Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
REYATAZ együttes alkalmazását napi egyszeri 100 mg-ot meghaladó ritonavir dózisokkal klinikailag még nem vizsgálták. A magasabb ritonavir dózisok az atazanavir biztonságosságát befolyásolhatják (kardiális hatások, hyperbilirubinaemia) és ezért adásuk nem javasolt. Kizárólag akkor, amikor az atazanavirt és a ritonavirt efavirenzzel adják együtt, a ritonavir adagjának napi egyszeri 200 mg-ra történő emelése megfontolandó lehet. Ebben az esetben szoros klinikai megfigyelés szükséges (lásd alább Kölcsönhatások egyéb gyógyszerekkel).
Egyéb betegségekben is szenvedő betegek
Májkárosodás: Az atazanavir elsődlegesen a májban metabolizálódik, károsodott májfunkciójú betegeknél emelkedett plazma koncentrációkat figyeltek meg (lásd 4.2 és 4.3 pont). A REYATAZ kezelés biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták súlyos májbetegségben szenvedő betegeken. Krónikus hepatitis B, illetve C fertőzésben szenvedő, kombinált antiretrovirális kezelésben részesülő betegek fokozottan veszélyeztetettek a súlyos és potenciálisan halálos kimenetelű mellékhatások kialakulása szempontjából. Hepatitis B vagy C egyidejű antiviralis kezelése során kérjük, vegye figyelembe e gyógyszerek alkalmazási előírásait is (lásd 4.8 pont).
Fennálló májműködési zavar esetén -beleértve a krónikus aktív hepatitist- gyakrabban fordulnak elő májenzim eltérések a kombinált antiretrovirális kezelés alatt. A betegeket az általános orvosi gyakorlatnak megfelelően megfigyelés alatt kell tartani. Amennyiben ezen betegeknél a májbetegség rosszabbodik, a kezelés felfüggesztését vagy megszakítását meg kell fontolni.
Vesekárosodás: Beszűkült vesefunkciójú betegeknél adagolás módosítás nem szükséges. Azonban hemodialízisben részesülő betegeknél a REYATAZ nem javasolt (lásd 4.2 és 5.2 pont).
A QT-távolság megnyúlása: Klinikai vizsgálatokban a PR intervallum tünetmentes meghosszabbodását figyelték meg REYATAZ kezelés során, mely dózisfüggő volt. Óvatosan kell eljárni olyan gyógyszerek esetében, amelyekről ismert, hogy megnyújtják a PR időt. Az olyan betegekben, akiknél ismert átvezetési zavar áll fenn, (másodfokú, vagy magasabb atrioventricularis vagy teljes szár-blokk) a REYATAZ-t óvatosan kell alkalmazni, és csak akkor, ha az előnyök meghaladják a kockázatot (lásd 5.1 pont). Különös óvatossággal kell eljárni a REYATAZ és egyéb olyan gyógyszerkészítmények együttes rendelésekor, melyek képesek megnövelni a QT-intervallumot, és/vagy az olyan betegek esetén, akik kórelőzményében rizikófaktorok szerepelnek (bradycardia, megnyúlt kongenitális QT, elektrolit egyensúlyzavar). (lásd 4.8 és 5.3 pont)
Hemofíliás betegek: A és B típusú hemofíliás betegek proteáz-inhibitor kezelése során fokozott vérzékenységről számoltak be, mint pl. spontán bőr haematoma és haemarthros. Néhány betegnek kiegészítő VIII-as faktort adtak. Az esetek több mint felében a proteáz-inhibitor kezelést folytatták, illetve ha megszakították, akkor újrakezdték. Feltételezhető, hogy van kapcsolat, de a pontos hatásmechanizmus még nem tisztázott. Ezért a hemofíliás betegeket tájékoztatni kell a fokozott vérzés lehetőségéről.
Testtömeg és anyagcsere-paraméterek
Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipid- és vércukorszint-emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A lipideknél egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatására vonatkozóan, míg a testtömeg-emelkedés kapcsán nincs erős bizonyíték, hogy ez összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid- és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni.
Klinikai vizsgálatokban a REYATAZ (ritonavirrel vagy ritonavir nélkül) dyslipidaemiát kisebb mértékben indukált, mint más hasonló gyógyszerek.
Hyperbilirubinaemia
A REYATAZ-t szedő betegek között előfordult az indirekt (nem konjugált) bilirubin-szint reverzibilis emelkedése, amelynek oka az UDP-glucuronosil transzferáz (UGT) enzim gátlása (lásd 4.8 pont). Máj transzamináz-enzimek emelkedésénél, amely emelkedett bilirubin szinttel jár, REYATAZ-t szedő betegeknél, egyéb kórokot is keresni kell. REYATAZ helyett egyéb antiretrovirális kezelés alkalmazását kell mérlegelni, ha a sárgaság vagy a sclera icterusa elfogadhatatlan a betegnek. Az atazanavir adagjának csökkentése nem javasolt, mert a terápiás hatás csökkenéséhez és rezisztencia kialakulásához vezethet.
Az indinavir esetében is fennállhat az indirekt (nem konjugált) hyperbilirubinaemia az UGT gátlása miatt. A REYATAZ és az indinavir kombinációját még nem vizsgálták és így ezen gyógyszerek együttes adása nem javasolt (lásd 4.5 pont).
A ritonavir leállítása, kizárólag korlátozó körülmények között
A javasolt standard kezelés a ritonavirral, mint hatásfokozóval kiegészített REYATAZ, ami optimális farmakokinetikai paramétereket és virológiai szuppressziót előidéző szintet biztosít.
A ritonavir elhagyása a hatásfokozóval kiegészített REYATAZ rezsimből nem javasolt, de felnőtt betegeknél mérlegelhető napi egyszeri, étkezés közben adott 400 mg-os adag mellett, kizárólag az alábbi, kombinált korlátozó körülmények között: ? nincs korábbi virológiai sikertelenség,
* az aktuális adagolási rend mellett az utolsó 6 hónap során nem kimutatható vírusterhelés,
* az aktuális adagolási rendre HIV rezisztencia-asszociált mutációkat (RAM) nem hordozó vírustörzsek.
A ritonavir nélkül adott REYATAZ alkalmazása nem mérlegelhető a tenofovir-dizoproxilt, illetve olyan egyéb, egyidejűleg alkalmazott gyógyszereket tartalmazó fő rezsimmel kezelt betegeknél, amelyek csökkentik az atazanavir biohasznosulását (lásd 4.5 pont, A ritonavirnak a javasolt, hatásfokozóval kiegészített atazanavir rezsimből történő elhagyása esetén), vagy a felismert, kétséges compliance esetén.
A ritonavir nélkül adott REYATAZ nem alkalmazható terhes betegeknél, tekintettel arra, hogy az szuboptimális expozíciót okozhat, ami különösen aggályos az anyai infekció és a vertikális transzmisszió szempontjából.
Cholelithiasis
REYATAZ-t kapó betegeknél cholelithiasisról számoltak be (lásd 4.8 pont). Néhány beteg kórházi ellátást igényelt további kezelés céljából, és néhánynál szövődmények fordultak elő. Amennyiben a cholelithiasis okozta panaszok vagy tünetek jelentkeznek, megfontolandó lehet a kezelés átmeneti felfüggesztése vagy az abbahagyása.
Krónikus vesebetegség
A forgalomba hozatalt követő surveillance során krónikus vesebetegségről számoltak be ritonavirrel vagy ritonavir nélkül alkalmazott, atazanavirrel kezelt HIV-fertőzött betegeknél. Egy nagy, prospektív, megfigyeléses vizsgálat összefüggést mutatott ki a krónikus vesebetegség előfordulási gyakoriságának növekedése és az atazanavirt/ritonavirt tartalmazó rezsim kumulatív expozíciója között olyan HIV-fertőzött betegeknél, akik normál eGFR-értékkel rendelkeztek a kezelés kezdetén. Ezt az összefüggést a tenofovir-dizoproxil-expozíciótól függetlenül figyelték meg. A betegek veseműködésének rendszeres monitorozását a kezelés teljes időtartama alatt folytatni kell (lásd 4.8 pont).
Nephrolithiasis
REYATAZ-t kapó betegeknél nephrolithiasisról számoltak be (lásd 4.8 pont). Néhány beteg kórházi ellátást igényelt további kezelés céljából, és néhánynál szövődmények fordultak elő. Néhány esetben a nephrolithiasis akut veseelégtelenséggel vagy a vese csökkent működésével járt. Amennyiben a nephrolithiasis okozta panaszok vagy tünetek jelentkeznek, megfontolandó lehet a kezelés átmeneti felfüggesztése vagy az abbahagyása.
Immunreaktivációs szindróma
Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a kombinált antiretrovirális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában a CART megkezdését követő első néhány hét vagy hónap alatt figyeltek meg. Főbb példák erre a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jirovecii okozta pneumonia. Bármilyen gyulladásos tünetet megfelelően ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását jelentették az immunreaktiváció során, azonban a jelentkezésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak.
Osteonecrosis
Annak ellenére, hogy az etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszupressziót és a magasabb testtömeg-indexet), osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszútávú kombinált antiretrovirális terápiában (combination antiretroviral therapy, CART) részesült betegek esetében jelentettek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek.
Bőrkiütés és az azzal összefüggő szindrómák
A kiütések rendszerint enyhe vagy közepesen súlyos maculo-papuláris eruptiók, amelyek a REYATAZ-kezelés elkezdése utáni első 3 hétben jelentkeznek.
A REYATAZ-t kapó betegeknél Stevens-Johnson szindrómáról (SJS), erythema multiforméról, toxikus bőrkiütésekről és eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó, gyógyszer okozta kiütésekről (DRESS-szindrómáról) számoltak be. A betegeket tájékoztatni kell a panaszokról és tünetekről, és gondosan monitorozni kell a bőrreakciókat. A REYATAZ adását abba kell hagyni, ha súlyos bőrkiütés alakul ki.
Ezek az események úgy kezelhetők a legjobban, ha korán diagnosztizálásra kerülnek, és azonnal abbahagyják a feltételezett gyógyszerek alkalmazását. Ha a betegnél a REYATAZ alkalmazásával összefüggő SJS vagy DRESS alakul ki, akkor a REYATAZ adása nem kezdhető újra.
Kölcsönhatások egyéb gyógyszerekkel
A REYATAZ atorvasztatinnal történő kombinációja nem javasolt (lásd 4.5 pont).
A REYATAZ és a nevirapin vagy efavirenz együttes adása nem javasolt (lásd 4.5 pont).
Amennyiben a REYATAZ és egy nem nukleozid reverz transzkriptáz gátló (NNRTI) együttes adására van szükség, mind a REYATAZ adagjának 400 mg-ra, mind a ritonavir adagjának 200 mg-ra történő emelése megfontolandó lehet efavirenzzel kombinálva, szoros klinikai megfigyelés mellett.
Az atazanavirt elsősorban a CYP3A4 metabolizálja. A REYATAZ együttes alkalmazása a CYP3A4 indukcióját okozó gyógyszerekkel nem ajánlott (lásd 4.3 és 4.5 pont).
Az erectilis dysfunctio kezelésére alkalmazott PDE5-inhibitorok: különös óvatosság szükséges
REYATAZ-t szedő betegek esetén, ha az erectilis dysfunctio kezelésére PDE5-inhibitorokat
(szildenafilt, tadalafilt vagy vardenafilt) rendelnek. A REYATAZ-nak és ezeknek a gyógyszereknek az együttes adása várhatóan jelentősen megemeli ezek koncentrációját, ami a PDE5-gátlással összefüggő mellékhatásokat, például hypotoniát, látászavarokat és priapizmust eredményezhet (lásd 4.5 pont).
Ritonavirrel kombinált REYATAZ és vorikonazol együttes adása nem javasolt, kivéve, ha az előny/kockázat értékelése nem indokolja a vorikonazol alkalmazását.
A betegek többségénél a vorikonazol és az atazanavir esetében egyaránt az expozíció csökkenése várható. A funkcionális CYP2C19 alléllal nem rendelkező betegek egy kis részénél a vorikonazol lényegesen magasabb expozíciója várható (lásd 4.5 pont).
A REYATAZ/ritonavir és flutikazon vagy más CYP3A4 által metabolizált glükokortikoidok együttadása nem ajánlott, kivéve ha a kezelésből származó előny meghaladja a szisztémás kortikoszteroid hatás kockázatát, beleértve a Cushing-szindrómát és a mellékvese szuppressziót (lásd 4.5 pont).
A REYATAZ és a szalmeterol együttes adása a szalmeterollal összefüggő kardiovaszkuláris nemkívánatos események előfordulásának növekedését eredményezheti. A szalmeterol és REYATAZ együttes adása nem javasolt (lásd 4.5 pont).
Az atazanavir abszorbciója csökkenhet azokban az esetekben, amikor a gyomor pH-ja megemelkedik, függetlenül annak okától.
A REYATAZ és a proton-pumpa gátlók együttes alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.5 pont). Amennyiben a REYATAZ és egy proton-pumpa gátló kombinációja elkerülhetetlen, szoros klinikai megfigyelés és a REYATAZ adagjának 400 mg-ra történő emelése javasolt, 100 mg ritonavirrel kombinálva. A proton-pumpa gátlók adagja ne lépje túl a 20 mg omeprazolnak megfelelő adagot.
Egyéb, nem norgesztimátot vagy noretindront tartalmazó, progesztogén tartalmú hormonális fogamzásgátlók vagy orális fogamzásgátlók és a REYATAZ együttes alkalmazását még nem vizsgálták, ezért ez kerülendő (lásd 4.5 pont).
Gyermekek és serdülők
Biztonságosság
A PR intervallum tünetmentes meghosszabbodása gyermekgyógyászati betegeknél gyakoribb volt mint felnőtteknél. Tünetmentes első- és másodfokú AV-blokkot jelentettek gyermekgyógyászati betegeknél (lásd 4.8 pont). Óvatosan kell eljárni olyan gyógyszerek esetében, amelyekről ismert, hogy megnyújtják a PR időt. Az olyan gyermekgyógyászati betegekben, akiknél ismert átvezetési zavar áll fenn, (másodfokú, vagy magasabb atrioventricularis vagy teljes szár-blokk) a REYATAZ-t óvatosan kell alkalmazni, és csak akkor, ha az előnyök meghaladják a kockázatot. Ajánlott a szív monitorozása a klinikai eredmények alapján (pl. bradycardia).
Hatásosság
Az atanazavir/ritonavir kombináció nem hatásos a rezisztenciát okozó, számos mutációt hordozó vírustörzsek esetén.
Segédanyagok
Laktóz
Ritkán előforduló, örökletes laktóz intoleranciában, lapp laktáz-hiányban, glükóz-galaktóz malabszorbcióban szenvedő betegek nem szedhetik ezt a gyógyszert.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A betegeket tájékoztatni kell, hogy a REYATAZ-t tartalmazó készítményekkel kezelt betegeknél szédülésről számoltak be (lásd 4.8 pont).
4.9 Túladagolás
A REYATAZ akut túladagolásával kapcsolatos humán tapasztalatok korlátozottak. Egészséges önkénteseknél egyszeri 1200 mg-os dózisig nem okozott kellemetlen tüneteket. Nagy adagok alkalmazása során, amelyek a gyógyszer expozíció növekedését eredményezik, sárgaság, mely az indirekt (nem konjugált) hyperbilirubinaemia következménye (a májfunkciós tesztek változása nélkül) vagy a PR intervallum megnyúlása figyelhető meg (lásd 4.4 és 4.8 pont).
A REYATAZ túladagolás kezelésének tartalmaznia kell az általános életműködések támogatását, beleértve a vitális jelek és az elektrokardiogram (EKG) monitorozását és a beteg klinikai állapotának megfigyelését. Amennyiben szükséges, a fel nem szívódott atazanavir eltávolítása hánytatással vagy gyomormosással elérhető. Orvosi szén is használható a fel nem szívódott gyógyszer eltávolítására. A REYATAZ túladagolásnak nincs specifikus antidotuma. Mivel az atazanavir nagyrészt a májban metabolizálódik és jelentős részben fehérjéhez kötött, a gyógyszer jelentős mértékű eltávolításában a dialízis nem valószínű, hogy hatékony.
Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A REYATAZ és a ritonavir együttes alkalmazása során a gyógyszerinterakcióban a ritonavir dominálhat, mivel a ritonavir hatékonyabb CYP3A4-gátló, mint az atazanavir. A REYATAZ és a ritonavir együttes alkalmazása előtt a ritonavirre vonatkozó alkalmazási előírást figyelembe kell venni.
Az atazanavir metabolizmusa a májban történik a CYP3A4 által. Az atazanavir gátolja a CYP3A4-t. Ezért a REYATAZ-t ellenjavallt olyan gyógyszerekkel együtt szedni, amelyek a CYP3A4 szubsztrátjai és szűk a terápiás ablakuk: kvetiapin, lurazidon, alfuzozin, aztemizol, terfenadin, cizaprid, pimozid, kinidin, bepridil, triazolám, szájon át alkalmazott midazolám, lomitapid és az ergot alkaloidok, különösen az ergotamin és a dihidroergotamin (lásd 4.3 pont).
A grazoprevir és elbasvir megemelkedett plazmakoncentrációja és a grazoprevir koncentrációjának megemelésével összeköthető lehetséges ALT-szint-emelkedés miatt a REYATAZ együttes alkalmazása grazoprevir tartalmú készítményekkel, beleértve az elbasvir/grazoprevir fix dózisú kombinációt is ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A glecaprevir és pibrentaszvir jelentősen megemelkedett plazmakoncentrációja következtében, az ALT-szint-emelkedés kockázatának lehetséges fokozódása miatt a REYATAZ együttes alkalmazása glecaprevir/pibrentaszvir fix dózisú kombinációval ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Egyéb kölcsönhatások
Az atazanavir és egyéb gyógyszerek közötti kölcsönhatásokat a lenti táblázat sorolja fel (az emelkedést "^", a csökkenést "ˇ", a változatlan állapotot "-" jelzi). Ahol rendelkezésre áll, a 90%-os konfidencia-intervallum zárójelben került feltüntetésre. A 2. táblázatban bemutatott vizsgálatokat, ha megjegyzésként más nem szerepel, egészséges önkénteseken végezték. Sok vizsgálatot végeztek egyéb antiretrovirális terápia nélkül alkalmazott atazanavirrel, amely nem az atazanavir javasolt adagolási rendje (lásd 4.4 pont).
Ha a ritonavir leállítása korlátozott körülmények között (lásd 4.4 pont) orvosilag indokolt, különös figyelmet kell fordítani az atazanavir azon kölcsönhatásaira, amelyek különbözhetnek a ritonavir hiánya esetén (lásd az adatokat alább, a 2. táblázatban).
2. táblázat: Interakciók a REYATAZ és egyéb gyógyszerek között
Gyógyszer terápiás terület szerint
Kölcsönhatás
Az egyidejű alkalmazásra vonatkozó ajánlások
HEPATITIS C ELLENES SZEREK
Napi egyszeri 200 mg grazoprevir
(napi egyszeri 300 mg atazanavir és 100 mg ritonavir)
Atazanavir AUC: ^43% (^30% ^57%)
Atazanavir Cmax: ^12% (^1% ^24%)
Atazanavir Cmin: ^23% (^13% ^134%)
Grazoprevir AUC: ^958% (^678%
^1339%)
Grazoprevir Cmax: ^524% (^342%
^781%)
Grazoprevir Cmin: ^1064% (^696%
^1602%)
A grazoprevir koncentrációk nagymértékben megemelkedtek az atazanavir/ritonavirral történő együttes alkalmazáskor.
A grazoprevir jelentősen
megemelkedett plazmakoncentrációja és a hozzá köthető lehetséges
ALT-szint-emelkedés miatt a REYATAZ együttes alkalmazása elbasvir/grazoprevir tartalmú készítményekkel ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Napi egyszeri 50 mg elbasvir
(napi egyszeri 300 mg atazanavir és 100 mg ritonavir)
Atazanavir AUC: ^7% (ˇ2% ^17%)
Atazanavir Cmax: ^2% (ˇ4% ^8%)
Atazanavir Cmin: ^15% (^2% ^29%)
Elbasvir AUC: ^376% (^307% ^456%)
Elbasvir Cmax: ^315% (^246% ^397%)
Elbasvir Cmin: ^545% (^451% ^654%)
Az elbasvir koncentrációk megemelkedtek az atazanavir/ritonavirral történő együttes alkalmazáskor.
Gyógyszer terápiás terület szerint
Kölcsönhatás
Az egyidejű alkalmazásra vonatkozó ajánlások
400 mg szofoszbuvir /100 mg velpataszvir /100 mg voxilaprevir, egyszeri adag* (napi egyszeri 300 mg atazanavir és 100 mg ritonavir)
Szofoszbuvir AUC: ^40% (^25%
^57%)
Szofoszbuvir Cmax:^29% (^9% ^52%)
Velpataszvir AUC: ^93% (^58%
^136%)
Velpataszvir Cmax: ^29% (^7% ^56%)
Voxilaprevir AUC: ^331% (^276%
^393%)
Voxilaprevir Cmax: ^342% (^265%
^435%)
*A farmakokinetikai kölcsönhatás hiányának határértékei 70-143%
Az atazanavir és ritonavir expozíciójára gyakorolt hatást még nem vizsgálták.
Várt:
- Atazanavir
- Ritonavir
A REYATAZ/ritonavir és a szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir kölcsönhatásának mechanizmusa az OATP1B-, P-gp- és CYP3A-gátlás.
A REYATAZ és voxilaprevir tartalmú készítmények együttes alkalmazása várhatóan növeli a voxilaprevir koncentrációját. A REYATAZ együttes alkalmazása
voxilaprevirt tartalmazó terápiával nem javasolt.
Napi egyszeri 300 mg glecaprevir/120 mg pibrentaszvir
(napi egyszeri 300 mg atazanavir és 100 mg ritonavir)
Glecaprevir AUC: ^553% (^424%
^714%)
Glecaprevir Cmax: ^306% (^215%
^423%)
Glecaprevir Cmin: ^1330% (^885%
^1970%)
Pibrentaszvir AUC: ^64% (^48%
^82%)
Pibrentaszvir Cmax: ^29% (^15%
^45%)
Pibrentaszvir Cmin: ^129% (^95%
^168%)
*Az atazanavir és ritonavir hatását a glecaprevir és a pibrentaszvir első adagjára jelentették.
A glecaprevir és pibrentaszvir jelentősen megemelkedett plazmakoncentrációja következtében, az ALT-szint-emelkedés kockázatának lehetséges fokozódása miatt a REYATAZ együttes alkalmazása glecaprevir/pibrentaszvir fix dózisú kombinációval ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Gyógyszer terápiás terület szerint
Kölcsönhatás
Az egyidejű alkalmazásra vonatkozó ajánlások
TROMBOCITAAGGREGÁCIÓ-GÁTLÓK
Tikagrelor
A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4-enzim atazanavir és/vagy ritonavir által történő gátlása.
A REYATAZ és a tikagrelor egyidejű alkalmazása nem ajánlott a tikagrelor trombocitaaggregáció-gátló hatásának lehetséges fokozódása miatt.
Klopidogrel
A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4-enzim atazanavir és/vagy ritonavir által történő gátlása.
A klopidogrellel való egyidejű alkalmazás nem ajánlott a klopidogrel trombocitaaggregáció-gátló hatásának lehetséges csökkenése miatt.
Prazugrel
A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4-enzim atazanavir és/vagy ritonavir által történő gátlása.
A prazugrel és a REYATAZ
(ritonavirral vagy anélkül történő) egyidejű alkalmazása esetén nincs szükség az adag módosítására.
ANTIRETROVIRÁLIS KÉSZÍTMÉNYEK
Proteáz-gátlók: a REYATAZ és a ritonavir, valamint egyéb proteáz-gátlók együttes alkalmazását még nem vizsgálták, de feltételezhető, hogy egyéb proteáz-gátlók expozícióját megemelné. Ezért együttes alkalmazásuk nem javasolt.
Napi egyszeri 100 mg ritonavir
(napi egyszeri 300 mg
atazanavir)
A vizsgálatokat HIV-fertőzött betegekkel végezték.
Atazanavir AUC: ^250% (^144%
^403%)*
Atazanavir Cmax: ^120% (^56%
^211%)*
Atazanavir Cmin: ^713% (^359%
^1339%)*
*Egy kombinált analízisben 300 mg atazanavirt 100 mg ritonavirrel kombinálva (n = 33) hasonlítottak össze 400 mg atazanavirrel ritonavir nélkül alkalmazva (n = 28).
Az atazanavir és a ritonavir kölcsönhatásának mechanizmusa a CYP3A4-enzim gátlása.
A napi egyszeri 100 mg ritonavir fokozza az atazanavir farmakokinetikáját.
Indinavir
Az indinavir az UGT gátlása miatt indirekt (nem konjugált) hyperbilirubinaemiát okozhat.
REYATAZ és indinavir együttadása nem javasolt (lásd 4.4 pont).
Nukleozid/nukleotid reverz transzkriptáz gátlók (NRTI-k)
Napi kétszeri 150 mg lamivudin + napi kétszeri
300 mg zidovudin (napi egyszeri 400 mg
atazanavir)
Nem figyeltek meg a lamivudin és a zidovudin koncentrációira gyakorolt jelentős hatást.
Ezen adatok alapján és mivel a ritonavirnek várhatóan nincs jelentős hatása az NRTI-k
farmakokinetikájára, ezen gyógyszerek és a REYATAZ együttes alkalmazásakor nem várható, hogy jelentősen megváltozna az együtt alkalmazott gyógyszerek expozíciója.
Abakavir
Az abakavir és a REYATAZ együttes alkalmazásakor nem várható, hogy jelentősen megváltozna az abakavir expozíciója.
Gyógyszer terápiás terület szerint
Kölcsönhatás
Az egyidejű alkalmazásra vonatkozó ajánlások
200 mg didanozin (puffert tartalmazó tabletták) /40 mg sztavudin, mindkettő egyszeri adag
(400 mg atazanavir, egyszeri adag)
Atazanavir, egyidejű alkalmazása ddI+d4T-vel (éhgyomorra)
Atazanavir AUC: ˇ87% (ˇ92% ˇ79%)
Atazanavir Cmax: ˇ89% (ˇ94% ˇ82%) Atazanavir Cmin: ˇ84% (ˇ90% ˇ73%)
Atazanavir, 1 órával a ddI+d4T után adagolva (éhgyomorra)
Atazanavir AUC: -3% (ˇ36% ^67%)
Atazanavir Cmax: ^12% (ˇ33% ^18%)
Atazanavir Cmin: -3% (ˇ39% ^73%)
Az atazanavir koncentrációja nagymértékben csökkent, amikor didanozinnal (puffert tartalmazó tabletták) és sztavudinnal együttesen alkalmazták. A kölcsönhatás mechanizmusa az atazanavir csökkent oldhatósága, amely a megemelkedett pH-val, az antacida jelenlétével magyarázható a didanozin tartalmú, puffert tartalmazó tablettákban.
Nem figyeltek meg a didanozin és a sztavudin koncentrációira gyakorolt jelentős hatást.
A didanozint éhgyomorra kell bevenni, 2 órával az étkezés közben bevett REYATAZ után. A sztavudin és a REYATAZ együttes alkalmazásakor nem várható, hogy jelentősen megváltozna a sztavudin expozíciója.
400 mg egyszeri adag didanozin (bélben oldódó kapszulák)
(napi egyszeri 300 mg atazanavir és napi egyszeri
100 mg ritonavir)
Didanozin (étkezés közben)
Didanozin AUC: ˇ34% (ˇ41% ˇ27%)
Didanozin Cmax: ˇ38% (ˇ48% ˇ26%) Didanozin Cmin: ^25% (ˇ8% ^69%)
Nem figyeltek meg az atazanavir koncentrációira gyakorolt jelentős hatást, amikor bélben oldódó didanozinnal együttesen alkalmazták, azonban étkezés közben történő alkalmazása csökkentette a didanozin koncentrációit.
Gyógyszer terápiás terület szerint
Kölcsönhatás
Az egyidejű alkalmazásra vonatkozó ajánlások
Napi egyszeri 300 mg tenofovir-dizoproxil-fumarát
(napi egyszeri 300 mg atazanavir és napi egyszeri
100 mg ritonavir)
300 mg
tenofovir-dizoproxil-fumarát 245 mg tenofovir-dizoproxillal egyenértékű.
A vizsgálatokat HIV-fertőzött betegekkel végezték.
Atazanavir AUC: ˇ22% (ˇ35% ˇ6%) *
Atazanavir Cmax: ˇ16% (ˇ30% -0%) * Atazanavir Cmin: ˇ23% (ˇ43% ^2%) *
* Számos klinikai vizsgálatból származó adat összesített analízise során a 300/100 mg atazanavir/ritonavir kombinációt 300 mg tenofovir-dizoproxil-fumaráttal együttesen adva (n = 39) hasonlították össze a 300/100 mg atazanavir/ritonavir kombinációval (n = 33).
A REYATAZ- és ritonavir-kezelés hatásosságát tenofovir-dizoproxil-fumaráttal kombinálva a 045-ös számú klinikai vizsgálatban előzetes kezelésben részesült betegeknél, és a 138-as számú klinikai vizsgálatban előzetes kezelésben nem részesült betegeknél igazolták (lásd 4.8 és 5.1 pont). Az atazanavir és a
tenofovir-dizoproxil-fumarát kölcsönhatásának mechanizmusa nem ismert.
Amikor
tenofovir-dizoproxil-fumaráttal alkalmazzák egyidejűleg, javasolt, hogy a 300 mg REYATAZ-t 100 mg ritonavirral és 300 mg tenofovir-dizoproxil-fumaráttal adják (mindet egyszeri dózisban, étkezés közben).
Napi egyszeri 300 mg tenofovir-dizoproxil-fumarát
(napi egyszeri 300 mg atazanavir és napi egyszeri
100 mg ritonavir)
300 mg tenofovir-dizoproxil-fumarát 245 mg tenofovir-dizoproxillal egyenértékű.
Tenofovir-dizoproxil-fumarát AUC:
^37% (^30% ^45%)
Tenofovir-dizoproxil-fumarát Cmax:
^34% (^20% ^51%)
Tenofovir-dizoproxil-fumarát Cmin:
^29% (^21% ^36%)
A betegek szoros megfigyelése szükséges a tenofovir-dizoproxil-fumaráttal összefüggésbe hozható mellékhatások miatt, beleértve a vesebetegségeket is.
Nem nukleozid reverz transzkriptáz gátlók (NNRTI-k)
Napi egyszeri 600 mg efavirenz
(napi egyszeri 400 mg atazanavir és napi egyszeri
100 mg ritonavir)
Atazanavir (délután): mindegyik étkezés közben adva
Atazanavir AUC: -0%(ˇ9% ^10%)*
Atazanavir Cmax: ^17% (^8% ^27%)* Atazanavir Cmin: ˇ42% (ˇ51% ˇ31%)*
Az efavirenz és REYATAZ együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont).
Gyógyszer terápiás terület szerint
Kölcsönhatás
Az egyidejű alkalmazásra vonatkozó ajánlások
Napi egyszeri 600 mg efavirenz
(napi egyszeri 400 mg atazanavir és napi egyszeri
200 mg ritonavir)
Atazanavir (délután): mindegyik étkezés közben adva
Atazanavir AUC: -6% (ˇ10%
^26%)*/**
Atazanavir Cmax: -9% (ˇ5%
^26%)*/**
Atazanavir Cmin: -12% (ˇ16%
^49%)*/**
*Efavirenz adása nélkül, naponta egyszer, este történő REYATAZ 300 mg/ritonavir 100 mg kezeléshez
viszonyítva. Az atazanavir Cmin-értékének csökkenése kedvezőtlenül befolyásolhatja az atazanavir hatásosságát. Az efavirenz és az atazanavir kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4-enzim indukciója.
**Korábbi adatok összehasonlítása alapján.
Naponta kétszer 200 mg nevirapin
(napi egyszeri 400 mg atazanavir és napi egyszeri
100 mg ritonavir)
A vizsgálatokat HIV-fertőzött betegekkel végezték.
Nevirapin AUC: ^26% (^17% ^36%)
Nevirapin Cmax: ^21% (^11% ^32%)
Nevirapin Cmin: ^35% (^25% ^47%)
Atazanavir AUC: ˇ19% (ˇ35% ^2%)*
Atazanavir Cmax: -2% (ˇ15% ^24%)*
Atazanavir Cmin: ˇ59% (ˇ73% ˇ40%)*
*Nevirapin adása nélkül REYATAZ 300 mg/ritonavir 100 mg kezeléshez
viszonyítva. Az atazanavir Cmin-értékének csökkenése kedvezőtlenül befolyásolhatja az atazanavir hatásosságát. A nevirapin és az atazanavir kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4-enzim indukciója.
A nevirapin és REYATAZ együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont).
Integráz inhibitorok
Naponta kétszer 400 mg
raltegravir
(atazanavir/ritonavir)
Raltegravir AUC: ^41%
Raltegravir Cmax: ^24%
Raltegravir C12hr: ^77%
A mechanizmus az UGT1A1 gátlás.
A raltegravir dózisának módosítása nem szükséges.
Gyógyszer terápiás terület szerint
Kölcsönhatás
Az egyidejű alkalmazásra vonatkozó ajánlások
ANTIBIOTIKUMOK
Napi kétszeri 500 mg klaritromicin
(napi egyszeri 400 mg
atazanavir)
Klaritromicin AUC: ^94% (^75%
^116%)
Klaritromicin Cmax: ^50% (^32%
^71%)
Klaritromicin Cmin: ^160% (^135%
^188%)
14-OH klaritromicin
14-OH klaritromicin AUC: ˇ70%
(ˇ74% ˇ66%)
14-OH klaritromicin Cmax: ˇ72%
(ˇ76% ˇ67%)
14-OH klaritromicin Cmin: ˇ62%
(ˇ66% ˇ58%)
Atazanavir AUC: ^28% (^16% ^43%)
Atazanavir Cmax: -6% (ˇ7% ^20%)
Atazanavir Cmin: ^91% (^66% ^121%)
A klaritromicin adagjának csökkentése a 14-OH klaritromicin szubterápiás koncentrációját eredményezheti.
A klaritromicin és az atazanavir kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4-enzim gátlása.
Az adag csökkentésére vonatkozóan nem adható ajánlás;
ezért a REYATAZ és klaritromicin együttes alkalmazásakor fokozott elővigyázatosság szükséges.
GOMBAELLENES KÉSZÍTMÉNYEK
Napi egyszeri 200 mg ketokonazol
(napi egyszeri 400 mg
atazanavir)
Nem figyeltek meg az atazanavir koncentrációira gyakorolt jelentős hatást.
Ketokonazolt és itrakonazolt körültekintően kell alkalmazni ritonavirrel kombinált
REYATAZ-zal. Nagy dózisú ketokonazol és itrakonazol (> 200 mg/naponta) alkalmazása nem javasolt.
Itrakonazol
Az itrakonazol, csakúgy, mint a ketokonazol, egy potens inhibitor, valamint a CYP3A4-enzim szubsztrátja is.
Egyéb támogatott proteáz-gátlókkal és ketokonazollal végzett vizsgálatok eredményei alapján, amelyben a ketokonazol AUC-értéke háromszoros
emelkedést mutatott, a ritonavirrel kombinált REYATAZ várhatóan megemeli a ketokonazol, illetve az itrakonazol koncentrációit.
Gyógyszer terápiás terület szerint
Kölcsönhatás
Az egyidejű alkalmazásra vonatkozó ajánlások
Naponta kétszer 200 mg vorikonazol (naponta egyszer 300 mg atazanavir/100 mg
ritonavir)
Legalább egy funkcionális CYP2C19 alléllal rendelkező betegek.
Vorikonazol AUC: ˇ33% (ˇ42%
ˇ22%)
Vorikonazol Cmax: ˇ10% (ˇ22% ˇ4%)
Vorikonazol Cmin: ˇ39% (ˇ49% ˇ28%)
Atazanavir AUC: ˇ12% (ˇ18% ˇ5%)
Atazanavir Cmax: ˇ13% (ˇ20% ˇ4%)
Atazanavir Cmin: ˇ20% (ˇ28% ˇ10%)
Ritonavir AUC: ˇ12% (ˇ17% ˇ7%)
Ritonavir Cmax: ˇ9% (ˇ17% -0%)
Ritonavir Cmin: ˇ25% (ˇ35% ˇ14%)
A legalább egy funkcionális CYP2C19 alléllal rendelkező betegek többségénél a vorikonazol és az atazanavir esetében egyaránt az expozíció csökkenése várható.
Ritonavirrel kombinált
REYATAZ és vorikonazol együttes alkalmazása nem javasolt, kivéve, ha a terápiás előny/kockázat arány értékelése igazolja a vorikonazol alkalmazását (lásd 4.4 pont).
Amikor vorikonazol-kezelés szükséges, meg kell határozni a beteg CYP2C19 genotípusát, ha kivitelezhető.
Ezért abban az esetben, ha a kombináció elkerülhetetlen, a CYP2C19 státusznak megfelelően az alábbi ajánlások érvényesek:
- a legalább egy funkcionális CYP2C19 alléllal rendelkező betegek
esetében mind a vorikonazol (klinikai jelek), mind az atazanavir
(virológiai válasz) esetében ajánlott a hatásosság megszűnésének gondos klinikai nyomon követése.
- a funkcionális CYP2C19
alléllal nem rendelkező betegeknél a vorikonazollal összefüggő nemkívánatos események gondos klinikai és laboratóriumi nyomon követése ajánlott.
Ha a genotípus meghatározása nem oldható meg, el kell végezni a biztonságosság és hatásosság teljes körű nyomon követését.
Naponta kétszer 50 mg vorikonazol (naponta egyszer 300 mg atazanavir/100 mg
ritonavir)
Funkcionális CYP2C19 alléllal nem rendelkező betegek.
Vorikonazol AUC: ^561% (^451%
^699%)
Vorikonazol Cmax: ^438% (^355%
^539%)
Vorikonazol Cmin: ^765% (^571%
^1020%)
Atazanavir AUC: ˇ20% (ˇ35% ˇ3%)
Atazanavir Cmax: ˇ19% (ˇ34% -0,2%) Atazanavir Cmin: ˇ31% (ˇ46% ˇ13%)
Ritonavir AUC: ˇ11% (ˇ20% ˇ1%)
Ritonavir Cmax: ˇ11% (ˇ24% ^4%)
Ritonavir Cmin: ˇ19% (ˇ35% ^1%)
A funkcionális CYP2C19 alléllal nem rendelkező betegek egy kis részénél a vorikonazol lényegesen magasabb expozíciója várható.
Napi egyszeri 200 mg flukonazol
(napi egyszeri 300 mg atazanavir és napi egyszeri
100 mg ritonavir)
A ritonavirrel kombinált REYATAZ és flukonazol együttes alkalmazása nem módosította jelentősen az atazanavir és a flukonazol koncentrációit.
A flukonazol és a REYATAZ együttes alkalmazásakor adagolás módosítás nem szükséges.
Gyógyszer terápiás terület szerint
Kölcsönhatás
Az egyidejű alkalmazásra vonatkozó ajánlások
MYCOBAKTÉRIUM-ELLENES KÉSZÍTMÉNYEK
Rifabutin 150 mg heti kétszer
(napi egyszeri 300 mg atazanavir és napi egyszeri
100 mg ritonavir)
Rifabutin AUC: ^48% (^19% ^84%)**
Rifabutin Cmax: ^149% (^103%
^206%)**
Rifabutin Cmin: ^40% (^5% ^87%)**
25-O-dezacetil-rifabutin AUC: ^990%
(^714% ^1361%)**
25-O-dezacetil-rifabutin Cmax: ^677%
(^513% ^883%)**
25-O-dezacetil-rifabutin Cmin: ^1045%
(^715% ^1510%)**
**Napi egyszeri 150 mg rifabutin monoterápiával összehasonlítva. Az össz-rifabutin és
25-O-dezacetil-rifabutin AUC: ^119% (^78% ^169%).
Az előző vizsgálatokban az atanazavir farmakokinetikai adatai nem változtak meg a rifabutin hatására.
REYATAZ-zal történő együttes adása esetén a rifabutin ajánlott dózisa hetente 3-szor 150 mg a beállítási napokon (pl. hétfő- szerda-péntek). A rifabutin-expozíció várható megnövekedése következtében a rifabutinhoz kapcsolódó mellékhatások, pl. a neutropenia és uveitis miatt fokozott ellenőrzés szükséges. A rifabutin dózis további heti 2-szer 150 mg-ra történő csökkentése javasolt a beállítási napokon azoknál a betegeknél, akik nem tolerálták a heti 3-szor 150 mg-os dózist. Figyelembe kell venni, hogy a rifabutin heti 2-szer 150 mg-os adagolása nem biztos, hogy lehetővé teszi a rifabutin optimális expozícióját, ami a rifamicin rezisztencia kialakulásához és a kezelés sikertelenségéhez vezethet. Nem szükséges a REYATAZ adagolás módosítása.
Rifampicin
A rifampicin egy erős
CYP3A4-induktor, és kimutatták, hogy az atazanavir AUC-értékének 72%-os csökkenését okozza, ami a virológiai válasz elmaradásához és rezisztencia kialakulásához vezethet. A csökkent expozíció kivédésére irányuló
kísérletek során - a ritonavirrel
kombinált REYATAZ vagy más proteáz-gátlók dózisainak emelésekor - nagyobb gyakorisággal észleltek hepaticus reakciókat.
A REYATAZ rifampicinnel
történő együttadása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
ANTIPSYCHOTICUMOK
Kvetiapin
Mivel a REYATAZ gátolja a
CYP3A4-t, a kvetiapin koncentrációja várhatóan emelkedik.
A kvetiapin és a REYATAZ együttadása ellenjavallt, mivel a REYATAZ a kvetiapinnel összefüggő toxicitás fokozódását eredményezheti. A megnövekedett kvetiapin plazmakoncentráció kómához vezethet (lásd 4.3 pont).
Lurazidon
A REYATAZ a CYP3A4 gátlása révén várhatóan megemeli a lurazidon plazmaszintjét.
A lurazidon és a REYATAZ együttadása ellenjavallt, mivel ez a lurazidonnal összefüggő toxicitás fokozódását eredményezheti (lásd 4.3 pont).
Gyógyszer terápiás terület szerint
Kölcsönhatás
Az egyidejű alkalmazásra vonatkozó ajánlások
SAVCSÖKKENTŐK
H2-receptor antagonisták
Tenofovir nélkül
Atazanavirrel és ritonavirrel kezelt HIV-fertőzött betegeknél, az ajánlott napi egyszeri 300/100 mg-os adagnál.
Tenofovirt nem szedő betegeknél 300 mg REYATAZ és 100 mg ritonavir kombinációjának H2-receptor antagonistákkal történő együttes adásakor az adag ne lépje túl a napi kétszeri 20 mg famotidinnek megfelelő adagot. Amennyiben egy H2-receptor antagonista magasabb dózisára van szükség (pl. napi kétszeri 40 mg famotidin vagy ezzel ekvivalens), akkor a REYATAZ/ritonavir adagjának 300/100 mg-ról 400/100 mg-ra történő emelése megfontolható.
Napi kétszeri 20 mg famotidin
Atazanavir AUC: ˇ18% (ˇ25% ^1%)
Atazanavir Cmax: ˇ20% (ˇ32% ˇ7%)
Atazanavir Cmin: -1% (ˇ16% ^18%)
Napi kétszeri 40 mg famotidin
Atazanavir AUC: ˇ23% (ˇ32% ˇ14%)
Atazanavir Cmax: ˇ23% (ˇ33% ˇ12%)
Atazanavir Cmin: ˇ20% (ˇ31% ˇ8%)
Atazanavirrel és ritonavirrel kezelt egészséges önkénteseknél, egy megemelt, napi egyszeri 400/100 mg-os adagnál.
Napi kétszeri 40 mg famotidin
Atazanavir AUC: -3% (ˇ14% ^22%)
Atazanavir Cmax: -2% (ˇ13% ^8%)
Atazanavir Cmin: ˇ14% (ˇ32% ^8%)
Napi egyszeri 300 mg tenofovir-dizoproxil-fumaráttal (245 mg tenofovir-dizoproxillal egyenértékű)
Atazanavirrel és ritonavirrel kezelt HIV-fertőzött betegeknél, az ajánlott napi egyszeri 300/100 mg-os adagnál.
A
tenofovir-dizoproxil-fumarátot szedő betegeknél, ha a REYATAZ-t/ritonavirt mind tenofovir-dizoproxil-fumaráttal, mind pedig egy H2-receptor antagonistával adják egyidejűleg, a REYATAZ adagjának
400 mg-ra történő emelése javasolt, 100 mg ritonavirrel kombinálva. A naponta kétszer 40 mg famotidinnel ekvivalens dózist nem szabad túllépni.
Napi kétszeri 20 mg famotidin
Atazanavir AUC: ˇ21% (ˇ34% ˇ4%)*
Atazanavir Cmax: ˇ21% (ˇ36% ˇ4%)*
Atazanavir Cmin: ˇ19% (ˇ37% ^5%)*
Napi kétszeri 40 mg famotidin
Atazanavir AUC: ˇ24% (ˇ36%
ˇ11%)*
Atazanavir Cmax: ˇ23% (ˇ36% ˇ8%)*
Atazanavir Cmin: ˇ25% (ˇ47% ^7%)*
Atazanavirrel és ritonavirrel kezelt HIV-fertőzött betegeknél, egy megemelt, napi egyszeri 400/100 mg-os adagnál.
Napi kétszeri 20 mg famotidin
Atazanavir AUC: ^18% (^6,5%
^30%)*
Atazanavir Cmax: ^18% (^6,7% ^31%)*
Atazanavir Cmin: ^24% (^10% ^39%)*
Napi kétszeri 40 mg famotidin
Atazanavir AUC: -2,3% (ˇ13%
^10%)*
Atazanavir Cmax: -5% (ˇ17% ^8,4%)*
Atazanavir Cmin: -1,3% (ˇ10% ^15)*
*Napi egyszeri 300 mg-os atazanavir és 100 mg-os ritonavir, valamint
300 mg-os
tenofovir-dizoproxil-fumarát kezeléshez, mint egyszeri dózishoz viszonyítva, étellel együtt. Napi egyszeri 300 mg-os atazanavir és 100 mg-os ritonavir kezeléshez viszonyítva,
tenofovir-dizoproxil-fumarát nélkül, az atazanavir koncentrációinak további, kb. 20%-os csökkenése várható.
A kölcsönhatás mechanizmusa az atazanavir csökkent oldhatóságán alapszik, mivel a H2-blokkolók hatására a gyomor pH-ja megemelkedik.
Gyógyszer terápiás terület szerint
Kölcsönhatás
Az egyidejű alkalmazásra vonatkozó ajánlások
Protonpumpa-gátlók
Napi egyszeri 40 mg omeprazol
(napi egyszeri 400 mg atazanavir és napi egyszeri
100 mg ritonavir)
Atazanavir (délelőtt): 2 órával az
omeprazol után
Atazanavir AUC: ˇ61% (ˇ65% ˇ55%)
Atazanavir Cmax: ˇ66% (ˇ62% ˇ49%)
Atazanavir Cmin: ˇ65% (ˇ71% ˇ59%)
A protonpumpa-gátlók együttes alkalmazása REYATAZ-zal és ritonavirrel nem javasolt. Amennyiben a kombináció
elkerülhetetlen, szoros klinikai megfigyelés és a REYATAZ adagjának 400 mg-ra történő emelése javasolt, 100 mg ritonavirrel kombinálva. A protonpumpa-gátlók adagja ne lépje túl a 20 mg omeprazolnak megfelelő adagot (lásd 4.4 pont).
Napi egyszeri 20 mg omeprazol
(napi egyszeri 400 mg atazanavir és napi egyszeri
100 mg ritonavir)
Atazanavir (délelőtt): 1 órával az
omeprazol után
Atazanavir AUC: ˇ30% (ˇ43% ˇ14%)*
Atazanavir Cmax: ˇ31% (ˇ42% ˇ17%)* Atazanavir Cmin: ˇ31% (ˇ46% ˇ12%)*
*Napi egyszeri 300 mg-os atazanavir és 100 mg-os ritonavir kezeléshez viszonyítva.
Az AUC-, a Cmax-, és a Cmin-értékeiben bekövetkezett csökkenés nem mérséklődött, amikor a REYATAZ és a ritonavir emelt adagját (naponta egyszer 400/100 mg) az omeprazoltól időben 12 órával elkülönítve alkalmazták. Bár nem tanulmányozták, hasonló eredmények várhatóak más protonpumpa-gátlókkal. Az atazanavir hatásosságát negatívan befolyásolhatja az atazanavir-expozíciójában bekövetkezett csökkenés. A kölcsönhatás mechanizmusa az atazanavir csökkent oldhatóságán alapszik, mivel a protonpumpa-gátlók hatására megemelkedik a gyomor pH-ja.
Savkötők
Savkötők és puffert tartalmazó gyógyszerek
Az atazanavir csökkent plazmakoncentrációja a megemelkedett gyomor pH következménye lehet, ha savkötőket, beleértve a puffert tartalmazó gyógyszereket, adnak a REYATAZ mellett.
A REYATAZ-t a savkötők vagy a puffert tartalmazó gyógyszerek alkalmazása előtt 2 órával vagy utána 1 órával kell bevenni.
ALFA-1-ADRENOCEPTOR ANTAGONISTA
Alfuzozin
Megemelkedhet az alfuzozin koncentrációja, ami hypotoniához vezethet. A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4-enzim REYATAZ és/vagy ritonavir által történő gátlása.
Az alfuzozin és a REYATAZ együttes adása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Gyógyszer terápiás terület szerint
Kölcsönhatás
Az egyidejű alkalmazásra vonatkozó ajánlások
ANTIKOAGULÁNSOK
Direkt hatású orális antikoagulánsok
Apixabán
Rivaroxabán
Az apixabán és a rivaroxabán koncentrációja megemelkedhet, amely a vérzés kockázatának fokozódását eredményezheti.
A kölcsönhatás mechanizmusa a
CYP3A4 és a P-gp
REYATAZ/ritonavir által történő gátlása.
A ritonavir erős CYP3A4- és P-gp-inhibitor.
A REYATAZ CYP3A4-inhibitor. A P-gp REYATAZ által történő potenciális gátlása nem ismert és nem zárható ki.
Az apixabán vagy a rivaroxabán együttadása REYATAZ-zal és ritonavirrel nem javasolt.
Dabigatrán
A dabigatrán koncentrációja megemelkedhet, amely a vérzés kockázatának fokozódását eredményezheti. A kölcsönhatás mechanizmusa a P-gp gátlása.
A ritonavir erős P-gp-inhibitor.
A P-gp REYATAZ által történő potenciális gátlása nem ismert és nem zárható ki.
A dabigatrán együttadása REYATAZ-zal és ritonavirrel nem javasolt.
Edoxabán
Az edoxabán koncentrációja megemelkedhet, amely a vérzés kockázatának fokozódását eredményezheti. A kölcsönhatás mechanizmusa a P-gp
REYATAZ/ritonavir által történő gátlása.
A ritonavir erős P-gp-inhibitor.
A P-gp REYATAZ által történő potenciális gátlása nem ismert és nem zárható ki.
Körültekintően kell eljárni, amikor a REYATAZ-t edoxabánnal alkalmazzák.
Kérjük, a megfelelő dózis ajánlásokért olvassa el az
edoxabán alkalmazási előírásának
4.2 és 4.5 pontját az edoxabán P-gp-inhibitorokkal történő együttes alkalmazására vonatkozóan.
K-vitamin antagonisták
Warfarin
A REYATAZ-zal történő együttes alkalmazás növeli vagy csökkenti a warfarin-koncentrációkat
A REYATAZ-kezelés ideje alatt a
Nemzetközi normalizált arány
(International Normalised Ratio - INR) gondos monitorozása javasolt, különösen a terápia kezdetén.
Gyógyszer terápiás terület szerint
Kölcsönhatás
Az egyidejű alkalmazásra vonatkozó ajánlások
ANTIEPILEPTIKUMOK
Karbamazepin
A REYATAZ a CYP3A4 gátlása révén
megemelheti a karbamazepin plazmaszintjét.
A karbamazepin indukáló hatása következtében a REYATAZ-expozíció csökkenése nem zárható ki.
A karbamazepin és a REYATAZ kombináció együttes alkalmazásakor óvatosan kell eljárni. A karbamazepin szérum koncentrációját szükség szerint ellenőrizni, és adagolását ennek megfelelően módosítani kell. A betegek virológiai válaszát fokozott figyelemmel kell ellenőrizni.
Fenitoin, fenobarbitál
A ritonavir a CYP2C9 és CYP2C19 indukciója következtében csökkentheti
a fenitoin és/vagy fenobarbitál plazmaszintjét.
A fenitoin/fenobarbitál indukáló hatása következtében a REYATAZ-expozíció csökkenése nem zárható ki.
A fenitoin és fenobarbitál valamint a REYATAZ/ritonavir kombináció együttes alkalmazásakor óvatosan kell eljárni.
A REYATAZ/ritonavir
fenitoinnal vagy fenobarbitállal történő együttes alkalmazásakor a fenitoin vagy fenobarbitál dózismódosítása válhat szükségessé.
A betegek virológiai válaszát fokozott figyelemmel kell ellenőrizni.
Lamotrigin
A lamotrigin és a REYATAZ/ritonavir együttes alkalmazása az UGT1A4 indukciója következtében csökkentheti a lamotrigin plazmakoncentrációját.
A lamotrigin és a
REYATAZ/ritonavir kombináció együttes alkalmazásakor óvatosan kell eljárni.
A lamotrigin koncentrációját szükség szerint ellenőrizni, és adagolását ennek megfelelően módosítani kell.
DAGANATELLENES ÉS IMMUNSZUPRESSZÍV SZEREK
Daganatellenes szerek
Apalutamid
A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4 enzim apalutamid által történő indukciója, valamint a CYP3A4 enzim atazanavir és/vagy ritonavir által történő gátlása.
A REYATAZ-zal (ritonavirral vagy anélkül) történő együttes alkalmazása ellenjavallt az atazanavir és a ritonavir plazmakoncentrációjának lehetséges csökkenése miatt, ami a virológiai válasz megszűnését és a proteáz-gátlók csoportjával szembeni esetleges rezisztencia kialakulását vonhatja maga után (lásd 4.3 pont). Ezenkívül az apalatumid szérumkoncentrációja megemelkedhet az atanazavirrel és/vagy ritonavirrel való együttes alkalmazás esetén, ami súlyos nemkívánatos események, köztük görcsrohamok kialakulását eredményezheti.
Gyógyszer terápiás terület szerint
Kölcsönhatás
Az egyidejű alkalmazásra vonatkozó ajánlások
Enkorafenib
A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4-enzim atazanavir és/vagy ritonavir által történő gátlása.
Az enkorafenib és a REYATAZ (ritonavirral vagy anélkül történő) együttes alkalmazása kerülendő az enkorafenib plazmakoncentrációjának lehetséges növekedése miatt, amely súlyos nemkívánatos események kialakulásának, például a QT-intervallum meghosszabbodásának kockázatával járhat. Amennyiben az enkorafenib és a REYATAZ
(ritonavirral vagy anélkül történő) együttes alkalmazása feltétlenül szükséges, az enkorafenib dózisát módosítani kell az enkorafenib alkalmazási előírásában szereplő, az erős és a
közepesen erős
CYP3A4-gátlókkal történő együttes alkalmazásra vonatkozó javaslat szerint.
Ivozidenib
A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4-enzim atazanavir és/vagy ritonavir által történő gátlása.
Az ivozidenib és a REYATAZ
(ritonavirral vagy anélkül történő) együttes alkalmazása kerülendő az ivozidenib plazmakoncentrációjának lehetséges növekedése miatt, amely súlyos nemkívánatos események kialakulásának, például a QT-intervallum meghosszabbodásának kockázatával járhat. Amennyiben az ivozidenib és a REYATAZ
(ritonavirral vagy anélkül történő) együttes alkalmazása feltétlenül szükséges, az ivozidenib dózisát módosítani kell az ivozidenib alkalmazási előírásában szereplő, az erős és a
közepesen erős
CYP3A4-gátlókkal történő együttes alkalmazásra vonatkozó javaslat szerint.
Irinotekán
Az atazanavir gátolja az UGT-t és zavarhatja az irinotekán metabolizmusát, amely az irinotekán toxicitásának fokozódását eredményezheti.
Amennyiben a REYATAZ-t irinotekánnal együttesen alkalmazzák, a betegeknél gondosan ellenőrizni kell az irinotekán okozta nemkívánatos eseményeket.
Immunoszupresszív szerek
Ciklosporin,
Takrolimusz
Szirolimusz
Ezen immunszupresszív szerek koncentrációja a CYP3A4-enzim gátlása miatt megemelkedhet a REYATAZ-zal történő együttes alkalmazás során.
A plazmaszintek stabilizálódásáig ezen gyógyszerek terápiás koncentrációjának gyakoribb ellenőrzése szükséges.
Gyógyszer terápiás terület szerint
Kölcsönhatás
Az egyidejű alkalmazásra vonatkozó ajánlások
KARDIOVASZKULÁRIS KÉSZÍTMÉNYEK
Antiarrhythmiás szerek
Amiodaron,
Szisztémás lidokain, Kinidin
Ezen antiarrhytmiás szerek koncentrációja megemelkedhet a REYATAZ-zal történő együttes alkalmazás során. Az amiodaron vagy a szisztémás lidokain és az atazanavir kölcsönhatás mechanizmusa a
CYP3A-enzim gátlása. A kinidin szűk terápiás ablakkal rendelkezik, és a
REYATAZ potenciális CYP3A-enzim gátló hatása miatt ellenjavallt.
Fokozott óvatosság szükséges és a terápiás koncentráció ellenőrzése ajánlott, amennyiben lehetséges. Kinidinnel történő egyidejű alkalmazás ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Kalcium-csatorna blokkolók
Bepridil
A REYATAZ-t nem szabad olyan gyógyszerekkel kombinálni, amelyek a CYP3A4 szubsztrátjai és szűk a terápiás ablakuk.
Bepridillel történő együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd
4.3 pont)
Napi egyszeri 180 mg diltiazem
(napi egyszeri 400 mg
atazanavir)
Diltiazem AUC: ^125% (^109%
^141%)
Diltiazem Cmax: ^98% (^78% ^119%)
Diltiazem Cmin: ^142% (^114%
^173%)
Dezacetil-diltiazem AUC: ^165%
(^145% ^187%)
Dezacetil-diltiazem Cmax: ^172%
(^144% ^203%)
Dezacetil-diltiazem Cmin: ^121%
(^102% ^142%)
Nem figyeltek meg az atazanavir koncentrációira gyakorolt jelentős hatást. Az atazanavir monoterápiás alkalmazásához képest megnövekedett a maximális PR intervallum. A diltiazem és a REYATAZ/ritonavir kombináció együttes alkalmazását még nem vizsgálták.
A diltiazem és az atazanavir kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4-enzim gátlása.
A kezelés kezdetén a diltiazem adagjának 50%-os csökkentése javasolt, ezt követően szükség szerinti dózistitrálással, az EKG monitorozása mellett.
Verapamil
A REYATAZ a CYP3A4-enzim
gátlása következtében megemelheti a verapamil szérumkoncentrációját.
Fokozott óvatosság szükséges, ha a verapamilt REYATAZ-zal együttesen alkalmazzák.
Gyógyszer terápiás terület szerint
Kölcsönhatás
Az egyidejű alkalmazásra vonatkozó ajánlások
KORTIKOSZTEROIDOK
Dexametazon és más kortikoszteroidok (minden alkalmazási mód)
A dexametazonnal vagy más, CYP3A-enzim induktor
kortikoszteroiddal történő együttes alkalmazás következtében a
REYATAZ terápiás hatása megszűnhet és az atazanavirral és/vagy ritonavirrel szemben rezisztencia alakulhat ki. Megfontolandó az alternatív kortikoszteroidok alkalmazása.
A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4-enzim dexametazon által történő indukciója és a CYP3A4-enzim atazanavir és/vagy ritonavir által történő gátlása.
A CYP3A-enzimen metabolizálódó kortikoszteroidokkal (minden alkalmazási mód) való együttes alkalmazás, különösen hosszú távú alkalmazás esetén, növelheti a szisztémás kortikoszteroid hatások kialakulásának kockázatát, beleértve a Cushing-szindrómát és a mellékvese-szuppressziót. Mérlegelni kell a kezelés lehetséges előnyeit a szisztémás kortikoszteroidhatások kockázatával szemben.
A bőrön alkalmazott,
CYP3A-enzim gátlásra érzékeny kortikoszteroidok együttes alkalmazása esetén, a kortikoszteroid szisztémás felszívódását fokozó feltétel vagy alkalmazási mód tekintetében olvassa el a kortikoszteroid alkalmazási előírását.
Gyógyszer terápiás terület szerint
Kölcsönhatás
Az egyidejű alkalmazásra vonatkozó ajánlások
50 µg intranazális flutikazon-propionát naponta négyszer, hét napon át
(napi kétszeri 100 mg ritonavir kapszula)
és
Inhalációs/nazális kortikoszteroidok
A flutikazon-propionát vérszintje jelentősen megemelkedett, míg az intrinsic kortizolszintek körülbelül 86%-kal csökkentek (90%-os konfidencia intervallum: 82-89%). Nagyobb hatás várható a flutikazon-propionát belélegzésekor. Ritonavir és inhalációs vagy intranazális flutikazon-propionát kezelésben részesülő betegeknél, szisztémás kortikoszteroid hatásokat jelentettek, beleértve a
Cushing-szindrómát és a mellékvese szuppressziót is, és ez más, a P450 3A által metabolizált kortikoszteroidok (pl. budezonid) esetében is előfordulhat. A magas szisztémás flutikazon-expozíciónak a ritonavir plazmaszintjére gyakorolt hatásai nem ismertek. A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4-enzim gátlása.
A REYATAZ (ritonavirral vagy anélkül) és más inhalác
