Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás
A GONAL-f kezelést a meddőségi kórképek kezelésében jártas orvos felügyeletével kell elkezdeni.
A betegeknek biztosítani kell a kezeléshez szükséges, megfelelő számú injekciós tollat, és meg kell tanítani őket a helyes injekciózási technikák alkalmazására.
Adagolás
A GONAL-f javasolt adagolása megegyezik a vizeletből kivont FSH-t tartalmazó készítményekével. A klinikai értékelés alapján ugyanis GONAL-f injekciót a vizeletből kivont FSH-t tartalmazó gyógyszerekre érvényes napi adagban és azonos alkalmazási séma szerint kell adagolni, illetve ugyanazokkal a módszerekkel kell ellenőrizni a kezelést. A kezelést a következőkben javasolt kezdőadagokkal célszerű elkezdeni. Összehasonlító klinikai vizsgálatok szerint az átlagos betegek számára a vizeletből kivont FSH-val összehasonlítva GONAL-f-ből kisebb összdózisra van szükség és a kezelés időtartama is rövidebb. Emiatt a vizeletből kivont FSH általánosan alkalmazott összdózisánál a kevesebb GONAL-f adását megfelelőnek tartják nemcsak a folliculus fejlődés optimalizálása céljából, hanem annak érdekében is, hogy a nemkívánatos ovarium-hiperstimuláció kockázatát a legkisebbre csökkentsék (lásd 5.1 pont).
A GONAL-f egy dózist tartalmazó kiszereléséből és több dózist tartalmazó kiszereléséből adott azonos adagok biológiai ekvivalenciája igazolt.
Anovulációs (beleértve a polycystás ovarium szindrómát) nőbetegek esetében
A GONAL-f injekció kúraszerűen, naponta adható. Menstruáló nőknél a kezelést a menstruációs ciklus első 7 napjában kell elkezdeni.
Az egyik, gyakran alkalmazott terápiás protokoll során naponta 75-150 NE FSH adásával kezdik a kezelést, majd 7 vagy inkább 14 napos időközönként lehetőség szerint 37,5 vagy 75 NE-gel növelik a napi adagot ha szükséges, a megfelelő, de nem túlzott mértékű terápiás hatás elérése érdekében. A kezelést egyedileg, a beteg válaszreakciói alapján kell meghatározni, az ultrahangvizsgálattal meghatározott tüszőméret és/vagy az ösztrogén-elválasztás mértéke alapján. Az FSH maximális napi adagja általában nem haladja meg a 225 NE-t. Abban az esetben, ha 4 hetes kezelés után sem mutatkozik eredmény, a folyamatban lévő ciklus idejére fel kell függeszteni a készítmény adását, és a betegnek további vizsgálaton kell átesnie, amelyet követően lehetséges, hogy a sikertelen ciklusénál magasabb kezdődózissal kell újra kezdenie a kezelést.
Az optimális hatás észlelésekor, 24-48 órával a legutolsó GONAL-f injekció beadása után,
250 mikrogramm rekombináns humán alfa-koriogonadotropint (r-hCG) vagy 5 000 NE, legfeljebb 10 000 NE hCG-t kell adni egyszeri alkalommal. A fogamzás érdekében a hCG beadásának napján és az azt követő napon a betegnek célszerű nemi életet élnie. Alternatív megoldásként intrauterin inseminatio végezhető.
Túlzott mértékű hatás észlelésekor abba kell hagyni a kezelést és a hCG-injekciót sem szabad beadni (lásd 4.4 pont). A kezelést a következő menstruációs ciklusban újra kell kezdeni, a korábbi ciklusban alkalmazott dózisnál kisebb adaggal.
A petefészek-működés serkentése in vitro fertilizáció vagy más asszisztált reprodukciós eljárás előkészítéséhez szükséges, többszörös tüszőérés kiváltása érdekében
A gyakran alkalmazott "szuperovulációs" módszer szerint a menstruációs ciklus 2. vagy 3. napjától kezdve naponta 150-225 NE GONAL-f-et adnak. A kezelést a megfelelő tüszőérésig folytatják (ennek bekövetkeztéről a szérum ösztrogén-koncentráció ellenőrzésével és/vagy ultrahangvizsgálattal lehet meggyőződni) a beteg reakciójához igazított adaggal, mely általában nem nagyobb, mint 450 NE naponta. A tüszők általában a kezelés 10. (5-20.) napjára érik el a megfelelő fejlettségi szintet.
Az utolsó GONAL-f injekció beadását követően, 24-48 óra múlva 250 mikrogramm r-hCG-t vagy
5 000 NE, legfeljebb 10 000 NE hCG-t adnak a tüszőérés végső fázisának serkentése érdekében.
A hormonérzékenység gonadotropin releasing hormon (GnRH) agonista vagy antagonista adásával végzett csökkentését manapság gyakran alkalmazzák az endogén LH-csúcs elnyomása és az LH-szint emelkedésének mérséklése érdekében. Az egyik elterjedt kezelési séma szerint kb. 2 hetes
GnRH-agonista kezelés után kezdik el a GONAL-f adását, majd amíg a tüszők el nem érik a megfelelő érettségi fokot kombinációban adják a két gyógyszert. Ennek megfelelően, pl. kéthetes GnRH-agonista kezelést követően, az első 7 napon keresztül 150-225 NE/nap GONAL-f-et adnak; ezután a petefészekre kifejtett hatás függvényében módosítják a gyógyszeradagot.
Az IVF alkalmazásával szerzett tapasztalatok szerint általánosságban az első 4 kezelés nagyjából azonos gyakorisággal bizonyul sikeresnek, ezt követően azonban fokozatosan csökken a sikeres kezelés esélye.
Súlyos LH- és FSH-hiány nőbetegek esetében
Az LH és az FSH egyidejű hiánya következtében anovulációs nőbetegek esetében a GONAL-f és luteinizálóhormon- (LH) készítmény kombinációjával végzett kezelés célja a tüszőérés, majd humán koriogonadotropin (hCG) alkalmazását követően az érés végső fázisának serkentése. A GONAL-f injekciókat naponta, alfa-lutropinnal egyidejűleg kell beadni. Amennyiben a nőbeteg amenorrhoeás, és endogén ösztrogén-elválasztása csekély mértékű, a kezelés bármikor elkezdhető.
A javasolt adagolás 75 NE alfa-lutropin és 75-150 NE FSH kombinált adásával kezdődik. A kezelést egyedileg, a beteg válaszreakciója alapján kell meghatározni, az ultrahangvizsgálattal meghatározott tüszőméret és az ösztrogén-elválasztás mértéke alapján.
Ha növelni kell az FSH adagját, ezt lehetőleg 7-14 napos időközönként és 37,5-75 NE növekménnyel célszerű elvégezni. Esetenként bármelyik ciklusban elfogadható legfeljebb 5 hétre növelni az ovarium-stimulációs kezelés időtartamát.
Optimális hatás észlelésekor 24-48 órával a legutolsó GONAL-f és alfa-lutropin injekció beadása után 250 mikrogramm r-hCG-t vagy 5 000, legfeljebb 10 000 NE hCG-t kell adni egyszeri alkalommal. A fogamzás érdekében a hCG beadásának napján és az azt követő napon a betegnek célszerű nemi életet élnie. Alternatív megoldásként intrauterin inseminatio vagy más, orvosilag asszisztált reprodukciós kezelés végezhető az adott klinikai eset orvosi megítélése alapján.
Megfontolandó a luteális fázis hormonális támogatása, hiszen az ovuláció bekövetkezése után az endogén luteotrop aktivitású hormonok (LH/hCG) hiánya a corpus luteum idő előtti elsorvadásához vezethet.
Túlzott mértékű hatás észlelésekor abba kell hagyni a kezelést és a hCG-injekciót sem szabad beadni.
A kezelést a következő menstruációs ciklusban újra kell kezdeni, a korábbi ciklusban alkalmazott dózisnál kisebb adaggal (lásd 4.4 pont).
Hypogonadotrop hypogonadismusban szenvedő férfibetegek kezelése
A GONAL-f injekciót hetente háromszor 150 NE dózisban, hCG-vel együtt kell adagolni legalább 4 hónapon keresztül. Ha ez nem bizonyul hatásosnak, folytatható a kezelés, mert a jelenlegi klinikai tapasztalatok szerint esetenként legalább 18 hónapos kezelés szükséges a spermatogenezis megindulásához.
Különleges betegcsoportok
Idősek
A GONAL-f-nek idős populációban nincs releváns alkalmazása. A GONAL-f biztonságosságát és hatásosságát idősek esetében nem igazolták.
Vese-, illetve májkárosodás
A GONAL-f biztonságosságát, hatásosságát és farmakokinetikáját vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem igazolták.
Gyermekek és serdülők
A GONAL-f-nek gyermekek és serdülők esetén nincs releváns alkalmazása.
Az alkalmazás módja
A GONAL-f subcutan alkalmazásra javasolt. Az injekciót minden nap ugyanabban az időpontban kell beadni.
A GONAL-f első injekcióját közvetlen orvosi felügyelet mellett kell beadni. A GONAL-f öninjekciózással történő alkalmazását kizárólag kellően motivált, megfelelően kioktatott, illetve olyan betegek végezhetik, akik tanácsot tudnak kérni egy szakembertől.
Mivel a GONAL-f többadagos patronnal ellátott előretöltött injekciós toll több injekció beadására szolgál, ezért a többadagos kiszerelés nem megfelelő használatának megelőzése érdekében a betegnek világos utasításokat kell adni.
Az előretöltött injekciós toll alkalmazására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban és a "Használati utasításban".
Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Nyomonkövethetőség
A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen fel kell tüntetni.
Általános ajánlások
A GONAL-f erős gonadotropin-hatású anyag, mely enyhe, de akár súlyos mellékhatásokat is előidézhet. Ennek megfelelően, kizárólag a meddőséget okozó kórfolyamatokat jól ismerő és a kezelésükben is jártas orvosok alkalmazhatják.
A gonadotropin-kezelés bizonyos időáldozatot követel az orvosoktól és a munkájukat segítő egészségügyi szakemberektől, továbbá megfelelő feltételeket a kezelés hatásainak ellenőrzésére. Nőbetegek kezelésekor a petefészek reakciójának monitorozásához rendszeres időközönként ultrahangvizsgálatot kell végezni önmagában, illetve előnyösebb a szérum ösztradiolszintjének meghatározásával kombinálva. Az FSH-ra adott válasz betegenként különbözhet, egyeseknél elégtelennek, másoknál túlzottnak bizonyulhat. A kezelést, férfiak és nők esetében egyaránt, mindig a terápiás célkitűzésnek megfelelő, legalacsonyabb hatásos dózissal kell végezni.
Porfíria
Porfiriában szenvedő betegek, vagy azok, akiknek családi anamnézisében ez a betegség előfordul csak szigorú orvosi felügyelet mellett részesülhetnek GONAL-f kezelésben. A betegség rosszabbodása vagy első megjelenése a kezelés megszakítását eredményezheti.
Nők kezelése
A kezelés megkezdése előtt tisztázni kell a pár meddőségének okát, továbbá értékelni kell a terhesség esetleges ellenjavallatait. Elsősorban a hypothyreosis, a mellékvesekéreg-elégtelenség, a hyperprolactinaemia lehetőségét kell kizárni, illetve megfelelő kezelést kell alkalmazni.
A tüszőérés anovulációs meddőség kezeléseként vagy ART-ként végzett hormonális serkentése a petefészek megnagyobbodásához és túlstimulálódásához vezethet. A GONAL-f-et a javasolt adagban, az adagolási rendnek megfelelően alkalmazva és a kezelést gondosan monitorizálva, ezeknek a mellékhatásoknak az incidenciája minimálisra csökkenthető. A tüszőfejlődés és -érés mutatóinak pontos értelmezése érdekében az orvosnak az erre a célra alkalmas vizsgálatok eredményeinek értelmezésében jártasnak kell lennie.
A klinikai vizsgálatok tapasztalatai alapján az egyidejűleg adott alfa-lutropin fokozza a petefészek GONAL-f iránti érzékenységét. Ha növelni kell az FSH adagját, ezt lehetőleg 7-14 napos időközönként és 37,5-75 NE növekménnyel célszerű megtenni.
A GONAL-f/LH kombináció, illetve a humán menopauzás gonadotropin (hMG) hatásainak közvetlen összehasonlítása érdekében nem végeztek vizsgálatokat. A korábbi adatok összevetése alapján feltételezhető, hogy kombinált GONAL-f/LH, illetve hMG kezeléssel hasonló gyakorisággal idézhető elő ovuláció.
Ovarium-hiperstimulációs szindróma (OHSS)
Bizonyos mértékű petefészek-megnagyobbodás az ellenőrzött ovarium-stimuláció várható eredménye.
Gyakrabban fordul elő polycystás ovarium syndromás nőknél, és rendszerint kezelés nélkül visszafejlődik.
A petefészek szövődménymentes megnagyobbodásától eltérően az OHSS olyan állapot, melyre a progresszivitás jellemző. A petefészek jelentős megnagyobbodásán kívül a szérum szexuálszteroidhormon-szintjei is magasak; ezen kívül a kapilláris-permeabilitás fokozódása következtében has- és mellüregi, illetve ritkán pericardialis folyadékgyülem alakulhat ki.
Az OHSS súlyos eseteiben a következő tünetek észlelhetők: hasi fájdalom és puffadás, a petefészek jelentős megnagyobbodása, testtömeg-gyarapodás, dyspnoe, oliguria, gyomor-bélrendszeri panaszok, mint émelygés, hányás és hasmenés. A kivizsgálás hypovolaemiára, hemokoncentrációra, elektrolitegyensúly-zavarra, ascitesre, haemoperitoneumra, pleuralis folyadékgyülemre, hydrothoraxra vagy heveny légzési elégtelenségre deríthet fényt. Nagyon ritkán a súlyos OHSS ovarium torsióval vagy thromboemboliás eseményekkel, mint pl. tüdőembóliával, ischaemiás stroke-kal vagy myocardialis infarctussal szövődhet.
A független kockázati tényezők, amelyek OHSS kialakulását eredményezhetik, többek közt a fiatal életkor, vékony testalkat, polycystás ovarium syndroma, exogén gonadotropinok nagyobb dózisa, a
magas abszolút vagy gyorsan emelkedő szérum ösztradiolszint és korábbi OHSS-epizódok, a fejlődő ovarialis folliculusok nagy száma, valamint az asszisztált reprodukciós technológia (ART) ciklusai során kinyert petesejtek nagy száma.
A GONAL-f ajánlott adagolásának, valamint adagolási rendjeinek betartása minimálisra csökkentheti az ovarium-hiperstimuláció (lásd 4.2 és 4.8 pont) kockázatát. A kockázati tényezők korai felismerése érdekében a stimulációs ciklusok ultrahangvizsgálattal történő monitorozása, illetve az ösztradiolszint mérése javasolt.
Bizonyítékok mutatnak arra, hogy a hCG kulcsszerepet játszik az OHSS kiváltásában, illetve arra, hogy a tünetegyüttes súlyosabb és elhúzódóbb lehet, ha terhesség alakul ki. Ennek megfelelően, ha az ovarium-hiperstimuláció tünetei, például > 5 500 pg/ml vagy > 20 200 pmol/l szérum-ösztradiolszint és/vagy összesen ? 40 folliculus jelennek meg, javasolt mellőzni a hCG beadását és azt tanácsolni a betegnek, hogy legalább 4 napon keresztül tartózkodjék a nemi élettől vagy használjon barrierelvű fogamzásgátló eszközt. Az OHSS olykor gyorsan (24 órán belül) vagy néhány nap alatt progrediálhat, és súlyos szövődménnyé válhat. Leggyakrabban a felfüggesztett hormonkezelések után fordul elő és a kezelést követő kb. hetedik-tizedik napon éri el maximumát. Ezért a hCG beadása után legalább 2 hétig figyelemmel kell kísérni a beteg állapotát.
ART során a tüszők ovuláció előtti aspirációja csökkentheti a hiperstimuláció kialakulását.
Az enyhe vagy közepesen súlyos OHSS rendszerint spontán megoldódik. Súlyos OHSS kialakulásakor javasolt a GONAL-f adásának abbahagyása (ha ez még nem történt meg), a beteg kórházba utalása és a megfelelő kezelés megkezdése.
Többes terhesség
Ovuláció-indukciós kezelésben részesülő betegeknél a természetes fogamzáshoz képest gyakoribb a többes terhesség, ami az esetek zömében ikerterhesség. Többes terhességben, különösen, ha nagy számú magzat fejlődik, fokozott az anyai és a perinatalis szövődmények kockázata.
A többes terhesség kockázatának csökkentése érdekében ajánlatos gondosan monitorozni a kezelés petefészekre kifejtett hatásait.
ART alkalmazása esetén a többes terhesség kockázata elsősorban a replantált embriók számától, minőségétől és a beteg életkorától függ.
A betegeket a kezelés elkezdése előtt figyelmeztetni kell a többes terhesség kialakulásának kockázatára.
A terhesség elvesztése
A tüszőérés serkentése ovuláció-indukció, illetve ART alkalmazása esetén a terhesség a természetes fogamzáshoz képest gyakrabban ér véget koraszüléssel vagy vetéléssel.
Méhen kívüli terhesség
A kórelőzményben szereplő méhkürt-betegség esetén fokozott a méhen kívüli terhesség kockázata, akár spontán, akár a meddőség kezelése során következik be a fogamzás. Az ART alkalmazását követő méhen kívüli terhesség prevalenciája a megfigyelések szerint magasabb, mint az átlagpopulációban.
A reproduktív rendszer daganatai
A több, különböző meddőségi kezelésben részesült nőbetegeknél a petefészek és más reproduktív szervek jó- és rosszindulatú daganatainak kialakulásáról is beszámoltak. Egyelőre nem ismert, hogy a gonadotropin-kezelés fokozza-e az említett daganatok kialakulásának kockázatát a meddő nőbetegek csoportjában.
Veleszületett rendellenességek
ART alkalmazása után valamivel gyakoribbak a veleszületett rendellenességek, mint spontán fogamzást követően. Feltételezik, hogy ez a különbség a szülők tulajdonságaira (pl. az anya életkorára, a hímivarsejtek jellemzőire) és a többes terhességekre vezethető vissza.
Thromboemboliás szövődmények
Nőknél a nemrégiben lezajlott vagy éppen zajló thromboemboliás kórképek, vagy a thromboemboliás szövődmények veszélyét közismerten fokozó rizikófaktorok, mint egyéni vagy családi kórelőzmény, fennállása esetén a gonadotropin kezelés tovább fokozhatja a súlyosbodás vagy az ilyen események bekövetkezésének kockázatát. Ebben az esetben a gonadotropin kezelés várható előnyeit a lehetséges veszélyekkel együtt kell mérlegelni. Megjegyzendő azonban, hogy terhességben és az OHSS-ben egyaránt eleve fokozott a thromboemboliás szövődmények kialakulásának veszélye.
Férfiak kezelése
A megemelkedett endogén FSH szint a primer testiculáris elégtelenséget jelzi. Ilyen betegeknél hatástalan a GONAL-f/hCG kombinációval végzett kezelés. A GONAL-f nem használható, ha hatásos válasz nem érhető el.
Négy-hat havi kezelés után a terápiás hatás felmérésének részeként ajánlatos ondóvizsgálatot végezni.
Nátriumtartalom
A GONAL-f kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes".
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A GONAL-f nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.9 Túladagolás
A GONAL-f túladagolásának következményei nem ismertek, mindazonáltal OHSS kialakulhat (lásd 4.4. pont).
Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
A 0,72 ml injekciós oldat egyik oldalán dugattyúval (halobutil gumi), másik oldalán fekete gumival bélelt, rolnizott alumíniumkupakkal lezárt, 3 ml-es patronban (I-es típusú üveg) kerül forgalomba.
A termék csomagolásában egy előretöltött injekciós toll és 12 db injekciós tű található, melyek az injekciós tollal együtt a beadáshoz valók.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk
Lásd a "Használati utasítást".
A subcutan alkalmazása előtt, ha az előretöltött injekciós tollat hűtőszekrényben tárolták, hagyja az előretöltött injekciós tollat legalább 30 percig szobahőmérsékleten, hogy a gyógyszer elérje a szobahőmérsékletet. Ne használjon mikrohullámú sütőt vagy más melegítőeszközt a toll felmelegítésére.
Elszíneződött vagy lebegő részecskéket tartalmazó oldatot nem szabad beadni.
Az első felnyitástól számított 28 napon belül fel nem használt oldatot meg kell semmisíteni.
A GONAL-f 450 NE/0,72 ml oldatos injekció előretöltött injekciós tollban készítménynél a patront nem lehet eltávolítani.
Az injekció beadásához használt tűket el kell dobni.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
6.4 Különleges tárolási előírások
Hűtőszekrényben (2°C - 8°C) tárolandó. Nem fagyasztható!
Felbontás előtt és a felhasználhatósági időtartamon belül a gyógyszer hűtőszekrényből kivéve, legfeljebb 25°C-on, 3 hónapot nem meghaladó, egyszeri időtartamig tárolható. Ha nem használták fel a készítményt e 3 hónapon belül, akkor azt ki kell dobni.
Az injekciós tollat a fénytől való védelem érdekében a kupakot rajta tartva kell tárolni.
Az alkalmazás közbeni tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
2 év.
Felbontás után a gyógyszer 2°C és 25°C között tárolandó, maximum 28 napig. A betegnek fel kell írnia a GONAL-f előretöltött injekciós tollra az első használat napját.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Merck Europe B.V.
Gustav Mahlerplein 102
1082 MA Amsterdam Hollandia
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA
EU/1/95/001/034
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1995. október 20.
A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010. október 20.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.
1. A GYÓGYSZER NEVE
GONAL-f 900 NE/1,44 ml oldatos injekció előretöltött injekciós tollban
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Minden előretöltött, többadagos injekciós toll 900 NE alfa-follitropint* tartalmaz 1,44 ml oldatban (66 mikrogrammmal ekvivalens).
* rekombináns humán folliculus-stimuláló hormont (r-hFSH) rekombináns DNS-technológiával, kínai aranyhörcsög ovarium (CHO - Chinese Hamster Ovary) sejtvonalon előállítva
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Oldatos injekció előretöltött injekciós tollban.
Átlátszó, színtelen oldat.
Az oldat pH-ja 6,7-7,3.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Felnőtt nőknél
• Klomifén-citrát kezelésre nem reagáló anovuláció (beleértve polycystás ovarium szindrómát) kezelése.
• Egyszerre több tüsző érésének stimulálása superovulatión áteső nőknél asszisztált reprodukciós eljárások (ART), mint pl. in vitro fertilizáció (IVF), gaméta méhkürti beültetése vagy zigóta méhkürti beültetése során.
• A GONAL-f és luteinizálóhormon- (LH) készítmény kombinációja súlyos LH- és FSH-hiányban szenvedő nők esetében a tüszőérés serkentésére javallott.
Felnőtt férfiaknál
• A GONAL-f spermatogenezis serkentése céljából veleszületett vagy szerzett hypogonadotrop
hypogonadismusban szenvedő férfiak számára javallott humán koriogonadotropin (hCG) terápia egyidejű alkalmazásával.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A GONAL-f kezelést a meddőségi kórképek kezelésében jártas orvos felügyeletével kell elkezdeni.
A betegeknek biztosítani kell a kezeléshez szükséges, megfelelő számú injekciós tollat, és meg kell tanítani őket a helyes injekciózási technikák alkalmazására.
Adagolás
A GONAL-f javasolt adagolása megegyezik a vizeletből kivont FSH-t tartalmazó készítményekével. A klinikai értékelés alapján ugyanis GONAL-f injekciót a vizeletből kivont FSH-t tartalmazó gyógyszerekre érvényes napi adagban és azonos alkalmazási séma szerint kell adagolni, illetve ugyanazokkal a módszerekkel kell ellenőrizni a kezelést. A kezelést a következőkben javasolt kezdőadagokkal célszerű elkezdeni. Összehasonlító klinikai vizsgálatok szerint az átlagos betegek számára a vizeletből kivont FSH-val összehasonlítva GONAL-f-ből kisebb összdózisra van szükség és a kezelés időtartama is rövidebb. Emiatt a vizeletből kivont FSH általánosan alkalmazott összdózisánál a kevesebb GONAL-f adását megfelelőnek tartják nemcsak a folliculus fejlődés optimalizálása céljából, hanem annak érdekében is, hogy a nemkívánatos ovarium-hiperstimuláció kockázatát a legkisebbre csökkentsék (lásd 5.1 pont).
A GONAL-f egy dózist tartalmazó kiszereléséből és több dózist tartalmazó kiszereléséből adott azonos adagok biológiai ekvivalenciája igazolt.
Anovulációs (beleértve a polycystás ovarium szindrómát) nőbetegek esetében
A GONAL-f injekció kúraszerűen, naponta adható. Menstruáló nőknél a kezelést a menstruációs ciklus első 7 napjában kell elkezdeni.
Az egyik, gyakran alkalmazott terápiás protokoll során naponta 75-150 NE FSH adásával kezdik a kezelést, majd 7 vagy inkább 14 napos időközönként lehetőség szerint 37,5 vagy 75 NE-gel növelik a
napi adagot ha szükséges, a megfelelő, de nem túlzott mértékű terápiás hatás elérése érdekében. A kezelést egyedileg, a beteg válaszreakciói alapján kell meghatározni, az ultrahangvizsgálattal meghatározott tüszőméret és/vagy az ösztrogén-elválasztás mértéke alapján. Az FSH maximális napi adagja általában nem haladja meg a 225 NE-t. Abban az esetben, ha 4 hetes kezelés után sem
mutatkozik eredmény, a folyamatban lévő ciklus idejére fel kell függeszteni a készítmény adását, és a betegnek további vizsgálaton kell átesnie, amelyet követően lehetséges, hogy a sikertelen ciklusénál magasabb kezdődózissal kell újra kezdenie a kezelést.
Az optimális hatás észlelésekor, 24-48 órával a legutolsó GONAL-f injekció beadása után,
250 mikrogramm rekombináns humán alfa-koriogonadotropint (r-hCG) vagy 5 000 NE, legfeljebb 10 000 NE hCG-t kell adni egyszeri alkalommal. A fogamzás érdekében a hCG beadásának napján és az azt követő napon a betegnek célszerű nemi életet élnie. Alternatív megoldásként intrauterin inseminatio végezhető.
Túlzott mértékű hatás észlelésekor abba kell hagyni a kezelést és a hCG-injekciót sem szabad beadni (lásd 4.4 pont). A kezelést a következő menstruációs ciklusban újra kell kezdeni, a korábbi ciklusban alkalmazott dózisnál kisebb adaggal.
A petefészek-működés serkentése in vitro fertilizáció vagy más asszisztált reprodukciós eljárás előkészítéséhez szükséges, többszörös tüszőérés kiváltása érdekében
A gyakran alkalmazott "szuperovulációs" módszer szerint a menstruációs ciklus 2. vagy 3. napjától kezdve naponta 150-225 NE GONAL-f-et adnak. A kezelést a megfelelő tüszőérésig folytatják (ennek bekövetkeztéről a szérum ösztrogén-koncentráció ellenőrzésével és/vagy ultrahangvizsgálattal lehet meggyőződni) a beteg reakciójához igazított adaggal, mely általában nem nagyobb, mint 450 NE naponta. A tüszők általában a kezelés 10. (5-20.) napjára érik el a megfelelő fejlettségi szintet.
Az utolsó GONAL-f injekció beadását követően, 24-48 óra múlva 250 mikrogramm r-hCG-t vagy
5 000 NE, legfeljebb 10 000 NE hCG-t adnak a tüszőérés végső fázisának serkentése érdekében.
A hormonérzékenység gonadotropin releasing hormon (GnRH) agonista vagy antagonista adásával végzett csökkentését manapság gyakran alkalmazzák az endogén LH-csúcs elnyomása és az LH-szint emelkedésének mérséklése érdekében. Az egyik elterjedt kezelési séma szerint kb. 2 hetes
GnRH-agonista kezelés után kezdik el a GONAL-f adását, majd amíg a tüszők el nem érik a megfelelő érettségi fokot kombinációban adják a két gyógyszert. Ennek megfelelően, pl. kéthetes GnRH-agonista kezelést követően, az első 7 napon keresztül 150-225 NE/nap GONAL-f-et adnak; ezután a petefészekre kifejtett hatás függvényében módosítják a gyógyszeradagot.
Az IVF alkalmazásával szerzett tapasztalatok szerint általánosságban az első 4 kezelés nagyjából azonos gyakorisággal bizonyul sikeresnek, ezt követően azonban fokozatosan csökken a sikeres kezelés esélye.
Súlyos LH- és FSH-hiány nőbetegek esetében
Az LH és az FSH egyidejű hiánya következtében anovulációs nőbetegek esetében a GONAL-f és luteinizálóhormon- (LH) készítmény kombinációjával végzett kezelés célja a tüszőérés, majd humán koriogonadotropin (hCG) alkalmazását követően az érés végső fázisának serkentése. A GONAL-f injekciókat naponta, alfa-lutropinnal egyidejűleg kell beadni. Amennyiben a nőbeteg amenorrhoeás, és endogén ösztrogén-elválasztása csekély mértékű, a kezelés bármikor elkezdhető.
A javasolt adagolás 75 NE alfa-lutropin és 75-150 NE FSH kombinált adásával kezdődik. A kezelést egyedileg, a beteg válaszreakciója alapján kell meghatározni, az ultrahangvizsgálattal meghatározott tüszőméret és az ösztrogén-elválasztás mértéke alapján.
Ha növelni kell az FSH adagját, ezt lehetőleg 7-14 napos időközönként és 37,5-75 NE növekménnyel célszerű elvégezni. Esetenként bármelyik ciklusban elfogadható legfeljebb 5 hétre növelni az ovarium-stimulációs kezelés időtartamát.
Optimális hatás észlelésekor 24-48 órával a legutolsó GONAL-f és alfa-lutropin injekció beadása után 250 mikrogramm r-hCG-t vagy 5 000, legfeljebb 10 000 NE hCG-t kell adni egyszeri alkalommal. A
fogamzás érdekében a hCG beadásának napján és az azt követő napon a betegnek célszerű nemi életet élnie. Alternatív megoldásként intrauterin inseminatio vagy más, orvosilag asszisztált reprodukciós kezelés végezhető az adott klinikai eset orvosi megítélése alapján.
Megfontolandó a luteális fázis hormonális támogatása, hiszen az ovuláció bekövetkezése után az endogén luteotrop aktivitású hormonok (LH/hCG) hiánya a corpus luteum idő előtti elsorvadásához vezethet.
Túlzott mértékű hatás észlelésekor abba kell hagyni a kezelést és a hCG-injekciót sem szabad beadni.
A kezelést a következő menstruációs ciklusban újra kell kezdeni, a korábbi ciklusban alkalmazott dózisnál kisebb adaggal (lásd 4.4 pont).
Hypogonadotrop hypogonadismusban szenvedő férfibetegek kezelése
A GONAL-f injekciót hetente háromszor 150 NE dózisban, hCG-vel együtt kell adagolni legalább 4 hónapon keresztül. Ha ez nem bizonyul hatásosnak, folytatható a kezelés, mert a jelenlegi klinikai tapasztalatok szerint esetenként legalább 18 hónapos kezelés szükséges a spermatogenezis megindulásához.
Különleges betegcsoportok
Idősek
A GONAL-f-nek idős populációban nincs releváns alkalmazása. A GONAL-f biztonságosságát és hatásosságát idősek esetében nem igazolták.
Vese-, illetve májkárosodás
A GONAL-f biztonságosságát, hatásosságát és farmakokinetikáját vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem igazolták.
Gyermekek és serdülők
A GONAL-f-nek gyermekek és serdülők esetén nincs releváns alkalmazása.
Az alkalmazás módja
A GONAL-f subcutan alkalmazásra javasolt. Az injekciót minden nap ugyanabban az időpontban kell beadni.
A GONAL-f első injekcióját közvetlen orvosi felügyelet mellett kell beadni. A GONAL-f öninjekciózással történő alkalmazását kizárólag kellően motivált, megfelelően kioktatott, illetve olyan betegek végezhetik, akik tanácsot tudnak kérni egy szakembertől.
Mivel a GONAL-f többadagos patronnal ellátott előretöltött injekciós toll több injekció beadására szolgál, ezért a többadagos kiszerelés nem megfelelő használatának megelőzése érdekében a betegnek világos utasításokat kell adni.
Az előretöltött injekciós toll alkalmazására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban és a "Használati utasításban".
4.3 Ellenjavallatok
• a készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység;
• a hypothalamus vagy a hypophysis daganata esetén;
• a nem polycystás ovarium-betegség eredetű, illetve ismeretlen eredetű petefészekmegnagyobbodás vagy petefészekciszta esetén;
• ismeretlen eredetű nőgyógyászati vérzés esetén;
• petefészek-, méh- vagy emlőcarcinoma esetén.
GONAL-f-t tilos alkalmazni, ha hatásos válasz nem várható, mint például:
• primaer ovarium-elégtelenségben;
• a nemi szervek terhességgel összeegyeztethetetlen rendellenességei esetén; • az uterus terhességgel összeegyeztethetetlen myomás elfajulása esetén;
• primer testicularis elégtelenség esetén.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Nyomonkövethetőség
A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen fel kell tüntetni.
Általános ajánlások
A GONAL-f erős gonadotropin-hatású anyag, mely enyhe, de akár súlyos mellékhatásokat is előidézhet. Ennek megfelelően, kizárólag a meddőséget okozó kórfolyamatokat jól ismerő és a kezelésükben is jártas orvosok alkalmazhatják.
A gonadotropin-kezelés bizonyos időáldozatot követel az orvosoktól és a munkájukat segítő egészségügyi szakemberektől, továbbá megfelelő feltételeket a kezelés hatásainak ellenőrzésére. Nőbetegek kezelésekor a petefészek reakciójának monitorozásához rendszeres időközönként ultrahangvizsgálatot kell végezni önmagában, illetve előnyösebb a szérum ösztradiolszintjének meghatározásával kombinálva. Az FSH-ra adott válasz betegenként különbözhet, egyeseknél elégtelennek, másoknál túlzottnak bizonyulhat. A kezelést, férfiak és nők esetében egyaránt, mindig a terápiás célkitűzésnek megfelelő, legalacsonyabb hatásos dózissal kell végezni.
Porfíria
Porfiriában szenvedő betegek, vagy azok, akiknek családi anamnézisében ez a betegség előfordul csak szigorú orvosi felügyelet mellett részesülhetnek GONAL-f kezelésben. A betegség rosszabbodása vagy első megjelenése a kezelés megszakítását eredményezheti.
Nők kezelése
A kezelés megkezdése előtt tisztázni kell a pár meddőségének okát, továbbá értékelni kell a terhesség esetleges ellenjavallatait. Elsősorban a hypothyreosis, a mellékvesekéreg-elégtelenség, a hyperprolactinaemia lehetőségét kell kizárni, illetve megfelelő kezelést kell alkalmazni.
A tüszőérés anovulációs meddőség kezeléseként vagy ART-ként végzett hormonális serkentése a petefészek megnagyobbodásához és túlstimulálódásához vezethet. A GONAL-f-et a javasolt adagban, az adagolási rendnek megfelelően alkalmazva és a kezelést gondosan monitorizálva, ezeknek a mellékhatásoknak az incidenciája minimálisra csökkenthető. A tüszőfejlődés és -érés mutatóinak pontos értelmezése érdekében az orvosnak az erre a célra alkalmas vizsgálatok eredményeinek értelmezésében jártasnak kell lennie.
A klinikai vizsgálatok tapasztalatai alapján az egyidejűleg adott alfa-lutropin fokozza a petefészek GONAL-f iránti érzékenységét. Ha növelni kell az FSH adagját, ezt lehetőleg 7-14 napos időközönként és 37,5-75 NE növekménnyel célszerű megtenni.
A GONAL-f/LH kombináció, illetve a humán menopauzás gonadotropin (hMG) hatásainak közvetlen összehasonlítása érdekében nem végeztek vizsgálatokat. A korábbi adatok összevetése alapján feltételezhető, hogy kombinált GONAL-f/LH, illetve hMG kezeléssel hasonló gyakorisággal idézhető
elő ovuláció.
Ovarium-hiperstimulációs szindróma (OHSS)
Bizonyos mértékű petefészek-megnagyobbodás az ellenőrzött ovarium-stimuláció várható eredménye.
Gyakrabban fordul elő polycystás ovarium syndromás nőknél, és rendszerint kezelés nélkül visszafejlődik.
A petefészek szövődménymentes megnagyobbodásától eltérően az OHSS olyan állapot, melyre a progresszivitás jellemző. A petefészek jelentős megnagyobbodásán kívül a szérum szexuálszteroidhormon-szintjei is magasak; ezen kívül a kapilláris-permeabilitás fokozódása következtében has- és mellüregi, illetve ritkán pericardialis folyadékgyülem alakulhat ki.
Az OHSS súlyos eseteiben a következő tünetek észlelhetők: hasi fájdalom és puffadás, a petefészek jelentős megnagyobbodása, testtömeg-gyarapodás, dyspnoe, oliguria, gyomor-bélrendszeri panaszok, mint émelygés, hányás és hasmenés. A kivizsgálás hypovolaemiára, hemokoncentrációra, elektrolitegyensúly-zavarra, ascitesre, haemoperitoneumra, pleuralis folyadékgyülemre, hydrothoraxra vagy heveny légzési elégtelenségre deríthet fényt. Nagyon ritkán a súlyos OHSS ovarium torsióval vagy thromboemboliás eseményekkel, mint pl. tüdőembóliával, ischaemiás stroke-kal vagy myocardialis infarctussal szövődhet.
A független kockázati tényezők, amelyek OHSS kialakulását eredményezhetik, többek közt a fiatal életkor, vékony testalkat, polycystás ovarium syndroma, exogén gonadotropinok nagyobb dózisa, a magas abszolút vagy gyorsan emelkedő szérum ösztradiolszint és korábbi OHSS-epizódok, a fejlődő ovarialis folliculusok nagy száma, valamint az asszisztált reprodukciós technológia (ART) ciklusai során kinyert petesejtek nagy száma.
A GONAL-f ajánlott adagolásának, valamint adagolási rendjeinek betartása minimálisra csökkentheti az ovarium-hiperstimuláció (lásd 4.2 és 4.8 pont) kockázatát. A kockázati tényezők korai felismerése érdekében a stimulációs ciklusok ultrahangvizsgálattal történő monitorozása, illetve az ösztradiolszint mérése javasolt.
Bizonyítékok mutatnak arra, hogy a hCG kulcsszerepet játszik az OHSS kiváltásában, illetve arra, hogy a tünetegyüttes súlyosabb és elhúzódóbb lehet, ha terhesség alakul ki. Ennek megfelelően, ha az ovarium-hiperstimuláció tünetei, például > 5 500 pg/ml vagy > 20 200 pmol/l szérum-ösztradiolszint és/vagy összesen ? 40 folliculus jelennek meg, javasolt mellőzni a hCG beadását és azt tanácsolni a betegnek, hogy legalább 4 napon keresztül tartózkodjék a nemi élettől vagy használjon barrierelvű fogamzásgátló eszközt. Az OHSS olykor gyorsan (24 órán belül) vagy néhány nap alatt progrediálhat, és súlyos szövődménnyé válhat. Leggyakrabban a felfüggesztett hormonkezelések után fordul elő és a kezelést követő kb. hetedik-tizedik napon éri el maximumát. Ezért a hCG beadása után legalább 2 hétig figyelemmel kell kísérni a beteg állapotát.
ART során a tüszők ovuláció előtti aspirációja csökkentheti a hiperstimuláció kialakulását.
Az enyhe vagy közepesen súlyos OHSS rendszerint spontán megoldódik. Súlyos OHSS kialakulásakor javasolt a GONAL-f adásának abbahagyása (ha ez még nem történt meg), a beteg kórházba utalása és a megfelelő kezelés megkezdése.
Többes terhesség
Ovuláció-indukciós kezelésben részesülő betegeknél a természetes fogamzáshoz képest gyakoribb a többes terhesség, ami az esetek zömében ikerterhesség. Többes terhességben, különösen, ha nagy számú magzat fejlődik, fokozott az anyai és a perinatalis szövődmények kockázata.
A többes terhesség kockázatának csökkentése érdekében ajánlatos gondosan monitorozni a kezelés petefészekre kifejtett hatásait.
ART alkalmazása esetén a többes terhesség kockázata elsősorban a replantált embriók számától, minőségétől és a beteg életkorától függ.
A betegeket a kezelés elkezdése előtt figyelmeztetni kell a többes terhesség kialakulásának kockázatára.
A terhesség elvesztése
A tüszőérés serkentése ovuláció-indukció, illetve ART alkalmazása esetén a terhesség a természetes fogamzáshoz képest gyakrabban ér véget koraszüléssel vagy vetéléssel.
Méhen kívüli terhesség
A kórelőzményben szereplő méhkürt-betegség esetén fokozott a méhen kívüli terhesség kockázata, akár spontán, akár a meddőség kezelése során következik be a fogamzás. Az ART alkalmazását követő méhen kívüli terhesség prevalenciája a megfigyelések szerint magasabb, mint az átlagpopulációban.
A reproduktív rendszer daganatai
A több, különböző meddőségi kezelésben részesült nőbetegeknél a petefészek és más reproduktív szervek jó- és rosszindulatú daganatainak kialakulásáról is beszámoltak. Egyelőre nem ismert, hogy a gonadotropin-kezelés fokozza-e az említett daganatok kialakulásának kockázatát a meddő nőbetegek csoportjában.
Veleszületett rendellenességek
ART alkalmazása után valamivel gyakoribbak a veleszületett rendellenességek, mint spontán fogamzást követően. Feltételezik, hogy ez a különbség a szülők tulajdonságaira (pl. az anya életkorára, a hímivarsejtek jellemzőire) és a többes terhességekre vezethető vissza.
Thromboemboliás szövődmények
Nőknél a nemrégiben lezajlott vagy éppen zajló thromboemboliás kórképek, vagy a thromboemboliás szövődmények veszélyét közismerten fokozó rizikófaktorok, mint egyéni vagy családi kórelőzmény, fennállása esetén a gonadotropin kezelés tovább fokozhatja a súlyosbodás vagy az ilyen események bekövetkezésének kockázatát. Ebben az esetben a gonadotropin kezelés várható előnyeit a lehetséges veszélyekkel együtt kell mérlegelni. Megjegyzendő azonban, hogy terhességben és az OHSS-ben egyaránt eleve fokozott a thromboemboliás szövődmények kialakulásának veszélye.
Férfiak kezelése
A megemelkedett endogén FSH szint a primer testiculáris elégtelenséget jelzi. Ilyen betegeknél hatástalan a GONAL-f/hCG kombinációval végzett kezelés. A GONAL-f nem használható, ha hatásos válasz nem érhető el.
Négy-hat havi kezelés után a terápiás hatás felmérésének részeként ajánlatos ondóvizsgálatot végezni.
Nátriumtartalom
A GONAL-f kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes".
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A GONAL-f-et más, ovuláció-indukciót fokozó gyógyszerekkel (pl. hCG, klomifén-citrát) együtt adva fokozódhat a folliculáris reakció, jóllehet a hypophysis deszenzibilizálása érdekében egyidejűleg adott GnRH-agonista vagy antagonista miatt a szokásosnál nagyobb GONAL-f dózisra lehet szükség a megfelelő ovariális hatás kiváltásához. A GONAL-f kezelés során nem észleltek más, klinikai szempontból számottevő gyógyszerkölcsönhatást.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség
A terhesség ideje alatt nem javallott a GONAL-f adása. Korlátozott számú, a vizsgálati gyógyszernek kitett terhesség (kevesebb mint 300 terhességi vizsgálati eredmény) azt igazolja, hogy az alfa-follitropinnak nincs malformatív vagy föto- / neonatális toxikus hatása.
Az állatkísérletek során nem észleltek teratogén hatást (lásd 5.3. pont).
A klinikai adatok alapján nem zárható ki a lehetőség, hogy a terhesség alatt adott GONAL-f esetleg teratogén hatást fejt ki.
Szoptatás
A szoptatás ideje alatt nem javallott a GONAL-f alkalmazása.
Termékenység
A GONAL-f javallatai közé tartozik a terméketlenség kezelése (lásd 4.1 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A GONAL-f nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
A leggyakrabban közölt mellékhatások: fejfájás, petefészekciszta és lokális reakciók az injekció beadásának helyén (pl. fájdalom, bőrpír, véraláfutás, duzzanat és/vagy irritáció az injekció beadásának helyén).
Enyhe vagy közepesen súlyos ovarium-hiperstimulációs szindrómát (OHSS) gyakran jeleztek, és ezt a stimulációs eljárás természetéből következő kockázatnak kell tekinteni. A súlyos OHSS nem gyakori (lásd 4.4. pont).
A thromboembolia nagyon ritkán fordulhat elő (lásd 4.4 pont).
Mellékhatások felsorolása
(<1/10 000).
Nőbetegek kezelése esetén
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon ritka: Enyhétől a súlyosig terjedő túlérzékenységi reakciók, köztük anaphylaxiás reakciók és sokk
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori: Fejfájás
Érbetegségek és tünetek
Nagyon ritka: Thromboembolia (OHSS kapcsán és OHSS nélkül egyaránt)
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Nagyon ritka: Asthma exacerbatiója vagy súlyosbodása
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori: Hasi fájdalom és puffadás, diszkomfortérzés, émelygés, hányás, hasmenés
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
Nagyon gyakori: Petefészekciszta
Gyakori: Enyhe-közepesen súlyos OHSS (beleértve a kapcsolódó tüneteket)
Nem gyakori: Súlyos OHSS (beleértve a kapcsolódó tüneteket) (lásd 4.4 pont)
Ritka: A súlyos OHSS szövődménye
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nagyon gyakori: Lokális reakciók az injekció beadásának helyén (pl. fájdalom, bőrpír, véraláfutás, duzzanat és/vagy irritáció az injekció beadásának helyén).
Férfibetegek kezelése esetén
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon ritka: Enyhétől a súlyosig terjedő túlérzékenységi reakciók, köztük anaphylaxiás reakciók és sokk.
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Nagyon ritka: Asthma exacerbatioja vagy súlyosbodása
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Gyakori: Acne
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
Gyakori: Gynecomastia, varicokele
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nagyon gyakori: Lokális reakciók az injekció beadásának helyén (pl. fájdalom, bőrpír, véraláfutás, duzzanat és/vagy irritáció az injekció beadásának helyén).
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Gyakori: Súlygyarapodás
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A GONAL-f túladagolásának következményei nem ismertek, mindazonáltal OHSS kialakulhat (lásd 4.4. pont).
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: nemi hormonok és a genitális rendszer modulátorai, gonadotropinok, ATC-kód: G03GA05.
Hatásmechanizmus
A folliculus-stimuláló hormon (FSH) és a luteinizáló hormon (LH) a gonadotropinfelszabadító hormon (GnRH) hatására választódik ki az agyalapi mirigy elülső lebenyéből, és kiegészítő szerepet játszik a tüszőérésben és ovulációban. Az FSH az ovarialis folliculusok fejlődését stimulálja, míg az LH a tüszőfejlődésben, szteroidképződésben és tüszőérésben játszik szerepet.
Farmakodinámiás hatások
Az r-hFSH beadása után az inhibin és ösztradiol (E2) szintje megemelkedik, ezt követően indukálódik a tüszőérés. A szérum inhibinszintjének növekedése gyorsan bekövetkezik, és már az r-hFSH-kezelés harmadik napján megfigyelhető, míg az E2 szintjének emelkedése több időt vesz igénybe, és a növekedés csak a kezelés negyedik napjától figyelhető meg. A teljes follicularis térfogat az r-hFSH körülbelül 4-5 napi adagolása után kezd növekedni; a beteg válaszától függően a maximális hatás az r-hFSH adagolásának megkezdésétől számított körülbelül 10 nap elteltével jelentkezik.
Klinikai hatásosság és biztonságosság nők esetében
A klinikai vizsgálatok során egy központi laboratóriumban mért 1,2 NE/l-nél alacsonyabb endogén LH-szint esetén kórisméztek súlyos FSH és LH hiányt. Számításba kell venni, hogy a különböző laboratóriumokban végzett LH-szint meghatározások eredményei eltérhetnek.
ART (lásd a táblázatot lejjebb) és ovuláció indukció során az r-hFSH-t (alfa-follitropin) és vizeletből kivont FSH-t összehasonlító klinikai vizsgálatokban a GONAL-f hatékonyabb volt a vizeletből kivont FSH-nál abban a tekintetben, hogy kisebb volt a follikus érését megindító összdózis és rövidebb az ehhez szükséges kezelési idő.
A vizeletből származó FSH-hoz képest ART során a GONAL-f kisebb összdózisban és rövidebb kezelési idő alatt több oocyta kinyerését eredményezte.
Táblázat: A GF 8407 vizsgálat eredményei (randomizált párhuzamos csoportos vizsgálat a GONAL-f és a vizeletből származó FSH hatásosságának és biztonságosságának összehasonlítására asszisztált reprodukciós eljárásokban)
GONAL-f
(n = 130)
vizeletből származó FSH (n = 116)
Kinyert oocyták száma
11,0 ± 5,9
8,8 ± 4,8
FSH stimuláció napokban
11,7 ± 1,9
14,5 ± 3,3
FSH szükséges összdózisa (FSH 75 NE ampullák száma)
27,6 ± 10,2
40,7 ± 13,6
A dózis növelés szükségessége (%)
56,2
85,3
A két csoport között mindegyik felsorolt szempont tekintetében a különbség statisztikailag szignifikáns volt (p<0,05).
Klinikai hatásosság és biztonságosság férfiak esetében
FSH hiányos férfiakban a GONAL-f és a hCG kombinációja legalább 4 hónapon keresztül alkalmazva spermatogenezist indít el.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Az alfa-follitropin és alfa-lutropin között egyidejű beadás esetén nem áll fenn farmakokinetikai kölcsönhatás.
Eloszlás
Az intravénásan adott alfa-follitropin az extracelluláris térben oszlik el, iniciális felezési ideje kb. 2 óra, eliminációs terminális felezési ideje 14-17 óra. A dinamikus egyensúlyi (steady-state) megoszlási térfogat tartománya 9-11 liter.
A subcutan adott alfa-follitropin abszolút biohasznosulása 66%-os, látszólagos terminális felezési ideje 24-59 óra. A subcutan beadást követően a dózisarányosság 900 NE-ig bizonyított. Ismételt alkalmazás után háromszoros dúsulás észlelhető; a dinamikus egyensúly kialakulásához 3-4 nap szükséges.
Elimináció
A teljes clearance 0,6 liter/óra, és az alkalmazott alfa-follitropin-dózis kb. 12%-a a vizelettel ürül ki a szervezetből.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos - egyszeri és ismételt adagolású dózistoxicitási és genotoxicitási - vizsgálatokból
származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor - ezen alkalmazási előírás egyéb pontjaiban említetteken kívül - humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.
Hosszú időn keresztül farmakológiai dózisban (?40 NE/kg/nap) adott alfa-follitropinnal kezelt patkányokon a fogamzóképesség csökkenésére visszavezethető fertilitás károsodás alakult ki.
Nagy (?5 NE/kg/nap) adagban az alfa-follitropin - teratogen hatás nélkül - csökkentette az életképes
magzatok számát, illetve a vizeletből kivont menopauzális gonadotropinhoz (hMG) hasonlóan rendellenes szülést idézett elő. Ezeknek csekély a klinikai jelentősége, hiszen terhességben nem javallott a GONAL-f alkalmazása.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Poloxamer 188
Szacharóz
Metionin
Nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát
Dinátrium-foszfát-dihidrát m-krezol
Tömény foszforsav (a pH beállításához) Nátrium-hidroxid (a pH beállításához)
Injekcióhoz való víz
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
2 év.
Felbontás után a gyógyszer 2°C és 25°C között tárolandó, maximum 28 napig. A betegnek fel kell írnia a GONAL-f előretöltött injekciós tollra az első használat napját.
6.4 Különleges tárolási előírások
Hűtőszekrényben (2°C - 8°C) tárolandó. Nem fagyasztható!
Felbontás előtt és a felhasználhatósági időtartamon belül a gyógyszer hűtőszekrényből kivéve, legfeljebb 25°C-on, 3 hónapot nem meghaladó, egyszeri időtartamig tárolható. Ha nem használták fel a készítményt e 3 hónapon belül, akkor azt ki kell dobni.
Az injekciós tollat a fénytől való védelem érdekében a kupakot rajta tartva kell tárolni.
Az alkalmazás közbeni tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
A 1,44 ml injekciós oldat egyik oldalán dugattyúval (halobutil gumi), másik oldalán fekete gumival bélelt, rolnizott alumíniumkupakkal lezárt, 3 ml-es patronban (I-es típusú üveg) kerül forgalomba.
A termék csomagolásában egy előretöltött injekciós toll és 20 db injekciós tű található, melyek az injekciós tollal együtt a beadáshoz valók.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk
Lásd a "Használati utasítást".
A subcutan alkalmazása előtt, ha az előretöltött injekciós tollat hűtőszekrényben tárolták, hagyja az előretöltött injekciós tollat legalább 30 percig szobahőmérsékleten, hogy a gyógyszer elérje a szobahőmérsékletet. Ne használjon mikrohullámú sütőt vagy más melegítőeszközt a toll felmelegítésére.
Elszíneződött vagy lebegő részecskéket tartalmazó oldatot nem szabad beadni.
Az első felnyitástól számított 28 napon belül fel nem használt oldatot meg kell semmisíteni.
A GONAL-f 900 NE/1,44 ml oldatos injekció előretöltött injekciós tollban készítménynél a patront nem lehet eltávolítani.
Az injekció beadásához használt tűket el kell dobni.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATA
