Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció. Tiszta, színtelen oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Egy milliliter oldat 5 mg szomatropint* tartalmaz. 10 mg (30 NE) szomatropin patrononként. * A szomatropin egy rekombináns DNS technológiával, Escherichia coli sejteken előállított humán növekedési hormon. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Nátrium-klorid Folyékony fenol Poliszorbát 20 Trinátrium-citrát dihidrát Vízmentes citromsav Injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok Gyermekek - Gyermekeknél endogén növekedési hormon elégtelen termelése miatt kialakult növekedési zavar tartós kezelése. - 2 évnél idősebb lánygyermekeknél Turner-szindrómával összefüggő növekedési zavar tartós kezelése. - Prepubertás korban lévő gyermekeknél krónikus veseelégtelenséggel összefüggő növekedési zavar kezelése a vesetranszplantációig. Felnőttek - Felnőtteknél az endogén növekedési hormon pótlása gyermek vagy felnőtt korban kialakult növekedési hormon hiány miatt. A kezelés megkezdése előtt a növekedési hormon hiányt megfelelően igazolni kell. Növekedési hormon hiányban szenvedő felnőttek esetén a diagnózist az etiológiától függően meg kell erősíteni: Felnőttkori megjelenés: A beteg növekedési hormon hiányának hátterében a hypothalamus vagy a hypophysis megbetegedése áll, és legalább még egy hormon hiánya diagnosztizálható (a prolaktint kivéve). A növekedési hormon hiány bizonyítására szolgáló teszt addig nem végezhető el, amíg a többi hormon adekvát pótlása meg nem kezdődött. Gyermekkori megjelenés: A NutropinAq-val végzett hormonpótlás elkezdése előtt azokat a betegeket, akik már gyermekként növekedési hormon hiányban szenvedtek, a növekedési hormon hiány megerősítése érdekében felnőtt korban ismét meg kell vizsgálni. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A diagnózis felállítását, illetve a szomatropin kezelést olyan orvosoknak kell elkezdeniük és ellenőrizniük, akik megfelelően képzettek és kellő tapasztalattal rendelkeznek az adott terápiás javallat diagnosztizálását és kezelését illetően. Adagolás A NutropinAq adagolásának és alkalmazásának beállítása minden betegnél egyedileg történjen. Gyermekek Gyermekeknél növekedési hormon elégtelen termelése miatt kialakult növekedési zavar kezelése Napi 0,025-0,035 mg/testtömeg-kg, subcutan injekció formájában. A szomatropin kezelés gyermekeknél és serdülőknél az epiphysisek záródásáig folytatandó. Turner-szindrómával összefüggő növekedési zavar kezelése A napi dózis elérheti a 0,05 mg/testtömeg-kg-t, subcutan injekció formájában. A szomatropin kezelés gyermekeknél és serdülőknél az epiphysisek záródásáig folytatandó. Krónikus veseelégtelenséggel összefüggő növekedési zavar kezelése A napi dózis elérheti a 0,05 mg/testtömeg-kg-t, subcutan injekció formájában. A szomatropin kezelés gyermekeknél és serdülőknél az epiphysisek záródásáig vagy a vesetranszplantáció idejéig folytatandó. Felnőttek Felnőtteknél növekedési hormon hiány kezelése A szomatropin kezelés kezdetén alacsony kezdő dózisok - napi 0,15-0,3 mg - javasoltak subcutan injekció formájában. Az adagot lépésről-lépésre kell emelni a szérum inzulinszerű növekedési faktor-1 (Insulin-like Growth Factor-I) értékeinek kontrolja mellett. A javasolt végső dózis ritkán haladja meg a napi 1,0 mg-ot. Rendszerint a legalacsonyabb hatásos dózis adagolandó. Idős vagy túlsúlyos betegeknél alacsonyabb adagok lehetnek szükségesek. Nőknél a férfiakénál magasabb dózisokra lehet szükség, mivel a férfiak az idő előrehaladtával nagyobb IGF-I érzékenységet mutatnak. Ez azt jelenti, hogy fennáll a kockázata annak, hogy a nőket, különösen azokat, akik orális ösztrogénterápiában részesülnek, alulkezelik, a férfiakat viszont túlkezelik. Az alkalmazás módja Az oldatos injekciót naponta, subcutan injekció formájában kell adagolni. Az injekció beszúrásának helyét változtatni kell. Óvintézkedések a gyógyszer felhasználása vagy alkalmazása előtt A NutropinAq többadagos oldat formájában kerül forgalomba. A hűtőből történő kivétel után, ha az oldat zavaros, a tartalmát tilos injekcióban beadni! Óvatosan forgassa körbe-körbe. Ne rázza túl erősen, mert az denaturálhatja a fehérjét. A NutropinAq-t kizárólag a NutropinAq Pen-nel használható. A gyógyszer felhasználására és kezelésére vonatkozó utasításokat lásd a 6. pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A szomatropin nem használható a növekedés elősegítésére olyan betegeknél, akiknél az epiphysis már zárt. A szomatropint tilos olyan betegeknél alkalmazni, akiknél aktív tumoros megbetegedésre utaló bármilyen jel figyelhető meg. A GH kezelés csak inaktív intracranialis tumorok és a tumorellenes kezelés befejezése után kezdhető meg. A kezelést le kell állítani, ha tumornövekedésre utaló bármilyen tünet jelentkezik. Növekedési hormon kezelés nem kezdhető el súlyos, akut megbetegedésben szenvedőknél, úgymint nyitott szív- vagy hasi műtétet követő komplikációk esetén, többszörös baleseti traumák után, illetve olyan betegeknél, akik akut légzési elégtelenségben szenvednek. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A javasolt maximális napi adagot nem szabad túllépni (lásd 4.2 pont). Neoplasia Azoknál a betegeknél, akik korábban malignus betegségben szenvedtek, külön figyelmet kell fordítani a relapszus jeleire és tüneteire. Azoknál a betegeknél, akiknek a kórtörténetében daganatos megbetegedés szerepel vagy növekedési hormon hiányuk koponyaűri lézió következménye, rutinszerűen ellenőrizni kell, hogy alapbetegségük nem súlyosbodott-e vagy nem újult-e ki. Második malignitás kialakulásának fokozott kockázatáról számoltak be olyan gyermekkori rosszindulatú daganatos betegségek túlélőinél, akiket szomatropinnal kezeltek első daganatos betegségüket követően. Azoknál a betegeknél, akiket első daganatuk kezelése során a fej besugárzásában részesítettek, a második malignus daganatok leggyakrabban intracranialis tumorok, elsősorban meningeomák formájában jelentkeztek. Prader-Willi szindróma NutropinAq nem javallt hosszú távú kezelésre olyan gyermek betegeknél, akiknél növekedési zavar áll fenn genetikailag megerősített Prader-Willi szindróma következtében, hacsak nincs diagnosztizált növekedési hormon hiányuk is. Alvási apnoe és hirtelen halál előfordulását írták le növekedési hormon kezelés megkezdése után Prader-Willi szindrómában szenvedő gyermek betegeknél, akiknél a következő rizikó faktorok közül egy vagy több fennállt: súlyos fokú elhízás, a kórtörténetben felső légúti elzáródás vagy alvási apnoe, vagy azonosítatlan légúti fertőzés. Súlyos, akut betegség A növekedési hormonnak a gyógyulásra való hatását két placebo-kontrolált klinikai vizsgálatban tanulmányozták, 522 felnőtt beteg részvételével. A vizsgált betegek súlyos megbetegedésben szenvedtek nyitott szív- vagy hasi műtétet követő komplikációk, többszörös baleseti traumák, illetve akut légzési elégtelenség miatt. A mortalitás magasabb volt (41,9 % a 19,3 %-kal szemben) azok között, akik növekedési hormon kezelést kaptak (5,3-8 mg/nap dózisban) szemben a placebóval kezeltekkel. A szomatropin kezelés folytatásának biztonságossága nem kellően megalapozott olyan betegeknél, akik intenzív osztályos kezelésben részesülnek súlyos, akut betegség miatt (úgymint nyitott szív- vagy hasi műtétet követő komplikációk esetén, többszörös baleseti traumák után, illetve olyan betegeknél, akik akut légzési elégtelenségben szenvednek) és hormonpótlásban részesülnek a jóváhagyott indikációkban, ezért alapos előny-kockázat mérlegelést kell végezni a kezelés folytatásának eldöntésekor. Krónikus veseelégtelenség Krónikus veseelégtelenség következtében kialakuló növekedésihormon-elégtelenségben szenvedő betegeknél időszakosan vizsgálni kell a renális osteodystrophia progressziójának jeleit. A femurfej epiphyseolysise és a femurfej aszeptikus nekrózisa fordulhat elő azoknál a gyermekeknél, akik előrehaladott renális osteodystrophiában és növekedésihormon hiányban szenvednek. A növekedésihormon terápia ezen problémákat befolyásoló hatása nem bizonyos. A femurfej epiphyseolysise Endokrin rendellenességekben szenvedő betegeknél, beleértve a növekedési hormon hiányát, a femurfej epiphyseolysise gyakrabban fordulhat elő, mint az általános populációban. Orvosi vizsgálatnak kell alávetni azt a szomatropinnal kezelt beteget, akinél sántítás jelentkezik, illetve aki csípő- vagy térdfájdalomra panaszkodik. Scoliosis A gyors növekedés miatt a scoliosis bármelyik gyermeknél súlyosbodhat. A scoliosis jeleit monitorozni kell a kezelés alatt. Mindemellett nem mutatták ki, hogy a növekedési hormon kezelés növelné a scoliosis előfordulási gyakoriságát vagy súlyosságát. Vércukorszint szabályozás Mivel a szomatropin csökkentheti az inzulin érzékenységet, a betegeket glükóz intolerancia jeleinek irányában monitorozni kell. Diabetes mellitusban szenvedő betegeknél elképzelhető, hogy az inzulin adag újbóli beállítására lesz szükség a NutropinAq-kezelés megkezdése után. Azokat a betegeket, akik diabetesben vagy glükóz intoleranciában szenvednek, szorosan kell monitorozni a szomatropin kezelés során. Aktív proliferatív vagy súlyos nem proliferatív retinopathiában szenvedő diabeteses betegek esetén a szomatropin-kezelés nem javallt. Koponyaűri nyomásfokozódás Koponyaűri nyomásfokozódást papillaödémával, a látás megváltozását, fejfájást, hányingert és/vagy hányást írtak le kis számú betegcsoportnál, akiket szomatropinnal kezeltek. A tünetek rendszerint a NutropinAq-kezelés első 8 hetében jelentkeznek. A leírt esetek mindegyikében megszűntek a koponyaűri nyomásfokozódás jelei és tünetei a szomatropin dózisának csökkentése vagy a terápia elhagyása után. A szemfenék vizsgálata javasolt a kezelés kezdetén, illetve a kezelés során rendszeresen. Hypothyreosis A szomatropin kezelés során hypothyreosis alakulhat ki, és a kezeletlen hypothyreosis ronthatja a NutropinAq kezelésre adott optimális választ. Ezért a betegeknél időközönként érdemes a pajzsmirigy funkciót vizsgálni, és ha szükséges, a pajzsmirigyhormont pótolni kell. Súlyos fokú hypothyreosis kezelése meg kell, hogy előzze a NutropinAq terápia megkezdését. Vesetranszplantáció Minthogy a vesetranszplantáció utáni szomatropin kezeléssel kapcsolatban adekvát vizsgálatok nem készültek, a NutropinAq kezelést be kell fejezni a sebészi beavatkozás után. Glükokortikoid kezelés Kísérő glükokortikoid kezelés gátolja a NutropinAq növekedést elősegítő hatását. ACTH hiányban szenvedő betegek glükokortikoid pótló kezelését óvatosan kell beállítani a növekedés gátló hatás elkerülésére. A NutropinAq alkalmazását krónikus veseelégtelenségben szenvedő, glükokortikoid kezelésben részesülő betegeknél nem értékelték. Leukaemia Növekedési hormon hiány miatt növekedési hormon-kezelésben részesülő betegeknél igen kis számban leukaemiáról számoltak be. A szomatropin-kezeléssel való ok-okozati összefüggést nem igazolták. Pancreatitis Bár előfordulása ritka, pancreatitisre kell gyanakodni, ha hasi fájdalom jelentkezik szomatropinkezelésben részesülő betegeknél, különösen gyermekeknél. Orális ösztrogén terápiával való együttes alkalmazás Ha a NutropinAq-val kezelt nő orális ösztrogén terápiában részesül, a NutropinAq adagját növelni kell, hogy a szérum IGF-1-szintje a normál életkor szerinti tartományban maradjon. Ezzel szemben, ha a NutropinAq-val kezelt nő megszakítja az orális ösztrogén terápiát, lehet, hogy a NutropinAq adagját csökkenteni kell, a növekedési hormon felesleg és/vagy a mellékhatások kialkulásának megelőzésére (lásd 4.5 pont). Segédanyagok A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz patrononként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A NutropinAq-nak a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A szomatropinnak nincs ismert hatása a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre. 4.9 Túladagolás Tünetek Akut túladagolás hyperglykaemia kialakulásához vezethet. Tartós túladagolás gigantizmus és/vagy acromegália tüneteinek és jeleinek kialakulásához vezethet, ez megegyezik az emelkedett növekedési hormon szint ismert hatásaival. Kezelés Tüneti és szupportív kezelés. A szomatropin túladagolásnak nincs specifikus antidotuma. Túladagolás esetén javasolt a pajzsmirigy-funkció monitorozása. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A korlátozott számban publikált adatok azt mutatják, hogy a növekedési hormon kezelés növeli a citokróm P450 mediált antipirin clearance-t emberben. Monitorozás javasolt, amikor szomatropint adunk olyan gyógyszerkészítményekkel kombinálva, amelyek ismerten a CYP450 máj enzimeken keresztül metabolizálódnak, mint a kortikoszteroidok, szteroid nemi hormonok, antikonvulzív szerek és a ciklosporin. Szomatropinnal kezelt betegeknél előzetesen nem diagnosztizált centrális (szekunder) hypoadrenalismus manifesztálódhat, ami glükokortikoid szubsztitúciós kezelést tesz szükségessé. Továbbá, azoknál a betegeknél, akik előzetesen diagnosztizált hypoadrenalismusuk miatt glükokortikoid szubsztitúciós terápiában részesülnek, a szomatropin-kezelés bevezetése után szükség lehet a fenntartó vagy a stressz helyzetekben alkalmazott adag növelésére (lásd 4.4 pont). A gyógyszeres kezelést igénylő, diabetes mellitusban szenvedő betegek szomatropin kezelésének megkezdésekor az inzulin és/vagy a szájon át szedett hypoglykaemiás gyógyszerek adagjának módosítása lehet szükséges (lásd 4.4 pont). Az orális ösztrogénpótló terápiában részesülő nőknél a terápiáscél eléréséhez nagyobb adag növekedési hormonra lehet szükség (lásd 4.4 pont). 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A Nutropin, a NutropinAq, a Nutropin Depot vagy Protropin (szomatrem) kezelésben részesülő felnőttek és gyermekek esetén jelentett mellékhatásokat az alábbi táblázat foglalja össze, melyek az összes jóváhagyott terápiás javallatot felölelő klinikai vizsgálatokon (642 beteg) és egy posztmarketing forrásokon, köztük egy surveillance tanulmányon (35 344 beteg bevonásával végzett National Cooperative Growth Study [NCGS]) alapulnak. A posztmarketing NCGS vizsgálatban részt vevő betegek kb. 2,5%-a tapasztalt a gyógyszerhasználattal összefüggő nemkívánatos reakciót. A pivotális és szupportív klinikai vizsgálatokból leggyakrabban jelentett mellékhatások a hypothyreosis, a csökkent glükóztolerancia, a fejfájás, a hypertonia, az ízületi és izomfájdalom, a perifériás oedema, az oedema, az asthenia, az injekció beadása helyén tapasztalt reakciók és a gyógyszer-specifikus antitestek megjelenése voltak. A pivotális és a szupportív klinikai vizsgálatokból jelentett legsúlyosabb mellékhatások a neoplasia és a koponyaűri nyomásfokozódás voltak. Neoplasiát (beleértve a malignus és a benignus eseteket) mind a pivotális és szupportív klinikai vizsgálatokból, mind a posztmarketing vizsgálatokból jelentettek (lásd 4.3 és 4.4 pontok). A neoplasiák túlnyomó többsége korábbi neoplasia kiújulása illetvemásodik neoplasia volt. A koponyaűri nyomásfokozódást a posztmarketing vizsgálatból jelentették. Jellemzően papilloedemával, a látás megváltozásával, fejfájással, hányingerrel és/vagy hányással együtt jelentkezett a NutropinAq terápia megkezdését követő nyolc héten beül. A NutropinAq csökkenti az inzulin-érzékenységet. Csökkent glükóztoleranciát mind a pivotális és szupportív klinikai vizsgálatok, mind a posztmarketing vizsgálat során jelentettek. Diabetes mellitus és hyperglykaemia eseteit jelentették a posztmarketing vizsgálat során (lásd 4.4 pontt). Az injekció beadása helyén tapasztalt mellékhatásokat, pl. vérzést, atrophiát, urticariát és pruritust mind a pivotális és szupportív klinikai vizsgálatból, mind a posztmarketing vizsgálatból jelentettek. Ezek az események a helyes injekciós technikával és az injekció helyének változtatásával elkerülhetők. A betegek kis százalékánál szomatropin fehérje ellenes antitestek képződhetnek. A növekedési hormon elleni antitestek kötődési kapacitása alacsonyabb volt, mint 2 mg/l a vizsgált, NutropinAq-t kapó, egyéneknél, és nem befolyásolta kedvezőtlenül a növekedési rátát. A mellékhatások táblázatos összefoglalása Az 1. táblázat tartalmazza a nagyon gyakori (? 1/10), a gyakori (? 1/100, < 1/10); a nem gyakori (? 1/1000, < 1/100) és a ritka (? 1/10,000, < 1/1000) a klinikai vizsgálatok és a posztmarketing fázis során előfordult mellékhatásokat. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A NutropinAq engedélyezése után további mellékhatásokat is azonosítottak. Mivel ezeket a reakciókat önkéntesen jelentették egy bizonytalan méretű populációból, ezért azok gyakoriságát nem lehet megbízhatóan megbecsülni. Szervrendszerek Az elsődleges és kiegészítő klinikai vizsgálatokban megfigyelt reakciók (642 beteg) Posztmarketing környezetben megfigyelt reakciók Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Nem gyakori: Rosszindulatú daganat, jóindulatú daganat Ritka: Rosszindulatú daganat kiújulása, melanocytás naevus Vérképzőszervi és nyirokrendszeri Nem gyakori: Anaemia betegségek és tünetek Endokrin betegségek és tünetek Gyakori: Hypothyreosis Ritka: Hypothyreosis Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori: Csökkent glükóz-tolerancia Nem gyakori: Hypoglykaemia, hyperphosphataemia Ritka: Diabetes mellitus, hyperglykaemia, hypoglykaemia, a csökkent glükóz-tolerancia Pszichiátriai kórképek Nem gyakori: személyiségzavar Ritka: Szokatlan viselkedés, depresszió, alvászavar Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Fejfájás, fokozott izomtónus Nem gyakori: Kéztőalagút szindróma, álmosság, nystagmus Nem gyakori: Fejfájás Ritka: Benignus intracranialis hypertonia, intracranialis nyomásfokozódás, migrén, kéztőalagút szindróma, paraesthesia, szédülés Szembetegségek és szemészeti tünetek Nem gyakori: Papillaoedema, kettőslátás Ritka: Papillaoedema, homályos látás A fül és az egyensúlyérzékelő szerv betegségei és tünetei Nem gyakori: Vertigo Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori: Tachycardia Érbetegségek és tünetek Nem gyakori: Hypertonia Ritka: Hypertonia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nem gyakori: Adenoid hypertrophia Ritka: Tonsilla hypertrophia Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori: Hasi fájdalom, hányás, hányinger, flatulencia Ritka: Hasi fájdalom, hasmenés, hányinger, hányás A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nem gyakori: Dermatitis exfoliativa, atrophia cutis, hypertrophia cutis, hirsutismus, lipodystrophia, csalánkiütés Ritka: Generalizált viszketés, csalánkiütés, kiütés A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori felnőtteknél, gyakori gyermekeknél: Ízületi fájdalom, izomfájdalom Nem gyakori: Izomatrophia, csontfájdalom Nem gyakori: Epiphyseolysis, a gerincferdülés progressziója, ízületi fájdalom Ritka: Csontfejlődési rendellenesség, osteochondrosis, izomgyengeség, végtagfájdalom Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem gyakori: Vizeletinkontinencia, gyakori vizeletürítés, polyuria, vizelet rendellenességei A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem gyakori: Méhvérzés, genitális váladékozás Nem gyakori: Gynaecomastia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori felnőtteknél, gyakori gyermekeknél: Perifériás oedema, oedema Gyakori: Gyengeség, az injekció beadásának helyén jelentkező reakció Nem gyakori: Az injekció beadásának helyén jelentkező vérzés, az injekció beadásának helyén Nem gyakori: Perifériás oedema, oedema, az injekció beadásának helyén jelentkező reakció (irritáció, fájdalom) Ritka: Gyengeség, arcduzzanat, fáradtság, ingerlékenység, fájdalom, láz, az injekció beadásának helyén jelentkező reakciók (vérzés, jelentkező atrophia, az injekció beadásának helyén jelentkező csomó, hypertrophia vérömleny, atrophia, csalánkiütés, viszketés, duzzanat, bőrpír) Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori: Gyógyszer-specifikus antitest jelenléte Ritka: Vércukorszint-emelkedés, testsúly-gyarapodás Egyes mellékhatások leírása Neoplasiák Növekedési hormonnal történő kezelés esetén fennáll a neoplasia kockázata. A kockázat mértéke a növekedési hormon hiányt kiváltó okok (pl. koponyaűri lézió következménye), a kísérőbetegségek és az elvégzett kezelések függvénye. A NutropinAq kezelést tilos megkezdeni, ha ismert tumor-aktivitás áll fenn. Korábbi daganatos betegségen átesett betegeknél vagy egy intracranialis lézió következtében fennálló növekedési hormon hiány esetén rutinszerűen vizsgálni kell az alapbetegség progresszióját vagy kiújulását. Ha a daganat növekedésére van bizonyíték, a kezelést meg kell szakítani. Koponyaűri nyomásfokozódás A koponyaűri nyomásfokozódással járó panaszok és tünetek minden jelentett esetben megszűntek a NutropinAq adagjának csökkentésére, vagy a kezelés befejezésére (lásd a 4.4 pontot). A kezelés megkezdésekor, illetve annak során időközönként szemfenék-vizsgálat elvégzése javasolt. Hypothyreosis A NutropinAq-kezelés során hypothyreosis alakulhat ki, illetve a kezeletlen hypothyreosis megakadályozhatja a NutropinAq-kezelésre adott optimális választ. A betegeket rendszeresen pajzsmirigy-funkció vizsgálatnak kell alávetni és szükség esetén pajzsmirigyhormon kezelésben kell részesíteni. Azokat a betegeket, akiknek meglévő hypothyreosisuk van, a NutropinAq-kezelés megkezdése előtt kezelni kell. Vércukorszint szabályozása Mivel a NutropinAq csökkentheti az inzulin-érzékenységet, a betegeknél ellenőrizni kell a glükóz-intoleranciát. Diabetes mellitusban szenvedő betegeknél a NutropinAq-kezelés megkezdését követően az inzulin-adagok módosítása lehet szükséges. A diabetesben vagy glükóz intoleranciában szenvedő betegeket szorosan ellenőrizni kell a szomatropin kezelés ideje alatt. Reakciók az injekció beadásának helyén Megfelelő injekciós technika alkalmazásával és a beadás helyének változtatásával ezek a mellékhatások elkerülhetők. Epiphyseolysis femoris Az endokrinológiai betegségben szenvedők hajlamosabbak epiphyseolysis femoris kialakulására. Indikáció-specifikus mellékhatások klinikai vizsgálatokból: Gyermekek Gyermekkori növekedési hormon elégtelen termelése miatt kialakult növekedési zavar (n = 236) Gyakori: központi idegrendszeri daganat (2 beteg esetén visszatérő medulloblastoma, 1 betegnél histiocytoma alakult ki). Lásd még 4.4 pont. Lánygyermekek Turner-szindrómával összefüggő növekedési zavara (n=108) Gyakori: menorrhagia. Gyermekkori krónikus veseelégtelenséggel összefüggő növekedési zavar (n=171) Gyakori: veseelégtelenség, peritonitis, csontnecrosis, kreatininszint emelkedés a vérben. NutropinAq-kezelésben részesülő, krónikus veseelégtelenségben szenvedő gyermekeknél nagyobb a koponyaűri nyomásfokozódás kialakulásának valószínűsége, bár az organikus növekedési hormon hiányban (GHD) és a Turner-szindrómában szenvedő gyermekek esetén is gyakoribb az előfordulása. A kockázat a kezelés kezdetén a legnagyobb. Felnőttek Növekedési hormon hiányban szenvedő felnőttek (n=127) Nagyon gyakori: paresthesia. Gyakori: hyperglykaemia, hyperlipidemia, insomnia, szinoviális rendellenesség, arthrosis, izomgyengeség, hátfájás, emlőfájdalom, gynecomastia. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Hipofízis-hormonok, hipotalamusz-hormonok és analógjaik, Szomatropin és analógjai, ATC kód: H01 AC 01 Hatásmechanizmus A szomatropin fokozza a növekedés mértékét és magasabb felnőttkori testmagasságot eredményez azoknál a gyerekeknél, akik endogén növekedési hormon hiányban vagy Turner-szindróma vagy krónikus veseelégtelenség által okozott növekedési zavarban szenvednek. A növekedési hormon hiányban szenvedő felnőttek kezelése szomatropinnal csökkent zsírraktárakat, emelkedett zsírmentes testtömeget és a gerincoszlop emelkedett ásványi anyag denzitását eredményezi. Ezen betegeknél a metabolikus változások közt szerepel az IGF-I szérum szintjének normalizálódása is. Farmakodinámiás hatások Az in vitro és in vivo preklinikai és klinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy a szomatropin terápiásan egyenértékű a hypophysis eredetű humán növekedési hormonnal. A humán növekedési hormon bizonyított hatásai a következők: Szöveti növekedés 1. Csontozat növekedése: a növekedési hormon és mediátora az IGF-I stimulálják a csontozat növekedését a növekedési hormon hiányban szenvedő gyerekeknél úgy, hogy hatásukat a csöves csontok epiphysisére fejtik ki. Ez mérhető testmagasság növekedést eredményez mindaddig, míg a növekedési zónák nem fuzionálnak a pubertás végén. 2. Sejtszintű növekedés: A szomatropin kezelés növekedést eredményez a vázizom sejtek méretében és számában egyaránt. 3. Szervi növekedés: A növekedési hormon növeli a belső szervek méretét - beleértve a veséket is -, és növeli a vörösvértest állományt. Fehérje metabolizmus A lineáris növekedést részben a növekedési hormon stimulálta fehérjeszintézis teszi lehetővé. Ez fejeződik ki a nitrogénvisszatartásban, amit a növekedési hormon terápia során a nitrogén vizelettel történő csökkent kiválasztása és a csökkent vér ureanitrogén szintje bizonyít. Szénhidrát metabolizmus Inadekvát növekedési hormon szekrécióban szenvedő betegeknél időnként koplaláskor hypoglykaemia tapasztalható, amit a szomatropin kezelés javíthat. A növekedési hormon kezelés csökkentheti az inzulinszenzitivitást és károsíthatja a glükóztoleranciát. Ásványi anyag metabolizmus A szomatropin nátrium-, kálium- és foszfor retenciót indukál. Növekedési hormon hiányban szenvedő betegeknél, NutropinAq kezelést követően, az anorganikus foszfor szérumkoncentrációja megemelkedik a csontnövekedés kapcsán kialakuló metabolikus aktivitás és a vese fokozott tubuláris reabszorpciója miatt. A szérum kalcium nem módosul szignifikánsan a szomatropin kezelés kapcsán. Növekedési hormon hiányban szenvedő felnőtteknél a csont ásványi anyag tartalom alacsony és ha a betegség gyermekkorban indult, a NutropinAq dózisfüggően emeli a gerincoszlop ásványi anyag tartalmát. Kötőszövet metabolizmus A szomatropin stimulálja a kondroitin-szulfát és a kollagén szintézisét éppúgy, mint a hirdroxiprolin kiválasztását a vizeletben. Test összetétel Felnőttkori növekedési hormon hiány miatt szomatropinnal kezelt betegeknél naponta 0,014 mg/testtömeg-kilogramm átlagos dózis adása mellett csökkent zsírraktárak és emelkedett zsírmentes testtömeg figyelhető meg. Amikor ezek a változások a teljes test víz és csont tömegének növekedésével párosulnak, a szomatropin kezelés összhatása módosítja a test összetételét és ez egy olyan hatás, amit a folyamatos kezelés fenntart. Klinikai hatásosság és biztonságosság Növekedési zavar gyermekeknél Két pivotális, nyílt, nem kontrollos, multicentrikus vizsgálatot végeztek: egyet kizárólag korábban nem kezelt páciensek (n = 67), a másikat korábban nem kezelt betegek (n = 63) és szomatropinnal már kezelt gyermekek (n=9) bevonásával. A dózis mindkét vizsgálatban 0,043 mg/kg/nap volt, subcutan (sc.) beadva. Az ezekben, az Amerikai Egyesült Államokban (USA) folytatott vizsgálatokban alkalmazott dózis megfelelt a helyben elfogadott dózistartománynak. A bevont 139 betegből 128 teljesítette a kezelés első 12 hónapját, az átlagos kezelési idő 3,2 és 4,6 év volt, ami összesen 542 betegévnyi expozíciót jelent. Mindkét vizsgálatban jelentősen nőtt a korábban kezeletlen betegek növekedési rátája: 12 hónap alatt az egyik vizsgálatban 4,2-ről 10,9 cm/évre, a másikban 4,8-ról 11,2 cm/évre. Az első év után mindkét vizsgálatban csökkent a növekedési ráta, de végig meghaladta a kezelés előtti szintet: 48 hónap után is 7,1 cm/év volt. Az átlagos testmagasságtól való eltérés standard deviációs pontszáma (SDS) minden évben javult: -3,0 és -2,7 kezdőértékről a 36. hónapra -1,0-re, Illetve -0,8-re. A növekedésben észlelt javulást nem kísérte a csontkor túlzott növekedése, ami veszélyeztethette volna a későbbi növekedési potenciált. A várható felnőttkori testmagasság 157,7-161,0 cm-ről 161,4-167,4 cm-re nőtt a 12. hónapra és 166,2-171,1 cm-re a 36. hónapra. Két másik vizsgálat szolgáltatott megerősítő adatokat, melyekben a páciensek vagy 0,3 vagy 0,6 mg/kg/hét dózist kaptak, vagy naponkénti injekcióban vagy heti három alkalommal, vagy 0,029 mg/kg-ot naponta. A növekedési ráta adatai és az átlagos testmagasságtól való eltérés pontszáma (SDS) hasonlóképp alakultak, mint a pivotális vizsgálatokban. A közel felnőttkori testmagasságot elérő 51 beteg esetén a kezelés átlagos időtartama férfiaknál 6 év, nőknél 5 év volt, és az átlagos testmagasságtól való eltérés standard deviációs pontszáma (SDS) -0,7 volt a férfiaknál és -1,2 a nőknél. A 36. hónapban az IGF-I szint a kiindulási 43 ng/ml-ről 252 ng/ml-re nőtt, ami közelít a hasonló korú gyermekeknél elvárt értékhez. A pivotális vizsgálatban leggyakrabban megfigyelt mellékhatások a következők voltak: infekció, fejfájás, otitis media, láz, pharyngitis, rhinitis, gastroenteritis és hányás. Krónikus veseelégtelenséggel összefüggő növekedési zavar Két pivotális, multicentrikus, kontrollos vizsgálatot végeztek krónikus veseelégtelenséggel összefüggő növekedés zavarban szenvedő betegeknél. Mindkét vizsgálat két éves kezelési időszakból állt, melyek tartalmaztak egy placebo időszakot, amit nyílt, nem kontrollos, kiegészítő időszak követett, melyben minden beteg kapott szomatropint. A dózis mindkét vizsgálatban napi 0,05 mg/kg volt, subcutan adva. Mindkét vizsgálat eredményei hasonlóak voltak. Összesen 128 beteg kapott szomatropint a két vizsgálat 24 hónapig tartó kontrollos fázisa alatt, és 139 beteget kezeltek szomatropinnal a nyílt, kiegészítő fázisban. Összességében 171 beteget kezeltek szomatropinnal átlagosan 3,5, illetve 2,8 évig. Mindkét vizsgálat a növekedési ráta statisztikailag szignifikáns növekedését mutatta a placebóhoz képest az első évben (9,1-10,9 cm/év a 6,2-6,6 cm/évhez képest), ami valamelyest csökkent a második évben (7,4-7,9 cm/év az 5,5-6,6 cm/évhez képest). Az átlagos testmagasságtól való elmaradás standard deviációs pontszáma (SDS) is szignifikánsan nőtt a szomatropinnal kezelt betegek esetében -2,9--2,7ről -1,6--1,4-re 24 hónap alatt. A magasságnövekedés a 36 illetve 48 hónapig kezelt betegeknél végig fennmaradt. A szomatropinnal kezelt, kezdetben normál testmagasságnál alacsonyabb betegek 58% illetve 65%-a a 24. hónapra a normál testmagasság-tartományba került. A 60. hónapig az eredmények folyamatos javulást mutattak, még több beteg érte a normál SDS tartomány szerinti testmagasságot. Az átlagos növekedés 5 év kezelés alatt majdnem 2 SD egységet tesz ki. A várható felnőttkori testmagasságtól való, SD egységekben mért eltérés statisztikailag szignifikáns növekedése is megfigyelhető volt: -1,6/-1,7 kezdőértékről -0,7/-0,9 értékre a 24. hónapra. Az érték a 36 és a48 hónapig kezelt betegeknél tovább növekedett. A vizsgálat kezdetén mért alacsony IGF-I szintek a szomatropin terápia eredményeképp normális szintre álltak vissza. A leggyakrabban jelentett mellékhatások mind a NutropinAq, mind a placebo esetén a következők voltak: láz, infekciók, hányás, fokozódó köhögés, pharyngitis, rhinitis, otitis media. Magas volt a húgyúti fertőzések előfordulási gyakorisága. Turner-szindrómával összefüggő növekedési zavar Egy pivotális, multicentrikus, nyílt, kontrollos vizsgálatot végeztek Turner-szindrómás betegekkel. A betegek heti háromszori 0,125 mg/kg-os vagy napi 0,054 mg/kg-os dózist kaptak subcutan, melyek megközelítőleg 0,375 mg/kg-os heti kumulatív dózisnak felelnek meg. A 11 év alatti betegeket is randomizálták ösztrogén-terápiára, ugyanúgy, mint a késői (15 éves) vagy korai (12 éves) serdülő korban lévőket. Összességében 117 beteget kezeltek szomatropinnal: 36-an heti háromszor 0,125 mg/kg-ot , 81-en pedig napi 0,054 mg/kg-ot kaptak. Az átlagos kezelési idő 4,7 év volt a heti háromszori szomatropin csoportban és 4,6 év a napi adagolású szomatropin csoportban. A növekedési ráta szignifikánsan javult: a kezdeti 3,6-4,1 cm/évről 6,7-8,1 cm/évre a 12. hónapra, 6,7-6,8 cm/évre a 24. hónapra és 4,5-5,1 cm/évre a 48. hónapra. Ezt az átlagos testmagassághoz viszonyított SDS pontszámban mért javulás is kísérte: a kiindulási -0,1-től 0,5-ig értékről a 12. hónapra 0,0-0,7 értéket, a 48. hónapra 1,6-1,7 értéket értek el a betegek. Párosított historikus kontrollokkal összehasonlítva a korai szomatropin terápia (átlagos időtartama 5,6 év) 12 éves korban ösztrogén-pótlással kombináltan felnőttkorra 5,9 cm magasság-növekedést eredményezett (n=26), míg azoknál a lányoknál, akik ösztrogént csak 15 éves korukban kaptak (szomatropin terápia átlagos időtartama 6,1 év) ez az érték 8,3 cm (n=29). A legnagyobb felnőttkori magasságnövekedés azoknál a betegeknél volt tapasztalható, akik korai növekedési hormon kezelés mellé ösztrogént csak 14 éves koruk után kaptak. A leggyakrabban jelentett mellékhatások a következők voltak: influenza szindróma, infekció, fejfájás, pharyngitis, rhinits és otitis media. Ezek az események gyermekeknél várhatók, és enyhék vagy közepesen súlyos nemkívánatos események voltak. Növekedési hormon hiány felnőtteknél Két pivotális, multicentrikus, placebo-kontrollos, kettős-vak vizsgálatot végeztek felnőttkori növekedési hormon hiánnyal (AGHD) diagnosztizált betegekkel: felnőttkori kezdetű AGHD-ban 166 beteg, gyermekkori kezdetű AGHD-ban 64 beteg szenvedett. Az alkalmazott szomatropin adag napi 0,0125 mg/kg volt sc. a felnőttkori kezdetű csoportban, és napi 0,0125 vagy 0,025 mg/kg volt a gyerekkori kezdetű AGHD-ban. Mindkét vizsgálatban a szomatropin kezelés szignifikáns változásokat hozott a placebóval szemben a teljes testzsír-százalék (-6,3-tól -3,6-ig vs. +0,2-től -0,1-ig), a törzs-zsír százalékos arány (-7,6-tól -4,3-ig vs. +0,6-tól 0,0-ig) és a teljes zsírmentes testtömeg százalékos arány (+3,6-tól +6,4-ig vs. -0,2-től +0,2-ig) terén. A változások szignifikanciája a 12. hónapnál volt a legerősebb mindkét vizsgálat esetén, a 24. hónapnál csak a gyermekkori kezdetű betegek esetén volt erős. A 12. hónapban a százalékos változás a gyermekkori kezdetű csoportban magasabb volt, mint a felnőttkori kezdetű csoportban. A felnőttkori kezdetű AGHD betegeknél nem észlelték a csont ásványianyag-sűrűség (BMD) szignifikáns változását, holott a gyermekkori kezdetű betegekkel végzett vizsgálatban a 24. hónapra minden csoportnak nőtt a BMD értéke - azonban a teljestest BMD esetén nem volt statisztikailag szignifikáns dózisválasz. A lumbális gerinc BMD statisztikailag szignifikánsan nőtt mindkét kezelt csoportban, és a növekedés dózisfüggő volt. A pivotális vizsgálatok eredményei konzisztensek egy másik, felnőttkorban kezdődő GHD-betegekkel folytatott vizsgálat eredményeivel, ami a BMD némi javulását mutatta. A leggyakrabban jelentett mellékhatások a két pivotális vizsgálat során a következők voltak: fejfájás, oedema, ízületi fájdalom, ízületi gyulladás, tenosynovitis, paraesthesia és allergiás reakciók/kiütések. A fenti reakciók előfordulása a placebo esetén is magas volt. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A NutropinAq farmakokinetikai tulajdonságait csak egészséges, felnőtt férfiakban vizsgálták. Általános jellemzők Felszívódás: A rekombináns humán növekedési hormon abszolút biológiai hozzáférhetősége subcutan adagolás után kb. 80%. Eloszlás: Szomatropinnal végzett állatkísérletek azt mutatták, hogy a növekedési hormon a jó vérellátású szervekben lokalizálódik, főleg a májban és a vesében. A szomatropin megoszlási térfogata egyensúlyi szinten egészséges, felnőtt férfiakban kb. 50 ml/testtömeg-kilogramm, becsült szérum mennyiség mellett. Biotranszformáció: Mind a máj, mind a vese fontos szerepet játszik a növekedési hormon fehérje katabolizmusában. Az állatkísérletek azt mutatják, hogy a vese szerepe domináns a kiválasztásban. A növekedési hormon a glomerulusokon keresztül filtrálódik és a proximális tubulusoknál reabszorbeálódik. Ekkor a vesesejteken belül alkotórészeire, aminosavakra hasad szét és ilyen formában kerül vissza a szisztémás keringésbe. Elimináció: Subcutan bólus beadása után a szomatropin átlagos terminális féléletideje (t1/2) kb. 2,3 óra. A szomatropin intravénás bólus beadása után az átlagos terminális féléletidő (t1/2? vagy t1/2?) kb. 20 perc és az átlagos clearance 116-174 ml/óra/ttkg közé esik. Különleges betegcsoportok A szomatropin farmakokinetikájáról időseknél és gyermekeknél, különböző rasszoknál vagy nemeknél és vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek esetében rendelkezésre álló információ nem teljes. Gyermekek A rendelkezésre álló irodalom azt mutatja, hogy a szomatropin clearance felnőtteknél és gyerekeknél hasonló. Idősek A korlátozott mennyiségű publikált adat azt mutatja, hogy a szomatropin plazma clearance-e és az átlagos dinamikus egyensúlyi plazma-koncentráció nem tér el a fiatal és az idős betegek esetében. Rassz Egészséges afroamerikai felnőtt férfiak endogén növekedési hormon felezési ideje nem tér el a fehér felnőtt férfiaknál megfigyelt értékektől. Más rasszokról nem áll rendelkezésre adat. Növekedési hormon hiány A szomatropin clearance és az átlagos terminális féléletidő (t1/2) növekedési hormon hiányban szenvedő felnőttek és gyermekek esetében nagyon hasonló az egészséges alanyoknál megfigyelt adatokhoz. Vesekárosodásban szenvedő betegek Krónikus veseelégtelenségben és végstádiumú vesebetegségben szenvedő gyermekek és felnőttek az egészséges alanyokhoz viszonyítva csökkent clearence-re hajlamosak. Az endogén növekedési hormon termelés szintén fokozódhat egyes betegeknél végstádiumú vesebetegségben. Mindazonáltal szomatropin felhalmozódást nem írtak le krónikus veseelégtelenségben vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő gyermekeknél az elfogadott dózisok adagolása mellett. Turner-szindróma A korlátozottan rendelkezésre álló publikált adatok az exogén szomatropin abszorpciójával, eliminációs idejével és a maximális koncentráció elérésének idejével (tmax) kapcsolatosan azt mutatják, hogy Turner-szindrómában szenvedő betegeknél ezek nagyon hasonlóak a normál és a növekedési hormon hiányban szenvedő vizsgált populációkban. Májkárosodásban szenvedő betegek Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél csökkent szomatropin clearance-t figyeltek meg. A csökkenés klinikai jelentősége nem ismert. Nem A NutropinAq-val nem végeztek a nemre specifikus farmakokinetikai vizsgálatokat. Az elérhető irodalom alapján a szomatropin farmakokinetikája férfiaknál és nőknél hasonló. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - akut és ismételt dózistoxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Karcinogén potenciál Karcinogenitási és genotoxicitási vizsgálatokat nem végeztek a NutropinAq-val. Más rekombináns növekedési hormon készítményekkel végzett genotoxicitási vizsgálatokban nem találtak génmutációra utaló bizonyítékot a bakteriális reverz mutációs tesztekben, a humán limfocita és egér csontvelő sejt kromoszóma-károsodásának, az élesztő génkonverziójának vagy a humán carcinoma sejtek nem tervezett DNS-szintézisének vizsgálata során. A biológiailag rekombináns aktív növekedési hormonnal patkányokon és egereken végzett karcinogenitási vizsgálatok nem mutattak növekedést a tumorok incidenciájában. Reproduktív és fejlődési toxicitás Hagyományos reprodukciós vizsgálatok nem készültek. Ismeretes, hogy a szomatropin a hím és nőstény patkányok termékenységének gátlásával jár: 3 NE/kg/nap (1 mg/kg/nap) adag vagy afeletti mennyiség csökkent párzási és megtermékenyülési rátával, meghosszabbodott vagy hiányzó oestrus ciklusokkal jár. Ugyanezt tapasztalták 10 NE/kg/nap (3,3 mg/kg/nap) adagok esetén is. Majmok tartós kezelése a terhesség és a laktáció idején, illetve újszülött állatok kezelése ifjúkorig, a szexuális érésig és a reprodukcióig nem mutatott lényeges zavart a fertilitást, a terhességet, a szülést, a szoptatást vagy az utódok fejlődését illetően. Környezeti kockázatbecslés (ERA) A javallatok betartása mellett a szomatropin használata várhatóan nem jelent elfogadhatatlan kockázatot a környezetre nézve. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 2 ml oldatos injekció patronban (I. típusú üveg), amit dugó (butil gumi) és kupak (gumi) zár le. Kiszerelési formák: 1, 3 és 6 patron. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Nincsenek különleges előírások. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. A készítmény felhasználására és kezelésére vonatkozó útmutatások A NutropinAq többadagos oldat formájában kerül forgalomba. A hűtőből történő kivétel után, ha az oldat zavaros, azt tilos beadni. Óvatosan mozgassa körbe-körbe. Ne rázza túl erősen, mert az a fehérje kicsapódásához vezethet. A NutropinAq kizárólag a NutropinAq Pen-nel adható be. Törölje le a NutropinAq gumi kupakját alkohollal vagy antiszeptikus oldattal azért, hogy megelőzze a patron tartalmának mikroorganizmusokkal való szennyeződését a többszöri tűszúrások során. A NutropinAq beadásához steril, egyszerhasználatos tűk használata javasolt. A NutropinAq Pen-nel minimálisan 0,1 mg, maximálisan 4,0 mg dózis adható be, mely a két érték között 0,1 mg-onként emelhető. A patront ne vegye ki az injekciós tollból az injekciók beadása között. 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2oC-8oC) tárolandó. Nem fagyasztható! A buborékcsomagolást tartsa a dobozában. A felhasználásra kész gyógyszerre vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év. Felbontás után, 2°C és 8°C között tárolva, kémiai és fizikai stabilitását 28 napig tartja meg. Mikrobiológiai szempontból a már felbontott termék 2°C és 8°C között maximum 28 napig tárolható. A NutropinAq-t úgy állítják elő, hogy egy bizonyos ideig (maximum 1 órán át) hűtés nélkül, átlagos hőmérsékleten se menjen tönkre. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Ipsen Pharma, 65 quai Georges Gorse, 92100 Boulogne-Billancourt, Franciaország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/00/164/003 EU/1/00/164/004 EU/1/00/164/005 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2001. február 16. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2006. február 16. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA ÉÉÉÉ. hónap. NN. A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A szomatropin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ, vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre, ezért emberben a kockázat nem megítélhető. Az állatkísérletek során nyert eredmények elégtelenek a reproduktív toxicitás megítélésének tekintetében (lásd 5.3 pont). A szomatropin alkalmazása nem ajánlott terhesség alatt, és a kezelést le kell állítani, ha kiderül, hogy a beteg terhes. Terhesség során az anyai szomatropint jórészt helyettesíti a placentáris növekedési hormon. Szoptatás Nem ismert, hogy a szomatropin / a szomatropin metabolitjai kiválasztódik / kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Állatkísérletből származó adatok nem állnak rendelkezésre. NutropinAq-val történő kezelés alatt a szoptatás fokozott elővigyázatosság mellett folytatható. Termékenység Hagyományos állatkísérletekben (lásd 5.3 pont) vagy klinikai vizsgálatokban a NutropinAq termékenységre gyakorolt hatását nem vizsgálták. | 
