipinre CYP3A4-inhibitorok: Az amlodipin erős vagy közepesen erős CYP3A4-inhibitorokkal (proteáz-inhibitorok, antifungális azolok, makrolidok mint az eritromicin vagy klaritromicin, verapamil vagy diltiazem) történő egyidejű alkalmazása szignifikánsan megemelheti az amlodipin-expozíciót, ami a hypotonia megnövekedett kockázatát eredményezheti. Ezen farmakokinetikai változásoknak idősek esetében van nagyobb klinikai jelentősége. Ezért ellenőrzésre és a dózis beállítására lehet szükség. CYP3A4-induktorok: Ismert CYP3A4-induktorokkal való egyidejű alkalmazás esetén megváltozhat az amlodipin plazmakoncentrációja. Emiatt monitorozni kell a vérnyomást, és meg kell fontolni a dózis módosítását az egyidejű gyógyszeralkalmazás alatt és után is, különösen erős CYP3A4- induktorok (pl. rifampicin, orbáncfű - Hypericum perforatum) használata esetén. Az amlodipin együttadása grépfrúttal vagy grépfrútlével nem javasolt, mert ez néhány betegekben az amlodipin biohasznosulásának növekedéséhez vezethet fokozott vérnyomáscsökkentő hatást eredményezve. Dantrolén (infúzió): Állatoknál hyperkalaemiával társult, letális kamrafibrillációt és a keringés összeomlását figyeltek meg verapamil és dantrolén intravénás adagolása után. A hyperkalaemia kockázata miatt a malignus hypertermiára hajlamos betegek esetében, és a malignus hypertermia kezelése alatt a kalciumcsatorna-blokkolók, mint az amlodipin, alkalmazását kerülni kell. Az amlodipin hatása egyéb gyógyszerkészítményekre Az amlodipin vérnyomáscsökkentő hatása összeadódik az egyéb antihypertenzív hatású gyógyszerkészítmények vérnyomáscsökkentő hatásával. Takrolimusz: Amlodipinnel történő együttes alkalmazáskor fennáll a kockázata a takrolimusz megnövekedett vérszintjének. A takrolimusz toxicitásának elkerülése érdekében azoknál a betegeknél, akik a takrolimusszal történő kezeléskor amlodipint kapnak, a takrolimusz vérszintjét monitorozni kell és ha szükséges, akkor a takrolimusz dózisát módosítani kell. mTOR (mammalian target of rapamycin)- gátlók Az mTOR-gátlók, mint a szirolimusz, a temszirolimusz és az everolimusz CYP3A-szubsztrátok. Az amlodipin gyenge CYP3A-inhibitor. Az amlodipin egyidejű adása mTOR-gátlókkal emelheti az mTOR-gátlók expozícióját. Ciklosporin: Ciklosporinnal és amlodipinnel nem végeztek gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokat egészséges önkéntesek vagy más betegcsoportok körében, kivéve a vesetranszplantált betegeket, akiknél a ciklosporin mélyponti koncentrációjának változó növekedését (átlagosan 0-40%) figyelték meg. Amlodipin-kezelésben részesülő vesetranszplantált betegek esetében fontolóra kell venni a ciklosporinszintek monitorozását, és szükség esetén csökkenteni kell a ciklosporin dózisát. Szimvasztatin: 10 mg amlodipint többszöri adagban 80 mg szimvasztatinnal együtt alkalmazva a szimvasztatin expozíciója 77%-kal megnőtt a szimvasztatin önmagában való alkalmazásához képest. Az amlodipint is szedő betegek esetén 20 mg-ra kell csökkenteni a szimvasztatin adagját. Klinikai kölcsönhatás-vizsgálatokban az amlodipin nem befolyásolta az atorvasztatin, a digoxin, vagy a warfarin farmakokinetikáját. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonsági profil összefoglalása A kezelés során leggyakrabban jelentett mellékhatások az aluszékonyság, szédülés, fejfájás, palpitáció, arckipirulás, hasi fájdalom, hányinger, bokaduzzanat, ödéma és fáradékonyság voltak. A mellékhatások táblázatos listája Az amlodipinnel végzett kezelés alatt az alábbi mellékhatásokat figyelték meg és jelentették a következő gyakorisági kategóriák szerint: * Nagyon gyakori: ? 1/10; * Gyakori: ? 1/100 - < 1/10; * Nem gyakori: ? 1/1000 - < 1/100; * Ritka: ? 1/10 000 - < 1/1000; * Nagyon ritka: < 1/10 000, Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatások Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon ritka leukocytopenia, thrombocytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Nagyon ritka allergiás reakciók Anyagcsere és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon ritka hyperglykaemia Pszichiátriai kórképek Nem gyakori insomnia, hangulati változások (beleértve a szorongást), depresszió Ritka zavartság Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori aluszékonyság, szédülés, fejfájás (különösen a kezelés kezdetén) Nem gyakori tremor, dysgeusia, syncope, hypaesthesia, paraesthesia Nagyon ritka hypertonia, perifériás neuropathia Nem ismert extrapyramidalis zavarok Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori látászavarok (kettőslátás) A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nem gyakori tinnitus Szívbetegségek és szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori palpitáció Nem gyakori arrhythmiák (bradycardia, kamrai tachycardia és pitvarfibrilláció) Nagyon ritka myocardialis infarctus Érbetegségek és tünetek Gyakori arckipirulás Nem gyakori hypotonia Nagyon ritka vasculitis Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinális betegségek és tünetek Gyakori nehézlégzés Nem gyakori köhögés, rhinitis Emésztő-rendszeri betegségek és tünetek Gyakori hasi fájdalom, hányinger, dyspepsia, bélműködési zavarok (hasmenés és székrekedés) Nem gyakori hányás, szájszárazság Nagyon ritka pancreatitis, gastritis, gingiva hyperplasia Máj- és epebetegségek illetve tünetek Nagyon ritka hepatitis, sárgaság, májenzimszint-emelkedés* A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Nem gyakori alopecia, purpura, a bőr elszíneződése, hyperhydrosis, viszketés, kiütés, exanthema Nagyon ritka angioedema, erythema multiforme, csalánkiütés, exfoliativ dermatitis, Stevens-Johnson-szindróma, Quincke-oedema, fényérzékenység Nem ismert Toxikus epidermalis necrolysis A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori bokaduzzanat, izomgörcsök Nem gyakori arthralgia, myalgia, izomgörcsök, hátfájás Vese és húgyúti betegségek és tünetek Nem gyakori vizeletürítési zavarok, nocturia, gyakoribb vizeletürítés A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem gyakori impotencia, gynaecomastia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori ödema Gyakori fáradékonyság asthenia Nem gyakori mellkasi fájdalom, fájdalom,rossz közérzet Laboratóriumi vizsgálatok eredményei Nem gyakori testtömeg-gyarapodás, testtömegcsökkenés * az esetek többségében cholestasissal Extrapyramidalis szindróma kivételes eseteit jelentették. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Kalcium-csatorna blokkolók, szelektív kalcium-csatorna blokkolók, főként érhatásokkal. ATC kód: C08C A01 Hatásmechanizmus Az amlodipin a dihidropiridinek csoportjába tartozó, a kalciumionok beáramlását gátló (ún. lassú kalciumcsatorna-blokkoló vagy kalciumion-antagonista) és gátolja a kalciumionok beáramlását a sejtmembránon keresztül a szívizomsejtekbe és az erek simaizomsejtjeibe. Farmakodinámiás hatások Az amlodipin vérnyomáscsökkentő hatását az erek simaizomzatának direkt relaxálása révén fejti ki. Az amlodipin anginaellenes hatásának pontos mechanizmusa nem teljesen ismert, de az amlodipin a teljes ischaemiás terhelést a következő két hatása útján csökkenti: 1. Az amlodipin tágítja a perifériás arteriolákat és ezáltal csökkenti a teljes perifériás ellenállást (afterload), amellyel szemben a szív dolgozik. Mivel a szívritmus nem változik, a szív kisebb terhelése csökkenti a szívizom energiafelhasználását és oxigénigényét. 2. Az amlodipin hatásmechanizmusához valószínűleg hozzátartozik, hogy tágítja a fő koszorúereket és a coronaria-arteriolákat mind az egészséges, mind az ischaemiás területeken. Az erek ezen dilatációja növeli a szívizomzat oxigénellátását a coronaria-spasmusban szenvedő (Prinzmetal vagy variáns angina) betegek esetében. Hypertoniás betegekben a napi egyszeri adag klinikailag szignifikáns mértékben, 24 órán át csökkenti a vérnyomást mind fekvő, mind álló helyzetben. A lassú hatáskezdet miatt az akut hypotonia nem jellemző az amlodipin alkalmazásra. Angina pectorisban az amlodipin napi egyszeri adagja növeli a teljes terhelhetőségi időt, és az anginás roham, illetve az 1 mm-es ST-depresszió felléptéig eltelt időtartamot, valamint csökkenti az anginás rohamok gyakoriságát és a nitroglicerin tabletta-szükségletet. Az amlodipin nem hozható összefüggésbe káros metabolikus hatásokkal vagy a plazmalipidek változásával, és asztmában, diabetes mellitusban és köszvényben szenvedő betegeknek is adható. Klinikai hatásossága és biztonságossága Alkalmazása koszorúér-betegségben (coronary artery disease: CAD) szenvedő betegeknél Az amlodipin hatásosságát igazolták ismert koszorúér-betegségben (CAD) szenvedő, normotóniás betegek klinikai eseményeinek megelőzésében az 1997 beteggel végzett független, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos CAMELOT vizsgálatban (Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis). Két éven keresztül 663 beteget 5-10 mg amlodipinnel, 673 beteget 10-20 mg enalaprillal és 655 beteget placebóval kezeltek, a sztatinokkal, béta-blokkolókkal, diuretikumokkal és acetilszalicilsavval folytatott standard terápia mellett. A legfontosabb hatásossági eredményeket az 1. táblázat tartalmazza. Az eredmények azt mutatják, hogy koszorúér-betegek esetében az amlodipin-kezelés csökkentette a nemkívánatos cardiovascularis események számát, az angina miatti hospitalizációt és a revascularisatio szükségességét. 1. táblázat: Szignifikáns klinikai eredmények előfordulása a CAMELOT vizsgálatban Cardiovascularis eseményekaránya No. (%) Amlodipin vs. placebo Eredmények amlodipin placebo enalapril Veszélyességi ráta (95% CI) P-érték Elsődleges végpont Nemkívánt cardiovascularis esemény 110 (16,6) 151 (23,1) 136 (20,2) 0,69 (0,54-0,88) 0.003 Egyéni komponensek Coronaria revascularisatio 78 (11,8) 103 (15,7) 95 (14,1) 0,73 (0,54-0,98) 0,03 Hospitalizáció angina miatt 51 (7,7) 84 (12,8) 86 (12,8) 0,58 (0,41-0,82) 0,002 Nem-halálos MI 14 (2,1) 19 (2,9) 11 (1,6) 0,73 (0,37-1,46) 0,37 Stroke vagy TIA 6 (0,9) 12 (1,8) 8 (1,2) 0,50 (0,19-1,32) 0,15 Cardiovascularis halálozás 5 (0,8) 2 (0,3) 5 (0,7) 2,46 (0,48-12,7) 0,27 Hospitalizáció CHF miatt 3 (0,5) 5 (0,8) 4 (0,6) 0,59 (0,14-2,47) 0,46 Újraélesztés szívmegállás miatt 0 4 (0,6) 1 (0,1) NA 0,04 Újkeletű perifériás érbetegség 5 (0,8) 2 (0,3) 8 (1,2) 2,6 (0,50-13,4) 0,24 Rövidítések: CHF: pangásos szívelégtelenség; CI: megbízhatósági intervallum; MI: myocardialis infarctus; PCI: percutan coronaria intervenció; TIA: átmeneti agyi keringési zavar Alkalmazása szívelégtelenségben szenvedő betegeknél Haemodinamikai vizsgálatok, valamint NYHA II.-IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegeken terheléssel végzett kontrollos klinikai vizsgálatok szerint az amlodipin a betegek klinikai állapotát a terhelhetőség, a balkamrai ejekciós frakció és a klinikai tünetek alapján megítélve, nem rontotta. Egy placebokontrollos vizsgálat (PRAISE) során, amit NYHA III-IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő, digoxint, diuretikumot és angiotenzin-konvertáló enzim (ACE)-gátlót szedő betegeken végeztek, az amlodipin kiegészítő adása nem vezetett a szívelégtelenségben szenvedő betegek mortalitásának, illetve a kombinált mortalitás és morbiditás kockázatának növekedéséhez. Egy amlodipinnel végzett hosszú távú, placebokontrollos utánkövetéses vizsgálatban (PRAISE-2) ischaemiás szívbetegség meglétére utaló klinikai tünetek vagy vizsgálati leletek nélküli, NYHA III.-IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegekben ACE-gátlók, szívglikozidok és diuretikumok állandó dózisának szedése mellett az amlodipinnek nem volt hatása az összmortalitásra, illetve a cardiovascularis mortalitásra. Ugyanebben a betegcsoportban megnövekedett az amlodipinnel összefüggésben jelentett pulmonalis oedemák száma. "Antihypertenzív és lipidcsökkentő kezelés szerepe a szívroham megelőzésében" elnevezésű vizsgálat (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial - ALLHAT) Az "Antihypertenzív és lipidcsökkentő kezelés szerepe a szívroham megelőzésében" elnevezésű randomizált, kettős vak, morbiditást-mortalitást elemző klinikai vizsgálatban enyhe-középsúlyos hypertoniában hasonlították össze az újabb gyógyszeres terápiás előírásokat: 2,5-10 mg/nap amlodipin (kalciumcsatorna-blokkoló) és/vagy 10-40 mg/nap lizinopril (ACE-gátló), mint az egyik lehetséges első vonalbeli kezelést a tiazid-típusú diuretikum (12,5-25 mg/nap klórtalidon) hagyományos kezeléssel. Összesen 33 357, 55 éves vagy idősebb hypertoniás beteget randomizáltak a vizsgálatban és átlagosan 4,9 évig követték őket. A betegek legalább még egy (coronaria-betegségre hajlamosító) kockázati tényezővel rendelkeztek: korábbi myocardialis infarctus vagy stroke (a beválasztást megelőzően több mint 6 hónappal) vagy egyéb más dokumentált atheroscleroticus cardiovascularis betegség (összesen 51,5%), 2-es típusú diabetes mellitus (36,1%); HDL-koleszterin < 35 mg/dl (11,6%), EKG-val vagy cardialis UH-gal diagnosztizált balkamra-hypertrophia (20,9%) ill. dohányzás (21,9%). Az elsődleges végpont a halálos kimenetelű coronaria-betegség vagy a nem-halálos kimenetelű myocardialis infarctus események száma által alkotott összetett végpont volt. Az elsődleges végpont tekintetében nem volt szignifikáns különbség az amlodipin-alapú, ill. a klórtalidon-alapú kezelés között (RR: 0,98; 95% CI: 0,90-1,07; p= 0,65). A másodlagos végpontok közül a szívelégtelenség (része az összetett cardiovascularis végpontnak) előfordulása szignifikánsan magasabb volt az amlodipin-csoportban a klórtalidon-csoporthoz hasonlítva (10,2% vs. 7,7%; RR: 1,38; 95% CI: 1,25-1,52; p< 0,001). Azonban nem volt szignifikáns különbség a bármilyen eredetű mortalitás tekintetében sem az amlodipin-, ill. a klórtalidon-alapú kezelés között (RR: 0,96; 95% CI: 0,89-1,02; p= 0,20). Gyermekek (6 éves és annál idősebb) Egy, 268, túlnyomórészt szekunder hypertoniában szenvedő, 6-17 éves gyermek részvételével végzett vizsgálatban az amlodipin 2,5 mg és 5 mg-os dózisainak placebóval történő összehasonlítása azt mutatta, hogy mindkét dózis a placebóhoz képest szignifikánsan nagyobb mértékben csökkentette a szisztolés vérnyomást. A két dózis közötti különbség nem volt statisztikailag szignifikáns. Az amlodipin hosszú távú hatását a növekedésre, a pubertásra valamint az általános fejlődésre nem vizsgálták. Az amlodipin hosszú távú hatásossága a felnőttkori cardiovascularis morbiditás és mortalitás csökkentésében gyermekkorban történt kezelés esetén nem bizonyított. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás, eloszlás, plazmafehérje-kötődés: Terápiás adagok per os adását követően az amlodipin jól felszívódik, a plazma csúcskoncentrációk a bevétel után 6-12 órán belül alakulnak ki. Abszolút biohasznosulása a becslések szerint 64-80%. Eloszlási térfogata megközelítőleg 21 l/kg. In vitro vizsgálatok szerint a keringő amlodipin 97,5%-a kötődik a plazmafehérjékhez. Az amlodipin biohasznosulása nincs összefüggésben az étkezéssel. Biotranszformáció/elimináció: A terminális felezési idő 35-50 óra, ez megfelel a napi egyszeri alkalmazásnak. A májban nagymértékben metabolizálódik inaktív metabolitokká. A változatlan forma 10%-a, az inaktív metabolitok 60%-a a vizelettel választódik ki. Májkárosodás Az amlodipin májkárosodásban szenvedő betegnél történő alkalmazásáról nagyon kevés klinikai adat áll rendelkezésre. Májelégtelenségben szenvedő betegek esetében csökken az amlodipin-clearence, ami hosszabb felezési időt és körülbelül 40-60%-kal magasabb AUC-értéket eredményez. Idősek A plazma csúcskoncentráció kialakulásának ideje idős és fiatalabb személyekben hasonló. Idős betegekben az amlodipin-clearance valamelyest csökken, az AUC és az eliminációs felezési idő nő. Pangásos szívelégtelenségben az AUC és a felezési idő növekedése a vizsgált korosztálynak megfelelő volt. Gyermekek Egy populációs farmakokinetikai vizsgálatot végeztek 74 hypertoniában szenvedő, 1-17 éves korú gyermekek részvételével (34 beteg 6-12 éves korú és 28 beteg 13-17 éves korú), akik naponta egyszer vagy kétszer 1,25 mg és 20 mg közötti adagban kaptak amlodipint. 6-12 éves gyermekeknél a jellemző oralis clearance (Cl/F) fiúkban 22,5 l/óra és lányokban 16,4 l/óra, 13-17 év közötti serdülőkben ez az érték a fiúkban 27,4 l/óra és a lányokban 21,3 l/óra. Az egyének közötti expozíció tekintetében nagy variabilitást figyeltek meg. 6 év alatti gyermekekben korlátozott számú adat áll rendelkezésre. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Reproduktív toxicitás Patkányokkal és egerekkel végzett reprodukciós vizsgálatok a szülés időpontjának későbbre tolódását, a vajúdás időtartamának megnyúlását és az utódok alacsonyabb túlélését mutatták az ember számára maximálisan javasolt dózis 50-szeresét alkalmazva, mg/testsúly-kg-ra vonatkoztatva. Fertilitás károsodása Legfeljebb 10 mg/ttkg/nap dózisú (ami a mg/m2 alapon számolt maximálisan 10 mg javasolt humán dózis 8-szorosa*) amlodipinnel kezelt patkányoknál (hímek 64 napon át, nőstények 14 napon át párzás előtt) termékenységére gyakorolt hatás nem volt. Egy másik, patkányokkal végzett vizsgálatban, amelyben hím patkányokat kezeltek 30 napon keresztül, mg/kg-ra vonatkoztatva az embernél alkalmazott dózisokhoz hasonló amlodipin-bezilát dózisokkal, csökkent a plazma folliculusstimuláló hormon és tesztoszteron szintje, valamint a spermiumok denzitásának, az érett spermiumok számának és a Sertoli-sejtek számának csökkenését tapasztalták. Karcinogenitás, mutagenitás Patkányok és egerek 2 éves, táplálékhoz adott amlodipin-kezelése 0,5, 1,25 és 2,5 mg/ttkg/nap dózisszintet biztosító számolt koncentrációnál nem mutatott karcinogenitást. A legmagasabb adag (egereknél hasonló, patkányoknál a kétszerese a mg/m2 alapon javasolt 10 mg-os maximális klinikai dózisszintnek) egerekben megközelítette a maximális tolerálható adagot, patkányokban azonban nem. A mutagenitási vizsgálatok gyógyszerrel kapcsolatos hatást sem gén-, sem kromoszómaszinten nem mutattak. *50 kg-os testtömeget véve alapul. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 10 db, 14 db, 20 db, 28 db, 30 db, 50 db, 50×1 db, 56 db, 60 db, 90 db, 98 db, 100 db, 100×1 db, 200 db, 250 db tabletta OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ( (egy keresztes) Osztályozás: II csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30°C-on tárolandó. A fénytől és a nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 5 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA MAGYARORSZÁGON KRKA, d.d., Novo mesto, marjeka cesta 6, 8501 Novo mesto, Szlovénia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-9945/01-03 Tenox 5 mg tabletta OGYI-T-9945/04-06 Tenox 10 mg tabletta 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2004. november 30. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010. június 18. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. október 7. 11 OGYÉI/39477/2022 OGYÉI/39482/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Terhes nők esetén az amlodipin biztonságosságát nem bizonyították. Állatkísérletekben magas dózisok esetében reprodukciós toxicitást figyeltek meg (lásd 5.3 pont). Alkalmazása a terhesség ideje alatt csak akkor javasolt, ha nincs biztonságosabb alternatíva és a betegség önmagában nagyobb kockázatot jelent az anya és a magzat számára. Szoptatás Az amlodipin kiválasztódik a humán anyatejbe. Becslések szerint a csecsemő által felvett dózis az anyai dózis 3-7%-os interkvartilis tartományában található, de legfeljebb 15%. Az amlodipin hatásai a csecsemőre nem ismertek. El kell dönteni, hogy folytatják/felfüggesztik a szoptatást, vagy folytatják/megszakítják az amlodipin kezelést, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint az amlodipin terápia előnyét az anyára nézve. Termékenység Kalciumcsatorna-blokkolókkal kezelt néhány beteg esetében a spermium fejvégének reverzibilis biokémiai változásait figyelték meg. Az amlodipinnek a termékenységre gyakorolt lehetséges hatásáról nincs elegendő klinikai adat. Egy patkánykísérletben a hímek termékenységére gyakorolt nemkívánt hatást tapasztaltak (lásd 5.3 pont). | 
