Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta. 698,0 mg átlagtömegű, kerek, csaknem fehér vagy halványsárga, lapos, metszett élű, sima felületű, szagtalan tabletta. Törési felülete csaknem fehér színű. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóNATURLAND Magyarország Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 450 mg metamizol-nátrium-monohidrátot és 50 mg koffeint tartalmaz tablettánként. Ismert hatású segédanyag 15,0 mg karboximetilkeményítő-nátrium (A típus)-t tartalmaz tablettánként. Ebből nátrium-tartalom legfeljebb 0,63 mg tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Kukoricakeményítő, karboximetilkeményítő-nátrium (A típus), zselatin, talkum, magnézium-sztearát, vízmentes kolloid szilícium-dioxid. Javallat4.1 Terápiás javallatok Fájdalomcsillapító hatású készítmény. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Az adagot a fájdalom intenzitása, és a Tabletta analgetica FoNo VIII. Naturland tablettára adott, az egyéni érzékenységtől függő válasz alapján kell meghatározni. Alapvető fontosságú, hogy a fájdalmat csillapító legkisebb adagot kell választani. Felnőttek és 15 éves vagy annál idősebb serdülők (> 53 kg) legfeljebb 900 mg metamizolt szedhetnek, egyszeri adagban, ami naponta legfeljebb 4-szer, 6-8 óránként alkalmazható, ami 3600 mg maximális napi adagot jelent. Az egyértelmű hatás 30-60 perccel a per os alkalmazás után várható. Az alábbi táblázat az ajánlott egyszeri adagokat és a maximális napi adagokat mutatja, a testtömegtől vagy a kortól függően: Testtömeg Egyszeri adag Napi maximális adag kg kor tabletta mg tabletta mg > 53 ? 15 év 1-2 450 8 3600 Gyermekek és serdülők A Tabletta analgetica FoNo VIII. Naturland nem ajánlott 15 évesnél fiatalabb gyermekeknek, mivel egy tabletta 450 mg fix mennyiségű metamizolt tartalmaz. Egyéb gyógyszerformák/hatáserősségek elérhetők, amelyek megfelelően adagolhatók kisebb gyermekeknek. Különleges betegcsoportok Idősek, legyengült betegek, és csökkent kreatinin-clearance-ű betegek Időseknél, legyengült betegeknél, és csökkent-kreatinin clearance-ű betegeknél az adagot csökkenteni kell, mivel a metamizol bomlástermékeinek eliminációja meghosszabbodhat. Máj- és vesekárosodás Mivel máj- vagy vesekárosodás esetén az elimináció sebessége csökkent, a nagy adagok többszöri alkalmazását kerülni kell. Nincs szükség az adag csökkentésére, ha csak rövid ideg alkalmazzák. Ez idáig nincs elegendő tapasztalat a metamizol hosszú távú alkalmazására vonatkozóan, súlyos máj- és vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Az alkalmazás módja A tablettát étkezés közben vagy étkezés után, kevés folyadékkal kell bevenni. A kezelés időtartama Az alkalmazás időtartamát az állapot és annak súlyossága alapján a kezelőorvos határozza meg. Tartós metamizol-terápia esetén rendszeres vérképvizsgálat szükséges, amibe beletartozik a minőségi vérkép ellenőrzése is. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagaival, más pirazolonokkal, illetve pirazolidinekkel vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység (beleértve azon betegeket, akiknél pl. agranulocytosis alakult ki ezen hatóanyagok alkalmazását követően). - Granulocytopenia (<1500/mm3), illetve az anamnézisben szereplő bármilyen eredetű agranulocytosis. - Ismert analgeticum-asthma-szindrómában vagy csalánkiütéses/angiooedemás típusú analgeticum-intoleranciában szenvedők, vagyis olyan betegek, akik a szalicilátokra, paracetamolra vagy más, nemkábító hatású fájdalomcsillapítókra, pl. diklofenákra, ibuprofénre, indometacinra vagy naproxénre bronchospasmussal, illetve egyéb anaphylactoid típusú reakcióval (pl. urticaria, rhinitis, angiooedema) reagálnak. - A csontvelőműködés zavarai (pl. citosztatikum-kezelés után) vagy a vérképzőrendszer betegségei. - Örökletes glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz-hiány (haemolysis kockázata). - Acut intermittáló hepaticus porphyria (porphyriás roham jelentkezésének kockázata). - Reflux oesophagitis. - Súlyos máj-, vese-, illetve szívelégtelenség (low output szindróma). - Terhesség harmadik trimesztere (lásd 4.6 pont). - 15 éves kor alatti gyermekeknél és serdülőknél nem alkalmazható. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A Tabletta analgetica FoNo VIII. Naturland pirazolon-származék metamizolt tartalmaz, alkalmazása során felléphetnek ritka, de életveszélyes, esetleg halálos kimenetelű mellékhatások (agranulocytosis és anaphylaxiás shock) (lásd 4.8 pont). Azoknál a betegeknél, akik a metamizolra anaphylactoid reakciókkal reagálnak, különösen magas a kockázata annak, hogy ugyanígy reagálnak más, nemkábító hatású fájdalomcsillapítókra. Azoknál a betegeknél, akiknél anaphylaxiás vagy egyéb immunmediált reakciók (pl. agranulocytosis) jelentkeznek a metamizolra, különösen magas a kockázata annak, hogy ugyanígy reagálnak más pirazolonokra vagy pirazolidinekre. Agranulocytosis Amennyiben agranulocytosis vagy thrombocytopenia jelei alakulnak ki (lásd 4.8 pont), a Tabletta analgetica FoNo VIII. Naturland alkalmazását azonnal le kell állítani, és vérképvizsgálatot (beleértve a kvalitatív vérképvizsgálatot is) kell végeztetni. Nem szabad a kezelés abbahagyását a laboratóriumi vizsgálati eredmények megérkezéséig halasztani. Pancytopenia Pancytopenia jelentkezésekor a kezelést azonnal abba kell hagyni, és a teljes vérképet ellenőrizni kell a normál értékek visszaállásáig (lásd 4.8 pont). Minden beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy haematologiai rendellenességre utaló jelek és tünetek (pl. általános rossz közérzet, fertőzés, szűnni nem akaró láz, véraláfutások, vérzés, sápadtság) jelentkezése esetén azonnal forduljanak kezelőorvosukhoz. Anaphylaxiás/anaphylactoid reakciók A metamizollal szembeni esetleg súlyos anaphylaxiás/anaphylactoid reakciók előfordulásának esélye különösen megnövekszik azoknál a betegeknél, akik az alábbi állapotokban szenvednek: - analgeticum-asthma-szindróma, illetve csalánkiütéses/angiooedemás típusú analgeticum-intolerancia (lásd 4.3 pont), - asthma bronchiale, különösen az ezzel együttesen megjelenő rhinosinusitis polyposa esetén, - krónikus urticaria, - színezőanyagokkal (pl. tartrazinnal) vagy tartósítószerekkel (pl. benzoátokkal) szembeni intolerancia. - alkohol-intolerancia. Az ilyen betegek már kis mennyiségű szeszesital elfogyasztására is tüsszögéssel, könnyezéssel és az arc erős kipirulásával reagálnak. Ez az alkohol-intolerancia korábban már meglévő, de nem diagnosztizált analgeticum-asthma-szindrómát is jelezhet (lásd 4.3 pont). Anaphylaxiás shock elsősorban az erre érzékeny betegeknél fordulhat elő. Különös elővigyázatosság szükséges az asthmában, illetve atópiában szenvedő betegeknél. Súlyos bőrreakciók A metamizol alkalmazása során megfigyeltek olyan életet veszélyeztető bőrreakciókat, mint a Stevens-Johnson-szindróma (SJS) és toxicus epidermalis necrolysis (TEN). A SJS és a TEN tüneteinek, valamint jeleinek (mint pl. a gyakran hólyagosodással vagy nyálkahártya-elváltozással kísért progresszív bőrkiütés) kialakulása esetén a kezelést azonnal abba kell hagyni, és soha többé nem szabad ismét megkísérelni. A betegeket tájékoztatni kell ezekről a jelekről és tünetekről, továbbá szoros monitorozás alatt kell tartani őket a bőrreakciók tekintetében, különösen a kezelés első heteiben. Egyszeri hypotoniás reakciók A metamizol hypotoniás reakciókat idézhet elő (lásd 4.8 pont). Ezek a reakciók dózisfüggők lehetnek. Nagyobb valószínűséggel fordulnak elő a metamizol parenterális beadása során, mint enterális alkalmazáskor. Előfordulásuk kockázata növekszik az alábbi esetekben is: - már előzetesen fennálló alacsony vérnyomás, folyadékhiányos vagy dehidrált állapot, instabil vérkeringés vagy kialakulóban lévő keringési elégtelenség esetén (pl. myocardialis infarctus vagy többszörös trauma miatt), - magas lázban szenvedő betegeknél. Ezért az ilyen betegeknél a javallatot gondosan mérlegelni kell, és a beteg állapotát szorosan monitorozni kell. Megelőző intézkedések (pl. a vérkeringés stabilizálása) válhatnak szükségessé a hypotoniás reakciók kockázatának csökkentése érdekében. A metamizol csak a haemodinamikai paraméterek szoros monitorozása mellett alkalmazható olyan betegeknél, akiknél feltétlenül el kell kerülni a vérnyomás csökkenését, pl. súlyos koszorúér-betegség vagy az agyat ellátó erek jelentős szűkülete esetén. Vese-, illetve májfunkció-zavarban szenvedő betegeknél a metamizol csak a kockázatok és előnyök gondos mérlegelését követően, továbbá megfelelő elővigyázatossággal alkalmazható (lásd 4.2 pont). Gyógyszer okozta májkárosodás Metamizollal kezelt betegeknél a kezelés kezdetét követően néhány nappal, vagy néhány hónappal kialakuló, túlnyomórészt hepatocelluláris jellegű akut hepatitis eseteit jelentették. A tünetek közé tartozott a májenzimszint-emelkedés (sárgasággal vagy anélkül), a gyakran egyéb gyógyszer-túlérzékenységi reakciók (pl. bőrkiütés, vérdiszkrázia, láz és eozinofília), vagy az autoimmun hepatitisre jellemző tünetek kíséretében. A legtöbb beteg a metamizol-kezelés abbahagyása után felépült, ugyanakkor izolált esetekben beszámoltak májátültetést igénylő akut májelégtelenségről. A metamizol által okozott májkárosodás mechanizmusa nem teljesen tisztázott, de az adatok immunoallergiás mechanizmusra utalnak. A betegek figyelmét fel kell hívni, hogy májkárosodásra utaló tünetek jelentkezése esetén forduljanak kezelőorvosukhoz. Ilyen esetekben a metamizol alkalmazását abba kell hagyni, és ellenőrizni kell a májfunkciót. A metamizol nem alkalmazható újra azoknál a betegeknél, akiknél metamizol-kezelés során jelentkezett olyan májkárosodás, amelynek egyéb okát nem sikerült meghatározni. A Tabletta analgetica FoNo VIII. Naturland alkalmazása előtt a beteget a fent említetteknek megfelelően ki kell kérdezni. Az anaphylactoid reakciók fokozott kockázatának kitett betegeknél a metamizol csak a lehetséges kockázatok és a várható előnyök gondos mérlegelését követően alkalmazható. Ha a készítményt ilyen esetekben alkalmazzák, a betegeket szoros orvosi ellenőrzés alatt kell tartani, és a sürgősségi ellátáshoz szükséges eszközöknek rendelkezésre kell állniuk. Tartós alkalmazása az agranulocytosis veszélye miatt csak a vérkép rendszeres ellenőrzése mellett történhet. A készítmény alkalmazása idején alkoholtartalmú ital fogyasztása kerülendő. A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagolási egységenként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az ajánlott dózistartományban nem ismertek a koncentrálóképességet, illetve a reakcióképességet károsító hatások. Óvintézkedésként azonban - legalábbis a nagyobb adagok alkalmazása esetén - figyelembe kell venni a képességek gyengülésének lehetőségét, ezért a betegek ilyenkor nem vezethetnek gépjárművet, nem kezelhetnek gépeket, illetve nem végezhetnek egyéb, veszéllyel járó tevékenységeket. Mindez különösen fontos alkohol egyidejű fogyasztásakor. 4.9 Túladagolás Tünetek Acut túladagoláskor émelygést, hányást, hasi fájdalmat, vesekárosodást/acut veseelégtelenséget (pl. interstitialis nephritis formájában) és - ritkábban - központi idegrendszeri tüneteket (szédülést, álmosságot, kómát, görcsöket), továbbá vérnyomásesést figyeltek meg, amely esetenként shockhoz és tachycardiához vezetett. Nagyon nagy adagok alkalmazása után a metamizol egy ártalmatlan metabolitjának (rubazonsav) kiválasztódása vörösre színezheti a vizeletet. Terápiás beavatkozások A metamizolnak specifikus antidotuma nem ismert. Ha a metamizol bevétele után csak rövid idő telt el, megkísérelhető a felszívódás csökkentése az elsődleges detoxifikáló módszerekkel (pl. gyomormosás) vagy a felszívódást csökkentő eljárásokkal (pl. aktív szénnel). A fő metabolit (4-N-metilamino-antipirin) hemodialízissel, hemofiltrációval, hemoperfúzióval, illetve plazmaszűréssel eltávolítható. Az intoxikáció kezelése, valamint a súlyos szövődmények megelőzése általános és speciális intenzív ellátást és megfigyelést igényelhet. Azonnali intézkedések súlyos túlérzékenységi reakciók (shock) esetén A metamizol-kezelést a túlérzékenység első jelére le kell állítani (pl. olyan bőrreakciók, mint az urticaria és bőrpír, nyugtalanság, fejfájás, verejtékezési rohamok, hányinger). Vénás bemenetet kell biztosítani. A szokásos sürgősségi intézkedések, mint pl. a Trendelenburg-helyzet kialakítása mellett szükségessé válhat az átjárható légutak fenntartása, oxigén alkalmazása, szimpatomimetikumok, plazma-expanderek vagy glükokortikoidok adása is. Tartós alkalmazása az agranulocytosis veszélye miatt csak a vérkép rendszeres ellenőrzése mellett történhet. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Metamizol-tartalma miatt: - Metamizol és klórpromazin egyidejű alkalmazása során súlyos hypothermia alakulhat ki. - Amennyiben a metamizolt metotrexát mellett alkalmazzák, megnövekedhet a metotrexát hematotoxicitása, különösen idős betegeknél, ezért ezt a gyógyszerkombinációt kerülni kell. - A metamizol csökkentheti az együttesen alkalmazott acetilszalicilsav thrombocyta-aggregációt gátló hatását, ezért ez a kombináció óvatossággal alkalmazható azoknál a betegeknél, akik az acetilszalicilsavat kis adagban, kardioprotektív céllal szedik. - A pirazolonok osztályába tartozó vegyületek ismerten kölcsönhatásba léphetnek az orális antikoagulánsokkal, kaptoprillel, lítiummal és triamterénnel, valamint befolyásolhatják a vérnyomáscsökkentők és a vizelethajtók hatásosságát. Nem ismert, hogy a metamizol milyen mértékben idéz elő ilyen kölcsönhatásokat. - Jelentések szerint a metamizolt alkalmazó betegeknél a metamizol befolyásolta a Trinder/Trinderhez hasonló reakciókon alapuló laboratóriumi vizsgálatok eredményeit (pl. kreatinin-, triglicerid-, HDL-koleszterin- vagy húgysav-szérumkoncentráció meghatározása). - Az alkohol hatását erősítheti. - Metabolizáló enzimek farmakokinetikai indukciója: A metamizol metabolizáló enzimeket indukálhat, beleértve a CYP2B6 és CYP3A4 enzimeket is. A metamizol együttes alkalmazása bupropionnal, efavirenzzel, metadonnal, valproáttal, ciklosporinnal, takrolimusszal vagy szertralinnal csökkentheti ezeknek a gyógyszereknek a plazmakoncentrációját, ami potenciálisan mérsékelheti ezeknek a gyógyszereknek a klinikai hatásosságát. Ezért a metamizol együttes alkalmazásakor óvatosság szükséges; adott esetben a klinikai válasz és/vagy a gyógyszerek szérumkoncentrációjának monitorozása is szükséges lehet. Koffein-tartalma miatt: - A koffein fokozza a szalicilátok és egyes nemszteroid gyulladáscsökkentők felszívódását. - A koffein dózisfüggően ellensúlyozza a benzodiazepinek okozta álmosságot és szellemi lassúságot. - A koffein vérszintjét növelik a CYP1A2 inhibitorok a cimetidin, az orális kontraceptívumok (etinilösztradiol), a ciprofloxacin, az enoxacin, a verapamil, a diszulfirám és a mexiletin (az eliminációját, illetve a clearance-ét gátolják). - A koffein igen magas adagban csökkenti a teofillin metabolizmusát, fokozza annak hatását. - Egyes izomrelaxánsok (idrocilamid) gátolják a koffein biotranszformációját, e két szer együttes adása tilos. - A koffein növeli a májon át metabolizálódó szerek vérszintjét. - A koffein hatását növeli a diszulfirám, az etinilösztradiol. - A nikotin fokozza a koffein clearance-ét. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A nemkívánatos hatások gyakoriságának becsléséhez az alábbi kategóriákat alkalmazzák: nagyon gyakori (?1/10) gyakori (?1/100 - <1/10) nem gyakori (?1/1000 - <1/100) ritka (?1/10 000 - <1/1000) nagyon ritka (<1/10 000) nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A metamizol fő mellékhatásai a túlérzékenységi reakciókból erednek. A legjelentősebb a shock és az agranulocytosis. Ezek a reakciók ritkán vagy nagyon ritkán fordulnak elő, de életveszélyesek, és akkor is felléphetnek, ha a metamizolt korábban problémamentesen alkalmazták. Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Metamizol-tartalma miatt: Ritka: leukopenia Nagyon ritka: agranulocytosis, beleértve a fatális kimenetelű thrombocytopeniát is Nem ismert: aplasticus anaemia, pancytopenia, beleértve a fatális kimenetelű eseteket is. Ezek a reakciók akkor is kialakulhatnak, ha a metamizolt korábban komplikációmentesen alkalmazták. Rendelkezésre állnak bizonyítékok, melyek szerint az agranulocytosis kockázata megnő, ha a metamizolt egy hétnél tovább adják. Ez a reakció nem dózisfüggő, és a kezelés során bármikor kialakulhat. Jellemző tünetei a magas láz, hidegrázás, torokfájás, nyelési nehézségek, valamint a nyálkahártya elváltozásai, pl. a szájüregben, az orrban, a torokban és a genitáliákon, illetve a végbéltájékon. Az antibiotikumokat szedő betegeknél azonban ezek a jelek minimálisak lehetnek. A nyirokcsomók vagy a lép csak csekély mértékben vagy egyáltalán nem duzzadt. A vörösvértest-süllyedés jelentősen megnő, míg a granulocyták száma nagymértékben csökken, vagy a granulocyták teljes mértékben hiányoznak. A haemoglobin, a vörösvértestek és a vérlemezkék száma általában normális, de nem mindig (lásd 4.4 pont). A gyógyszer szedésének azonnali abbahagyása nélkülözhetetlen az állapot rendeződéséhez. Ezért határozottan ajánlott a metamizol-kezelés azonnali leállítása, a laboratóriumi diagnosztikai vizsgálatok eredményeinek megérkezése előtt, amennyiben az általános állapot váratlan romlása következik be, a láz állandósul, vagy új tünetként jelentkezik, továbbá, ha a nyálkahártya fájdalmas elváltozásai alakulnak ki (elsősorban a szájban, az orrban és a torok területén). Pancytopenia jelentkezésekor a kezelést azonnal abba kell hagyni, és a teljes vérképet ellenőrizni kell a normál értékek visszaállásáig (lásd 4.4 pont). Immunrendszeri betegségek és tünetek Metamizol-tartalma miatt: Ritka: anaphylactoid vagy anaphylaxiás reakciók* Nagyon ritka: analgeticum-asthma-szindróma Az analgeticum-asthma-szindrómás betegeknél az intolerancia jellemzően asthmás roham formájában jelentkezik. Nem ismert: anaphylaxiás shock*. *Ezek a reakciók elsősorban a metamizol parenterális beadása során jelentkeznek, és súlyosak, életveszélyesek, valamint egyes esetekben végzetesek is lehetnek. Akkor is előfordulhatnak, ha előzőleg már szövődmények nélkül alkalmazták a metamizolt. A gyógyszerre adott ilyen reakciók bekövetkezhetnek az injektálás alatt, közvetlenül a beadás után, de kialakulhatnak órákkal később is. Az esetek többségében azonban az alkalmazást követő egy órán belül bekövetkeznek. Az enyhébb reakciók tipikusan bőr-, illetve nyálkahártyatünetek (pl. viszketés, égő érzés, kipirosodás, csalánkiütés és duzzanat), nehézlégzés és ritkábban emésztőrendszeri panaszok (pl. nausea, dyspepsia, hányás) formájában jelentkeznek. Az ilyen, enyhébb reakciók súlyosabb formát ölthetnek, generalizált csalánkiütéssel, súlyos angiooedemával (beleértve a gégeoedémát), súlyos bronchospasmussal, cardialis arrhythmiával, vérnyomáseséssel (melyet néha vérnyomás-emelkedés előz meg) és keringési shock-kal. Az analgeticum-asthma-szindrómás betegeknél az intolerancia jellemzően asthmás roham formájában jelentkezik. A shock első jelei (pl. hideg verejtékezés, szédülés, bizonytalanság, kellemetlen érzés a szív környékén, a bőr elszíneződése) esetén meg kell tenni a szükséges sürgősségi intézkedéseket. A metamizol adását bőrreakciók jelentkezésekor azonnal le kell állítani. Idegrendszeri betegségek és tünetek Koffein-tartalma miatt: Nem ismert: nagy adagokban a koffein a központi idegrendszer ingerlését váltja ki. Esti alkalmazása az alvást zavarhatja. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Metamizol-tartalma miatt: Nem ismert: Kounis-szindróma (allergiás acut coronaria szindróma) Érbetegségek és tünetek Metamizol-tartalma miatt: Nem gyakori: hypotoniás reakciók a gyógyszer alkalmazása során vagy azt követően, amelyek farmakológiai eredetűek lehetnek, és nem járnak együtt az anaphylactoid vagy anaphylaxiás reakciók egyéb tüneteivel. Ezek a reakciók ritkán súlyos vérnyomáseséshez vezetnek. Az adagtól függően a vérnyomás kritikus mértékű csökkenése hyperpyrexia fennállásakor is bekövetkezhet, a túlérzékenység további jelei nélkül. Koffein-tartalma miatt: Nem ismert: nagyobb adagokban a koffein palpitatiót, szívritmuszavart, tachycardiát, valamint bőrpírt okoz Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Metamizol-tartalma miatt: Nem ismert: alkalmazása során asthmás krízist leírtak, különösen acetilszalicilsav-intoleráns betegeknél. Koffein-tartalma miatt: Nem ismert: a koffein magasabb adagban hyperventilatiot és tachypnoet válthat ki. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Metamizol-tartalma miatt: Nem ismert: hányinger, hányás, hasmenés, gyomor- és bélnyálkahártya-irritáció, gastrointestinalis vérzés Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Metamizol-tartalma miatt: Nem ismert: gyógyszer okozta májkárosodás, beleértve az akut hepatitist, sárgaságot, emelkedett májenzimszinteket (lásd 4.4 pont) A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Metamizol-tartalma miatt: Nem gyakori: fix gyógyszer-exanthema Ritka: bőrkiütés (maculo-papularis exanthema) Nagyon ritka: Stevens-Johnson-szindróma vagy toxicus epidermalis necrolysis (a kezelést le kell állítani, lásd 4.4 pont) Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Metamizol-tartalma miatt: Nagyon ritka: a vesefunkció acut károsodása, amely nagyon ritkán proteinuriához, oliguriához vagy anuriához, illetve acut veseelégtelenséghez, valamint acut interstitialis nephritishez vezethet. Koffein-tartalma miatt: A koffein magasabb adagban diuresist okoz. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Metamizol-tartalma miatt: Beszámoltak a vizelet vörös elszíneződéséről. Ez a metamizol egyik alacsony koncentrációban jelenlévő, ártalmatlan metabolitjának, a rubazonsavnak tulajdonítható. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Egyéb fájdalom-és lázcsillapítók, pirazolonok. ATC kód: N02BB52 Hatásmechanizmus Metamizol: A metamizol egy pirazolon-származék, amely fájdalomcsillapító, lázcsökkentő és görcsoldó hatású. Pontos hatásmechanizmusa jelenleg nem tisztázott. Néhány vizsgálat eredményei is azt mutatták, hogy a metamizol és fő metabolitja (a 4-N-metilamino-antipirin) valószínűleg mind centrális, mind perifériás hatással is rendelkezik. Koffein: A koffein metilxantin-származék, analeptikum, elsősorban az agykéregre és a nyúltagyi vagus-, légző- és vazomotor centrumára hat izgatólag. Foszfodieszteráz-enzim-gátló, és kompetitív A1 és A2A receptor antagonista, direkt vagy indirekt hatása van az intracelluláris Ca2+-koncentrációra, illetve az intracelluláris Ca2+ funkciójára. A nemkábító fájdalomcsillapítók hatását fokozza. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Metamizol: Felszívódás és biotranszformáció Szájon át történő alkalmazás után a metamizol teljes mértékben a farmakológiailag aktív 4-N-metilamino-antipirin (MAA) metabolittá hidrolizálódik. Az MAA biohasznosulása körülbelül 90%, és valamivel magasabb szájon át történő alkalmazás után, mint parenterális beadást követően. Étel egyidejű fogyasztása nincs releváns hatással a metamizol kinetikájára. A klinikai hatásosság elsősorban az MAA-nak köszönhető, de bizonyos fokig a 4-amino-antipirin (AA) metabolit is szerepet játszik a hatás kialakulásában. Az AA AUC-értékei a MAA AUC-értékeinek mintegy 25%-át teszik ki. A 4-N-acetilamino-antipirin (AAA) és a 4-N-formilamino-antipirin (FAA) metabolitok farmakológiailag nagy valószínűséggel inaktívak. Figyelembe kell venni, hogy mindegyik metabolit nem lineáris farmakokinetikát követ. Ennek a jelenségnek a klinikai jelentősége nem ismert. Rövid távú kezelés során a metabolitok felhalmozódása nem jelentős. Eloszlás A metamizol átjut a placentáris barrieren. A metamizol metabolitjai kiválasztódnak az anyatejbe. A plazmafehérjékhez való kötődés az MAA esetében 58%, az AA esetében 48%, az FAA esetében 18%, az AAA-ra vonatkozóan pedig 14%. Elimináció Intravénás alkalmazást követően a metamizol plazma felezési ideje körülbelül 14 perc. Intravénás alkalmazás után a radioaktív izotóppal jelölt adag mintegy 96%-a nyerhető vissza a vizeletből, és mintegy 6%-a a székletből. Egyszeri, per os adag beadása után a vizelettel ürülő metabolitok 85%-át azonosították. Ebből 3 ± 1% volt MAA, 6 ± 3% AA, 26 ± 8% AAA és 23 ± 4% volt FAA. Egyszeri 1 g metamizol per os alkalmazása után a renalis clearance 5 ± 2 ml/perc volt az MAA esetében, 38 ± 13 ml/perc az AA esetében, 61 ± 8 ml/perc az AAA esetében és 49 ± 5 ml/perc az FAA esetében. A plazma felezési idő 2,7 ± 0,5 óra volt az MAA, 3,7 ± 1,3 óra az AA, 9,5 ± 1,5 óra az AAA és 11,2 ± 1,5 óra az FAA esetében. Különleges betegcsoportok Idősek Idős betegek kezelése során az AUC 2-3-szorosra növekszik. Májkárosodás Egyszeri adag szájon át történő alkalmazása után az MAA és az FAA felezési ideje májcirrózisban szenvedő betegek esetében körülbelül háromszorosra nő, míg az AA és az AAA felezési ideje nem növekszik ugyanilyen mértékben. Ezeknél a betegeknél kerülni kell a nagy adagok alkalmazását. Vesekárosodás A károsodott veseműködésű betegekre vonatkozóan rendelkezésre álló adatok szerint egyes metabolitok (AAA és FAA) eliminációs sebessége csökken. Ezért ilyen betegeknél kerülni kell a nagy adagok alkalmazását. Koffein: A koffein per os adása után gyorsan felszívódik. A plazma-csúcskoncentráció 15-45 perc alatt alakul ki (tmax). A terápiás plazmakoncentrációja 5-15 µg/ml. A májban részben oxidálódik, demetilálódik és acetilálódik, majd nagyrészt (kb. 80%-ban) 1,7 -dimetilxantin, kisebb részt egyéb metabolitok alakjában a vesén át ürül ki. Csupán kb. 1 %-a ürül ki változatlan formában a vizelettel. A koffein felezési ideje (t1/2) felnőttekben 3-7 óra, és nagy inter- és intraindividuális ingadozást mutat. A koffein valamennyi kompartmenbe eloszlik, gyorsan áthalad a vér-agy gáton. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Metamizol: Szubkrónikus és krónikus toxicitási vizsgálatokat különböző állatfajokon végeztek. Patkányoknak 6 hónapon keresztül adtak per os 100-900 mg/ttkg metamizolt. A legnagyobb adagnál (900 mg/ttkg) 13 hét múlva a reticulocytaszám és az Ehrlich-testek számának emelkedését figyelték meg. Kutyáknak 30-600 mg/ttkg adagokban adtak metamizolt 6 hónapon át. A 300 mg/ttkg-os és nagyobb adagok esetében dózisfüggő haemolyticus anaemiát és funkcionális vese-, valamint májelváltozásokat figyeltek meg. Ellentmondásos eredmények állnak rendelkezésre a metamizolról az ugyanazon vizsgálati rendszerekben végzett in vitro és az in vivo mutagenitási vizsgálatokból. Hosszú távú, patkányokkal végzett vizsgálatokban nem észleltek tumorigén potenciálra utaló bizonyítékot. Nagy adagok esetén az egerekkel végzett három, hosszú távú vizsgálatból kettőben emelkedett a májadenómák száma. Patkányokon és nyulakon végzett embriotoxicitási vizsgálatokban nem találtak teratogén hatásra utaló bizonyítékot. Nyulakban magzati halálozást okozó hatást észleltek az anyaállatra még nem toxikus, 100 mg/ttkg napi adagnál. Magzati halálozást okozó hatás patkány esetén az anyaállatra toxikus dózistartományban fordult elő. Patkányban a 100 mg/ttkg feletti napi adagok a vemhesség időtartamának meghosszabbodását és az ellési folyamat károsodását eredményezték, a mortalitás fokozódásával mind az anyaállatok, mind az utódgeneráció esetében. A termékenységi vizsgálatok a vemhességi ráta enyhe csökkenését mutatták a szülői generációban napi 250 mg/ttkg-ot meghaladó adagnál. Az F1 generáció termékenysége nem változott. A metamizol metabolitjai kiválasztódnak az anyatejbe. Nincs tapasztalat arról, hogy ez milyen hatással van a csecsemőkre. Koffein: A koffein napi 150 mg-ot meghaladó adagban történő bevitele kicsi, de statisztikailag értékelhető mértékben növelheti a spontán abortusz és a kis születési súly előfordulásának esélyét. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 10 db, 20 db, illetve 30 db tabletta buborékcsomagolásban [alumínium + barna színű poli(vinil-klorid)] és dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: keresztjelzés nélküli Osztályozás: I. csoport Orvosi rendelvény nélkül is kiadható gyógyszer (VN). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 4 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA NATURLAND Magyarország Kft. 1106 Budapest, Csillagvirág u. 8. Tel.: +36 (1) 431-2000 Fax: +36 (1) 431-2052 E-mail: info@naturland.hu 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-9884/01 (10 db) OGYI-T-9884/02 (20 db) OGYI-T-9884/03 (30 db) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2004. november 15. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010. november 8. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. január 17. 11 OGYÉI/79298/2021 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A metamizol terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében csak korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Az első trimeszterben metamizol-expozíciónak kitett terhes nőkre (n = 568) vonatkozó nyilvános adatok alapján, teratogén vagy embriotoxikus hatást nem azonosítottak. Bizonyos esetekben a metamizol egyszeri adagjai elfogadhatók az első és a második trimeszterben, ha egyéb terápiás alternatíva nincs. Ugyanakkor, a metamizol alkalmazása általában nem ajánlott az első és a második trimeszterben. A harmadik trimeszterben történő alkalmazás fetotoxicitással (vesekárosodás és ductus arteriosus constrictio) társult, ezért a metamizol alkalmazása a terhesség harmadik trimeszterében ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A harmadik trimeszterben figyelmetlenségből alkalmazott metamizol esetén a magzatvizet és a ductus arteriosust ultrahanggal és echokardiográfiával ellenőrizni kell. A metamizol átjut a placentán. Állatkísérletekben a metamizol reproduktív toxicitást váltott ki, de nem volt teratogén (lásd 5.3 pont). Szoptatás A metamizol bomlástermékei jelentős mennyiségben kiválasztódnak az anyatejbe és a szoptatott csecsemőre vonatkozó kockázat nem zárható ki. Ezért, a metamizol ismételt alkalmazását különösen kerülni kell szoptatás alatt. A metamizol egyszeri alkalmazása esetén az anyatej gyűjtése és kidobása javasolt az adag alkalmazását követően, 48 órán át. | 
