Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta. Lamolep 25 mg tabletta: Fehér vagy csaknem fehér, kerek, mindkét oldalán domború felületű, egyik oldalán "L 25" jelzéssel. Átmérője: kb. 6,0 mm. Magassága: kb. 2,0 - 3,0 mm. Lamolep 50 mg tabletta: Fehér vagy csaknem fehér, kerek, mindkét oldalán domború felületű, egyik oldalán "L 50", jelzéssel. Átmérője: kb. 8,0 mm. Magassága: kb. 2,7 - 3,7 mm. Lamolep 100 mg tabletta: Fehér vagy csaknem fehér, kerek, mindkét oldalán domború felületű, egyik oldalán "L 100" jelzéssel. Átmérője: kb. 10,0 mm. Magassága: kb. 3,7 - 4,7 mm. Lamolep 200 mg tabletta: Fehér vagy csaknem fehér, kerek, mindkét oldalán domború felületű, egyik oldalán "L 200" jelzéssel, másik oldalán bemetszéssel ellátott tabletta, mely nyomásra törik. A tabletta egyenlő adagokra osztható az alábbi módon: a bemetszéssel ellentétes, domború oldalán megnyomva a tabletta kettétörik. Átmérő: kb. 10,5 mm. Magasság: 4,3 - 4,9 mm. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóRichter Gedeon Vegyészeti Gyár NyRt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Lamolep 25 mg tabletta: 25 mg lamotrigint tartalmaz tablettánként. Lamolep 50 mg tabletta: 50 mg lamotrigint tartalmaz tablettánként. Lamolep 100 mg tabletta: 100 mg lamotrigint tartalmaz tablettánként. Lamolep 200 mg tabletta: 200 mg lamotrigint tartalmaz tablettánként. Ismert hatású segédanyagok: Lamolep 25 mg tabletta: 16,25 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz tablettánként. Lamolep 50 mg tabletta: 32,5 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz tablettánként. Lamolep 100 mg tabletta: 65 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz tablettánként. Lamolep 200 mg tabletta: 38 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása vízmentes kolloid szilícium-dioxid, magnézium-sztearát povidon A típusú karboximetilkeményítő-nátrium mikrokristályos cellulóz laktóz-monohidrát; A Lamolep 200 mg-os tabletta hidegen duzzadó keményítőt is tartalmaz. Javallat4.1 Terápiás javallatok Epilepszia Felnőttek és serdülők 13 éves kortól - Parciális és generalizált rohamok, köztük a tónusos-klónusos görcsök adjuváns kezelése vagy monoterápiája. - Lennox-Gastaut szindrómához társuló görcsrohamok. A Lamolepet Lennox¬Gastaut-szindrómában kiegészítő kezelésre alkalmazzák, de első antiepileptikumként is adható a kezelés megkezdésére. 2-12 éves korú gyermekek - Kiegészítő terápiaként parciális és generalizált rohamok, köztük a tónusos-klónusos rohamok és Lennox¬Gastaut-szindrómához társuló görcsrohamok kezelésére. - Monoterápiaként típusos absence rohamok kezelésére. Bipoláris betegség Felnőttek 18 éves kortól - A depressziós epizódok megelőzésére olyan bipoláris I. betegségben szenvedőknél, akiknél túlnyomórészt depressziós epizódok jelentkeznek (lásd 5.1 pont). A Lamolep nem javallt mániás vagy depressziós epizódok akut kezelésére. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A Lamolep tablettát egészben kell lenyelni, nem szabad szétrágni vagy összetörni. A Lamolep 200 mg tabletta egyenlő adagokra osztható. A bemetszéssel ellentétes, domború oldalán megnyomva a tabletta kettétörik. Ha a lamotrigin számított dózisa (pl. epilepsziában szenvedő gyermekeknél vagy károsodott májműködésű betegeknél) nem egész számú tablettának felel meg, akkor a kisebb számú egész tablettának megfelelő dózist kell alkalmazni. A kezelés újraindítása Az orvosnak mérlegelnie kell, hogy a terápia újraindításakor szükséges-e a gyógyszer adagját a dózisemelés lépései szerint emelni a fenntartó adag eléréséig azoknál a betegnél, akik valamilyen ok miatt abbahagyták a Lamolep szedését, mivel a súlyos bőrkiütés kockázata összefügg a nagy kezdő adagokkal és a lamotrigin ajánlott dózisemelési sémájának túllépésével (lásd 4.4 pont). Minél több idő telt el az előző adag bevétele óta, annál inkább megfontolandó az dózisemelési séma szerinti dózisemelés a fenntartó adagig. Amennyiben a kezelés elhagyása óta eltelt idő meghaladja a felezési idő ötszörösét (lásd 5.2 pont), akkor általában a dózisemelési sémának megfelelően kell a Lamolep adagját a fenntartó adag eléréséig emelni. Nem ajánlott a Lamolepet újraindítani olyan betegeknél, akiknek a korábbi kezelését a lamotrigin szedéséhez társuló bőrkiütés miatt állították le, hacsak a várható előny nem haladja meg egyértelműen a kockázatot. Epilepszia Felnőttek és 13 éves vagy idősebb serdülők (1. táblázat), valamint 2-12 éves gyermekek (2. táblázat) javasolt dózisemelési és a fenntartó adagjai alább kerülnek megadásra. A bőrkiütés kockázata miatt a kezdeti adag és az azt követő dózisemelés nem léphető túl (lásd 4.4 pont). Ha az együtt adott antiepileptikumok közül bármelyiket elhagyják, vagy más antiepileptikumot/egyéb gyógyszert adnak hozzá a lamotrigint tartalmazó kezeléshez, akkor mérlegelni kell ennek a lamotrigin farmakokinetikájára gyakorolt hatását (lásd 4.5 pont). 1. táblázat: Felnőttek és serdülők 13 éves kortól - javasolt kezelési rend epilepsziában Kezelési rend 1. és 2. hét 3. és 4. hét Szokásos fenntartó dózis Monoterápia: 25 mg/nap (naponta egyszer) 50 mg/nap (naponta egyszer) 100 - 200 mg/nap (naponta egyszer vagy két részletben adva) A fenntartó dózis eléréséhez a dózis 1-2 hetenként legfeljebb 50-100 mg-mal emelhető, az optimális hatás kialakulásáig. Néhány betegnél napi 500 mg-ra volt szükség a kívánt hatás eléréséhez. Kiegészítő terápia valproáttal EGYÜTT (lamotrigin-glükuronidáció inhibitor - lásd 4.5 pont): Ez az adagolási rend alkalmazandó valproát adása mellett, tekintet nélkül bármely együtt szedett gyógyszerre 12,5 mg/nap (25 mg-ot adva másnaponként) 25 mg/nap (naponta egyszer) 100 - 200 mg/nap (naponta egyszer vagy két részletben adva) A fenntartó dózis eléréséhez a dózis 1-2 hetenként legfeljebb 25 - 50 mg-mal emelhető, az optimális hatás kialakulásáig. Kiegészítő terápia valproát NÉLKÜL és lamotrigin-glükuronidáció induktorokkal EGYÜTT (lásd 4.5 pont): Ez az adagolási rend alkalmazandó valproát nélkül, de az alábbiak alkalmazása mellett: fenitoin karbamazepin fenobarbitál primidon rifampicin lopinavir/ritonavir 50 mg/nap (naponta egyszer) 100 mg/nap (naponta két részletben adva) 200 - 400 mg/nap (naponta két részletben adva) A fenntartó dózis eléréséhez a dózis 1-2 hetenként legfeljebb 100 mg-mal emelhető, az optimális hatás kialakulásáig. Néhány betegnél napi 700 mg-ra volt szükség a kívánt hatás eléréséhez. Kiegészítő terápia valproát NÉLKÜL és lamotrigin-glükuronidáció induktorok NÉLKÜL (lásd 4.5 pont): Ez az adagolási rend alkalmazandó olyan egyéb gyógyszer adása mellett, amely nem gátolja, vagy indukálja jelentős mértékben a lamotrigin-glükuronidációt 25 mg/nap (naponta egyszer) 50 mg/nap (naponta egyszer) 100 - 200 mg/nap (naponta egyszer vagy két részletben adva) A fenntartó dózis eléréséhez a dózis 1-2 hetenként legfeljebb 50 - 100 mg-mal emelhető, az optimális hatás kialakulásáig. Ha a beteg olyan gyógyszert szed, amelynek még nem ismert a farmakokinetikai kölcsönhatása lamotriginnel (lásd 4.5 pont), azt az adagolási rendet kell alkalmazni, amely lamotrigin és valproát egyidejű szedése esetén javasolt. 2. táblázat: 2-12 éves korú gyermekek - javasolt kezelési rend epilepsziában (teljes napi dózis, mg/testtömeg kg/nap) Kezelési rend 1. és 2. hét 3. és 4. hét Szokásos fenntartó dózis Monoterápia típusos absence rohamok esetén: 0,3 mg/ttkg/nap (naponta egyszer vagy két részletben adva) 0,6 mg/ttkg/nap (naponta egyszer vagy két részletben adva) 1 - 15 mg/ttkg/nap (naponta egyszer vagy két részletben adva) A fenntartó dózis eléréséhez a dózis 1 - 2 hetenként legfeljebb 0,6 mg/ttkg/nap-pal emelhető, az optimális hatás kialakulásáig. A maximális fenntartó adag 200 mg/nap. Kiegészítő terápia valproáttal EGYÜTT (lamotrigin-glükuronidáció inhibitor - lásd 4.5 pont): Ez az adagolási rend alkalmazandó valproát adása mellett, tekintet nélkül bármely egyéb együtt szedett gyógyszerre 0,15 mg/ttkg/nap (naponta egyszer) 0,3 mg/ttkg/nap (naponta egyszer) 1 - 5 mg/ttkg/nap (naponta egyszer vagy két részletben adva) A fenntartó adag eléréséhez a dózis legfeljebb 0,3 mg/ttkg/nap-pal emelhető 1 - 2 hetenként, amíg az optimális hatás kialakul. A maximális fenntartó dózis 200 mg/nap Kiegészítő terápia valproát NÉLKÜL és lamotrigin-glükuronidáció induktorokkal EGYÜTT (lásd 4.5 pont): Ez az adagolási rend alkalmazandó valproát nélkül, de az alábbiak alkalmazása mellett: fenitoin karbamazepin fenobarbitál primidon rifampicin lopinavir/ritonavir 0,6 mg/ttkg/nap (két részletben adva) 1,2 mg/ttkg/nap (két részletben adva) 5 - 15 mg/ttkg/nap (naponta egyszer vagy két részletben adva) A fenntartó dózis eléréséhez a dózis 1 - 2 hetenként legfeljebb 1,2 mg/ttkg/nap-pal emelhető, az optimális hatás kialakulásáig. A maximális fenntartó dózis 400 mg/nap. Kiegészítő terápia valproát NÉLKÜL és lamotrigin-glükuronidáció induktorok NÉLKÜL (lásd 4.5 pont): Ez az adagolási rend alkalmazandó olyan egyéb gyógyszer adása mellett, amely nem gátolja, vagy indukálja jelentős mértékben a lamotrigin-glükuronidációt 0,3 mg/ttkg/nap (naponta egyszer vagy két részletben adva) 0,6 mg/ttkg/nap (naponta egyszer vagy két részletben adva) 1 - 10 mg/ttkg/nap (naponta egyszer vagy két részletben adva) A fenntartó dózis eléréséhez a dózis 1 - 2 hetenként legfeljebb 0,6 mg/ttkg/nap-pal emelhető, az optimális hatás kialakulásáig. A maximális fenntartó dózis 200 mg/nap. Ha a beteg olyan gyógyszert szed, amelynek még nem ismert a farmakokinetikai kölcsönhatása lamotriginnel (lásd 4.5 pont), azt az adagolási rendet kell alkalmazni, amely lamotrigin és valproát egyidejű szedése esetén javasolt. A gyermek testsúlyától függően, a számított dózis nem érhető el minden gyermek számára a rendelkezésre álló hatáserősségű tablettákkal. Ezekben az esetekben más, lamotrigint tartalmazó, kisebb hatóanyag tartalmú készítményt kell alkalmazni. A terápiás dózis fenntartása érdekében, a gyermek testtömegét rendszeresen ellenőrizni kell, és annak változása esetén az adagolást felül kell vizsgálni. A 2-6 éves gyermekeknek valószínűleg az ajánlott dózistartomány felső határán lévő fenntartó adagra lesz szükségük. Amennyiben az epilepszia tünetei kiegészítő kezeléssel kontrollálhatók, az együtt adott antiepileptikumok elvonhatók, és a betegek kezelése Lamolep-monoterápiával folytatható. 2 évesnél fiatalabb csecsemők és kisgyermekek 1 hónapos és 2 éves kor közötti csecsemők és kisgyermekek esetében a parciális rohamok kiegészítő kezelésével kapcsolatban a lamotrigin biztonságosságára és a hatásosságára vonatkozóan kevés adat áll rendelkezésre (lásd 4.4 pont). 1 hónaposnál fiatalabb újszülöttek esetében nincsenek adatok. Ezért a lamotrigin nem javasolt 2 éves kor alatti csecsemők és kisgyermekek számára. Amennyiben azonban klinikai indokok alapján meg kell hozni a döntést a kezelés mellett, lásd a 4.4, 5.1 és 5.2 pontot. Bipoláris betegség A felnőttek részére 18 éves kortól javasolt dózisemelést és a fenntartó adagokat az alábbi táblázatok tartalmazzák. Az átmeneti adagolási rend része a stabilizáló fenntartó adag eléréséig tartó hat hetes lamotrigin-dózisemelés (3. táblázat), miután az alkalmazott egyéb pszichotróp gyógyszer és/vagy antiepileptikum adását meg lehet szüntetni, ha ez klinikailag indokolt (4. táblázat). Az egyéb pszichotróp gyógyszer és/vagy antiepileptikum hozzáadását követő dózismódosítás ugyancsak az alábbiakban van feltüntetve (5. táblázat). Bőrkiütés fellépésének kockázata miatt a kezdeti adag és a rákövetkező dózisemelés nem léphető túl (lásd 4.4 pont). 3. táblázat: Felnőttek 18 éves kortól - dózisemelési javaslat a fenntartó teljes napi stabilizáló dózis eléréséig, bipoláris betegség kezelése során Kezelési rend 1. és 2. hét 3. és 4. hét 5. hét Stabilizáló céldózis (6. hét)* Lamotrigin-monoterápia VAGY kiegészítő kezelés valproát NÉLKÜL és lamotrigin-glükuronidáció induktorok NÉLKÜL (lásd 4.5 pont): Ez az adagolási rend alkalmazandó olyan egyéb gyógyszer adása mellett, amely nem gátolja vagy indukálja jelentős mértékben a lamotrigin-glükuronidációt 25 mg/nap (naponta egyszer) 50 mg/nap (naponta egyszer vagy két részletben adva) 100 mg/nap (naponta egyszer vagy két részletben adva) 200 mg/nap - szokásos céladag az optimális hatás eléréséhez (naponta egyszer vagy két részletben adva) A klinikai vizsgálatokban alkalmazott adagok a 100-400 mg/nap tartományban voltak. Kiegészítő kezelés valproáttal EGYÜTT (lamotrigin-glükuronidáció inhibitor - lásd 4.5 pont): Ez az adagolási rend alkalmazandó valproát adása mellett, tekintet nélkül más együtt szedett gyógyszerre 12,5 mg/nap (25 mg-ot adva másnaponként) 25 mg/nap (naponta egyszer 50 mg/nap (naponta egyszer vagy két részletben adva) 100 mg/nap - szokásos céladag az optimális hatás eléréséhez (naponta egyszer vagy két részletben adva) A legnagyobb adag napi 200 mg lehet, a klinikai választól függően. Kiegészítő kezelés valproát NÉLKÜL és lamotrigin-glükuronidáció induktorokkal EGYÜTT (lásd 4.5 pont): Ez az adagolási rend alkalmazandó valproát nélkül, de az alábbiak alkalmazása mellett: fenitoin karbamazepin fenobarbitál primidon rifampicin lopinavir/ritonavir 50 mg/nap (naponta egyszer) 100 mg/nap (két részletben adva) 200 mg/nap (két részletben adva) 300 mg/nap a 6. héten, szükség esetén a szokásos 400 mg/nap céladagig emelhető a 7. héten, az optimális hatás eléréséhez (két részletben adva) Ha a beteg olyan gyógyszert szed, amelynek még nem ismert a farmakokinetikai kölcsönhatása a lamotriginnel (lásd 4.5 pont), azt a dózisemelést kell alkalmazni, amely lamotrigin és valproát egyidejű szedése esetén javasolt. * A stabilizáló céladag a terápiás választól függően változik. 4. táblázat: Felnőttek 18 éves kortól - a fenntartó teljes napi stabilizáló dózis, bipoláris betegség kezelése során, az egyidejűleg adott pszichotróp készítmények vagy antiepileptikumok elhagyása után A napi stabilizáló fenntartó céldózis elérését követően az egyéb gyógyszerek az alábbiak szerint elhagyhatók. Kezelési rend Jelenlegi stabilizáló lamotrigin adag (leállítás előtt) 1. hét (a leállítással egyidejűleg kezdve) 2. hét 3. héttől kezdve * A valproát (lamotrigin-glükuronidáció inhibitor - lásd 4.5 pont) elvonása, az eredeti lamotrigin dózis függvényében: A valproát elvonásakor a stabilizáló adag a kétszeresére emelendő, nem túllépve a hetenkénti 100 mg-os dózisemelést 100 mg/nap 200 mg/nap Ezt az adagot (200 mg/nap) kell fenntartani (két részletben adva) 200 mg/nap 300 mg/nap 400 mg/nap Ezt az adagot (400 mg/nap) kell fenntartani Lamotrigin-glükuronidáció induktorok elvonása (lásd 4.5 pont), az eredeti lamotrigin dózis függvényében: Ez az adagolási rend alkalmazandó a következő gyógyszerek elhagyásakor: fenitoin karbamazepin fenobarbitál primidon rifampicin lopinavir/ritonavir 400 mg/nap 400 mg/nap 300 mg/nap 200 mg/nap 300 mg/nap 300 mg/nap 225 mg/nap 150 mg/nap 200 mg/nap 200 mg/nap 150 mg/nap 100 mg/nap Olyan gyógyszerek elvonása, amelyek NEM gátolják vagy indukálják jelentős mértékben a lamotrigin-glükuronidációt (lásd 4.5 pont): Ez az adagolási rend alkalmazandó az olyan gyógyszerek elhagyásakor, amelyek nem gátolják vagy indukálják jelentős mértékben a lamotrigin-glükuronidációt A dózisemelés során elért céladagot (200 mg/nap, két részletben adva) kell fenntartani (100 - 400 mg/nap közötti dózistartomány) Ha a beteg olyan gyógyszert szed, amelynek még nem ismert a farmakokinetikai kölcsönhatása a lamotriginnel (lásd 4.5 pont), kezdetben ajánlott az eredeti lamotrigin adagolási rendet alkalmazni, majd a klinikai válasznak megfelelően módosítani a lamotrigin adagolását. * Szükség esetén az adag 400 mg/nap-ig emelhető. 5. táblázat: Felnőttek 18 éves kortól - a lamotrigin napi dózisának módosítása, bipoláris betegség kezelésekor, egyéb gyógyszer hozzáadása után Nincs klinikai tapasztalat a lamotrigin napi adagjainak módosításával kapcsolatban másféle gyógyszerek hozzáadása után. Azonban az egyéb gyógyszerekkel végzett interakciós vizsgálatok alapján a következők ajánlhatók: Kezelési rend Jelenlegi stabilizáló lamotrigin adag (hozzáadás előtt) 1. hét (a hozzáadással egyidejűleg kezdve) 2. hét 3. héttől kezdve Valproát (lamotrigin-glükuronidáció inhibitor - lásd 4.5 pont) hozzáadása, az eredeti lamotrigin dózis függvényében: Ez az adagolási rend alkalmazandó valproát hozzáadásakor, tekintet nélkül bármely egyéb együtt szedett gyógyszerre 200 mg/nap 100 mg/nap Ezt az adagot (100 mg/nap) kell fenntartani 300 mg/nap 150 mg/nap Ezt az adagot (150 mg/nap) kell fenntartani 400 mg/nap 200 mg/nap Ezt az adagot (200 mg/nap) kell fenntartani Lamotrigin-glükuronidáció induktorok hozzáadása olyan betegeknél, akik NEM szednek valproátot (lásd 4.5 pont), az eredeti lamotrigin dózis függvényében: Ez az adagolási rend alkalmazandó valproát nélkül a következő gyógyszerek hozzáadásakor: fenitoin karbamazepin fenobarbitál primidon rifampicin lopinavir/ritonavir 200 mg/nap 200 mg/nap 300 mg/nap 400 mg/nap 150 mg/nap 150 mg/nap 225 mg/nap 300 mg/nap 100 mg/nap 100 mg/nap 150 mg/nap 200 mg/nap Olyan gyógyszerek hozzáadása, amelyek NEM gátolják vagy indukálják jelentős mértékben a lamotrigin-glükuronidációt (lásd 4.5 pont): Ez az adagolási rend alkalmazandó olyan gyógyszerek hozzáadásakor, amelyek nem gátolják vagy indukálják jelentős mértékben a lamotrigin-glükuronidációt A dózisemelés során elért céladagot (200 mg/nap; 100 - 400 mg/nap közötti dózistartomány) kell fenntartani Ha a beteg olyan gyógyszert szed, amelynek még nem ismert a farmakokinetikai kölcsönhatása a lamotriginnel (lásd 4.5 pont), azt az adagolási rendet kell alkalmazni, amely lamotrigin és valproát egyidejű szedése esetén javasolt. A Lamolep-kezelés leállítása bipoláris betegségben szenvedőknél A klinikai vizsgálatok során, a lamotrigin hirtelen elhagyását követően a placebóhoz képest nem emelkedett meg a mellékhatások gyakorisága, illetve súlyossága, és nem változott azok jellege. Ezért a Lamolep alkalmazása a dózis fokozatos csökkentése nélkül is befejezhető. 18 év alatti gyermekek és serdülők A Lamolep alkalmazása nem javasolt gyermekeknél és 18 év alatti serdülőknél, mert egy randomizált, megvonásos vizsgálat nem igazolta hatásosságát, és emelkedett az öngyilkossági esetjelentések száma (lásd 4.4 és 5.1 pont). A Lamoleppel kapcsolatos általános adagolási ajánlások különleges betegcsoportokban Hormonális fogamzásgátlót szedő nők Egy etinilösztradiol/levonorgesztrel (30 mikrogramm/150 mikrogramm) kombináció alkalmazása megközelítőleg kétszeresére növelte a lamotrigin clearance-ét, ami a lamotrigin-szint csökkenéséhez vezetett. A lamotrigin dózisbeállítását követően magasabb fenntartó dózisra (akár kétszeres dózisra) is szükség lehet a maximális terápiás válasz eléréséhez. A tablettamentes hét során kétszeres lamotrigin-szint-emelkedés volt megfigyelhető. Dózisfüggő mellékhatások megjelenése nem zárható ki. Ezért elsővonalbeli kezelésként megfontolandó olyan fogamzásgátló módszer alkalmazása, mely során nincs szükség tablettamentes hét beiktatására (pl. folyamatos hormonális fogamzásgátlók vagy nem hormonális módszerek alkalmazása, lásd 4.4 és 4.5 pont). Hormonális fogamzásgátló-kezelés megkezdése olyan betegeknél, akik már fenntartó adagban szedik a lamotrigint, de NEM szednek lamotrigin-glükuronidáció induktort: Az esetek többségben a lamotrigin fenntartó adagját akár kétszeresére kell emelni (lásd 4.4 és 4.5 pont). Tanácsos a hormonális fogamzásgátló alkalmazásának megkezdésétől a lamotrigin adagját az egyéni klinikai válasz függvényében hetente 50-100 mg-mal megemelni. A dózisemelés üteme ezt nem haladhatja meg, hacsak a klinikai válasz nem indokol nagyobb léptékű emelést. A kiindulási lamotrigin-koncentráció fennmaradásának igazolása érdekében megfontolandó a lamotrigin-szérumkoncentráció mérése a hormonális fogamzásgátló alkalmazása előtt és azután. Ha szükséges, a dózist módosítani kell. Azoknál a nőknél, akiknél a hormonális fogamzásgátló alkalmazása során egyhetes inaktív kezelési periódus van előírva ("tablettamentes hét"), a szérum lamotrigin-szintjét ellenőrizni kell az aktív kezelés 3. hetében, azaz a tabletta alkalmazási ciklusának 15. és 21. napja között, ezért elsővonalbeli kezelésként megfontolandó olyan fogamzásgátló módszer alkalmazása, mely során nincs szükség tablettamentes hét beiktatására (pl. folyamatos hormonális fogamzásgátlók, vagy nem hormonális módszerek alkalmazása, lásd 4.4 és 4.5 pont). Hormonális fogamzásgátló-kezelés elhagyása olyan betegeknél, akik már fenntartó dózisban szedik a lamotrigint, de NEM szednek lamotrigin-glükuronidáció induktort Az esetek többségében a lamotrigin fenntartó adagjának akár 50%-os csökkentésére is szükség lehet (lásd 4.4 és 4.5 pont). Tanácsos a lamotrigin napi dózisát fokozatosan csökkenteni minden héten 50-100 mg-mal három hét alatt (a teljes napi dózis 25%-át meg nem haladó mértékben hetente), hacsak a klinikai válasz alapján ez másképp nem javasolt. Megfontolandó a lamotrigin szérumkoncentrációjának mérése a hormonális fogamzásgátló elhagyása előtt és után, a kiindulási lamotrigin-koncentráció fennmaradásának igazolása érdekében. Azoknál a nőknél, akik abba akarják hagyni egy olyan hormonális fogamzásgátló szedését, melynek alkalmazása során egyhetes inaktív kezelési periódus van előírva ("tablettamentes hét"), a szérum lamotrigin-szintjét ellenőrizni kell az aktív kezelés 3 hetében, azaz a tabletta alkalmazási ciklusának 15. és 21. napja között. A hormonális fogamzásgátló hosszabb időre történő elhagyását követő első hét folyamán nem kell mintát venni a lamotrigin-szint meghatározás céljából. A lamotrigin-kezelés megkezdése olyan betegeknél, akik már szednek hormonális fogamzásgátlót A dózisemelést a szokásos adagolási ajánlás szerint, a táblázatokban leírtak alapján kell végezni. A hormonális fogamzásgátlók szedésének megkezdése és leállítása azoknál a betegeknél, akik már fenntartó adagban szedik a lamotrigint, és lamotrigin-glükuronidáció induktort is SZEDNEK: Nem feltétlenül szükséges a lamotrigin ajánlott fenntartó adagjához igazodó dózismódosítás. Alkalmazása atazanavir/ritonavirral Az ajánlott lamotrigin dózisemelési sémától nem szükséges eltérni, ha a folyamatban lévő atazanavir/ritonavir terápia mellett lamotrigint alkalmaznak. Azoknál a betegeknél, akik a lamotrigin fenntartó dózisát szedik, és nem szednek glükuronidációt indukáló szereket, elképzelhető, hogy növelni kell a lamotrigin dózisát ha atazanavir/ritonavir kombinációt is szednek, illetve csökkenteni kell az atazanavir/ritonavir terápia abbahagyásakor. A lamotrigin-plazmaszintet monitorozni kell az atazanavir/ritonavir terápia megkezdése vagy elhagyása előtt és utána 2 héten át annak érdekében, hogy a lamotrigin dózisát beállíthassák (lásd 4.5 pont). Alkalmazása lopinavir/ritonavirral Az ajánlott lamotrigin dózisemelési sémától nem szükséges eltérni, ha a meglévő lopinavir/ritonavir terápia mellé lamotrigint alkalmaznak. Azoknál a betegeknél, akik a lamotrigin fenntartó dózisát szedik, és nem szednek glükuronidációt indukáló szereket, elképzelhető, hogy növelni kell a lamotrigin dózisát, ha lopinavir/ritonavir kombinációt is szednek, illetve csökkenteni kell a lopinavir/ritonavir terápia abbahagyásakor. A lamotrigin-plazmaszintet monitorozni kell a lopinavir/ritonavir terápia megkezdése előtt és 2 hétig a lopinavir/ritonavir terápia megkezdése vagy befejezése után annak érdekében, hogy a lamotrigin dózisát beállíthassák (lásd 4.5 pont). Idősek (65 éves kor felett) Nincs szükség az ajánlott adagolási rendtől eltérő dózismódosításra. A lamotrigin farmakokinetikája ebben a korcsoportban nem különbözik lényegesen a nem idős felnőtt populációban tapasztaltaktól (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás A Lamolep veseelégtelenségben szenvedő betegeknek csak óvatosan adható. Végstádiumú veseelégtelenségben a betegek kezdő adagjait az általuk szedett egyéb gyógyszerek dózisához igazodva kell megállapítani. Jelentősen csökkent veseműködésű betegeknél csökkentett fenntartó dózis is hatásos lehet (lásd 4.4 és 5.2 pont). Májkárosodás A kezdeti, eszkalációs és fenntartó dózisokat általában körülbelül 50%-kal kell csökkenteni közepesen súlyos (Child-Pugh B-stádium) és 75%-kal súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C-stádium). Az eszkalációs és a fenntartó adagokat a klinikai válasznak megfelelően kell beállítani (lásd 5.2 pont). Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Bőrkiütés Beszámoltak a bőrt érintő mellékhatásokról, amelyek általában a lamotrigin-kezelés megkezdése után 8 héten belül léptek fel. A kiütések többnyire enyhék és maguktól elmúlnak, bár ritkán súlyos, hospitalizációt és a kezelés felfüggesztését szükségessé tevő bőrkiütéseket is jelentettek. Ezek közé tartoznak a potenciálisan életveszélyes bőrkiütések, mint a Stevens-Johnson-szindróma (SJS), a toxicus epidermalis necrolysis (TEN) és az eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszer okozta bőrreakció (DRESS, Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms), amit túlérzékenységi szindrómának (HSS) is neveznek (lásd 4.8 pont). A klinikai vizsgálatokba bevont, az ajánlott dózisokkal kezelt epilepsziás felnőtt betegek körében a súlyos bőrkiütés gyakorisága megközelítőleg 1:500. Ezeknek az eseteknek mintegy felében SJS-ről számoltak be (1:1000). A klinikai vizsgálatok során a bipoláris betegségben szenvedő betegeknél a súlyos bőrkiütés előfordulása hozzávetőlegesen 1:1000. Gyermekkorban nagyobb a súlyos bőrkiütések kockázata, mint felnőttkorban. Több klinikai vizsgálat rendelkezésre álló adatai szerint, a gyermekek körében a kórházi kezelést igénylő bőrkiütések gyakorisága 1:300 és 1:100 között van. Gyermekeknél a kiütés kezdeti képe infekció kapcsán jelentkező tünetekkel téveszthető össze, ezért az orvosnak a lamotrigin-kezelésre adott reakció lehetőségére is gondolnia kell, ha a gyermekek kezelésének első nyolc hetében bőrkiütés és láz jelentkezik. Emellett a bőrkiütés általános kockázata feltehetően szoros összefüggésben van: a lamotrigin nagy kezdő adagjaival és az ajánlott dózisemelési séma túllépésével (lásd 4.2 pont) valproát egyidejű alkalmazásával (lásd 4.2 pont). Szintén körültekintően kell eljárni olyan betegek kezelésekor is, akik kórtörténetében egyéb antiepileptikumok szedése kapcsán allergia vagy bőrkiütés jelentkezett, mivel ilyen betegeknél a lamotrigin-kezelést követően megközelítőleg háromszor gyakrabban alakult ki nem súlyos bőrkiütés, mint azoknál, akiknél ezek nem szerepeltek a kórelőzményben. Az ázsiai (elsősorban a han kínai és a thai) származású személyeknél a HLA-B*1502 allél jelenléte összefüggést mutat a SJS/TEN kialakulásának a kockázatával a lamotrigin-kezelés során. Amennyiben ezeknél a betegeknél ismert, hogy HLA-B*1502 allél pozitívak, a lamotrigin alkalmazását gondosan mérlegelni kell. Minden beteget (felnőttet és gyermeket), akinél bőrkiütés jelentkezik, azonnal ki kell vizsgálni, és a Lamolep szedését le kell állítani, kivéve, ha a bőrkiütés egyértelműen nem a lamotrigin-kezeléssel függ össze. Nem ajánlott a Lamolep adását újraindítani olyan betegeknél, akiknél azt az előzőekben alkalmazott lamotrigin-kezeléshez társuló bőrkiütés miatt állították le, hacsak a várható előny nem haladja meg egyértelműen a kockázatot. Ha a lamotrigin szedése alatt SJS, TEN vagy DRESS alakult ki, ilyen betegnél a lamotrigin-kezelést semmilyen időpontban nem szabad újrakezdeni. Bőrkiütést a túlérzékenységi szindrómaként is ismert DRESS tünetegyüttesének részeként is jelentettek. Ez az állapot változó mintázatú szisztémás tünetekkel (láz, lymphadenopathia, facialis oedema, hematológiai, máj és vese rendellenességek, asepticus meningitis) járhat együtt (lásd 4.8 pont). A tünetegyüttes a klinikai súlyosság széles spektrumát mutatja, és ritkán disseminalt intravascularis coagulatióhoz, illetve több-szervi elégtelenséghez vezethet. Fontos megjegyezni, hogy a túlérzékenység korai manifesztációja (pl. láz, lymphadenopathia) akkor is jelentkezhet, ha kiütés nem nyilvánvaló. Ilyen tünetek vagy panaszok fellépésekor a beteget azonnal ki kell vizsgálni, és a Lamolepet azonnal le kell állítani, ha alternatív etiológiát nem lehet megállapítani. Az asepticus meningitis az esetek többségében reverzibilisnek bizonyult a gyógyszer megvonását követően, de számos esetben kiújult a lamotrigin-kezelés folytatása után. A kezelés folytatása a korábbihoz hasonló - gyakran annál súlyosabb - tünetek gyors visszatéréséhez vezetett. A lamotrigin-kezelést nem szabad olyan betegeknél újrakezdeni, akiknél azt korábbi lamotrigin-kezeléssel összefüggő asepticus meningitis miatt kellett abbahagyni. A lamotrigin alkalmazásával összefüggésben beszámoltak fényérzékenységi (fotoszenzitivitási) reakciókról is (lásd 4.8 pont). Több esetben a reakció nagy (400 mg vagy azt meghaladó) dózis mellett jelentkezett, dózisemelés vagy a dózis gyors feltitrálása esetén. Ha a fotoszenzitivitás jeleit (például túlzott napégés) mutató betegnél lamotrigin okozta fotoszenzitivitás gyanúja merül fel, mérlegelni kell a kezelés leállítását. Ha a lamotrigin-kezelés folytatása klinikailag indokoltnak minősül, a betegnek azt kell tanácsolni, hogy kerülje a napfényt és a mesterséges UV-fényt, valamint hogy tegyen óvintézkedéseket (pl. hordjon védőruházatot és használjon naptejet). Haemophagocytás lymphohistiocytosis (HLH) Jelentettek HLH-t lamotrigint szedő betegek esetében (lásd 4.8 pont). A HLH-t olyan jelek és tünetek jellemzik, mint a láz, bőrkiütés, neurológiai tünetek, hepatosplenomegalia, lymphadenopathia, cytopeniák, magas szérumferritin-szint, hypertriglyceridaemia, valamint májfunkciós és véralvadási zavarok. A tünetek általában a kezelés megkezdését követő 4 héten belül jelennek meg, a HLH életveszélyes is lehet. A betegeket tájékoztatni kell a HLH-val járó tünetekről, és tanácsolni kell nekik, hogy azonnal kérjenek orvosi segítséget, amennyiben ilyen tüneteket észlelnek a lamotrigin kezelés alatt. Azonnal ki kell vizsgálni azokat a betegeket, akiknél ezek a jelek és tünetek jelentkeznek, mérlegelve a HLH diagnózisát. A lamotrigin alkalmazását azonnal abba kell hagyni, kivéve, ha eltérő etiológiát lehet igazolni. A klinikai állapot romlása és az öngyilkosság kockázata Öngyilkossági gondolatokat és viselkedést jelentettek olyan betegeknél, akiket többféle indikációban antiepileptikumokkal kezeltek. Egy, antiepileptikumok alkalmazásával végzett randomizált placebokontrollos klinikai vizsgálatokra vonatkozó meta-analízis a szuicid gondolatok és viselkedés kockázatának kisfokú növekedését mutatta. Ezen kockázat mechanizmusa nem ismert, és az elérhető adatok nem zárják ki a lamotriginnel kapcsolatban a megnövekedett kockázat lehetőségét. Ezért a Lamolep-kezelés alatt a betegeknél monitorozni kell az öngyilkossági gondolatokra és viselkedésre utaló jeleket, és ennek megfelelő kezelést kell alkalmazni. A betegeket (és gondozóikat) figyelmeztetni kell, hogy az öngyilkossági gondolatok és viselkedés jeleinek észlelésekor forduljanak orvoshoz. Bipoláris betegségben szenvedőknél előfordulhat a depressziós tünetek rosszabbodása és/vagy öngyilkossági gondolatok és viselkedés (szuicidalitás) jelentkezése, akár kapnak gyógyszert a bipoláris betegség kezelésre, akár nem, beleértve a Lamolepet is. Ezért a bipoláris betegség kezelésére Lamolepet kapó betegeknél szorosan kell monitorozni a klinikai állapot rosszabbodását (ideértve az új tünetek jelentkezését is) és a szuicidalitást, különösen a kezelés megkezdésekor vagy a dózis változtatásakor. Egyes betegeknél, így akik anamnézisében öngyilkossági viselkedés vagy gondolatok előfordultak, a fiatal felnőtteknél, valamint azoknál a betegeknél, akik jelentős szuicid késztetést mutatnak a kezelés megkezdése előtt, nagyobb lehet az öngyilkossági gondolatok vagy kísérletek kockázata, ezért a kezelés alatt gondos megfigyelést igényelnek. Megfontolandó az adagolási rend megváltoztatása, akár a gyógyszerelés leállítása is, azoknál a betegeknél, akik állapotuk rosszabbodását (beleértve új tünetek jelentkezését) és/vagy szuicid késztetés/viselkedés jelentkezését tapasztalják, különösen, ha ezek a tünetek súlyosak, hirtelen lépnek fel, vagy nem tartoztak a beteg meglévő tüneteihez. Hormonális fogamzásgátlók A hormonális fogamzásgátlók hatása a lamotrigin hatásosságára Etinilösztradiol/levonorgesztrel (30 mikrogramm/150 mikrogramm) kombináció alkalmazása esetén közel kétszeresére növekszik a lamotrigin clearance-e, ami a lamotrigin-szintek csökkenéséhez vezet (lásd 4.5 pont). A lamotrigin-szintek csökkenése következtében az epilepsziás görcs kontrolljának megszűnését észlelték. A dózisbeállítást követően a legtöbb esetben magasabb fenntartó adagra (akár kétszeres dózisra) lesz szükség a maximális terápiás válasz eléréséhez. A hormonális fogamzásgátló elhagyása után a lamotrigin clearance-e a felére csökkenhet. A lamotrigin-koncentráció emelkedése kapcsán dózisfüggő mellékhatások jelentkezhetnek. A fentiekre való tekintettel, a betegeket monitorozni kell. Az olyan hormonális fogamzásgátló szerek alkalmazásakor, melyek adagolása során inaktív kezelési hét ("tablettamentes" hét) beiktatása szükséges; számítani kell az egyhetes inaktív kezelés ideje alatt a lamotrigin-szint fokozatos emelkedésére olyan nőknél, akik nem szednek lamotrigin-glükuronidáció induktort (lásd 4.2 pont). A lamotrigin-szintek ilyen nagyságrendű ingadozása mellékhatások megjelenéséhez vezethet. Ezért megfontolandó az olyan fogamzásgátló alkalmazása standard terápiaként, mely alkalmazásakor tablettamentes hét beiktatására nincs szükség (pl. folyamatos hormonális fogamzásgátlók, vagy nem hormonális módszerek alkalmazása). Más orális fogamzásgátló szerek vagy hormonpótló terápiák (HRT) és a lamotrigin kölcsönhatását nem vizsgálták, bár ezek is hasonló módon befolyásolhatják a lamotrigin farmakokinetikai paramétereit. A lamotrigin hatása a hormonális fogamzásgátlók hatékonyságára Egy gyógyszerkölcsönhatás vizsgálat, amelybe 16 egészséges önkéntest vontak be, azt mutatta, hogy amikor a lamotrigint és egy hormonális fogamzásgátlót (etinilösztradiol/levonorgesztrel kombináció) egyidejűleg alkalmaznak, a levonorgesztrel clearance-e mérsékelten emelkedik, és megváltozik a szérum FSH- és LH-szintje (lásd 4.5 pont). Nem ismert az említett változások kihatása az ovarium ovulációs aktivitására. Nem zárható ki azonban annak a lehetősége, hogy ezek a változások csökkentik a fogamzásgátlók hatékonyságát egyes betegeknél, akik hormonális fogamzásgátló szereket szednek a lamotrigin mellett. Ezért a betegek figyelmét fel kell hívni, hogy azonnal értesítsék orvosukat, ha a menstruációs ciklusukban változás következik be, pl. áttöréses vérzés jelentkezik. Dihidrofolát-reduktáz A lamotrigin a dihidrofolát-reduktáz gyenge inhibitora, így a hosszú távú kezelés során a folsav-anyagcserével kölcsönhatásba léphet (lásd 4.6 pont). Azonban tartós humán alkalmazás során a lamotrigin nem okozott jelentős változást a hemoglobin-koncentrációban, az átlagos vörösvértest-térfogatban illetve a szérum vagy a vörösvértestek folát-koncentrációiban legfeljebb 1 éves alkalmazása alatt, sem a vörösvértestek folát-koncentrációjában 5 éven át tartó alkalmazása során. Veseelégtelenség Egyszeri adagolással végzett vizsgálatokban végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a lamotrigin plazmakoncentrációja nem változott szignifikánsan. Számolni kell viszont a glükuronid-metabolit felhalmozódásával, ezért veseelégtelenségben szenvedők kezelése esetén óvatosan kell eljárni. Egyéb lamotrigin-tartalmú készítményt szedő betegek Külön orvosi javallat hiányában a Lamolep nem adható egyéb lamotrigin-tartalmú készítménnyel kezelt betegeknek. Brugada típusú EKG, valamint egyéb szívritmus- és ingerületvezetési rendellenességek Arrhythmogén ST-T-eltéréseket és az EKG-n típusos Brugada-eltéréseket jelentettek lamotriginnel kezelt betegeknél. In vitro észlelések alapján a lamotrigin - terápiásan releváns koncentrációkban alkalmazva - potenciálisan lassíthatja a ventricularis ingerületvezetést (kiszélesedett QRS) és proarrhythmiát indukálhat szívbetegeknél. A lamotrigin súlyos vagy halálos kardiális események potenciális kockázatával társuló gyenge IB-osztályú antiaritmiás szerként viselkedik. Egyéb nátriumcsatorna-blokkolók egyidejű alkalmazása tovább fokozhatja a kockázatokat (lásd 5.3 pont). Egy részletes QT-vizsgálatban a legfeljebb 400 mg/nap terápiás dózisokban alkalmazott lamotrigin egészséges alanyoknál nem lassította a ventricularis ingerületvezetést (kiszélesedett QRS), illetve nem okozott QT-megnyúlást sem. A lamotrigin alkalmazását gondosan mérlegelni kell olyan betegeknél, akiknél klinikailag jelentős strukturális vagy funkcionális szívbetegség áll fenn, mint például Brugada-szindróma vagy egyéb szívioncsatorna-betegség, szívelégtelenség, ischaemiás szívbetegség, szívblokk vagy ventricularis arrhythmia. Ha ilyen betegeknél klinikailag indokolt a lamotrigin alkalmazása, a lamotrigin-terápia megkezdése előtt fontolóra kell venni egy kardiológussal történő konzultációt. A gyermekek fejlődése Nem állnak rendelkezésre adatok a gyermekek növekedésre, nemi érésére, valamint kognitív, emocionális és magatartásbeli fejlődésére vonatkozóan. Epilepsziával kapcsolatos óvintézkedések Egyéb antiepileptikumokhoz hasonlóan a Lamolep hirtelen leállítása is megvonásos görcsöket válthat ki. Kivéve az olyan eseteket, amikor biztonságossági megfontolások (például bőrkiütés jelentkezése) nem teszik szükségessé a hirtelen leállítást, a Lamolep dózisát fokozatosan, 2 hét alatt kell leépíteni. Vannak olyan irodalmi adatok, melyek szerint a súlyos epilepsziás görcsök, beleértve a status epilepticust is, rhabdomyolysishez, többszervi elégtelenséghez és disseminalt intravascularis coagulatióhoz vezethetnek, esetenként halálos kimenetellel. Hasonló esetek a lamotrigin alkalmazásával kapcsolatban is előfordultak. Előfordulhat a görcsrohamok gyakoriságának klinikailag jelentős rosszabbodása, javulás helyett. Azoknál a betegeknél, akiknél többféle görcstípus jelentkezik, az egyik görcstípusnál észlelt görcskontroll előnyét kell mérlegelni egy másik görcstípus bármilyen rosszabbodásával szemben. A myoclonusos görcsök lamotrigin hatására rosszabbodhatnak. Az adatokból feltételezni lehet, hogy az enziminduktorokkal kombinációban történő alkalmazás kevésbé hatásos, mint a nem-enziminduktor antiepileptikumot tartalmazó kombinációk. Ennek az oka nem ismert. Azok közül a gyermekek közül, akik típusos absence rohamok kezelésére kapják a lamotrigint, nem mindegyiknél tartható fenn a hatásosság. Bipoláris betegséggel kapcsolatos óvintézkedések 18 év alatti gyermekek és serdülők Súlyos depresszióban és egyéb pszichiátriai betegségben szenvedő gyermekek és serdülők antidepresszáns kezelése a szuicid gondolkodás és viselkedés fokozott kockázatával jár. Segédanyagok A készítmény laktóz-monohidrátot és nátriumot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban ez a készítmény nem szedhető. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Mivel a reakciókat tekintve egyéni különbségek tapasztalhatók minden antiepileptikum-kezelés esetén, a Lamolepet szedő epilepsziás betegek beszéljék meg orvosukkal az epilepszia és a gépjárművezetés specifikus kérdéseit. A gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességek tekintetében nem folytattak vizsgálatokat. Két, önkénteseken végzett vizsgálat kimutatta, hogy a lamotriginnek a vizuális finom motorikus koordinációra, illetve a szemmozgásra, testtartásra kifejtett hatása, valamint a szubjektív szedatív hatása nem különbözött a placebóétól. A lamotrigin klinikai vizsgálatai kapcsán neurológiai jellegű mellékhatásként szédülést, kettőslátást jelentettek. Ezért a betegek győződjenek meg arról, hogy milyen hatással van rájuk a Lamolep-kezelés, mielőtt gépjárművet vezetnének, vagy gépek kezeléséhez kezdenének. 4.9 Túladagolás Tünetek és jelek Beszámoltak a maximális terápiás adag 10-20-szorosának akut bevételéről is, beleértve halálos kimenetelű eseteket is. A túladagolás következményeiként nystagmust, ataxiát, tudatzavart, grand mal convulsiót és kómát észleltek. A QRS megnyúlását (intraventricularis ingerületvezetés lassulása) és a QT-szakasz megnyúlását szintén megfigyelték a túladagolt betegeknél. A QRS időtartamának több mint 100 msec-ra való megnyúlása súlyosabb toxicitással járhat együtt. Kezelés Túladagolás esetén a beteget kórházba kell szállítani, és megfelelő szupportív terápiában kell részesíteni. Ha szükséges, a felszívódás csökkentését célzó kezelést (aktív szén) kell alkalmazni. A további kezelés a klinikai tüneteknek megfelelően javasolt, figyelembe véve a szív ingerületvezetésére kifejtett lehetséges hatásokat (lásd 4.4 pont). Intravénás lipidterápia alkalmazása megfontolható a nátrium-hidrogén-karbonátra nem megfelelően reagáló cardiotoxicitás kezelésére. Nincs tapasztalat a hemodialízissel a túladagolás kezelésében. Hat, veseelégtelenségben szenvedő önkéntes szervezetéből 4 órás hemodialízissel a lamotrigin 20%-át lehetett eltávolítani (lásd 5.2 pont). Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. Kimutatták, hogy a lamotrigin metabolizmusáért az uridin-5'-difoszfát (UDP)-glükuronil-transzferáz (UGT) enzimek felelősek. A glükuronidációt indukáló vagy gátló gyógyszerek ezért befolyásolhatják a lamotrigin látszólagos clearance-ét. A citokróm P4503A4 (CYP3A4) enzimek erős vagy mérsékelten erős induktorai, amelyek ismerten az UGT enzimeket is indukálják, úgyszintén fokozhatják a lamotrigin metabolizmusát. Nincs bizonyíték arra, hogy a lamotrigin klinikailag jelentős mértékben serkentené vagy gátolná a citokróm P450 enzimeket. A lamotrigin indukálhatja a saját metabolizmusát, de ez a hatás mérsékelt, és nem valószínű, hogy jelentős klinikai következménye lenne. Azok a gyógyszerek, amelyeknél a lamotrigin metabolizmusát klinikailag jelentős mértékben befolyásoló hatás volt kimutatható, a 6. táblázatban kerülnek kiemelésre. Velük kapcsolatos specifikus adagolási útmutató a 4.2 pontban található. Ez a táblázat felsorolja azokat a gyógyszereket is, amelyek nem vagy csak kis mértékben befolyásolták a lamotrigin koncentrációját. Ezekkel a gyógyszerekkel történő együttes alkalmazáskor általában semmilyen klinikai jelentőséggel bíró hatás nem várható, azonban azoknál a betegeknél, akiknek az epilepsziájuk különösen érzékeny a lamotrigin koncentráció változásaira, ezt figyelembe kell venni. 6. táblázat: Gyógyszerek hatása a lamotrigin koncentrációjára A lamotrigin koncentrációját növelő gyógyszerek A lamotrigin koncentrációját csökkentő gyógyszerek A lamotrigin koncentrációját nem vagy csak kis mértékben befolyásoló gyógyszerek valproát atazanavir/ritonavir* aripiprazol karbamazepin bupropion etinilösztradiol/levonorgesztrel kombináció* felbamát lopinavir/ritonavir gabapentin fenobarbitál lakozamid fenitoin levetiracetám primidon lítium rifampicin olanzapin oxkarbazepin paracetamol perampanel pregabalin topiramát zoniszamid * Az adagolási útmutatót lásd a 4.2 pontban, valamint a hormonális fogamzásgátlót szedő nőkre vonatkozóan lásd még "Hormonális fogamzásgátlók" a 4.4 pontban. Kölcsönhatások antiepileptikumokkal A lamotrigin glükuronidációját gátló valproát csökkenti a lamotrigin metabolizációját, és majdnem kétszeresére növeli annak átlagos felezési idejét. Olyan betegeknél, akik egyidejűleg valproátot is szednek, a megfelelő kezelési rend előírásai szerint kell eljárni (lásd 4.2 pont). Bizonyos antiepileptikumok (mint a fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál és primidon), melyek indukálják a citokróm P450 enzimeket, szintúgy indukálják az UGT enzimeket, és ezáltal fokozzák a lamotrigin metabolizmusát. Az olyan betegek esetén, akik egyidejűleg fenitoin-, karbamazepin-, fenobarbitál-, vagy primidon-terápiában részesülnek, az ide vonatkozó kezelési rend előírásai szerint kell eljárni (lásd 4.2 pont). Karbamazepint szedő betegeknél a lamotrigin bevezetését követően leírtak központi idegrendszeri eseményeket, így szédülést, ataxiát, diplopiát, homályos látást és hányingert. Ezek az események általában megszűnnek, ha a karbamazepin dózisát csökkentik. Hasonló hatást tapasztaltak egy, a lamotrigin és oxkarbazepin együttadását értékelő, egészséges önkénteseken végzett klinikai vizsgálatban, de az adag csökkentését nem vizsgálták. Vannak irodalmi adatok a lamotriginszintek csökkenéséről, amikor a lamotrigint oxkarbazepinnel kombinációban adták. Azonban egy egészséges felnőtt önkénteseken végzett prospektív vizsgálatban, amelyben 200 mg lamotrigint és 1200 mg oxkarbazepint adagoltak, az oxkarbazepin nem változtatta meg a lamotrigin metabolizmusát, illetve a lamotrigin nem változtatta meg az oxkarbazepin metabolizmusát. Ezért azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg oxkarbazepin-kezelést is kapnak, a valproát nélküli és lamotrigin-glükuronidáció induktor nélküli kiegészítő lamotrigin-kezelési rendet kell alkalmazni (lásd 4.2 pont). Egy egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban az együttadott felbamát (naponta kétszer 1200 mg) és lamotrigin (naponta kétszer 100 mg 10 napon át) láthatólag nem volt klinikailag jelentős hatással a lamotrigin farmakokinetikájára. Az olyan betegek plazmaszintjeinek retrospektív értékelése alapján, akik a lamotrigint gabapentinnel együtt vagy anélkül szedték, nem tűnik úgy, hogy a gabapentin megváltoztatná a lamotrigin látszólagos clearance-ét. A levetiracetám és a lamotrigin esetleges kölcsönhatását a két szer szérumkoncentrációjának értékelésével vizsgálták placebokontrollos klinikai vizsgálatokban. Ezek az adatok arra utalnak, hogy sem a lamotrigin nem befolyásolja a levetiracetám farmakokinetikáját, sem a levetiracetám a lamotriginét. Az egyidejűleg alkalmazott pregabalin (naponta háromszor 200 mg) nem befolyásolta a lamotrigin dinamikus egyensúlyi ("steady-state") állapotban mért, lecsengő plazmakoncentrációját. A lamotrigin és a pregabalin között nincs farmakokinetikai interakció. A topiramát nem változtatta meg a lamotrigin plazmakoncentrációját. A lamotrigin adagolása következtében a topiramát·koncentrációk 15%-kal megemelkedtek. Egy epilepsziás betegeken végzett vizsgálatban a zoniszamid (napi 200-400 mg) 35 napon keresztül történő együttadása lamotriginnel (napi 150-500 mg) nem befolyásolta jelentősen a lamotrigin farmakokinetikáját. A lamotrigin plazmakoncentrációit nem befolyásolta az egyidejűleg adott lakozamid (200, 400 vagy 600 mg/nap) a parciális görcsrohamokban szenvedő betegekkel végzett placebokontrollos klinikai vizsgálatok során. A kiegészítő perampanel-kezelést vizsgáló, parciális görcsrohamokban és primer generalizált tónusos-klónusos görcsrohamokban szenvedő betegekkel végzett három placebokontrollos klinikai vizsgálat összesített adatainak elemzése alapján, a legmagasabb vizsgált perampanel dózis (12 mg/nap) kevesebb mint 10%-kal növelte a lamotrigin clearance-ét. Jóllehet egyéb antiepileptikumok plazmakoncentrációjának változásáról beszámoltak, a kontrollos vizsgálatok nem erősítették meg, hogy a lamotrigin befolyásolná az egyidejűleg adott antiepileptikumok plazmakoncentrációját. In vitro vizsgálatok tanúsága szerint a lamotrigin a többi antiepileptikumot nem szorítja ki a fehérjekötő helyekről. Kölcsönhatások egyéb pszichoaktív szerekkel 20 egészséges önkéntesnél a 6 napig naponta kétszer adagolt 2 g vízmentes lítium-glükonát farmakokinetikáját nem változtatta meg az együttadott napi 100 mg lamotrigin. Bupropion többszöri per os adagolása nem befolyásolta lényegesen a lamotrigin egyszeri adagjának farmakokinetikáját 12 egyénben, csak a lamotrigin-glükuronid AUC-értéke emelkedett csekély mértékben. Egy egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban 15 mg olanzapin a lamotrigin AUC- és cmax-értékét átlagosan 24%-kal, illetve 20%-kal csökkentette. A lamotrigin 200 mg-os adagban nem befolyásolta az olanzapin farmakokinetikáját. A lamotrigin 400 mg/nap többszöri per os adagolás mellett nem volt szignifikáns hatással a riszperidon egyetlen 2 mg-os adagjának egyszeri dózisú farmakokinetikájára 14 egészséges felnőtt önkéntesnél. A 2 mg riszperidon lamotriginnel történő együttadását követően a vizsgált 14 önkéntes közül 12 egyén jelzett álmosságot, míg a csak riszperidont szedő 20-ból csak egy; csak lamotrigin szedése esetén nem jelentettek álmosságot. Egy 18, bipoláris I betegségben szenvedő felnőtt beteget bevonó vizsgálatban - a beállított dózisban alkalmazott lamotrigin (100-400 mg/nap) mellett - az aripiprazol adagját megnövelték 10 mg/nap-ról a megcélzott 30 mg/nap dózisra 7 napos perióduson belül, amit további 7 napig adagoltak naponta egyszer. Átlagosan 10%-os csökkenés volt megfigyelhető a lamotrigin cmax- és AUC-értékeiben. In vitro kísérletek azt mutatták, hogy a lamotrigin elsődleges metabolitjának, a 2-N-glükuronidnak a képződését csak minimálisan gátolta az együttes inkubálás amitriptilinnel, bupropionnal, klonazepámmal, haloperidollal vagy lorazepámmal. Ezek a kísérletek arra is engednek következtetni, hogy a lamotrigin metabolizmusát nem valószínű, hogy gátolta a klozapin, a fluoxetin, a fenelzin, a riszperidon, a szertralin vagy a trazodon. Továbbá a bufuralol metabolizmusára vonatkozóan emberi máj mikroszómális preparátumokon végzett vizsgálatok arra utaltak, hogy a lamotrigin nem csökkenti az elsősorban a CYP2D6 útján metabolizálódó gyógyszerek clearance-ét. Kölcsönhatások hormonális fogamzásgátlókkal A hormonális fogamzásgátlók hatása a lamotrigin farmakokinetikájára Egy 16 önkéntes nő bevonásával végzett vizsgálatban egy 30 mikrogramm etinilösztradiolt és 150 mikrogramm levonorgesztrelt tartalmazó kombinált orális fogamzásgátló tabletta hatására a lamotrigin orális clearance értéke körülbelül kétszeresére emelkedett, ennek következtében a lamotrigin AUC-értéke átlagosan 52%-kal, cmax-értéke pedig 39%-kal csökkent. A szérum lamotrigin-koncentrációk az inaktív kezelés hetében (beleértve a "tablettamentes" hetet) emelkedtek, így az inaktív kezelési hét végére a lamotrigin bevétele előtti koncentrációk általában a közel kétszeresét tették ki az együttes adagolás alattinak (lásd 4.4 pont). Pusztán a hormonális fogamzásgátlók használatára tekintettel nem szükséges a lamotrigin ajánlott dózisemelési útmutatóján változtatni, azonban a legtöbb esetben szükség lehet a lamotrigin fenntartó adagok emelésére vagy csökkentésére, amikor a hormonális fogamzásgátló alkalmazását megkezdik vagy leállítják (lásd4.2 pont). A lamotrigin hatása a hormonális fogamzásgátlók farmakokinetikájára Egy 16 önkéntes nő bevonásával végzett klinikai vizsgálatban, dinamikus egyensúlyi állapotban a lamotrigin 300 mg-os dózisa nem volt hatással a kombinált orális fogamzásgátló etinilösztradiol komponensének farmakokinetikájára. A levonorgesztrel komponens orális clearance-ének mérsékelt emelkedését figyelték meg, ami a levonorgesztrel AUC- és cmax-értékeinek átlagosan 19%-os, ill. 12%-os csökkenését eredményezte. A vizsgálat alatt a szérum FSH-, LH- és ösztradiol-értékek mérései arra utaltak, hogy néhány nő esetében a petefészek hormonális aktivitásának szuppressziója csökkent, habár a szérum progeszteron-értékek mérése azt jelezte, hogy a 16 nő egyikében sem fordult elő hormonálisan igazolható ovuláció. A levonorgesztrel-clearance mérsékelt emelkedésének és a szérum FSH- és LH-változásoknak a hatása a petefészek ovulációs aktivitására nem ismert (lásd 4.4 pont). A lamotrigin 300 mg/nap-tól eltérő dózisainak hatását nem vizsgálták, és egyéb női hormonkészítményekkel sem történtek vizsgálatok. Kölcsönhatások egyéb gyógyszerekkel Egy 10 önkéntes férfi bevonásával végzett klinikai vizsgálatban a rifampicin megnövelte a lamotrigin clearance-ét és csökkentette a lamotrigin felezési idejét a glükuronidációért felelős májenzimek indukciójának következtében. Az egyidejűleg rifampicinnel kezelt betegeknél a megfelelő kezelési rend alkalmazandó (lásd 4.2 pont). Egy egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban a lopinavir/ritonavir megközelítőleg felére csökkentette a lamotrigin plazmakoncentrációját, feltehetően a glükuronidáció indukálásának következtében. Azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg lopinavir/ritonavir kezelést is kapnak, a megfelelő kezelési rend alkalmazandó (lásd 4.2 pont). Egy egészséges felnőtt önkéntesek bevonásával végzett vizsgálatban 9 napon át alkalmazott atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg) csökkentette a (egyszeri 100 mg-os dózisban adott) lamotrigin plazma AUC és cmax-értékeit, átlagosan 32% illetve 6%-kal. Az egyidejűleg atazanavir/ritonavir terápiában részesülő betegeknél a megfelelő kezelési útmutatást kell betartani (lásd 4.2 pont). Egy egészséges felnőtt önkéntesek bevonásával végzett vizsgálatban 1 g paracetamol (naponta négyszer) csökkentette a lamotrigin plazma AUC és Cmax-értékeit, átlagosan 20%, illetve 25%-kal. In vitro vizsgálati adatok alapján a lamotrigin gátolja (az N(2)-glükuronid metabolitja nem) az organikus transzporter-2 proteint (OCT 2) potenciálisan klinikailag releváns koncentrációkban. Ezek az adatok azt mutatják, hogy a lamotrigin az OCT-2 inhibitora, 53,8 mikromól IC50-értékkel. A lamotrigin együttadása olyan vesén át kiválasztódó gyógyszerekkel, amelyek az OCT-2 szubsztrátjai (mint pl. a metformin, a gabapentin és a vareniklin) az utóbbiak plazmaszintjeinek emelkedését eredményezheti. Ennek klinikai jelentősége nem ismert teljes mértékben, ennek ellenére elővigyázatosság ajánlott azon betegek esetében, akik ezeket a gyógyszereket együtt szedik a lamotriginnel. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Az epilepszia és a bipoláris betegség indikációban észlelt mellékhatások kontrollos klinikai vizsgálatokból és egyéb klinikai tapasztalatokból származó adatokon alapulnak, és az alábbi táblázatban kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák kontrollos klinikai vizsgálatokból [epilepszia monoterápia († jelzéssel jelölve) és bipoláris betegség (§ jelzéssel jelölve)] származnak. Amennyiben az epilepszia és a bipoláris betegség indikációban végzett klinikai vizsgálatokból származó gyakorisági kategóriák különböznek, a legnagyobb gyakoriság kerül feltüntetésre. Ahol azonban nem állnak rendelkezésre adatok kontrollos klinikai vizsgálatokból, a gyakorisági kategóriák egyéb klinikai tapasztalatokból származnak. A nemkívánatos hatások a következő megállapodás szerint vannak osztályozva: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100-tól <1/10-ig); nem gyakori (? 1/1000-től < 1/100-ig); ritka (? 1/10 000- től < 1/1000-ig); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Szervrendszer Nemkívánatos hatás Gyakoriság Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Haematologiai eltérések1, köztük neutropenia, leukopenia, anaemia, thrombocytopenia, pancytopenia, aplasticus anaemia, agranulocytosis, haemophagocytás lymphohistiocytosis (HLH) (lásd 4.4 pont) Nagyon ritka Lymphadenopathia1, pseudolymphoma Nem ismert Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenységi szindróma2 Nagyon ritka Hypogammaglobulinaemia Nem ismert Pszichiátriai kórképek Agresszió, irritabilitás Gyakori Konfúzió, hallucináció, tikek (motoros és/vagy vokális tikek) Nagyon ritka Rémálmok Nem ismert Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás†§ Nagyon gyakori Somnolentia†§, szédülés†§, tremor†, insomnia†, agitáció§ Gyakori Ataxia† Nem gyakori Nystagmus†, asepticus meningitis (lásd 4.4 pont) Ritka Bizonytalanság, mozgászavarok, a Parkinson-kór tüneteinek rosszabbodása3, extrapyramidalis hatások, choreoathetosis†, a görcsgyakoriság növekedése Nagyon ritka Szembetegségek és szemészeti tünetek Diplopia†, homályos látás† Nem gyakori Conjunctivitis Ritka Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányinger†, hányás†, hasmenés†, szájszárazság§ Gyakori Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Májelégtelenség, hepatikus diszfunkció4, a májfunkciós értékek emelkedése Nagyon ritka A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Bőrkiütés5 † § Alopecia, fotoszenzitivitási reakció Nagyon gyakori Nem gyakori Stevens-Johnson-szindróma§ Ritka Toxicus epidermalis necrolysis Eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszer okozta bőrreakció2 Nagyon ritka A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Arthralgia§ Gyakori Lupus-szerű reakciók Nagyon ritka Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Tubulointerstitialis nephritis, tubulointerstitialis nephritis és uveitis szindróma Nem ismert Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Fáradtság†, fájdalom§, hátfájás§ Gyakori A külön jelzett mellékhatások leírása: 1 A hematológiai eltérések és a lymphadenopathia társulhatnak az eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszer okozta bőrkiütéshez (DRESS) / túlérzékenységi szindrómához, vagy jelentkezhetnek attól függetlenül is (lásd 4.4 pont és Immunrendszeri betegségek és tünetek). 2 Bőrkiütést is észleltek ezen túlérzékenységi szindróma részeként, amelyet DRESS szindrómának is neveznek. Ez az állapot változó mintázatú szisztémás tünetekkel is társul, mint például láz, lymphadenopathia, facialis oedema, hematológiai, máj- és vese rendellenességek. Ez a tünetegyüttes klinikai súlyosságát tekintve igen változó lehet, és ritkán disseminalt intravascularis coagulatióhoz és többszervi elégtelenséghez is vezethet. Fontos megjegyezni, hogy a túlérzékenység korai manifesztációi (pl. láz, lymphadenopathia) bőrkiütés nélkül is jelentkezhetnek. Az ilyen tünetek megjelenésekor a beteg állapotát újra kell értékelni, a Lamolep-kezelést abba kell hagyni, ha alternatív etiológia nem állapítható meg (lásd 4.4 pont). 3 Ezeket a hatásokat az egyéb klinikai tapasztalatok során jelentették. Vannak arra vonatkozó jelentések, hogy a lamotrigin ronthatja a parkinsonos tüneteket a már fennálló Parkinson-kór esetén, és egyes esetekben ilyen betegségben nem szenvedőknél is előfordultak extrapyramidalis hatások és choreoathetosis. 4 A májműködés zavara általában a túlérzékenységi szindróma részeként fordul elő, de elvétve a túlérzékenység nyilvánvaló jelei nélkül is előfordul. 5 Felnőttek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban a lamotrigint szedő betegek 8-12%-ánál fordult elő bőrkiütés, míg a placebót szedők 5-6%-ánál. Bőrkiütés miatt a lamotrigin-kezelést a betegek 2%-ánál állították le. A bőrkiütések, amelyek általában maculopapulosus megjelenésűek, rendszerint a kezelés megkezdése után 8 héten belül jelentkeznek, és a lamotrigin elhagyása után elmúlnak (lásd 4.4 pont). Jelentettek súlyos, potenciálisan életet veszélyeztető bőrkiütést, így Stevens-Johnson-szindrómát és toxicus epidermalis necrolysist (Lyell-szindróma), valamint eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszer okozta bőrreakciót (DRESS). Bár a legtöbb beteg a lamotrigin elhagyását követően meggyógyul, néhány betegnél irreverzibilis hegesedés alakul ki, és ritkán halálos kimenetelű esetek is előfordulnak (lásd 4.4 pont). A bőrkiütés általános kockázata feltehetően szoros összefüggésben van: - a lamotrigin nagy kezdő adagjaival és az ajánlott dózisemelési séma túllépésével (lásd 4.2 pont). - valproát egyidejű alkalmazásával (lásd 4.2 pont). Hosszú távú kezelés során a csont ásványianyag-sűrűségének csökkenéséről, osteopeniáról, osteoporosisról és törésekről számoltak be. Nem tisztázott, hogy a lamotrigin milyen módon befolyásolja a csontanyagcserét. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: egyéb antiepileptikumok, ATC-kód: N03AX09 Hatásmechanizmus A farmakológiai vizsgálatok arra utalnak, hogy a lamotrigin használat- és feszültségfüggően blokkolja a feszültségfüggő nátrium-csatornákat. Blokkolja a tartós repetitív idegsejt-impulzusokat és gátolja a glutamát (az epilepsziás görcsök kiváltásában kulcsszerepet játszó aminosav) felszabadulását. Ezek a hatások valószínűleg hozzájárulnak a lamotrigin antikonvulzív tulajdonságaihoz. Ezzel ellentétben, a bipoláris betegségben kifejtett terápiás hatás mechanizmusát még nem állapították meg, azonban a feszültségfüggő nátrium-csatornákkal történő kölcsönhatásnak valószínűleg fontos szerepe van. Farmakodinámiás hatások A gyógyszerek központi idegrendszeri hatását vizsgáló tesztekben az egészséges önkénteseknek adott 240 mg lamotrigin hatása nem különbözött a placebóétól, míg 1000 mg fenitoin és 10 mg diazepám egyaránt jelentősen rontotta a finom vizuális motoros koordinációt és a szemmozgásokat, fokozta a testtartási bizonytalanságot, és szubjektív szedatív hatások jelentkeztek. Egy másik vizsgálatban a karbamazepin egyszeri, 6 | 
