Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 250 mg, ill. 500 mg, ill. 1000 mg levetiracetamum filmtablettánként. Segédanyag6.1 Segédanyagok jegyzéke 250 mg: magnézium-sztearát, kolloid-szilicium-dioxid, talkum, polividon, kukoricakeményítő, Opadry OY-S-30913 (Colorcon, ami indigókármint és titán-dioxidot tartalmaz). 500 mg: magnézium-sztearát, kolloid-szilicium-dioxid, talkum, polividon, kukoricakeményítő, Opadry O5-F-32867 (Colorcon, ami indigókármint, sárga vas-oxidot és titán-dioxidot tartalmaz). 1000 mg: magnézium-sztearát, kolloid-szilicium-dioxid, talkum, polividon, kukoricakeményítő, Opadry Y-1-7000 (Colorcon, ami titán-dioxidot tartalmaz). Javallat4.1 Terápiás javallatok A Keppra epilepsiában szenvedő betegek - másodlagos generalizációval járó vagy anélkül fellépő - parciális görcsrohamainak adjuváns kezelésére javasolt szer. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A filmtablettákat folyadékkal célszerű lenyelni étkezés során vagy attól függetlenül. A napi adagot két egyenlő részre elosztva kell bevenni. Felnőttek és 16 éves kor feletti gyermekek: A javasolt kezdő adag naponta 2 x 500 mg. A terápiás válaszreakciótól és a toleranciától függően a napi dózis fokozatosan kétszer 1500 mg-ig emelhető. Az adagok változtatása 2-4 hetente történhet, napi kétszer 500 mg-os emeléssel vagy csökkentéssel. Idősek (65 év felett): Csak beszűkült vesefunkciójú idős személyek kezelése során szükséges a terápia módosítása (ld. a "Veseelégtelenségben szenvedő betegek" című bekezdést). Gyermekek: Gyermekek és 16 éven aluli serdülők levetiracetam kezelése nem javasolt, mivel nem áll rendelkezésre elegendő adat erre a korcsoportra vonatkozóan. Veseelégtelenség: A napi dózist egyénenként kell megállapítani, a vesefunkció alapján. A dózis az alábbi táblázatnak megfelelően módosítandó. E táblázat használatához szükség van a kreatinin clearance (CLcr) becsült értékének ismeretére, ml/perc egységben kifejezve. A CLcr (ml/perc) becslése a következő képlet segítségével történik a szérum kreatinin (mg/dl) mért értéke alapján: [140-életkor (évek)] x testsúly (kg) CLcr = ------------------------------------------ (x 0,85 nőknél) 72 x szérum kreatinin (mg/dl) Az alkalmazott dózis módosítása veseelégtelenségben: Csoport Kreatinin clearance(ml/perc) Dózis és gyakoriság Normális vesefunkció > 80 naponta 2 x 500-1500 mg Enyhe veseelégtelenség 50-79 naponta 2 x 500-1000 mg Mérsékelt veseelégtelenség 30-49 naponta 2 x 250- 750 mg Súlyos veseelégtelenség < 30 naponta 2 x 250- 500 mg A vesebetegség végső stádiuma - naponta 1 x 500-1000 mg (1) Dialízis alatt (2) (1) A dialízist követően egy 250-500 mg-os kiegészítő dózis alkalmazása ajánlott. (2) A levetiracetam kezelés első napján 750 mg-os kezdő dózis ajánlott. Májelégtelenség: Enyhe vagy mérsékelt májműködési zavarban nem szükséges a dózis módosítása. Súlyos májelégtelenségben a kreatinin clearance a valóságosnál enyhébbnek mutatja a veseelégtelenség mértékét. Emiatt 70 ml/perc alatti kreatinin clerance értékek esetében a napi fenntartó dózis 50 %-os csökkentése ajánlott. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok Túlérzékenység levetiracetamra vagy más pirrolidon-származékra, illetve a készítmény bármely összetevőjére. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvatossági intézkedések A jelenlegi klinikai gyakorlatnak megfelelően, amennyiben a Keppra alkalmazását meg kell szakítani, ajánlatos a szer adását fokozatosan abbahagyni (például 2-4 hetente napi 2 x 500 mg-os dóziscsökkentéssel). Nem áll rendelkezésre elegendő adat arra vonatkozóan, hogy rohammentesség esetén a levetiracetam monoterápiás alkalmazása elégséges-e (az eredeti antiepileptikum(ok) fokozatos leépítését követően.) 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre Az egyéni érzékenységben fennálló esetleges különbségek miatt egyes betegek a terápia kezdetén vagy a dózis emelését követően álmosságot vagy egyéb központi idegrendszeri tüneteket észlelhetnek. Emiatt ajánlatos az óvatosság olyan esetekben, amikor a betegeknek gyakorlottságot igénylő feladatokat kell teljesíteniük, például gépjárművezetéskor vagy gépek üzemeltetésekor. Nem végeztek vizsgálatokat a készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre gyakorolt hatásaival kapcsolatban. 4.9 Túladagolás Tünetei Napi 5000 mg feletti dózisokkal nincsenek tapasztalatok. Egészséges önkéntesekben nem észleltek súlyos mellékhatásokat 5000 mg-ig emelt egyszeri dózisok alkalmazása mellett. Kezelése Akut túladagoláskor gyomormosás vagy hánytatás végezhető. A levetiracetamnak nincs specifikus antidotuma. A túladagolás kezelése tüneti jellegű, sor kerülhet haemodialysisre is. A művese extrakciós hatékonysága 60 %-os a levetiracetam és 74 %-os az elsődleges metabolit esetében. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A rendelkezésre álló adatok szerint a Keppra nem befolyásolja a vizsgált egyéb antiepilepsiás gyógyszerek (phenytoin, carbamazepin, valproát, phenobarbital és primidon, lamotrigin, gabapentin) szérumkoncentrációját, továbbá ezek a gyógyszerek sem befolyásolják a Keppra farmakokinetikáját. A renalis tubularis szekréciót gátló probenecid (napi 4 x 500 mg-os dózisban) csökkenti a levetiracetam elsődleges metabolitjának renalis clearance-ét, magáét a levetiracetamét azonban nem befolyásolja. Mindazonáltal az említett metabolit koncentrációja alacsony marad. Feltételezhető, hogy egyéb, aktív tubularis szekrécióval kiválasztódó szerek is csökkenthetik ezen metabolit renalis clearance-ét. A levetiracetam hatását a probenecidre nem vizsgálták, és nem ismerjük a levetiracetam más, aktív szekrécióval ürülő szerekre - például a nem-szteroid gyulladásgátlókra, a szulfonamidokra és a methotrexatra - gyakorolt esetleges hatását sem. A levetiracetam napi 1000 mg-os dózisban alkalmazva nem befolyásolta az oralis antikoncipiensek (ethinyl-oestradiol és levonorgestrel) farmakokinetikáját; az endokrin paraméterekben (luteinizáló hormon és progesteron) sem volt változás. A napi 2000 mg dózisú levetiracetam nem befolyásolta a digoxin és a warfarin farmakokinetikáját; nem változtatta meg a prothrombin-időt sem. Digoxinnal, oralis antikoncipiensekkel, illetve warfarinnal együtt történő alkalmazása nem befolyásolta a levetiracetam farmakokinetikáját. Az antacidumoknak a levetiracetam felszívódására gyakorolt esetleges hatásával kapcsolatban nem állnak rendelkezésre adatok. Az étkezés nem befolyásolta a levetiracetam felszívódását, annak sebességét azonban enyhén csökkentette. A levetiracetam és az alkohol kölcsönhatására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. 6.2 Inkompatibilitások Nem ismertek. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A Kepprát eddig több mint 3000 vizsgálati személynél és betegnél alkalmazták. A kontrollált klinikai vizsgálatokban összesen több mint 1023 epilepsiás beteg vett részt. Az ezen vizsgálatok során összegyűjtött, biztonságosságra vonatkozó adatok azt mutatták, hogy a betegek 46,4 %-ánál, illetve 42,2 %-ánál léptek fel nemkívánatos hatások a Kepprával kezelt, illetve a placebo csoportban. Súlyos mellékhatások a Kepprával kezeltek 2,4 %-ánál, a placebo csoportban pedig a betegek 2,0 %-nál jelentkeztek. A leggyakrabban észlelt mellékhatások a következők voltak: álmosság, gyengeség és szédülés. Az összegyűjtött gyógyszerbiztonságossági adatok elemzése során nem találtak nyilvánvaló dózis-hatás összefüggést, a központi idegrendszeri mellékhatások előfordulása és erőssége a kezelés későbbi szakaszában csökkent. A kontrollált klinikai vizsgálatokban részt vett 1023 epilepsiás beteg (közülük 672 Keppra, 351 placebo kezelést kapott) az alábbi - a vizsgálók által esetleg a kezeléssel összefüggésben állónak tartott - nemkívánatos hatásokról számolt be: Leggyakoribb nemkívánatos hatások (> 10 %) Általános: gyengeség. Idegrendszer: álmosság. Gyakori nemkívánatos hatások (> 1 %, <= 10 %) Általános: baleseti sérülés, fejfájás. Emésztőrendszer: étvágytalanság, hasmenés, dyspepsia, émelygés. Idegrendszer: amnesia, ataxia, convulsio, depresszió, szédülés, érzelmi labilitás, ellenséges magatartás, álmatlanság, idegesség, tremor, vertigo. Bőr: bőrkiütés. Érzékszervek: kettőslátás. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK ATC: N03A X19* INN: levetiracetam 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok A hatóanyag, a levetiracetam egy pirrolidon-származék (az a-etil-2-oxo-1-pirrolidin-acetamid S-enantiomerje), kémiai szempontból nem áll rokonságban egyetlen jelenleg forgalomban lévő antiepileptikum hatóanyagával sem. Hatásmechanizmus A levetiracetam hatásmechanizmusa ismeretlen, a többi, jelenleg ismert gyógyszer hatásmechanizmusától eltérőnek tűnik. Az in vitro és in vivo vizsgálatok arra utalnak, hogy a levetiracetam nem változtatja meg az alapvető sejtfunkciókat és a normális neurotranszmissziót. Farmakodinámiás hatások Állatkísérletes modelleken a levetiracetam a parciális és elsődlegesen generalizált görcsrohamok széles tartományában gátolta meg a görcsök fellépését anélkül, hogy prokonvulzív hatást fejtett volna ki. Elsődleges metabolitja inaktív. Embernél az epilepsia parciális és generalizált formáiban egyaránt (epileptiform kisüléseknél, illetve fotoparoxizmális válaszreakcióban) igazolódott a szer preklinikai farmakológiai profilja alapján várható széles hatásspektrum. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A levetiracetam igen jól oldódó és permeábilis vegyület. Farmakokinetikai profilja lineáris, alacsony egyénen belüli és egyének közötti variabilitással. Ismételt alkalmazás esetén nem változik a szer clearance-e. A kinetikai mutatók nemre, rasszra és a circadián ritmusra vonatkozóan sem mutatnak lényeges különbséget. A Keppra farmakokinetikai jellemzői hasonlóak egészséges önkéntesek és epilepsiában szenvedő betegek esetében. A szer teljes és lineáris felszívódása következtében a plazmaszintek előre megjósolhatók a levetiracetam mg/testsúlykg-ban kifejezett oralis dózisa alapján. Emiatt nincs szükség a levetiracetam plazmaszintjének monitorozására. Felszívódás Oralis alkalmazást követően a levetiracetam gyorsan felszívódik, abszolut biológiai felhasználhatósága (bioavailability) közel 100 %. A plazma csúcskoncentrációt (Cmax) az adagolást követően 1,3 óra múlva éri el. Az egyensúlyi (steady-state) állapot napi kétszeri adagolás esetében 2 nap múlva áll be. A plazma csúcskoncentráció (Cmax) értéke egyetlen 1000 mg-os dózis alkalmazását követően 31, napi 2 x 1000 mg-os ismételt adagolás esetén pedig 43 mg/ml. A felszívódás mértékét sem az alkalmazott dózis, sem a táplálék nem befolyásolja. Eloszlás Ember esetében nem állnak rendelkezésre a szer szöveti eloszlására vonatkozó adatok. Sem a levetiracetam, sem elsődleges metabolitja nem kötődik jelentős mértékben a plazmafehérjékhez (< 10 %). A levetiracetam megoszlási térfogata körülbelül 0,5-0,7 l/kg, tehát a test teljes víztérfogatához igen közeli érték. Biotranszformáció Az emberi szervezetben a levetiracetam metabolizmusa nem jelentős mértékű. A metabolizmus legfőbb (a dózis 24 %-át érintő) útja az acetamid csoport enzimatikus hidrolízise. Az elsődleges metabolit, az ucb L057 képződésében nem játszanak szerepet a máj citokróm P450 izoenzimjei. Az acetamid csoport hidrolízise számos szövetben mérhető, többek között a vérsejtekben is. Az ucb L057 metabolit farmakológiailag inaktív. Két kisebb metabolitot is azonosítottak. Egyikük (a dózis 1,6 %-a) a pirrolidin gyűrű hidroxilációja, másikuk (a dózis 0,9 %-a) pedig a pirrolidin gyűrű megnyílása révén keletkezik. Egyéb, eddig még nem azonosított komponensek csak a dózis 0,6 %-át teszik ki. Sem a levetiracetam, sem elsődleges metabolitja esetében nem bizonyították in vivo körülmények között az enantiomerek kölcsönös átalakulását egymásba. In vitro a levetiracetam és elsődleges metabolitja nem gátolta a főbb humán citokróm P450 izoenzimek (CYP3A4, 2A6, 2C8/9/10, 2C19, 2D6, 2E1 ÉS 1A2), a glukuronil transzferáz (UGTI*6, UGT*1 és UGT és az epoxid-hidroxiláz aktivitását. Ezen kívül in vitro a levetiracetam nem befolyásolja a valproinsav glukuronidációját sem. Emberi májsejt-tenyészetben a levetiracetam nem okozott enzimindukciót. Emiatt valószínűtlen, hogy a Keppra interakcióba lépne más szerekkel, illetve fordítva. Kiválasztás A szer felezési ideje a plazmában 7 ± 1 óra, és ez nem változik sem a dózis, sem az alkalmazás módja, sem pedig az ismételt adagolás függvényében. Az átlagos teljes test clearance 0,96 ml/perc/kg volt. A kiválasztás döntően a vizelettel történik, ami átlagosan a dózis 95 %-át jelenti (körülbelül a dózis 93 %-a ürül 48 órán belül). A széklettel csak a dózis 0,3 %-a választódik ki. Ismételt adagolás esetén a vizelettel történő kumulatív kiválasztódás során a levetiracetam 66 %-a, illetve az elsődleges metabolit 24 %-a ürül ki az első 48 óra alatt. A levetiracetam és az ucb LO57 renális clearance-értéke 0,6, illetve 4,2 ml/perc/kg, ami arra utal, hogy a levetiracetam glomerularis filtrációval, majd ezt követő tubularis reabszorpcióval ürül, és hogy az elsődleges metabolit kiválasztásában a glomerularis filtráció mellett az aktív tubularis szekréció is szerepet játszik. A levetiracetam kiválasztása korrelációt mutat a creatinin clearance-szel. Idős betegek Idős betegekben a felezési idő körülbelül 40 %-kal megnő (10-11 órára). Ennek oka a vesefunkció romlása ebben a populációban (lásd 4.2). Gyermekek (6-12 évesek) Egyszeri (20 mg/kg) levetiracetam dózis epilepsiás gyermekeknek való adását követően a felezési idő 6 óra volt. A teljes test clearance körülbelül 30 %-kal volt magasabb, mint felnőtt epilepsiás betegek esetében. Veseelégtelenség Mind a levetiracetam, mind elsődleges metabolitjának teljes test clearance-e korrelációt mutat a creatinin clearance-szel. Ajánlatos tehát a Keppra napi fenntartó adagját mérsékelt és súlyos veseelégtelenségben a creatinin clearance alapján módosítani (lásd 4.2). Anuriás, a veseelégtelenség végstádiumában lévő egyénekben a felezési idő körülbelül 25, illetve 3,1 óra volt a dialízisek közötti, illetve a dialysisek alatti periódusokban. A levetiracetam frakcionális eltávolítása egy típusos 4 órás dialysis időszak alatt 51 % volt. Májelégtelenség Enyhe és mérsékelt májelégtelenségben nem észleltek lényeges változást a levetiracetam clearance-ben. A legtöbb súlyos májkárosodásban szenvedő egyénben a levetiracetam clearance több, mint 50 %-kal csökkent az egyidejűleg fennálló veseelégtelenség következtében (lásd még 4.2) 5.3 A preklinikai biztonsági vizsgálatok eredményei A preklinikai adatok nem utalnak speciális humán kockázatra a hagyományos biztonságossági, farmakológiai, genetikai toxicitási és karcinogenitási vizsgálatok alapján. A gyógyszer karcinogenitására nincsenek bizonyítékok, az elvégzett vizsgálatok kapcsán észlelt néhány elváltozás alapján a potenciális karcinogenitás teljes bizonyossággal nem zárható ki. A klinikai vizsgálatokban nem észlelt, de patkányokban és - kisebb mértékben - egerekben a humán expozíció szintjéhez hasonló mértékű expozíció mellett a klinikai alkalmazás szempontjából is esetleg jelentős májeltéréseket észleltek (a máj súlyának növekedése, centrilobularis hypertrophia, zsíros infiltráció és a májenzimek szérumszintjének emelkedése), melyek adaptív válaszreakciónak felelnek meg. Patkányokban végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatokban a levetiracetam fejlődési zavart okozott (a csontrendszeri variációk/minor anomáliák számának emelkedése, a növekedés lassulása, az ivadékok mortalitásának emelkedése) a humán expozícióhoz hasonló vagy annál magasabb expozíciós szinteknél. Nyulakban káros foetális hatásokat (embrionális halál, a csontrendszeri rendellenességek számának emelkedése, a fejlődési rendellenességek számának emelkedése) figyeltek meg anyai toxicitás jelenlétében. Nyúl esetében a szisztémás expozíció mértéke a "no effect" szintnél körülbelül 4-5-szöröse volt a humán expozíciónak. Csomagolás6.5 Csomagolás Keppra 250 mg filmtabletta: 100 db Keppra 500 mg filmtabletta: 60 db, 120 db Keppra 1000 mg filmtabletta: 60 db 6.6 A készítmény felhasználására/kezelésére vonatkozó útmutatások Megjegyzés X Vényre "Sz" jelzéssel kiadható gyógyszer (II. csoport). 6.4 Különleges tárolási előírások Max. 25 °C-on tárolható. 6.3 Lejárati idő 2 év. 7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA AZ EU-BAN UCB S.A. Allée de la Recherche 60. B-1070 Brusells Belgium Várandósság,szopt.4.6 A készítmény alkalmazása a terhesség és szoptatás időszakában A Keppra terhes nőknél való alkalmazásával kapcsolatban nincs megfelelő mennyiségű adat. Állatokon végzett reprodukciós vizsgálatokban toxikus hatást figyeltek meg (lásd 5.3). A potenciális emberi kockázat mértéke jelenleg ismeretlen. A Keppra alkalmazását terhesség folyamán - hacsak nem feltétlenül szükséges - el kell kerülni. Az antiepilepsiás kezelések abbahagyása a betegség rosszabbodását eredményezheti, ezáltal ártalmas lehet az anyára és a magzatra egyaránt. Az állatkísérletes adatok azt mutatják, hogy a levetiracetam kiválasztódik az anyatejbe. Arra vonatkozóan nincsenek adatok, hogy a levetiracetam az emberi anyatejbe is bejut-e. Szoptatás ideje alatt adása nem javallt. | 
