Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta. Amlozek 5 mg tabletta: Fehér színű, kerek, lapos tabletta, egyik oldalán bemetszéssel, másik oldalán "5" jelzéssel ellátva. Amlozek 10 mg tabletta: Fehér színű, kerek, lapos tabletta, egyik oldalán bemetszéssel, másik oldalán "10" jelzéssel ellátva. A tablettán lévő bemetszés csak a széttörés elősegítésére és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a készítményt egyenlő adagokra ossza. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Amlozek 5 mg tabletta 5 mg amlodipint tartalmaz (amlodipin-bezilát formájában) tablettánként. Amlozek 10 mg tabletta 10 mg amlodipint tartalmaz (amlodipin-bezilát formájában) tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása mikrokristályos cellulóz kalcium-foszfát karboximetil-keményítő-nátrium magnézium-sztearát Javallat4.1 Terápiás javallatok Hypertonia Krónikus stabil angina pectoris Vasospasticus (Prinzmetal) angina Adagolás4.2 Adagolás és az alkalmazás módja Adagolás Felnőttek Mind hypertoniában, mind angina pectorisban a szokásos kezdő adag 5 mg Amlozek naponta egyszer, ez az adag a beteg egyéni válaszának megfelelően maximum napi 10 mg-ra emelhető. Hypertoniás betegeknél az Amlozek-et tiazid-diuretikummal, alfa-blokkolóval, béta-blokkolóval vagy ACE-gátlóval kombinációban alkalmazzák. Angina esetében az Amlozek alkalmazható monoterápiában vagy egyéb antianginás gyógyszerekkel kombinálva, a nitrátokra és/vagy megfelelő adagban alkalmazott béta-blokkolókra refrakter esetekben is. Egyidejű tiazid-diuretikum, béta-blokkoló vagy ACE-gátló adása nem teszi szükségessé az Amlozek dózisának módosítását. Különleges betegcsoportok Idősek Az Amlozek-et hasonló adagokban alkalmazva, az idős és fiatal betegek egyaránt jól tolerálták. Idős betegek számára a szokásos adagolás ajánlott, de a dózis emelésekor fokozott körültekintéssel kell eljárni (lásd 4.4 és 5.2 pont). Májkárosodás Az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél pontos adagolási javaslat nincs, ezért a dózist körültekintéssel kell kiválasztani és az alacsonyabb dózistartománnyal kell kezdeni (lásd 4.4 és 5.2 pont). Súlyos májkárosodás esetén az amlodipin farmakokinetikáját nem vizsgálták. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén az amlodipin-adagolást a legalacsonyabb dózissal kell kezdeni és lassan beállítani. Vesekárosodás Az amlodipin plazmakoncentrációjának változása nem mutat összefüggést a vesekárosodás mértékével, ezért a szokásos adagolás ajánlott. Az amlodipin nem dializálható. Gyermekek és serdülők - 6-17 éves korú, hypertoniában szenvedő gyermekek és serdülők 6-17 éves, gyermekeknél és serdülőknél hypertonia kezelésére a javasolt per os kezdő dózis naponta egyszer 2,5 mg. Amennyiben a célvérnyomást 4 hét után sem sikerül elérni, a dózis naponta egyszer 5 mg-ra emelhető. 5 mg-nál magasabb napi dózist nem vizsgáltak gyermekeknél és serdülőknél. (lásd 5.1 és 5.2 pont). Ezzel a gyógyszerrel az amlodipin 2,5 mg-os dózisa nem biztosítható. - 6 éves kor alatti gyermekek Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Tabletta szájon át történő alkalmazásra. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok Az amlodipin alkalmazása az alábbi betegségben szenvedők esetében nem ajánlott: - amlodipinnel, dihidropiridin-származékokkal, vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. - súlyos hypotonia. - sokk, (a cardiogen sokkot is beleértve). - a balkamrai kiáramlási traktus obstrukciója (pl. jelentős aortastenosis) - acut myocardialis infarctust követő hemodinamikailag instabil szívelégtelenség Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Az amlodipin hatásosságát és biztonságosságát hypertoniás krízisben nem állapították meg. Szívelégtelenségben szenvedő betegek A szívelégtelenségben szenvedő betegeket fokozott óvatossággal kell kezelni. Egy súlyos (NYHA besorolás szerint III. és IV. stádiumú) szívelégtelenségben szenvedő betegek bevonásával végzett hosszú távú placebokontrollos klinikai vizsgálat során nagyobb gyakorisággal jelentették a tüdőödéma előfordulását az amlodipinnel kezelt csoportban a placebocsoporthoz képest (lásd 5.1 pont). Pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében a kalciumcsatorna-blokkolókat, beleértve az amlodipint fokozott körültekintéssel kell alkalmazni, mert megnövelhetik a jövőbeli cardiovascularis események kockázatát valamint a mortalitást. Alkalmazása májkárosodásban szenvedő betegeknél Májkárosodásban szenvedő betegek esetében az amlodipin felezési ideje megnyúlik és az AUC-értékek magasabbak; pontos adagolási javaslat nincs. Ezért ezeknek a betegeknek az amlodipin adagolását az alacsonyabb dózistartománnyal kell kezdeni és mind a kezelés elején, mind dózisemelés során fokozott körültekintéssel kell eljárni. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében lassú dózisemelésre és fokozott ellenőrzésre lehet szükség. Alkalmazása időseknél Időseknél a dózis emelésekor fokozott körültekintéssel kell eljárni (lásd 4.2 és 5.2 pont). Alkalmazása vesekárosodásban Az amlodipint ilyen betegeknél a szokásos adagban lehet alkalmazni. Az amlodipin plazmakoncentrációjának változása nem függ össze a vesekárosodás mértékével. Az amlodipin nem dializálható. Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az amlodipin kis- vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ha az amlodipint szedő betegek szédüléstől, fejfájástól, fáradtságtól vagy hányingertől szenvednek, reakciókészségük romolhat. Javasolt az elővigyázatosság, elsősorban a kezelés elején. 4.9 Túladagolás Embernél történő szándékos túladagolásról korlátozottak a tapasztalatok. Tünetek A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy nagymértékű túladagolás fokozott perifériás értágulatot, és valószínűleg reflex tachycardiát okozhatnak. Kifejezett és feltehetően tartós, szisztémás hypotoniáról számoltak be, beleértve a halálos kimenetelű sokkot. Ritka előfordulási gyakorisággal nem kardiogén eredetű tüdőödémát jelentettek az amlodipin-túladagolás következményeként, amely késői kezdettel (24-48 órával a bevétel után) jelentkezhet, és légzéstámogatást tesz szükségessé. A perfúzió és a perctérfogat fenntartására irányuló korai újraélesztési intézkedések (beleértve a folyadéktúlterhelést) kiváltó tényezők lehetnek. Kezelés Túladagolás esetén klinikailag jelentős hypotonia jelentkezésekor aktív cardiovascularis támogatás, a szívműködés és légzésfunkció gyakori monitorozása, a végtagok felemelése, a keringő folyadéktérfogat és a vizelet mennyiségének ellenőrzése szükséges. Ha alkalmazása nem kontraindikált, az értónus és a vérnyomás normalizálására vazokonstriktor adható. A kalciumcsatorna-blokkoló hatás megszüntetésére intravénás kalcium-glükonát adása hasznos lehet. Esetenként a gyomormosás hasznos lehet. Egészséges önkénteseknél 10 mg amlodipin bevétele után azonnal vagy 2 órán belül adott aktív szén csökkentette az amlodipin felszívódását. Mivel az amlodipin nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez, a dialízis alkalmazása valószínűleg nem jár kedvező hatással. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Egyéb gyógyszerek hatása az amlodipinre CYP3A4-inhibitorok Az amlodipin erős vagy közepesen erős CYP3A4-inhibitorokkal (proteáz-inhibitorok, antifungális azolok, makrolidok, mint az eritromicin vagy a klaritromicin, verapamil vagy diltiazem) történő egyidejű alkalmazása szignifikánsan megemelheti az amlodipin-expozíciót, ami a hypotonia megnövekedett kockázatát eredményezheti. Ezen farmakokinetikai változásoknak idősek esetében van nagyobb klinikai jelentősége. Ilyen esetekben a beteg gondos megfigyelése javasolt. CYP3A4-induktorok Ismert CYP3A4-induktorokkal való egyidejű alkalmazás esetén megváltozhat az amlodipin plazmakoncentrációja. Emiatt monitorozni kell a vérnyomást, és meg kell fontolni a dózis módosítását az egyidejű gyógyszeralkalmazás alatt és után is, különösen erős CYP3A4- induktorok (pl. rifampicin, közönséges orbáncfű - Hypericum perforatum) használata esetén. Az amlodipin egyidejű alkalmazása grépfrúttal vagy grépfrútlével nem javasolt, mert ez néhány betegnél az amlodipin biohasznosulásának növekedéséhez vezethet, fokozott vérnyomáscsökkentő hatást eredményezve. Dantrolén (infúzió) Állatoknál hyperkalaemiával társult, letális kamrafibrillációt és keringés-összeomlást figyeltek meg verapamil és dantrolén intravénás adagolása után. A hyperkalaemia kockázata miatt a malignus hyperthermiára hajlamos betegek esetében és a malignus hyperthermia kezelése alatt a kalciumcsatorna-blokkolók, mint az amlodipin, alkalmazását kerülni kell. Az amlodipin hatása egyéb gyógyszerekre Az amlodipin vérnyomáscsökkentő hatása hozzáadódik az egyéb antihipertenzív hatású gyógyszerek vérnyomáscsökkentő hatásához. Takrolimusz Amlodipinnel egyidejűleg történő alkalmazásakor fennáll a takrolimusz megnövekedett vérszintjének a kockázata. Ilyen esetekben, a takrolimusz toxicitásának elkerülése érdekében, monitorozni kell a takrolimusz vérszintjét, és ha szükséges, módosítani kell a takrolimusz dózisát. Ciklosporin Ciklosporinnal és amlodipinnel nem végeztek gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatokat egészséges önkéntesek vagy más populációk körében, kivéve a vesetranszplantált betegeket, akiknél a ciklosporin mélyponti koncentrációjának változó növekedését (átlagosan 0-40%) figyelték meg. Amlodipin-kezelésben részesülő vesetranszplantált betegeknél fontolóra kell venni a ciklosporinszintek monitorozását, és szükség esetén csökkenteni kell a ciklosporin dózisát. Szimvasztatin 10 mg amlodipin többszöri alkalmazása 80 mg szimvasztatin egyidejű szedése mellett 77%-kal emelte a szimvasztatin-expozíciót, összehasonlítva a szimvasztatin önmagában történő alkalmazásával. Az amlodipinnel kezelt betegeknél a szimvasztatin napi adagját 20 mg-ra kell csökkenteni. mTOR (Mechanistic Target of Rapamycin) inihibitorok Az mTOR-inhibitorok - mint pl. a szirolimusz, temszirolimusz és everolimusz - CYP3A-szubsztrátok. Az amlodipin egy gyenge CYP3A-inhibitor. Együttadása mTOR-inhibitorokkal emelheti az mTOR-inhibitorok expozícióját. Klinikai interakciós vizsgálatokban az amlodipin nem befolyásolta az atorvasztatin, a digoxin, vagy a warfarin farmakokinetikáját. 6.2 Inkompatibilitások Nem ismert. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonsági profil összefoglalása A kezelés során leggyakrabban jelentett mellékhatások az aluszékonyság, szédülés, fejfájás, palpitáció, arckipirulás, hasi fájdalom, hányinger, bokaduzzanat, ödéma és fáradékonyság voltak. A mellékhatások táblázatos listája Az amlodipinnel végzett kezelés alatt az alábbi mellékhatásokat figyelték meg és jelentették, a következő gyakorisági kategóriák szerint: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert gyakoriságú (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A nemkívánatos hatások, mellékhatások minden gyakorisági kategóriában csökkenő súlyossági sorendben szerepelnek. Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatások Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon ritka Leukocytopenia, thrombocytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Nagyon ritka Allergiás reakciók Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon ritka Hyperglykaemia Pszichiátriai kórképek Nem gyakori Insomnia hangulati változások (beleértve a szorongást), depresszió Ritka Zavartság Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Aluszékonyság, szédülés, fejfájás (különösen a kezelés kezdetén) Nem gyakori Tremor, dysgeusia, syncope, hypaesthesia, paraesthesia Nagyon ritka Hypertonia perifériás neuropathia Nem ismert Extrapyramidalis rendellenességek Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori Látászavarok (beleértve a kettőslátást) A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nem gyakori Tinnitus Szívbetegségek és szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori Palpitáció Nem gyakori Arrhythmiák (bradycardia, kamrai tachycardia, pitvarfibrilláció) Érbetegségek és tünetek Nagyon ritka Myocardialis infarctus, Gyakori Arckipirulás Nem gyakori Hypotonia Nagyon ritka Vasculitis Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinális betegségek és tünetek Gyakori Nehézlégzés Nem gyakori Köhögés, rhinitis Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Hasi fájdalom, hányinger, dyspepsia, bélműködési zavarok (hasmenés és székrekedés) Nem gyakori Hányás, szájszárazság Nagyon ritka Pancreatitis, gastritis, gingiva hyperplasia Máj és epebetegségek illetve tünetek Nagyon ritka Hepatitis, sárgaság, májenzim-emelkedés* A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei és tünetei Nem gyakori Alopecia, purpura, a bőr elszíneződése, hyperhydrosis, viszketés, kiütés, exanthema, urticaria Nagyon ritka Angiooedema, erythema multiforme, exfoliativ dermatitis, Stevens-Jonhson-szindróma, Quincke-oedema, fényérzékenység Nem ismert Toxicus epidermalis necrolysis A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori Bokaduzzanat, izomgörcsök Nem gyakori Arthralgia, myalgia, hátfájás Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem gyakori Vizeletürítési zavarok, nocturia, gyakoribb vizeletürítés A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségségek és tünetek Nem gyakori Impotencia, gynecomastia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori Ödéma, Gyakori Fáradékonyság, asthenia Nem gyakori Mellkasi fájdalom, fájdalom, rossz közérzet Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nem gyakori Testtömeg-gyarapodás, ill. -csökkenés * az esetek többségében cholestasissal Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakodinámiás csoport: Kalciumcsatorna-blokkolók, szelektív kalciumcsatorna-blokkolók, főként érhatásokkal ATC kód: C08C A01 Az amlodipin a dihidropiridinek csoportjába tartozó kalciumion-beáramlást gátló (ún. lassú kalciumcsatorna-blokkoló) és gátolja a kalciumionok beáramlását a sejtmembránon keresztül a szívizomsejtekbe és az erek simaizomsejtjeibe. Az amlodipin vérnyomáscsökkentő hatását az erek simaizomzatának direkt relaxálása révén fejti ki. Az amlodipin angina elleni hatásának pontos mechanizmusa nem teljesen ismert, de az amlodipin a teljes ischaemiás terhelést a következő két hatása útján csökkenti: 1. Az amlodipin tágítja a perifériás arteriolákat és ezáltal csökkenti a teljes perifériás ellenállást (afterload), amivel szemben a szív dolgozik. Mivel a szívritmus nem változik, a szív kisebb terhelése csökkenti a szívizom energiafelhasználását és oxigénigényét. 2. Az amlodipin hatásmechanizmusához valószínűleg hozzátartozik, hogy tágítja a fő koszorúereket és a coronaria-arteriolákat mind az egészséges, mind az ischaemiás területeken. Az erek dilatációja növeli a szívizomzat oxigénellátását a coronariák spasmusa esetén (Prinzmetal vagy variáns angina). Hypertoniás betegeknél a napi egyszeri adag klinikailag szignifikáns mértékben, 24 órán át csökkenti a vérnyomást mind fekvő, mind álló helyzetben. A hatás lassan alakul ki, ezért akut hypotonia kialakulása az amlodipin alkalmazásakor nem jellemző. Angina pectorisban az amlodipin napi egyszeri adagja növeli a teljes terhelhetőségi időt, és az anginás roham, illetve az 1 mm-es ST-depresszió jelentkezéséig eltelt időtartamot, valamint csökkenti az anginás rohamok gyakoriságát és a nitroglicerin tabletta-szükségletet. Az amlodipin nem hozható összefüggésbe káros metabolikus hatásokkal vagy a plazmalipidek változásával asthma bronchialéban, diabetes mellitusban és köszvényben szenvedő betegeknek is adható. Alkalmazása coronaria-betegségben (coronary artery disease: CAD) szenvedő betegeknél Az amlodipin hatásosságát ismert koszorúér-betegségben (CAD) szenvedő betegek klinikai eseményeinek megelőzésében igazolták az 1997 beteggel végzett független, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos CAMELOT vizsgálatban (Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis). Két éven keresztül 663 beteget 5-10 mg amlodipinnel, 673 beteget 10-20 mg enalaprillal és 655 beteget placebóval kezeltek, a sztatinokkal, béta-blokkolókkal, diuretikumokkal és acetilszalicilsavval folytatott standard terápia mellett. A legfontosabb hatásossági eredményeket az 1. táblázat tartalmazza. Az eredmények azt mutatják, hogy koszorúér-betegek esetében az amlodipin-kezelés csökkentette az angina miatti hospitalizációt és a revascularisatio szükségességét. 1. táblázat: Szignifikáns klinikai eredmények előfordulása a CAMELOT vizsgálatban Cardiovascularis események aránya, No. (%) Amlopidin vs. placebo Eredmények Amlopidin Placebo Enalapril Veszélyességi ráta (95%-os CI) P-érték Elsődleges végpont Nemkívánatos cardiovascularis esemény 110 (16,6) 151 (23,1) 136 (20,2) 0,69 (0,54-0,88) 0,003 Egyéni komponensek Coronaria revascularisatio 78 (11,8) 103 (15,7) 95 (14,1) 0,73 (0,54-0,98) 0,03 Hospitalizáció angina miatt 51 (7,7) 84 (12,8) 86 (12,8) 0,58 (0,41-0,82) 0,002 Nem halálos MI 14 (2,1) 19 (2,9) 11 (1,6) 0,73 (0,37-1,46) 0,37 Stroke vagy TIA 6 (0,9) 12 (1,8) 8 (1,2) 0,50 (0,19-1,32) 0,15 Cardiovascularis halálozás 5 (0,8) 2 (0,3) 5 (0,7) 2,46 (0,48-12,7) 0,27 Hospitalizáció CHF-miatt 3 (0,5) 5 (0,8) 4 (0,6) 0,59 (0,14-2,47) 0,46 Újraélesztés szívmegállás miatt 0 4 (0,6) 1 (0,1) NA 0,04 Új keletű perifériás érbetegség 5 (0,8) 2 (0,3) 8 (1,2) 2,6 (0,50-13,4) 0,24 Rövidítések: CHF: krónikus szívelégtelenség; CI: konfidenciaintervallum; MI: myocardialis infarctus; PCI: percutan coronaria intervenció; TIA: átmeneti agyi keringési zavar Alkalmazása szívelégtelenségben szenvedő betegeknél Hemodinamikai vizsgálatok, valamint NYHA II-IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegeken terheléssel végzett kontrollos klinikai vizsgálatok során az amlodipin nem rontotta a betegek klinikai állapotát a terhelhetőség, a balkamrai ejekciós frakció és a klinikai tünetek tekintetében. Egy placebokontrollos vizsgálat (PRAISE) során, amit NYHA III-IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő, digoxint, diuretikumot és angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) -gátlót szedő betegeken végeztek, az Amlozek kiegészítő adása nem vezetett a szívelégtelenségben szenvedő betegek mortalitásának, illetve a kombinált mortalitás és morbiditás kockázatának növekedéséhez. Egy amlodipinnel végzett hosszú távú, placebokontrollos utánkövetéses vizsgálatban (PRAISE-2) ischaemiás szívbetegség meglétére utaló klinikai tünetek vagy vizsgálati leletek nélküli, NYHA III-IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegekben ACE-gátlók, szívglikozidok és diuretikumok állandó dózisának szedése mellett az amlodipinnek nem volt hatása az összmortalitásra, illetve a cardiovascularis mortalitásra. Ugyanebben a betegcsoportban az amlodipinnel összefüggésben a tüdőödémáról szóló jelentések száma növekedett. Antihipertenzív és lipidcsökkentő kezelés szerepe a szívroham megelőzésében" elnevezésű vizsgálat (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial - ALLHAT) Az "Antihipertenzív és lipidcsökkentő kezelés szerepe a szívroham megelőzésében" elnevezésű randomizált, kettős vak, morbiditást-mortalitást elemző klinikai vizsgálatban, enyhe-közepesen súlyos hypertoniában hasonlították össze az újabb gyógyszeres terápiás adagolási rendet 2,5-10 mg/nap amlodipin (kalciumcsatorna-blokkoló) és/vagy 10-40 mg/nap lizinopril (ACE-gátló), mint az egyik lehetséges első vonalbeli kezelést a tiazid-típusú diuretikummal (12,5-25 mg/nap klórtalidon) történő hagyományos kezeléssel. Összesen 33 357, 55 éves vagy idősebb hypertoniás beteget randomizáltak a vizsgálatban és átlagosan 4,9 évig követték őket. A betegeknek legalább még egy (coronaria-betegségre hajlamosító) kockázati állapota vagy rizikófaktora volt: korábbi myocardialis infarctus vagy stroke (a beválasztást megelőzően fél évnél korábbi) vagy egyéb más dokumentált atheroscleroticus cardiovascularis betegség (összesen 51,5%), 2-es típusú diabetes mellitus (36,1%); HDL-koleszterin < 35 mg/dl (11,6%), EKG-val vagy cardialis UH-gal diagnosztizált balkamrai hypertrophia (20,9%), ill. dohányzás (21,9%). Az elsődleges végpont a halálos kimenetelű coronaria-betegség vagy nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus események száma által alkotott összetett végpont volt. Az elsődleges végpont tekintetében nem volt szignifikáns különbség az amlodipin-alapú, ill. a klórtalidon-alapú kezelés között (RR: 0,98; 95%-os CI: 0,90-1,07; p= 0,65). A másodlagos végpontok közül a szívelégtelenség (része az összetett cardiovascularis végpontnak) előfordulása szignifikánsan magasabb volt az amlodipin-csoportban a klórtalidon-csoporthoz hasonlítva (10,2% szemben 7,7%; RR: 1,38; 95%-os CI: 1,25-1,52; p< 0,001). Nem volt szignifikáns különbség továbbá a bármilyen eredetű mortalitás tekintetében sem az amlodipin-, ill. a klórtalidon-alapú kezelés között (RR: 0,96; 95%-os CI: 0,89-1,02; p= 0,20). Alkalmazása gyermekeknél és serdülőknél (6 éves és annál idősebb) Egy, 268, túlnyomórészt secundaer hypertoniában szenvedő, 6-17 éves gyermek és serdülő részvételével végzett vizsgálatban az amlodipin 2,5 mg és 5,0 mg-os dózisainak placebóval történő összehasonlítása azt mutatta, hogy mindkét dózis a placebóhoz képest szignifikánsan nagyobb mértékben csökkentette a szisztolés vérnyomást. A két dózis közötti különbség nem volt statisztikailag szignifikáns. Az amlodipin hosszú távú hatását a növekedésre, pubertásra és az általános fejlődésre nem vizsgálták. Az amlodipin hosszú távú hatásossága a felnőttkori cardiovascularis morbiditás és mortalitás csökkentésében gyermekkorban történt kezelés esetén nem bizonyított. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás, eloszlás, plazmafehérje-kötődés Terápiás adagok per os adását követően az amlodipin jól felszívódik, a plazma csúcskoncentrációk a bevétel után 6-12 órán belül alakulnak ki. Abszolút biohasznosulása 64-80%. Eloszlási térfogata megközelítőleg 21 l/ttkg. In vitro vizsgálatok szerint a keringő amlodipin 97,5%-a kötődik a plazmafehérjékhez. Az amlodipin biohasznosulása nincs összefüggésben az étkezéssel. Biotranszformáció/elimináció A terminális felezési idő 35-50 óra, ez megfelel a napi egyszeri alkalmazásnak. A májban nagymértékben metabolizálódik inaktív metabolitokká. A változatlan forma 10%-a, az inaktív metabolitok 60%-a a vizelettel választódik ki. Májkárosodás Az amlodipin májkárosodásban szenvedő betegnél történő alkalmazásáról nagyon kevés klinikai adat áll rendelkezésre. Májelégtelenségben szenvedő betegek esetében csökken az amlodipin clearance-e, ami hosszabb felezési időt és körülbelül 40-60%-kal magasabb AUC-értéket eredményez. Idősek A plazma csúcskoncentráció kialakulásának ideje idősebb és fiatalabb személyekben hasonló. Idős betegekben az amlodipin-clearance valamelyest csökken, az AUC és az eliminációs felezési idő nő. Pangásos szívelégtelenségben az AUC és a felezési idő növekedése a vizsgált korosztálynak megfelelő volt. Gyermekek és serdülők Egy populációs farmakokinetikai vizsgálatot végeztek 74 hypertoniában szenvedő, 1 évestől 17 éves gyermek és serdülő részvételével (34 beteg 6-12 éves korú és 28 beteg 13-tól 17 éves korú), akik naponta egyszer vagy kétszer 1,25 mg és 20 mg közötti adagban kaptak amlodipint. A 6-12 éves korú gyermekeknél a jellemző orális clearance (CL/F) fiúkban 22,5 l/h és lányokban 16,4 l/h, a 13-17 év közötti serdülőkben ez az érték a fiúkban 27,4 l/h és a lányokban 21,3 l/h. Az egyének közötti expozíció tekintetében nagy variabilitást figyeltek meg. 6 év alatti gyermekekben korlátozott számú adat áll rendelkezésre. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Reprodukciós toxicitás Patkányokkal és egerekkel végzett reprodukciós vizsgálatok a szülés időpontjának későbbre tolódását, a vajúdás időtartamának megnyúlását és az utódok alacsonyabb túlélését mutatták, az ember számára maximálisan javasolt dózis 50-szeresét alkalmazva mg/ttkg-ra vonatkoztatva. A fertilitás károsodása Legfeljebb 10 mg/ttkg/nap dózisú (ami a mg/m2 alapon számolt maximálisan 10 mg javasolt humán dózis 8-szorosa*) amlodipinnel kezelt patkányoknál (hímek 64 napon át, nőstények 14 napon át párzás előtt) a termékenységre gyakorolt hatás nem volt. Egy másik patkányokkal végzett vizsgálatban, amiben hím patkányokat kezeltek 30 napon keresztül, mg/kg-ra vonatkoztatva az embernél alkalmazott dózisokhoz hasonló amlodipin-bezilát adagokkal, csökkent a plazma folliculus-stimuláló hormon és tesztoszteron szintje, valamint a spermiumok denzitásának, az érett spermiumok számának és a Sertolli sejtek számának csökkenését tapasztalták. Karcinogenitás, mutagenitás Patkányok és egerek 2 éves táplálékhoz adott amlodipin-kezelése 0,5, 1,25 és 2,5 mg/ttkg/nap dózisszintet biztosító számolt koncentrációnál nem mutatott karcinogenitást. A legmagasabb adag (egereknél hasonló, patkányoknál a kétszerese a mg/m2 alapon javasolt 10 mg-os maximális klinikai dózisszintnek) megközelítette az egereknél mért maximális tolerálható adagot, azonban a patkányoknál nem. Mutagenitási vizsgálatok gyógyszerrel kapcsolatos hatást sem gén-, sem kromoszómaszinten nem mutattak. *50 kg-os testtömeget véve alapul. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 30 db tabletta színtelen, átlátszó PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Zentiva, k.s., U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37, Prága 10, Csehország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-9542/01 (Amlozek 5 mg tabletta) 30 db OGYI-T-9542/02 (Amlozek 10 mg tabletta) 30 db 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2004. április 27. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. augusztus 19. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. augusztus 5. 11 OGYÉI/40685/2022 OGYÉI/40687/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Terhes nőknél az amlodipin biztonságosságát nem bizonyították. Állatkísérletekben magas dózisok esetében reproduktív toxicitást figyeltek meg (lásd 5.3 pont). Alkalmazása a terhesség ideje alatt csak akkor javasolt, ha nincs biztonságosabb alternatíva és a betegség önmagában nagyobb kockázatot jelent az anya és a magzat számára. Szoptatás Az amlodipin kiválasztódik a humán anyatejbe. Becslések szerint a csecsemő által felvett dózis az anyai dózis 3-7%-os interkvartilis tartományában található, de legfeljebb 15%. Az amlodipin hatásai a csecsemőre nem ismertek. A szoptatás folytatásáról/abbahagyásáról vagy az amlodipinnel történő kezelés folytatásáról/abbahagyásáról szóló döntést a szoptatásnak a csecsemőre gyakorolt előnyének és az amlodipin-kezelés anyára gyakorolt előnyének figyelembe vételével kell meghozni. Termékenység Kalciumcsatorna-blokkolókkal kezelt néhány beteg esetében a spermium fejvégének reverzibilis biokémiai változásait figyelték meg. Az amlodipinnek a termékenységre gyakorolt lehetséges hatásáról nincs elegendő klinikai adat. Egy patkánykísérletben a hímek termékenységére gyakorolt nemkívánatos hatást tapasztaltak. (lásd 5.3 pont). | 
